Lenalidomide sandoz - kõvakapsel (15mg)

ATC Kood: L04AX04
Toimeaine: lenalidomiid
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

LENALIDOMIDE SANDOZ
kõvakapsel (15mg)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Lenalidomide Sandoz 2,5 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 5 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 10 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 15 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 25 mg kõvakapslid

Lenalidomiid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Lenalidomide Sandoz ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Lenalidomide Sandoz’e kasutamist
  3. Kuidas Lenalidomide Sandoz’t kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Lenalidomide Sandoz’t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Lenalidomide Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Lenalidomide Sandoz sisaldab toimeainena lenalidomiidi. See ravim kuulub ravimite rühma, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi toimimist.

Lenalidomide Sandoz’t kasutatakse täiskasvanutel hulgimüeloomi raviks.

Hulgimüeloom

Hulgimüeloom on vähivorm, mis kahjustab teatavat tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse plasmarakkudeks. Need rakud kogunevad luuüdisse ja hakkavad piiramatult jagunema. See võib kahjustada luid ja neere.

Hulgimüeloom ei ole üldjuhul ravitav. Selle nähte ja sümptomeid on siiski võimalik tunduvalt vähendada või need võivad teatavaks ajaks kaduda. Seda nimetatakse ravivastuseks.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele on tehtud luuüdi siirdamine

Lenalidomide Sandoz’t kasutatakse üksikravimina säilitusravis pärast luuüdi siirdamise järgset piisavat paranemist.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele ei saa luuüdi siirdamist teha Lenalidomide Sandoz’t kasutatakse koos järgnevate ravimitega:

põletikuvastane ravim deksametasoon,

keemiaravim melfalaan ja

immuunsust pärssiv ravim prednisoon.

Te kasutate neid teisi ravimeid ravi algul ja jätkate siis ravi ainult Lenalidomide Sandoz’ega.

Kui olete 75-aastane või eakam või teil on mõõdukas või raske neeruhaigus – arst kontrollib teid enne ravi alustamist hoolikalt.

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on eelnevalt ravitud

Lenalidomide Sandoz’t võetakse koos põletikuvastase ravimi deksametasooniga.

Lenalidomide Sandoz võib peatada hulgimüeloomi nähtude ja sümptomite süvenemise. On leitud, et see lükkab edasi hulgimüeloomi taasägenemist pärast ravi.

Kuidas Lenalidomide Sandoz toimib

Lenalidomide Sandoz’e toime seisneb immuunsüsteemi mõjutamises ja vähi otseses ründamises. See toimib mitmel viisil:

peatades vähirakkude arengu;

peatades veresoonte kasvamise kasvajakoes;

stimuleerides osa immuunsüsteemist ründama vähirakke.

Mida on vaja teada enne Lenalidomide Sandoz’e kasutamist Ärge kasutage Lenalidomide Sandoz’t

kui te olete rase, arvate et võite rase olla, või planeerite rasestuda, sest Lenalidomide Sandoz on sündimata lapsele eeldatavalt kahjulik (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”).

kui te olete võimeline rasestuma, v.a juhul, kui järgite kõiki vajalikke meetmeid rasestumise vältimiseks (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). Kui te olete võimeline rasestuma, märgib teie arst ravimi igal väljakirjutamisel üles, et vajalikud meetmed on tarvitusele võetud ja annab teile selle kinnituse.

kui te olete allergiline lenalidomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes, mis on nimetatud lõigus 6. Kui te arvate, et võite olla allergiline, pöörduge nõu saamiseks oma arsti poole.

Kui ükskõik milline nendest punktidest puudutab teid, ärge kasutage Lenalidomide Sandoz’t. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Lenalidomide Sandoz’e võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

teil on varem olnud trombe – teil on suurem oht trombide tekkeks veenides ja arterites ravi ajal;

teil on infektsiooninähud, näiteks köha või palavik;

teil on või on kunagi olnud viirusnakkus, eelkõige B-hepatiidi, vöötohatise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nakkus. Kahtluse korral pidage nõu arstiga. Ravi Lenalidomide Sandoz’ega võib viirust kandvatel patsientidel põhjustada viiruse taasaktiveerumise, mille tagajärjel nakkus kordub. Teie arst peab kontrollima, kas te olete kunagi nakatunud B-hepatiiti;

teil on neeruhaigus – arst võib kohandada teie Lenalidomide Sandoz’e annust;

teil on olnud südameinfarkt, on kunagi olnud veresoone tromb või kui te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesteroolitase;

teil on tekkinud allergiline reaktsioon talidomiidi (samuti hulgimüeloomi raviks kasutatav ravim) kasutamise ajal, näiteks lööve, kihelus, turse, pearinglus või hingamisraskused;

teil on esinenud kombinatsioon mõnest järgnevast sümptomist: lööve näol või laienenud lööve, punetav nahk, kõrge palavik, gripilaadsed sümptomid, suurenenud lünfisõlmed (raske nahareaktsiooni (reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ehk DRESS)

tunnused, vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Öelge arstile, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid.

Rääkige oma arstile või õele kohe, kui teil ravi käigus või selle järel esineb nägemise hägustumine, nägemiskadu või topeltnägemine, kõnelemisraskus, käe või jala nõrkus, muutus kõndimises või tasakaaluhäired, pidev tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadu, mälukaotus või segasus. Kõik need nähud võivad viidata raskele ja potentsiaalselt eluohtlikule aju haigusele, mida nimetatakse progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Kui teil olid sellised nähud enne ravi alustamist lenalidomiidiga, rääkige oma arstile nende nähtude mistahes muutustest.

Analüüsid ja kontrollid

Enne ja pärast ravi Lenalidomide Sandoz’ega tuleb teil korrapäraselt teha vereanalüüse, sest Lenalidomide Sandoz võib põhjustada nende vererakkude arvu vähenemist, mis aitavad võidelda nakkuste vastu (vere valgelibled) ja verel hüübida (vereliistakud). Teie arst palub teil vereanalüüsi teha:

enne ravi alustamist,

kord nädalas esimese 8 ravinädala vältel,

edaspidi vähemalt kord kuus.

Arst võib kontrollida, kas kogu teie kehas, k.a luuüdis, on väga palju kasvajalist kudet. See võib viia seisundini, mille korral kasvaja laguneb ja põhjustab keemiliste ainete ebatavaliselt kõrge sisalduse veres, mis võib esile kutsuda neerupuudulikkuse (seda seisundit nimetatakse kasvaja lahustussündroomiks).

Arst võib teil kontrollida nahamuutusi, näiteks punaste laikude või löövete teket.

Vastavalt vereanalüüside tulemustele ja teie üldisele seisundile võib teie arst kohandada Lenalidomide Sandoz’e annust või peatada teie ravi. Kui teie haigus on diagnoositud esmakordselt, võib arst hinnata teie ravi ka teie vanuse ja muude olemasolevate seisundite põhjal.

Veredoonoriks olemine

Te ei tohi ravi ajal ja ühe nädala vältel pärast ravi lõppemist olla veredoonor.

Lapsed ja noorukid

Lenalidomide Sandoz’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat.

Eakad ja neeruhäiretega patsiendid

Kui olete 75-aastane või vanem või kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus, kontrollib arst teid hoolikalt enne ravi alustamist.

Muud ravimid ja Lenalidomide Sandoz

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Põhjus on selles, et Lenalidomide Sandoz võib mõjutada teatavate teiste ravimite toimet. Teatavad teised ravimid võivad mõjutada ka Lenalidomide Sandoz’e toimet.

Eelkõige öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda järgmist ravimit:

teatavad rasestumisvastased ravimid, näiteks suukaudsed rasestumisvastased ravimid, sest need võivad oma toime kaotada,

teatavad südamehäirete ravimid – näiteks digoksiin,

teatavad verd vedeldavad ravimid – näiteks varfariin.

Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele

Rasedus

Naistele, kes kasutavad Lenalidomide Sandoz’t

Te ei tohi kasutada Lenalidomide Sandoz’t, kui olete rase, sest see on eeldatavalt kahjulik sündimata lapsele.

Te ei tohi rasestuda Lenalidomide Sandoz’e kasutamise ajal. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate te kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” allpool).

Kui te rasestute ravi ajal Lenalidomide Sandoz’ega, peate lõpetama ravi ja teavitama kohe oma arsti.

Meestele, kes kasutavad Lenalidomide Sandoz’t

Kui teie partner rasestub ajal, kui te kasutate Lenalidomide Sandoz’t, peate kohe teavitama oma arsti. Teie partneril soovitatakse nõustamiseks pöörduda arsti poole.

Peate kasutama ka tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” allpool).

Imetamine

Te ei tohi imetada Lenalidomide Sandoz’e võtmise ajal, sest ei ole teada, kas Lenalidomide Sandoz eritub rinnapiima.

Rasestumisvastased vahendid

Naised, kes kasutavad Lenalidomide Sandoz’t

Enne ravi alustamist küsige oma arstilt, kas te olete võimeline rasestuma, isegi kui arvate, et see on ebatõenäoline.

Kui te võite rasestuda:

kontrollitakse teie võimalikku rasestumist laboriuuringuga arstliku järelevalve all (enne igat ravi, ravi ajal iga 4 nädala järel ja 4 nädalat pärast ravi lõppemist), välja arvatud, kui on

tõendatud, et teie munajuhad on kirurgiliselt suletud, et munarakud ei jõuaks emakani (munajuhade steriliseerimine)

JA

peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid 4 nädalat enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Teie arst soovitab teile sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Mehed, kes kasutavad Lenalidomide Sandoz’t

Lenalidomide Sandoz eritub inimese seemnevedelikku. Kui teie naispartner on rase või rasestumisvõimeline ning ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, peate kasutama ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu kondoome, isegi kui teile on tehtud vasektoomia.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ärge juhtige ega kasutage masinaid, kui tunnete pärast Lenalidomide Sandoz’e manustamist uimasust, väsimust, unisust, peapööritust või teie nägemine hägustub.

Lenalidomide Sandoz sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Lenalidomide Sandoz sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba".

Kuidas Lenalidomide Sandoz’t kasutada

Lenalidomide Sandoz’t peab teile määrama hulgimüeloomi ravis kogenud eriarst.

Kui Lenalidomide Sandoz’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele ei saa teha luuüdi siirdamist või kes on varem saanud muud ravi, manustatakse seda koos teiste ravimitega (vt lõik 1 „ Mis ravim on Lenalidomide Sandoz ja milleks seda kasutatakse “).

Kui Lenalidomide Sandoz’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele on tehtud luuüdi siirdamine manustatakse seda üksikravimina.

Võtke Lenalidomide Sandoz’t alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui võtate Lenalidomide Sandoz’t koos teiste ravimitega, peate lugema lisateavet nende kasutamise ja toimete kohta nende ravimite pakendi infolehtedest.

Ravitsükkel

Lenalidomide Sandoz’t ja koos Lenalidomide Sandoz’ega võetavaid ravimeid võetakse 4-nädalaste (28- päevaste) tsüklite teatud päevadel.

Iga 28-päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks.

Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võeta ühtki ravimit.

Pärast iga 28-päevase tsükli lõppu peate alustama järgmist 28-päevast tsüklit.

Kui palju Lenalidomide Sandoz’t manustada

Enne ravi algust ütleb arst teile:

kui palju peate Lenalidomide Sandoz’t manustama,

kas ja kui palju teisi ravimeid peate kasutama koos Lenalidomide Sandoz’ega,

millisel ravitsükli päeval igat ravimit manustada.

Kuidas ja millal Lenalidomide Sandoz’t manustada

Neelake kapslid tervelt, soovitavalt koos veega.

Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Kui Lenalidomide Sandoz’e katkisest kapslist satub pulbrit nahale, peske nahapiirkonda kohe hoolikalt seebi ja veega.

Kapsleid võib manustada toiduga või eraldi.

Te peate Lenalidomide Sandoz’t manustama ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal.

Selle ravimi kasutamine

Kapsli blistrist väljavõtmiseks:

suruge läbi fooliumi välja ainult kapsli üks ots,

ärge vajutage kapsli keskele, sest kapsel võib puruneda.

Ravi kestus Lenalidomide Sandoz’ega

Lenalidomide Sandoz’t võetakse ravitsüklitena; iga tsükkel kestab 28 päeva (vt ülalolevat teavet „Ravitsükkel”).Te peate jätkama ravitsükleid, kuni arst käsib teil lõpetada.

Kui te kasutate Lenalidomide Sandoz’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate Lenalidomide Sandoz’t rohkem, kui oli ette nähtud, informeerige sellest kohe oma arsti.

Kui te unustate Lenalidomide Sandoz’t kasutada

Kui te unustate Lenalidomide Sandoz’t võtta tavapärasel ajal ja

möödunud on vähem kui 12 tundi – võtke kapsel otsekohe sisse;

möödunud on rohkem kui 12 tundi – ärge kapslit sisse võtke. Võtke järgmine kapsel järgmisel päeval tavalisel ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Lenalidomide Sandoz põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed, mida võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st (väga sage)

Lenalidomide Sandoz võib vähendada nende vere valgeliblede arvu, mis võitlevad nakkuste vastu, ja ka nende vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele (trombotsüüdid), ning võib seega põhjustada veritsemishäirete, näiteks ninaverejooksude ja verevalumite tekkimist.

Lenalidomide Sandoz võib põhjustada ka veretrombide teket veenides (tromboos).

Seepärast peate te oma arsti kohe informeerima, kui teil tekivad:

palavik, külmavärinad, kurguvalu, köha, suuhaavandid või ükskõik millised muud nakkuse, sealhulgas verenakkuse (sepsise) sümptomid;

verejooks või verevalumid, ilma et oleksite vigastada saanud;

valu rindkeres või jalavalu;

õhupuudus.

Muud kõrvaltoimed

Tähtis on võtta arvesse, et vähestel patsientidel võib tekkida täiendavaid vähivorme ning on võimalik, et ravi Lenalidomide Sandoz’ega võib seda riski suurendada, seetõttu peab teie arst hindama teile Lenalidomide Sandoz’e määramisel hoolikalt kasu ja riski suhet.

Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat, mille tõttu tekib väsimus ja nõrkus;

kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, nahapunetus, lööbed, oksendamine, lihaskrambid, lihasevalud, luuvalu, liigesevalu, väsimus, üldine turse, sealhulgas käte ja jalgade turse;

palavik ja gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik, lihasevalu, peavalu, kõrvavalu ja külmavärinad;

tuimus-, kipitus- või põletustunne nahal, jalgade või käte valu, peapööritus, värisemine, maitsetundlikkuse muutused;

valu rindkeres, mis levib käsivartesse või kaela, lõua, selja või kõhu piirkonda, higistamine ja õhupuudus, iiveldus või oksendamine, mis võivad olla müokardiinfarkti sümptomid;

isu vähenemine;

vere kaaliumitaseme langus;

jalavalu (mis võib olla tromboosi sümptom), valu rindkeres või õhupuudus (mis võib olla kopsuveresoontes tekkinud veretompude ehk kopsuarteri trombemboolia sümptom);

igat liiki infektsioonid;

kopsude ja ülemiste hingamisteede infektsioon, õhupuudus;

nägemise hägustumine;

hägusus silmades (katarakt);

neeruhäired;

verevalkude muutused, mis võivad põhjustada arterite turset (vaskuliit);

veresuhkru taseme tõus (diabeet);

peavalu;

nahakuivus;

kõhuvalu;

meeleolu muutus, unehäired.

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

ninakõrvalurgete põletik;

igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks;

valu, kasvaja suuruse või seda ümbritseva naha punetuse suurenemine;

kõrgenenud vererõhk või vererõhulangus, südametegevuse aeglustumine või kiirenemine või rütmihäired;

naha tumenemine;

nahalööbed, naha pragunemine, ketendamine või koorumine;

nahapõletik, kihelus, suurenenud higistamine, veetustumine;

suu põletik ja valulikkus, suukuivus, neelamisraskused;

kõrvetised;

tavalisest palju suurem või väiksem uriiniteke (mis võib olla neerupuudulikkuse sümptomiks), vere sisaldumine uriinis;

õhupuudus, eriti lamavas asendis (mis võib olla südamepuudulikkuse sümptom);

erektsiooni saavutamise raskus;

insult, minestamine;

lihasnõrkus;

liigeste turse;

kilpnäärmehormooni sisalduse muutused veres; kaltsiumi-, fosfaadi- või magneesiumitaseme langus veres;

depressioon;

kurtus;

kõrvalekalded maksaanalüüside tulemustes;

tasakaaluhäired, liikumisraskused;

kohin kõrvus (tinnitus);

organismi liiga suur rauasisaldus;

janu;

segasus;

hambavalu;

kehakaalu langus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

koljusisene verejooks;

vereringehäired;

nägemise kadumine;

sugutungi (libiido) kadumine;

uriinihulga suurenemine koos luuvalu ja nõrkusega, mis võivad olla neerutalitluse häire (Fanconi sündroomi) sümptomid;

maovalu, puhitus või kõhulahtisus, mis võivad olla jämesoolepõletiku (ehk koliit või tüfliit) sümptomid;

tavalisest palju suurem või väiksem uriinieritus, mis võib olla teatavat tüüpi neerutalitluse häire (neerutorukeste nekroos) sümptom;

naha värvimuutused, tundlikkus päikesevalguse suhtes;

teatavat liiki nahakasvajad;

nahapõletikud, lööbed, silmade, suu või näo turse, hingamisraskus või kihelus, mis võivad olla allergilise reaktsiooni sümptomid.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

raske allergiline reaktsioon, mis võib alata lööbena ühes piirkonnas, kuid levida ulatusliku nahakaotusega üle kogu keha (Stevensi-Johnsoni sündroom ja/või epidermise toksiline nekrolüüs);

kasvaja lahustussündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerufunktsioonis või südametegevuses või krampe ja võivad mõnikord surmaga lõppeda.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

äkiline või kerge, kuid tugevnev valu ülakõhus ja/või seljas, mis püsib mõne päeva ja millega võivad kaasneda iiveldus, oksendamine, palavik ja pulsi kiirenemine. Neid sümptomeid võib põhjustada kõhunäärmepõletik;

vilistav hingamine, õhupuudus või kuiv köha – neid sümptomeid võib põhjustada kopsukoe põletik;

naha, limaskestade või silmade kollaseks värvumine (kollatõbi), hele väljaheide, tume uriin, nahakihelus, lööve, kõhupiirkonna valu või turse – need võivad olla maksakahjustuse (maksatalitluse häire) sümptomid;

harva on täheldatud lihaste kahjustusi (lihaste valu, nõrkus või tursed), mis võivad põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs), mõned neist juhul, kui Lenalidomide Sandoz’t manustati koos statiiniga (ravim, mis langetab kolesterooli taset);

nahakahjustus, mida põhjustab väikeste veresoonte põletik, koos liigesvalu ja palavikuga (leukotsütoklastiline vaskuliit);

mao- või seedekulgla seina purunemine. See võib põhjustada väga tõsise infektsiooni. Öelge oma arstile, kui teil tekivad tugev maovalu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused sooletegevuses.

viirusinfektsioonid, sealhulgas Herpes zoster (ehk vöötohatis, valulikku villist nahalöövet põhjustav viirushaigus) ja B-hepatiidi kordumine (võib põhjustada naha ja silmade kollaseks muutumist, uriini tumepruuni värvust, valu paremal pool kõhupiirkonnas, palavikku ja iiveldust või oksendamist);

levinud lööve, kõrge kehatempratuur, maksaensüümide aktiivsuse tõus, muutused veres (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ning teiste elundite haaratus (reaktsioon ravimile koos

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida nimetatakse ka lühendatult DRESS või ravimi ülitundlikkuse sündroom). Lõpetage lenalidomiidi kasutamine, kui teil tekivad need sümptomid ja võtke ühendust oma arstiga või pöörduge kohe arstlikku vastuvõttu; vt ka lõik 2;

siirdatud elundi (nt neer, süda) äratõuge.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Lenalidomide Sandoz’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi vigastusi või rikkumise märke.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lenalidomide Sandoz sisaldab

Lenalidomide Sandoz 2,5 mg kõvakapslid:

Toimeaine on lenalidomiid. Iga kapsel sisaldab 2,5 mg lenalidomiidi.

Abiained on:

  • kapsli sisu: laktoos, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat;
  • kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172);
  • trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).

Lenalidomide Sandoz 5 mg kõvakapslid:

Toimeaine on lenalidomiid. Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi.

Abiained on:

  • kapsli sisu: laktoos, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat;
  • kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171);
  • trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).

Lenalidomide Sandoz 10 mg kõvakapslid:

Toimeaine on lenalidomiid. Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi.

Abiained on:

  • kapsli sisu: laktoos, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat;
  • kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172);
  • trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).

Lenalidomide Sandoz 15 mg kõvakapslid:

Toimeaine on lenalidomiid. Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi.

Abiained on:

  • kapsli sisu: laktoos, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat;
  • kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132);
  • trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).

Lenalidomide Sandoz 25 mg kõvakapslid:

Toimeaine on lenalidomiid. Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi.

Abiained on:

  • kapsli sisu: laktoos, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat;
  • kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171);
  • trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).

Kuidas Lenalidomide Sandoz välja näeb ja pakendi sisu

Lenalidomide Sandoz 2,5 mg kõvakapslid on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu roheline kuni heleroheline kapslikaas, pikkusega ligikaudu 14,3 mm, märgistusega „L9NL” ja „2.5” Lenalidomide Sandoz 5 mg kõvakapslid on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu valge kapslikaas, pikkusega ligikaudu 18 mm, märgistusega „L9NL” ja „5”.

Lenalidomide Sandoz 10 mg kõvakapslid on läbipaistmatu kollane kapslikeha ja läbipaistmatu roheline kuni heleroheline kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „10”. Lenalidomide Sandoz 15 mg kõvakapslid on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu sinine kuni helesinine kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „15”.

Lenalidomide Sandoz 25 mg kõvakapslid on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu valge kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „25”.

Pakend: 7, 14, 21, 28 või 42 kõvakapslit blisterpakendites, kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

Tootja

Synthon Hispania, S.L.

C/ Castello no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona

Hispaania

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal

Pärnu mnt 105 11312 Tallinn Tel. 6652400

INFOLEHT ON VIIMATI UUENDATUD OKTOOBRIS 2018.


RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Sandoz 2,5 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 5 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 10 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 15 mg kõvakapslid

Lenalidomide Sandoz 25 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2,5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 2,5 mg lenalidomiidi.

5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi.

10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi.

15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi.

25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi.

INN. Lenalidomidum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

2,5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 33,2 mg laktoosi.

5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 66,4 mg laktoosi.

10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 132,9 mg laktoosi.

15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 199,3 mg laktoosi.

25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 332,2 mg laktoosi.

Iga kapsel sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

2,5 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu roheline kuni heleroheline kapslikaas, pikkusega ligikaudu 14,3 mm, märgistusega „L9NL” ja „2.5”.

5 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu valge kapslikaas, pikkusega ligikaudu 18 mm, märgistusega „L9NL” ja „5”.

10 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu kollane kapslikeha ja läbipaistmatu roheline kuni heleroheline kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „10”.

15 mg kõvakapslid

Läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu sinine kuni helesinine kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „15”.

Läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu valge kapslikaas, pikkusega ligikaudu 21,7 mm, märgistusega „L9NL” ja „25”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hulgimüeloom

Lenalidomiidi monoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

Lenalidomiidi kombinatsioonravi (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud.

Lenalidomiidi kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lenalidomide Sandoz’ega peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul:

peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4)

on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks;

neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis;

kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenähtud ajal.

Annustamine

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine

Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 × 10/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. - 28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas.

Annuse vähendamise astmed

 

 

 

Algannus (10 mg)

Kui annust on suurendatud (15 mg)a

Annusetase -1

 

5 mg

10 mg

Annusetase -2

 

5 mg (päevad 1–21 iga 28 päeva järel

5 mg

Annusetase -3

 

Ei ole kohaldatav

5 mg (päevad 1–21 iga 28 päeva järel)

 

 

Mitte kasutada annust alla 5 mg (korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–21. päeval)

A Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas.

 

Trombotsütopeenia

 

 

Kui trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

 

Langeb tasemele < 30 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 30 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

 

 

 

 

annusetasemel -1 üks kord ööpäevas

 

Igal järgmisel langemisel < 30 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 30 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

 

 

madalama annusetasemega üks kord

 

 

 

 

ööpäevas.

 

 

Neutropeenia

 

 

Kui neutrofiilide arv

Soovitatav tegevusa

 

Langeb esmakordselt < 0,5 x 10/lª

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

 

 

 

 

annusetasemel -1 üks kord ööpäevas

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

 

 

madalama annusetasemega üks kord

 

 

 

 

ööpäevas.

 

 

 

 

 

 

A Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks.

Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10/l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28- päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval.

Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28- päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võivad jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni.

Annuse vähendamise astmed

 

Lenalidomiida

Deksametasoona

Algannus

25 mg

40 mg

Annusetase -1

20 mg

20 mg

Annusetase -2

15 mg

12 mg

Annusetase -3

10 mg

8 mg

Annusetase -4

5 mg

4 mg

Annusetase -5

2,5 mg

Ei ole kohaldatav

A Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi

Trombotsütopeenia

Kui trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

 

Langeb tasemele < 25 x 10/l

Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli

 

 

 

lõpuniª

 

Tõuseb jälle ≥ 50 x 10/l

Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe

 

 

 

taseme võrra

 

 

 

 

 

ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28- päevase tsükli lõpuni.

Neutropeenia

 

Kui neutrofiilide arv

Soovitatav tegevus

Langeb esmakordselt < 0,5 x 10/lª

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 1 x 10/l ja neutropeenia on

Taasalustage ravi lenalidomiidiga algannuses

ainus täheldatud toksilisusilming

üks kord ööpäevas

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l ja lisaks

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest

annusetasemel -1 üks kord ööpäevas

sõltuvaid hematoloogilisi toksilisusilminguid

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

madalama annusetasemega üks kord

 

 

ööpäevas.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomiidi annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 10/l).

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 10/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 10/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28- päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsioonravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoteraapiaga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Annuse vähendamise astmed

 

Lenalidomiid

Melfalaan

Prednisoon

Algannus

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Annusetase -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Annusetase -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Annusetase -3

2,5 mg

Ei ole kohaldatav

0,25 mg/kg

ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus, lisage granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jätke lenalidomiidi annusetase samaks

Trombotsütopeenia

 

Kui trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

Langeb esmakordselt < 25 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 25 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidi ja

 

 

melfalaaniga annusetasemel -1

Igal järgmisel langemisel < 30 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

madalama annusetasemega (annusetase -2 või

 

 

-3) üks kord ööpäevas.

Neutropeenia

 

 

 

4/46

Kui neutrofiilide arv

Soovitatav tegevus

 

Langeb esmakordselt < 0,5 x 10/lª

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l ja neutropeenia on

Taasalustage ravi lenalidomiidiga uuesti

 

ainus täheldatud toksilisusilming

algannuses üks kord ööpäevas

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l ja lisaks

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

 

neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest

annusetasemel -1 üks kord ööpäevas

 

sõltuvaid hematoloogilisi toksilisusilminguid

 

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

 

madalama annusetasemega üks kord

 

 

 

ööpäevas.

 

 

 

 

 

ªKui patsiendile ei ole manustatud G-CSF-i, alustage G-CSF manustamist. Järgmise tsükli 1. päeval jätkake vajadusel ravi G- CSF-iga ning jätke lenalidomiidi annus samaks, kui neutropeenia oli ainus annust piirav toksilisusilming. Vastasel juhul tuleb seda vähendada järgmise tsükli algul ühe annusetaseme võrra.

Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 10/l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 10/l.

Soovitatav annus

Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28- päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annust kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust.

 

Annuse vähendamise astmed

 

 

 

 

Algannus

 

25 mg

 

Annusetase -1

 

15 mg

 

Annusetase -2

 

10 mg

 

Annusetase -3

 

5 mg

 

Trombotsütopeenia

 

 

 

Kui trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

 

Langeb esmakordselt < 30 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

 

 

 

annusetasemel -1

 

Igal järgmisel langemisel < 30 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

 

 

madalama annusetasemega (annusetase -2 või

 

 

 

-3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem

 

 

 

kui 5 mg üks kord ööpäevas.

 

Neutropeenia

 

 

 

Kui neutrofiilide arv

Soovitatav tegevus

 

Langeb esmakordselt < 0,5 x 10/lª

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l ja neutropeenia on

Taasalustage ravi lenalidomiidiga uuesti

ainus täheldatud toksilisusilming

algannuses üks kord ööpäevas

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l ja lisaks

Taasalustage ravi lenalidomiidiga

neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest

annusetasemel -1 üks kord ööpäevas

sõltuvaid hematoloogilisi toksilisusilminguid

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 10/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

 

 

 

5/46

 

 

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmise

 

madalama annusetasemega (annusetase -1, -2

 

või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada

 

vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas.

Kõik näidustused

Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. raskusastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni.

  1. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada.

Erirühmad

Lapsed

Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Lenalidomide Sandoz’t kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni 18 aastat (vt lõik 5.1).

Eakad

Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringutes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat (vt lõik 5.1).

Eakatel patsientidel on neerufunktsioon suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida.

• Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75-aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4).

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamine vajalik.

75-aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75-aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat.

• Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

65- aastaste ja vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada.

Neerukahjustusega patsiendid

Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni.

Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile.

III faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole.

• Hulgimüeloom

 

Neerufunktsioon (CLcr)

Annuse kohandamine

 

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite

 

 

 

1. kuni 21. päeval)

 

 

Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

10 mg üks kord ööpäevas

 

 

 

 

 

 

Raske neerukahjustus

7,5 mg üks kord ööpäevas2 15

 

 

(CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi)

mg igal teisel päeval

 

 

Lõppstaadiumi neeruhaigus

5 mg üks kord ööpäevas.

 

 

(CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi)

Dialüüsipäevadel tuleb annus

 

 

 

manustada pärast dialüüsi.

 

Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi

 

hästi.

 

 

Riikides, kus turustatakse 7,5 mg kapsleid.

Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud.

Maksakahjustusega patsiendid

Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas.

Manustamisviis Suukaudne.

Lenalidomide Sandoz kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega; koos toiduga või ilma.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedad naised.

Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatus raseduse korral

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt

teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne.

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu),

günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus,

anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia,

XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused:

patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele;

patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu;

isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet;

patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid;

patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga;

patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut;

patsient saab aru rasedust välistava laboriuuringu vajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul;

patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused:

patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega;

patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist;

patsient saab aru, et kui ravi ajal Lenalidomide Sandoz’ega või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat:

patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;

patsient on eelnimetatud tingimustega nõus.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada kontratseptsiooniga.

Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

implantaat,

levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend,

medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat,

munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne sterilisatsioon),

seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,

ovulatsiooni pärssivad ainult progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel).

Lenalidomiidi kombinatsioonravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoteraapiat saavatel hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab nimetatud meetodit, peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5).

Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel.

Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring

Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist

Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratseptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase alustades ravi lenalidomiidiga.

Jälgimine ja ravi lõpetamine

Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata iga 4 nädala järel, sh 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks.

Ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla veredoonor.

Teabematerjalid, piirangud ravimi määramisele ja väljastamisele

Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning andma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem. Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirjutamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust.

Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müokardiinfarkt

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Venoosne ja arteriaalne trombemboolia

Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski ning lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga täheldati seda vähem.

Hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korral melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse tromboemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoravi lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga.

Seetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada.

Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnuste ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi riskiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist.

Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi katkestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teha täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Mantelrakulise lümfoomiga patsiente peab 3. ja 4. ravitsüklis kontrollima iga 2 nädala järel ning seejärel iga uue ravitsükli alguses. Vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist.

Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”).

Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik.

• Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist

Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist (high dose melphalan, HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation, ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. raskusastme neutropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs. 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3%

vs. 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs. 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid, mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”).

• Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga

Lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooni kombinatsioonravi rühmades täheldati

(vastavalt

8,1% vs. 11,1%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole

  1. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalast ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6 % rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8).
  2. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas

näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ja melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

• Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo ja deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Palavikuga kulgevaid 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebot ja deksametasoonravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8).

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidiga ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel on 3. ja 4. raskusastme

neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkesagedus suurem kui platseebot saavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidiga ravitud mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on 3. ja 4. raskuastme neutropeenia tekkesagedus suurem kui kontrollrühma patsientidel (vt lõik 4.8).

Kilpnäärmehäired

Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt rasket perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutropaatia esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Kasvaja ägenemisreaktsioon (flare reaction) ja kasvaja lahustussündroom

Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Kasvaja lahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni on sageli täheldatud lenalidomiidiga ravitud kroonilise lümfoidne leukeemiaga (KLL) patsientidel ning aeg-ajalt lümfoomidega patsientidel. Lenalidomiidiga ravimisel on teatatud kasvaja lahustusündroomi surmaga lõppenud juhtudest. Kasvaja lahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Kasvaja lahustussündroomist on harva teatatud lenalidomiidiga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel ja ei ole teatatud lenalidomiidiga ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel.

Kasvajakoormus

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidiga ei ole soovitatav ravida patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, kui on olemas alternatiivsed ravivõimalused.

Varajane suremus

Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajase surma juhtumeid oli lenalidomiidirühmas 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (40%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1.

Kõrvalnähud

Uuringus MCL-002 katkestati 1. ravitsükli jooksul suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidi rühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidi rühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%).

Seetõttu peab patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, hoolikalt jälgima kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.8), k.a kasvaja ägenemisrektsiooni nähud. Annuse kohandamist kasvaja ägenemisreaktsiooni korral vt lõik 4.2. Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm.

Kasvaja ägenemisreaktsioon (flare reaction)

Mantelrakuline lümfoom

Kasvaja ägenemisreaktsiooni tõttu on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ja hinnata. Kasvaja

ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Kasvaja ägenemisreaktsioon võib jäljendada haiguse progresseerumist. Uuringutes MCL-002 ja MCL-001 osalenud patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme kasvaja ägenemisreaktsioon, raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega kasvaja ägenemisreaktsiooni sümptomite leevendamiseks. Otsus kasvaja ägenemisreaktsiooni ravimeetmete rakendamiseks tuleb langetada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõik 4.2).

Allergilised reaktsioonid

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on esinenud allergilise reaktsiooni/ülitundlikkuse juhte (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga esinenud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduse andmeil on võimalik lenalidomiidi ja talidomiidi vahelise ristreaktsiooni tekkimine.

Rasked nahareaktsioonid

Lenalidomiidi kasutamise korral on esinenud nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksilist nekrolüüs ja DRESS. Patsientidele tuleb kirjeldada nende reaktsioonide märke ja sümptomeid ja nad peavad nende sümptomite ilmnemisel kohe arstiabi otsima. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi,epidermise toksilise nekrolüüsi või DRESSi kahtluse korral tuleb lenalidomiidi kasutamine katkestada ja seda ei tohi pärast nende reaktsioonide kadumist enam uuesti alustada. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel olenevalt nende raskusastmest tuleb kaaluda lenalidomiidi kasutamise katkestamist või lõpetamist. Kui patsiendil on varem tekkinud seoses talidomiidi kasutamisega tugev lööve, ei tohi teda ravida lenalidomiidiga.

Laktoositalumatus

Lenalidomide Sandoz kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja

Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes kontrollrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid.

Kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset suurenemist (ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset suurenemist (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta).

Lenalidomiidi koos deksametasooniga kasutavatel patsientidel kuni progresseerumiseni või 18 kuu täitumiseni teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse

suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3-kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta).

Lenalidomiidiga seotud teiseste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomide Sandoz’t sellises olukorras või kaaludes kasutamist.

Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi ja B- rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inimaasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist).

Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähi skriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomi ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise risk

Karüotüüp

Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutustega. Lenalidomiidi kahe kliinilise uuringu koondanalüüsis madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastiliste sündroomide ravi kohta oli ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk suurim (38,6%) komplekssete tsütogeneetiliste muutustega patsientidel. Isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli hinnanguline 2-aastane ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise risk 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire.

Seetõttu ei ole lenalidomiidi kasu/riski suhe teada, kui müelodüsplastiline sündroom seondub 5q deletsiooni ja komplekssete tsütogeneetiliste muutustega.

TP53 staatus

TP53 mutatsioon on 20%...25% patsientidest, kellel on 5q deletsioonist tingitud madala riskiga müelodüsplastiline sündroom, ning sellega seondub suurem risk progresseeruda ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu (MDS-004) järelanalüüsil oli 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53-positiivsetel patsientidel 27,5% (rakutuumade tugev värvumine 1% analüüsi tasemest, kasutades TP53-mutatsiooni staatuse surrogaatnäitajana p53 valgu immunohistokeemilist mõõtmist) ja IHC-p53-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038; vt lõik 4.8).

Mantelrakulise lümfoomi progresseerumine teisteks pahaloomulisteks kasvajateks

Mantelrakulise lümfoomi puhul on võimalikud riskid äge müeloidne leukeemia, B-rakkude pahaloomulised kasvajad ja naha mittemelanoom.

Maksahäired

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, k.a surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide kõrgenenud tase ravieelselt ja võimalik, et ka antibiootikumravi.

Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega.

Lenalidomiid eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni, eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega.

Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma

Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infektsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. Teadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada.

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster’i või B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumise juhud.

Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid surmaga.

Mõnel juhul oli herpes zoster‘i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpes-meningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi.

B-hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientdiel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega (HBV). Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, k.a. anti-HBc positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid

Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECOG PS ≤ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust ja kaasuvaid haigusi, ISS III staadiumi, ECOG PS ≤ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Katarakt

Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida.

Progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia

Lenalidomiidi kasutamisel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sh fataalsetest juhtudest. PML täheldati mitmeid kuid kuni mitmeid aastaid pärast lenalidomiidi ravi alustamist. Üldiselt esinesid juhud patsientidel, kes samaaegselt kasutasid deksmetasooni või kes said eelnevalt immuunosupresseerivat kemoteraapiat. Arst peab patsienti regulaarselt jälgima ja kui patsiendil esinevad uued neuroloogilised sümptomid või nende ägenemine, kognitiivsed- või käitumisnähud ja sümptomid, tuleb diferentsiaaldiagnostikat tehes arvestada PML võimalusega. Patsiendile tuleb anda soovitus informeerida ravist oma partnerit või hooldajat, kuna nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise ei ole teadlik.

PML hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, aju magnetresonantsuuringul ja JC-viiruse DNA määramisel polümeraasahelreaktsiooniga (polymerase chain reaction, PCR) seljaaju vedelikus või ajubiopsia test JCV osas. Negatiivne JCV PCR ei välista PML’i. Kui alternatiivset diagnoosi ei leita, tuleb tagada edasine jälgimine ja hindamine.

Kui kahtlustatakse PML’i, tuleb edasine annustamine edasi lükata kuni PML on välistatud. Kui PML saab kinnituse, tuleb ravi lõplikult katkestada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin

Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S-varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariiniannuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eksisteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni.

Digoksiin

Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg,

üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (lenalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni.

Statiinid

Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla lihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida.

Deksametasoon

Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt olulist mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale.

Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro, kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg kaks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farmakokineetikat.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui

lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel ja 1 nädala jooksul pärast ravi katkestamist, kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub.

Rasedus

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte.

Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu tuleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimeid fertiilsusele ega toksilisust emasloomale.

Toime reaktsioonikiirusele

Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, uimasust, unisust, pearinglust ja nägemishäireid. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga

Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogset tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil täheldatud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid:

uuringus IFM 2005-02 kopsupõletikud (10,6%; üldtermin),

uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]).

Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%).

Uuringus CALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööve (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väikses annuses deksametasooniga

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised:

kopsupõletik (9,8%),

neerupuudulikkus (sealhulgas äge; 6,3%)

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonravi korral melfalaani,

prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised:

febriilne neutropeenia (6,0%),

aneemia (5,3%).

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leukopeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%).

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Kahes III faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo ja deksametasooniga.

Raskeimad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised:

venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia; vt lõik 4.4),

4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4).

Lenalidomiidi kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%).

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust (vt lõik 5.1). II faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. III faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot.

Enamik lenalidomiidi kõrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas:

venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri emboolia, vt lõik 4.4);

3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini III faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6%), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%).

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel II faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001.

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2-protsendine erinevus) lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid:

neutropeenia (3,6%);

kopsuarteri trombemboolia (3,6%);

kõhulahtisus (3,6%).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit; 16,2%).

Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidirühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1.

  1. ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidirühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidirühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peamises kliinilises uuringus.

Hulgimüeloomi monoteraapia kokkuvõtlik tabel

Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs. platseeborühmadega (vt lõik 5.1)

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga

Organsüsteem/eelistermin

Kõik kõrvaltoimed/

3.–4. raskusastme

 

esinemissagedus

kõrvaltoimed/esinemissagedu

 

Väga sage

Väga sage

 

 

kopsupõletikud,a, ülemiste

kopsupõletikud,a,

 

 

hingamisteede infektsioon,

neutropeeniline infektsioon

 

neutropeeniline infektsioon,

 

 

 

bronhiit, gripp,

Sage

 

 

gastroenteriit, sinusiit,

sepsis,b, baktereemia,

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

nasofarüngiit, riniit

kopsuinfektsioon, alumiste

Sage

hingamisteede bakteriaalne

 

 

infektsioon,

infektsioon, bronhiit , gripp ,

 

 

kuseteedeinfektsioon,*,

gastroenteriit , vöötohatis ,

 

infektsioon

 

 

alumiste hingamisteede

 

 

 

infektsioon,

 

 

 

kopsuinfektsioon

 

 

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

Sage

 

 

müelodüsplastiline

 

 

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

 

 

sündroom,*

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Väga sage

 

 

neutropeenia^,, febriilne

neutropeenia^,, febriilne

 

 

neutropeenia^,,

neutropeenia^,,

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

trombotsütopeenia^,,

trombotsütopeenia^,, aneemia,

aneemia, leukopeenia,

leukopeenia, lümfopeenia

 

 

lümfopeenia

 

 

 

 

Sage

 

 

 

pantsütopeenia

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Sage

 

hüpokaleemia

hüpokaleemia, dehüdratsioon

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

 

 

paresteesia

peavalu

 

Närvisüsteemi häired

Sage

 

 

 

 

 

 

perifeerne neuropaatiac

 

 

 

Sage

Sage

 

Vaskulaarsed häired

kopsuarteri

süvaveeni tromboos^,,d

 

trombemboolia,*

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

 

Respiratoorsed, rindkere ja

köha

düspnoe

 

 

 

 

mediastiinumi häired

Sage

 

 

 

düspnoe, rinorröa

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

 

 

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

kõhulahtisus, oksendamine,

 

kõhuvalu, iiveldus

iiveldus

 

Seedetrakti häired

Sage

 

 

 

 

 

 

oksendamine, kõhuvalu

 

 

 

ülakõhus

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Maksa ja sapiteede häired

kõrvalekalded maksatalitluse

kõrvalekalded

laboratoorsetes näitajates

maksafunktsiooni

 

 

laboratoorsetes näitajates

 

 

 

 

Väga sage

Sage

 

lööve, nahakuivus

lööve, sügelus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

lihasspasmid

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

 

kahjustused

 

müalgia, lihas-skeleti valu

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

 

väsimus, asteenia, palavik

väsimus, asteenia

Üldised häired ja manustamiskoha

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

* Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”.

a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletikud” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk- kopsupõletik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit.

b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis.

c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõlmab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia.

d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos.

Kokkuvõtlik tabel hulgimüeloomi kombinatsioonravi kohta

Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi kliinilistest uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooni või melfalaani ja prednisooniga

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. raskusastme kõrvaltoimed

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

/ esinemissagedus

Infektsioonid ja

Väga sage

Sage

infestatsioonid

kopsupõletik,ülemiste

kopsupõletik,bakteriaalsed,

 

hingamisteedeinfektsioon,

viirus- ja seeninfektsioonid

 

bakteriaalsed, viirus- ja

(sealhulgas oportunistlikud

 

seeninfektsioonid (sealhulgas

infektsioonid), tselluliit, sepsis,

 

oportunistlikudinfektsioonid),

bronhiit

 

nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit

 

 

Sage

 

 

sepsis, sinusiit

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

Aeg-ajalt

Sage

ja täpsustamata

basaalrakulinekartsinoom^,◊,

äge müeloidne leukeemia,

kasvajad (k.a tsüstid ja

lamerakulinenahavähk^,◊,*

müelodüsplastilinesündroom,

polüübid)

 

lamerakulinenahavähk^,◊,**

 

 

Aeg-ajalt

 

 

T-rakuline äge leukeemia,

 

 

basaalrakulinekartsinoom^,◊,

 

 

kasvaja lahustussündroom

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Väga sage

häired

neutropeenia^,◊,

neutropeenia^,◊,

 

trombotsütopeenia^,◊, aneemia,

trombotsütopeenia^,◊, aneemia,

 

hemorraagiline häire^, leukopeenia

leukopeeniad

 

Sage

Sage

 

febriilneneutropeenia^,◊,

febriilneneutropeenia^,◊,

 

pantsütopeenia

pantsütopeenia,hemolüütiline

 

 

aneemia

 

Aeg-ajalt

 

 

hemolüüs, autoimmuunne

Aeg-ajalt

 

hemolüütiline aneemia,

hüperkoagulatsioon, koagulopaatia

 

hemolüütiline aneemia

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

 

häired

ülitundlikkus^

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

Sage

 

häired

hüpotüreoos

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

hüpokaleemia,hüperglükeemia,

hüpokaleemia,hüperglükeemia,

 

hüpokaltseemia,söögiisu

hüpokaltseemia, suhkurtõbi,

 

vähenemine, kehakaalu langus

hüpofosfateemia,hüponatreemia,

 

 

hüperurikeemia, podagra, söögiisu

 

Sage

vähenemine, kehakaalu langus

 

hüpomagneseemia, hüperurikeemia,

 

 

dehüdratsioon,hüperkaleemia+

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

Väga sage

Sage

häired

depressioon, unetus

depressioon, unetus

 

Aeg-ajalt

 

 

libiidokadu

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage

 

Sage

 

perifeersed neuropaatiad (välja

,aju-veresoonkonnahäire

 

arvatud motoorne neuropaatia),

pööritustunne, sünkoop

 

p e a r i n g l u s , treemor, maitsehäire,

 

 

peavalu

 

Aeg-ajalt

 

 

 

koljusisene verejooks^,

 

Sage

 

transitoorne isheemiline atakk,

 

ataksia, tasakaaluhäired

tserebraalne isheemia

 

 

 

 

Silma kahjustused

Väga sage

 

Sage

 

kataraktid, nägemise hägustumine

katarakt

 

Sage

 

Aeg-ajalt

 

vähenenud nägemisteravus

nägemise kadumine

Kõrva ja labürindi

Sage

 

 

kahjustused

kurtus (sealhulgas kuulmislangus),

 

 

tinnitus

 

 

 

 

 

 

Südame häired

Sage

 

Sage

 

kodade virvendus, bradükardia

müokardiinfarkt (sh äge)^,◊, kodade

 

 

 

virvendus, südame

 

Aeg-ajalt

 

paispuudulikkus,tahhükardia,

 

arütmia, QT-intervalli pikenemine,

südamepuudulikkus,müokardi

 

kodade laperdus, ventrikulaarsed

isheemia

 

ekstrasüstolid

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Väga sage

 

Väga sage

 

venoosse

trombemboolia nähud,

venoosse trombemboolia nähud,

 

valdavalt

süvaveeni tromboos ja

valdavalt süvaveenitromboos ja

 

kopsuarteritrombemboolia^,◊

kopsuarteritrombemboolia^,◊

 

Sage

 

Sage

 

hüpotensioon,hüpertensioon,

vaskuliit

 

ekhümoos^

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

isheemia, perifeerne isheemia,

 

 

 

tserebraalne venoosne

 

 

 

siinustromboos

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Väga sage

 

Sage

rindkere ja

düspnoe,ninaverejooks^

respiratoornedistress,düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

 

kõhuvalu, iiveldus, oksendamine,

kõhuvalu, iiveldus, oksendamine

 

düspepsia

 

 

Sage

 

 

seedetrakti verejooks (sealhulgas

 

 

pärakuverejooks, hemorroidide

 

 

veritsemine, peptilise haavandi

 

 

veritsemine ja igemete

 

 

veritsemine)^, suukuivus, suupõletik,

 

 

düsfaagia

 

 

Aeg-ajalt

 

 

koliit, tüfliit

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Sage

Sage

häired

kõrvalekalded maksafunktsiooni

kolestaas,kõrvalekalded

 

analüüsides

maksafunktsioonianalüüsides

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

maksapuudulikkus^

maksapuudulikkus^

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööbed, sügelus

Lööbed

 

Sage

 

 

nõgestõbi, hüperhidroos,

 

 

nahakuivus, naha

 

 

hüperpigmentatsioon, ekseem,

 

 

erüteem

 

 

Aeg-ajalt

 

 

nahavärvuse muutused,

 

 

valgusülitundlikkuse reaktsioon

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lihasspasmid, luuvalu, lihas-skeleti

lihasnõrkus, luuvalu, lihas-skeleti

 

ja sidekoe valu ning

ja sidekoe valu ning

 

ebamugavustunne (k.a seljavalu),

ebamugavustunne (k.a seljavalu)

 

artralgia

 

 

 

Aeg-ajaltliigeste turse

 

Sage

 

 

lihasnõrkus, liigeste turse, müalgia

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

Väga sage

Aeg-ajalt

häired

neerupuudulikkus (sealhulgas äge)

neerutorukeste nekroos

 

Sage

 

 

hematuuria^, kusepeetus,

 

 

kusepidamatus

 

 

Aeg-ajalt

 

 

omandatud Fanconi sündroom

 

 

 

 

Reproduktiivse

Sage

 

süsteemi ja

erektsioonihäire

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, turse (sealhulgas perifeerne

väsimus,palavik,asteenia

reaktsioonid

turse), palavik, asteenia, gripitaoline

 

 

haigestumine (sealhulgas palavik,

 

 

köha, lihasvalu, lihas-skeleti valu,

 

 

peavalu ja külmavärinad)

 

 

Sage

 

 

valu rindkeres, letargia

 

 

 

 

Uuringud

Sage

 

 

C-reaktiivse valgu taseme tõus

 

 

 

 

Vigastus, mürgistus ja

Sage

 

protseduuri tüsistused

kukkumine, põrutus^

 

 

 

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga.

+ Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta

* Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringutes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega

** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega

Kokkuvõtlik tabel monoteraapia kohta

Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoteraapia peamistest kliinilistest uuringutest.

Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga#

Organsüsteem /

Kõik

3. kuni 4. raskusastme

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

Väga sage

Väga sage

 

infestatsioonid

bakteriaalsed, viirus- ja

kopsupõletik

 

seeninfektsioonid (k.a oportunistlikud

 

 

 

infektsioonid)

Sage

 

 

 

bakteriaalsed, viirus- ja

 

 

seeninfektsioonid (k.a

 

 

oportunistlikudinfektsioonid),

 

 

bronhiit

 

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage trombotsütopeenia^,◊,

Väga sage

 

häired

neutropeenia^,◊,leukopeeniad

trombotsütopeenia^,◊,

 

 

neuropeenia^,◊,leukopeeniad

 

 

Sage

 

 

 

febriilneneutropeenia^◊

Endokriinsüsteemi

Väga sage

 

 

häired

hüpotüreoos

 

 

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

 

toitumishäired

söögiisu vähenemine

hüperglükeemia,söögiisu

 

 

vähenemine

 

Sage

 

 

 

hemokromatoos, kehakaalu langus

 

 

Psühhiaatrilised

 

Sage

 

häired

 

meeleolumuutus◊,~

Närvisüsteemi häired

Väga sage

 

 

 

pööritustunne, peavalu

 

 

 

Sage

 

 

 

paresteesia

 

 

Südame häired

 

Sage

 

 

 

äge müokardiinfarkt^,◊, kodade

 

 

virvendus, südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Sage

 

 

hüpertensioon, hematoom

venoosse

trombemboolia juhud,

 

 

valdavalt

süvaveenitromboos ja

 

 

kopsuarteritrombemboolia^,◊

Respiratoorsed,

Väga sage

 

 

rindkere ja

ninaverejooks^

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

 

kõhulahtisus, kõhuvalu (k.a

kõhulahtisus, iiveldus, hambavalu

 

ülakõhus), iiveldus, oksendamine,

 

 

 

kõhukinnisus

 

 

 

Sage

 

 

 

suukuivus, düspepsia

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Sage

Sage

 

häired

kõrvalekalded maksatalitluse

kõrvalekalded maksafunktsiooni

 

laboratoorsetes näitajates

laboratoorsetes näitajates

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

 

kahjustused

lööbed, nahakuivus, sügelus

lööbed, sügelus

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Sage

sidekoe kahjustused

lihasspasmid, lihas-skeleti valu (k.a

seljavalu

 

seljavaluja jäsemevalu), artralgia,

 

 

müalgia

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Sage

häired

 

neerupuudulikkus

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, perifeerne turse, gripitaoline

Palavik

reaktsioonid

haigestumine (k.a palavik, köha,

 

 

farüngiit, müalgia, lihas-skeleti valu,

 

 

peavalu)

 

 

 

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Sage

protseduuri tüsistused

 

Kukkumine

 

 

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena.

~Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide III faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna.

Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik III faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt II faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli II faasi uuringus suurem kui III faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse

II faasi uuringus esinenud sagedusega.

#Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm:

Müelodüsplastiliste sündroomide III faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal)

OKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus

lenalidomiidi ja platseebo vahel

OKõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel

OKõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel

Müelodüsplastiliste sündroomide II faasi uuring

OKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest

OKõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest

OKõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest

Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga

Organsüsteem /

Kõik

3. kuni 4. raskusastme

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

Väga sage

Sage

infestatsioonid

bakteriaalsed, viirus- ja

bakteriaalsed, viirus- ja

 

seeninfektsioonid (k.a

seeninfektsioonid (k.a

 

oportunistlikudinfektsioonid),

oportunistlikudinfektsioonid),

 

nasofarüngiit,kopsupõletik

kopsupõletik

 

Sage

 

 

sinusiit

 

Hea-, pahaloomulised

Sage

Sage

ja täpsustamata

kasvaja ägenemisreaktsioon

kasvaja ägenemisreaktsioon,

kasvajad (k.a tsüstid

 

lamerakulinenahavähk^,◊,

ja polüübid

 

basaalrakulinekartsinoom^,◊

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Väga sage

häired

trombotsütopeenia^,neutropeenia^,◊,

trombotsütopeenia^,

 

leukopeeniad, aneemia

neutropeenia^,◊, aneemia

 

Sage

Sage

 

febriilne neutropeenia^,◊

febriilneneutropeenia^,◊,

 

 

leukopeeniad

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

söögiisu vähenemine, kehakaalu

dehüdratsioon,hüponatreemia,

 

langus, hüpokaleemia

hüpokaltseemia

 

Sage

 

 

dehüdratsioon

 

Psühhiaatrilised

Sage

 

häired

insomnia

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage

Sage

 

düsgeusia, peavalu, perifeerne

perifeerne sensoorne neuropaatia,

 

neuropaatia

letargia

 

 

 

Kõrva ja labürindi

Sage

 

kahjustused

vertiigo

 

 

 

 

Südame häired

 

Sage

 

 

müokardiinfarkt (sealhulgas äge)^,◊,

 

 

südamepuudulikkus

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Sage

 

üpotensioon

süvaveenitromboos,kopsuarteri

 

 

trombemboolia^,◊, hüpotensioon

 

 

 

Respiratoorsed,

Väga sage

Sage

rindkere ja

düspnoe

düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, iiveldus,

kõhulahtisus, kõhuvalu,

 

oksendamine,kõhukinnisus

kõhukinnisus

 

Sage

 

 

kõhuvalu

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööbed (sh allergiline dermatiit),

lööbed

 

sügelus

 

 

Sage

 

 

öine higistamine, nahakuivus

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Sage

sidekoe kahjustused

lihasspasmid, seljavalu

seljavalu, lihasnõrkus, artralgia,

 

 

jäsemevalu

 

Sage

 

 

artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Sage

häired

 

neerupuudulikkus

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, asteenia, perifeerne turse,

palavik,asteenia,väsimus

reaktsioonid

gripitaoline haigestumine (k.a

 

 

palavik,köha)

 

 

Sage

 

 

külmavärinad

 

 

 

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm:

Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga II faasi uuring

OKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

OKõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

OKõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

Mantelrakulise lümfoomi II faasi ühe rühmaga uuring

OKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest.

OKõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval.

OKõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval.

Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta

Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal.

Tabel 5. Kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast turuletulekut lenalidomiidiga ravitud patsientidel

Organsüsteem/eelistermin

Kõik

3. kuni 4. raskusastme

 

kõrvaltoimed/esinemissagedus

kõrvaltoimed /

 

 

esinemissagedus

Infektsioonid ja

Teadmata

Teadmata

infestatsioonid

Viirusinfektsioonid, k.a herpes

Viirusinfektsioonid, sealhulgas

 

zoster’i ja B-hepatiidi viiruse

herpes zoster’i ja B-hepatiidi

 

reaktiveerumine

viiruse reaktiveerumine

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Harv

täpsustamata kasvajad

 

Kasvaja lahustussündroom

(k.a tsüstid ja polüübid)

 

 

Immunsüsteemi häired

Teadmata

 

 

Siirdatud soliidorgani äratõuge

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Teadmata

 

häired

Omandatud hemofiilia

 

Endokriinsüsteemi häired

Sage

 

 

hüpertüreoos

 

Respiratoorsed, rindkere

 

Teadmata

ja mediastiinumi häired

 

interstitsiaalne pneumoniit

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Teadmata

 

 

 

pankreatiit, seedetrakti

 

 

 

perforatsioon (sealhulgas

 

 

 

divertikulaarne, soole ja

 

 

 

jämesoole perforatsioon)^

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata

Teadmata

 

 

äge maksapuudulikkus^, toksiline

äge maksapuudulikkus^,

 

 

hepatiit^, tsütolüütiline hepatiit^,

toksiline hepatiit^

 

 

kolestaatiline hepatiit^,

 

 

 

tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi

 

 

 

segavorm^

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Aeg-ajalt

 

kahjustused

 

Angioödeem

 

 

 

Harv

 

 

 

Stevensi-Johnsoni sündroom^,

 

 

 

epidermise toksiline nekrolüüs^

 

 

 

Teadmata

 

 

 

leukotsütoklastiline vaskuliit,

 

 

 

reaktsioon ravimile koos

 

 

 

eosinofiilia ja süsteemsete

 

 

 

sümptomitega^

 

 

 

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Teratogeensus

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

• Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga

Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs. 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs. 0%).

Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs. 2,9%).

• Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga väikeses annuses

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (11%)).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda

raviti

lenalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga väikeses annuses

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ja MPp+p rühmas (7,8%)). Täheldati 4. raskusastme febriilse neutropeenia surremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekkesagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes ja MPp+p-rühmaga(13,7%)).

• Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi ja

deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo ja deksametasooniga ravitud

patsientidest). Palavikuga

kulgevaid 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva

(0,6% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo ja

deksametasooniga ravitud

patsientidest).

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest).

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsiendid

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või

  1. raskusastme neutropeenia esinemissagedus (74,6% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 14,9% platseebot saanud patsientidest III faasi uuringus). 3. või 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati 2,2% lenalidomiidiga ravitud patsientidest võrreldes 0,0% platseebot saanud patsientidest. Lenalidomiidiga kaasneb 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia esinemissageduse suurenemine (37% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,5% platseebot saanud patsientidest III faasi uuringus).

Mantelrakulise lümfoomiga patsiendid

Mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus (43,7% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 33,7% kontrollrühma patsientidest II faasi uuringus). 3. või 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati 6,0% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 2,4% kontrollrühma patsientidel.

Venoosne trombemboolia

Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal

määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on seotud süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis.

Müokardiinfarkt

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral.

Veritsemishäired

Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteemi häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, pärakuverejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos).

Allergilised reaktsioonid

On teatatud allergilise reaktsiooni/ülitundlikkuse juhtudest. Kirjanduses on mainitud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelise ristreaktsiooni võimalust.

Rasked nahareaktsioonid

On teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, epidermise toksilisest nekrolüüsist ja DRESSist lenalidomiidi kasutamisel. Patsiente, kellel talidomiid on varasemalt põhjustanud raske lööbe, ei tohi lenalidomiidiga ravida (vt lõik 4.4).

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja

Eelnevalt ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid.

Äge müeloidne leukeemia

Hulgimüeloom

Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringutes täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). Sageduse tõusu suurenemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga väikeses annuses, võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga.

Müelodüsplastilised sündroomid

Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutuste ja TP53-mutatsiooniga (vt lõik 4.4). Ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire, ja 38,6% kompleksse karüotüübiga patsientidel.

Müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu järelanalüüsil oli hinnanguline 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53- positiivsetel patsientidel 27,5% ja IHC-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038). IHC-p53- positiivsetest patsientidest oli ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise risk väiksem patsientidel, kes saavutasid ravivastusena vereülekannetest sõltumatuse (11,1%), võrreldes ravivastuseta patsientidega (34,8%).

Maksahäired

Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm.

Rabdomüolüüs

Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga.

Kilpnäärmehäired

Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired“).

Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom

Uuringus MCL-002 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnanguliselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. Kasvaja ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% uuritavatest, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekordse annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04.

Toimemehhanism

Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab antineoplastilist, antiangiogeenset, erütropoeesi stimuleerivat ja immunomoduleerivat toimet. Täpsemalt pärsib lenalidomiid teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni (k.a MM plasmavähirakud, samuti 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ja NKT-rakkude arvu, pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni, ning seeläbi takistab mikroveresoonte

formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ hematopoeesi tüvirakkudes ning pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides.

5q deletsioonist tingitud müelodüsplastiliste sündroomide puhul pärssis lenalidomiid selektiivselt ebanormaalset klooni, suurendades 5q deletsiooniga rakkude apoptoosi.

Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin-valkude regulaator 1 (Roc1). Lenalidomiidi juuresolekul seob tsereblon substraatvalke Aiolos ja Ikaros, mis on lümfoidsed transkriptsioonifaktorid, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnatud viies III faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes III faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel, mida kirjeldatakse järgnevalt.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

• Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes III faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02

CALGB 100104

Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi.

Patsiendid juhuslikustati 90…100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannus oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus.

Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseerumisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga.

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidirühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 33,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidirühmas vs. 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseeborühmas.

PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuringu tulemused, andmete kogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

Lenalidomiid (N =

Platseebo (N = 229)

 

231)

 

 

 

PFS uurijate hinnangu põhjal

 

 

 

 

PFS mediaanneA kestus kuudes (95% CI)B

56,9

(41,9; 71,7)

29,4

(20,7; 35,5)

HR [95% CI]C; Dp-väärtus

0,61 (0,48; 0,76); <0,001

 

PFS2

 

 

 

 

PFS-i mediaanneA kestus kuudes (95% CI)B

80,2

(63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% CI]C ; Dp-väärtus

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

OS mediaanneA kestus kuudes (95% CI)B

111,0 (101,8; NE)

84,2

(71,0; 102,7)

8-aastane elulemusmäär, % (SE)

60,9

(3,78)

44,6

(3,98)

HR [95% CI]C ; Dp-väärtus

0,61

(0,46; 0,81); < 0,001

 

Järelkontroll

 

 

 

 

MediaanF (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid

81,9

(0,0; 119,8)

81,0

(4,1; 119,5)

CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus;

a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall.

c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske.

d P-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina.

f Kõikide elusolevate uuringus osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016

IFM 2005-02

Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28- päevaste tsüklite 1.–21. päeval). Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseeborühma.

Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4).

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidirühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseeborühmas.

PFS kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud)

näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidi rühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseeborühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidi rühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseeborühmas 58,4 kuud (95% CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidi rühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseeborühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4).

• Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses alla 65 aasta, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd18-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs. III staadium) ja riikide järgi.

Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd-rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratluse põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat.

PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

PFS uurija hinnangu põhjal (kuud)

 

 

 

 

PFS mediaannea kestus, kuudes

26,0

(20,7;

21,0 (19,7;

21,9 (19,8; 23,9)

(95% CI)b

 

29,7)

22,4)

 

Riskitiheduste suhe (HR), (95% CI)c; p-

 

 

 

 

väärtusd

 

 

 

 

Rd vs. MPT

0,69

(0,59; 0,80); < 0,001

 

Rd vs. Rd18

0,71

(0,61; 0,83); < 0,001

 

Rd18 vs. MPT

0,99

(0,86; 1,14); 0,866

 

PFS2e (kuud)

 

 

 

 

PFS2 mediaannea kestus, kuudes

42,9

(38,1;

40,0 (36,2;

35,0 (30,4; 37,8)

(95% CI)b

 

47,4)

44,2)

 

HR (95% CI)c; dp-väärtus

 

 

 

 

Rd vs. MPT

0,74

(0,63; 0,86); < 0,001

 

Rd vs. Rd18

0,92

(0,78; 1,08); 0,316

 

Rd18 vs. MPT

0,80

(0,69; 0,93); 0,004

 

Üldine elulemus, (kuud)

 

 

 

 

OS mediaannea kestus kuudes (95% CI)b

58,9

(56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

 

 

 

 

 

HR (95% CI)c; dp-väärtus

 

 

 

 

Rd vs. MPT

0,75

(0,62; 0,90); 0,002

 

Rd vs. Rd18

0,91

(0,75; 1,09); 0,305

 

Rd18 vs. MPT

0,83

(0,69; 0,99); 0,034

 

Järelkontroll (kuud)

 

 

 

 

Mediaanf (min, max), kõik patsiendid

40,8

(0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Müeloomi ravivastusg, n (%)

 

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Üldine ravivastus: täielik, väga hea osaline

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

või osaline ravivastus

 

 

 

 

Ravivastuse kestus (kuud)h

 

 

 

 

Mediaana (95% usaldusintervall)b

35,0 (27,9;

22,1 (20,3;

22,3 (20,2, 24,9)

 

 

43,4)

24,0)

 

 

 

AMT = müeloomiravi; CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskitiheduste suhe; IMWG = rahvusvaheline müeloomi töörühm; IRAC = ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee; M

=melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≥ 18 tsüklit; SE = standardviga; T = talidomiid; VGPR

=väga hea osaline ravivastus; vs = versus.

a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall.

c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske.

d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2)

f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata.

g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete

kogumise

lõppkuupäev: 24.mai 2013)

h Andmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013.

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele järgnes

säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastastel patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi,melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järgenava säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (≤ 75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs. III staadium ISS- määratluse alusel) järgi.

Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes

läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat.

PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 8.

Tabel 8. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

MPR+R

MPR+p

MPp+p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS mediaanneª kestus kuudes (95%

27,4

(21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

CI)

 

 

 

 

HR (95% CI); p-väärtus

 

 

 

 

MPR + R vs MPp+p

0,37

(0,27; 0,50); < 0,001

 

MPR+R vs. MPR+p

0,47

(0,35; 0,65); < 0,001

 

MPR+p vs. MPp+p

0,78

(0,60; 1,01); 0,059

 

PFS2 – (kuud)¤

 

 

 

 

PFS2 mediaanneª kestus kuudes

39,7

(29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

(95% CI)

 

 

 

 

MPR + R vs. MPp+p

0,70

(0,54; 0,92); 0,009

 

MPR+R vs. MPR+p

0,77

(0,59; 1,02); 0,065

 

MPR+p vs. MPp+p

0,92

(0,71; 1,19); 0,051

 

Üldine elulemus (kuud)

 

 

 

 

OS mediaanne kestus kuudesª (95% CI)

55,9

(49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

 

 

 

 

 

HR (95% CI); p-väärtus

 

 

 

 

MPR + R vs. MPp+p

0,95

(0,70; 1,29); 0,736

 

MPR+R vs MPR+p

0,88

(0,65; 1,20); 0,43

 

MPR+p vs. MPp+p

1,07

(0,79; 1,45); 0,67

 

Järelkontroll (kuud)

 

 

 

 

Mediaan (min, max): kõik patsiendid

48,4

(0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

 

 

 

 

 

Müeloomi ravivastus uurija

 

 

 

 

hinnangu põhjal n (%)

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 (64,7)

75 (48,7)

SD

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Ravivastus mittemääratav (NE)

 

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Ravivastuse (täielik+osaline) kestus

 

 

 

 

uurija hinnangu põhjal (kuud)

 

 

 

 

Mediaana (95% CI)

26,5

(19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS =

üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus; .

ª Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil.

¤ PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kuni 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud

Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline III faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese nelja tsükli jooksul. Lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas, 19,3% (43/223).

Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema.

Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi ja deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad.

Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (len/dex) patsiendid iga 28-päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasoonigrupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma kuni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule.

Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni (TTP) kulunud aeg. MM-009 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 lenalidomiidi/deksametasoonigrupis ja 176 platseebo/deksametasoonigrupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 lenalidomiidi/deksametasoonigrupis ja 175 platseebo/deksametasoonigrupis.

Mõlemas uuringus olid lenalidomiidi/deksametasoonigrupi ja platseebo/deksametasooni grupi

demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane.

Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määrad lenalidomiidi/deksametasoonigrupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebogrupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/deksametasoonigrupi patsientidele ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga.

Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 9 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi efektiivsuse analüüside koondtulemused.

Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/deksametasoonigrupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17,7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli lenalidomiidi/deksametasoonigrupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/deksametasoonigrupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõlemas uuringus lenalidomiidi/deksametasoonigrupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebo grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan lenalidomiidi/deksametasoonigrupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/deksametasoonigrupis. Vaatamata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/deksametasoonigruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et lenalidomiidi/deksametasooni korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/deksametasooni korral (riski suhe = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabel 9. Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008)

 

 

Tulemus

len/dex (n=353)

platseebo/dex

 

 

 

 

 

 

(n=351)

 

 

 

Aeg sündmuseni

 

 

Riskitiheduste suhe [95%

 

 

 

 

 

UI], ap-väärtus

 

Aja mediaan progresseerumi-

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350 [0,287; 0,426]

 

seni [95% CI], nädalates

73,1]

20,3]

 

p < 0,001

 

Progresseerumisvaba

48,1

20,0

0,393 [0,326; 0,473]

 

elulemusaja mediaan [95% CI],

[36,4; 62,1]

[16,1; 20,1]

 

p < 0,001

 

 

nädalates

 

 

 

 

 

Üldise elulemusaja mediaan

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009]

 

[95% CI], nädalates

192,6]

161,7]

 

p = 0,045

 

1 aasta üldise elulemuse määr

82%

75%

 

 

 

Ravivastuse määr

 

 

Võimaluste suhe [95% UI],

 

 

 

 

 

bp-väärtus

 

Üldine ravivastus [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

 

Täielik ravivastus [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:

Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks b:

Kahesuunaline

pidevkorrektsiooniga hii-ruut test

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses.

Imendumine

Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%.

Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala 20% ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toidukordadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

In vitro on leitud, et C)-lenalidomiidi( seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vabatahtlikel 29%.

Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01%/ annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4).

Biotransformatsioon ja eritumine

Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäoliselt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatidega tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid.

In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste anioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uudsetele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2.

In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le

ja OCT2-le.

Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega.

Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülenalidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega.

Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi.

Eakad

Lenalidomiidi farmakokineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on suurema tõenäosusega neerutalitlus vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerutalitlust.

Neerukahjustus

Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjustusega isikutel. Selles uuringus kasutati neerutalitluse määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti-Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerutalituse vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerutalitlusega ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniinikliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerutalitusega (< 50 ml/min) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide Cmax oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. Annuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2.

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või ASAT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas).

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Teised kehaomased tegurid

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliiniliselt olulisel määral.

Prekliinilised ohutusandmed

Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg/ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väärarendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse ajal.

Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend).

Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisust; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisatsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus (no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25-kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahvidele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne kaalulangus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao- sooletrakti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kerget supressiooni.

In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria hamstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole.

Arengutoksilisuse uuringud on eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg/ ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg korral ööpäevas, neerude lokalisatsiooni muutust täheldati 20 mg/kg korral ööpäevas. Kuigi nimetatud toimeid täheldati emasloomatoksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg/ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoos

Mikrokristalliline tselluloos (E460 (i))

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest Želatiin

titaandioksiid (E171)

Ainult 2,5 mg, 10 mg, 15 mg: indigokarmiin (E132) Ainult 2,5 mg, 10 mg: kollane raudoksiid (E172)

Trükivärv Šellak (E904)

Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC/alumiiniumkilest blistrid.

Lenalidomide Sandoz 2,5 mg; 5 mg; 10 mg; 15 mg; 25 mg kõvakapslid

Pakendis on 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg: 972518

5 mg: 972618

10 mg: 972718

15 mg: 972818

25 mg: 972918

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.10.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018