Lamegom – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamegom 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab agomelatiin-sidrunhapet, mis vastab 25 mg agomelatiinile.

INN. Agomelatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Kollased, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 9,0 mm ja laiusega 4,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 25 mg üks kord ööpäevas võetuna suu kaudu enne magamaminekut. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole sümptomid leevendunud, võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord ööpäevas, st kaks 25 mg tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut.

Annuse suurendamise otsus peab olema tasakaalus transaminaaside aktiivsuse tõusu suurenenud riskiga. Annuse suurendamine 50 mg-ni peab iga kord põhinema individuaalse patsiendi kasu/riski suhtel ja arvestama rangelt maksafunktsiooni analüüsi jälgimise nõuet.

Enne ravi alustamist tuleb kõikidel patsientidel kontrollida maksafunktsiooni. Ravi ei tohi alustada, kui transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ajal tuleb transaminaaside aktiivsust jälgida regulaarselt 3 nädala, 6 nädala (ägeda faasi lõpus), 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.4). Ravi tuleb katkestada, kui transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Ravi kestus Depressiooniga patsiendid peavad saama ravi vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomite täielik taandumine.

Üleminek SSRI/SNRI antidepressantidelt agomelatiini ravile Pärast SSRI/SNRI antidepressantidega ravi lõpetamist võivad patsientidel tekkida ärajätusümptomid.

Selle vältimiseks lugeda SSRI/SNRI kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest, kuidas ravi lõpetada. Agomelatiiniga võib ravi alustada kohe samal ajal, kui SSRI/SNRI annust järk-järgult vähendatakse (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine Astmeline ravi lõpetamine ei ole vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad Agomelatiini (25 kuni 50 mg ööpäevas) efektiivsus ja ohutus eakatel (< 75-aastased) depressiooniga patsientidel on tõestatud. Toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei leidnud kinnitust. Seetõttu ei tohi sellesse vanuserühma kuuluvad patsiendid agomelatiini kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Vanuse tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole agomelatiini farmakokineetiliste näitajate muutust täheldatud. Siiski on kliinilisi andmeid piiratult agomelatiini kasutamise kohta depressiooni raviks mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb agomelatiini nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus Agomelatiin on maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Lapsed Lapsed alates sünnist kuni < 7 aasta vanuseni Agomelatiini kasutamine depressiooni raviks lastel alates sünnist kuni 7 aasta vanuseni ei ole asjakohane. Andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid vanuses 7...17 aastat Agomelatiini ohutus ja efektiivsus depressiooni raviks 7...17-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Saadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne. Lamegom õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Maksakahjustus (nt tsirroos või aktiivne maksahaigus) või transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Samaaegne tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine Turuletulekujärgselt on agomelatiiniga ravi saanud patsientidel teatatud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas maksapuudulikkusest (mõnedel erandjuhtudel lõppes see hepaatiliste riskifaktoritega patsientide jaoks fataalselt või maksasiirdamisega), maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, hepatiidist ja kollatõvest (vt lõik 4.8). Enamik nendest juhtudest ilmnesid esimeste kuude jooksul pärast ravi alustamist. Valdavalt on tegu hepatotsellulaarse kahjustusega; suurenenud seerumi transaminaaside väärtused tavaliselt normaliseeruvad ravi

katkestamisel agomelatiiniga.

Enne ravi alustamist on vajalik ettevaatus ning kõiki patsiente, eriti maksakahjustuse riskiga või samaaegselt maksakahjustuse riskiga seotud ravimeid võtvaid patsiente, tuleb pidevalt jälgida kogu ravi jooksul.

Enne ravi alustamist Ravi agomelatiiniga tohib järgmiste maksakahjustuse riskifaktoritega patsientidele määrata vaid pärast hoolikat kasu/riski suhte kaalumist:

• rasvumine/ülekaalulisus/mittealkohoolne rasvmaks, diabeet,
• kontrollimatu alkoholi tarbimine ja/või liigne alkoholi tarbimine ja patsientidel, kes samaaegselt võtavad ravimeid, mis on seotud maksakahjustuse riskiga.

Analüüsid maksafunktsiooni algväärtuse määramiseks tuleb teostada kõikidel patsientidel ning ravi ei tohi alustada kui ALAT-i ja/või ASAT-i algväärtused ületavad kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõik 4.3). Ettevaatus on vajalik, kui agomelatiini manustatakse patsientidele, kellel on ravieelne transaminaaside suurenenud aktiivsus (suurem normi ülemisest piirist, kuid võrdne või madalam kolmekordsest normi ülemisest piirist).

Maksafunktsiooni analüüside sagedus enne ravi alustamist ja edaspidi: ligikaudu 3 nädala pärast, ligikaudu 6 nädala pärast (ägeda faasi lõpus), ligikaudu 12 ja 24 nädala pärast (säilitusfaasi lõpus), edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Igal patsiendil, kellel transaminaaside aktiivsus seerumis suureneb, tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata 48 tunni jooksul.

Ravi ajal Ravi agomelatiiniga tuleb katkestada kohe, kui: patsiendil tekivad võimaliku maksakahjustuse sümptomid või nähud (nagu tume uriin, hele väljaheide, naha/silmavalgete kollasus, valu paremal pool ülakõhus, püsiv ja seletamatu põhjusega väsimus), seerumi transaminaaside tase ületab kolmekordselt normi ülemise piiri.

Pärast agomelatiiniga ravi lõpetamist tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata, kuni transaminaaside tase seerumis normaliseerub.

Kasutamine lastel Agomelatiini ei soovitata kasutada depressiooni raviks alla 18-aastastel patsientidel, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud. Kliinilistes uuringutes, kus lapsi ja noorukeid raviti teiste antidepressantidega, teatati suitsiidikäitumisest (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkusest (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) sagedamini kui platseebogrupis. Agomelatiiniga seotud suitsiidijuhtusid esines liiga vähe, selleks et agomelatiini ja platseebo võrdlemine omaks olulist tähendust. Agomelatiini annusega 25 mg läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et suitsiidijuhtude esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem (3,1%) võrreldes täiskasvanutega (1,2%), vt lõik „Suitsiid/suitsiidimõtted“ allpool. Kliiniliste uuringute koondandmete põhjal teatati hepaatilistest kõrvaltoimetest rohkem noorukitel (6,3%) võrreldes täiskasvanutega (1,7%). Pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile.

Eakad

Agomelatiini toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud, mistõttu tuleb vältida agomelatiini kasutamist selles vanusegrupis (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Kasutamine dementsusega eakatel Agomelatiini ei tohi kasutada depressiooni raviks dementsusega eakatel patsientidel, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Bipolaarne häire/mania/hüpomania Agomelatiini tuleb kasutada ettevaatusega bipolaarse häire, mania või hüpomania anamneesiga patsientidel ning ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekivad mania sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga. See risk püsib kuni haiguse märkimisväärse remissiooni saavutamiseni. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Üldine kliiniline kogemus näitab, et suitsiidioht võib suureneda paranemise varajastes staadiumites. Patsientidel, kellel on esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esineb väljendunud suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on suurem oht suitsiidimõtete või -katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud, et suitsidaalse käitumise risk on antidepressantide kasutamisel platseebost suurem patsientidel vanuses alla 25 aasta. Patsientide, eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, eriti ravi algfaasis ning annuste muutmise järgselt. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliiniliste sümptomite süvenemise, suitsidaalse käitumise või -mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes ning nende ilmnemisel pöörduda kohe arsti poole. Ravi kombineerimine CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5) Agomelatiini määramisel koos mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitoritega (nt propranolool, enoksatsiin) on vajalik ettevaatus, sest agomelatiini sisaldus seerumis võib tõusta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Agomelatiini mõjutavad võimalikud koostoimed Agomelatiin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) ja CYP2C9/19 (10%) kaudu. Nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvad ravimid võivad agomelatiini biosaadavust vähendada või suurendada.

Fluvoksamiin, tugev CYP1A2 ja mõõdukas CYP2C9 inhibiitor, inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda (vahemikus 12...412). Sellest tulenevalt on agomelatiini koosmanustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) vastunäidustatud.

Agomelatiini kombineerimisel östrogeenidega (mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitorid) suureneb agomelatiini sisaldus seerumis mitu korda. Östrogeenidega kombineeritud ravi saanud 800 patsiendil ei leitud viiteid spetsiifilistele ohutusenäitajatele, kuid agomelatiini ja mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitoreid (nt propranolool, enoksatsiin) tuleb määrata ettevaatusega, kuni kogemus on suurem (vt lõik 4.4).

Agomelatiini metabolismis osalevate kõigi kolme tsütokroomi indutseerija rifampitsiin võib vähendada agomelatiini biosaadavust. On täheldatud, et suitsetamine, mis on CYP1A2 indutseerija, vähendab agomelatiini biosaadavust ja

seda eriti rohke suitsetamise korral (≥ 15 sigaretti ööpäevas) (vt lõik 5.2).

Agomelatiini mõju teistele ravimitele Agomelatiin ei indutseeri CYP450 isoensüüme in vivo. Agomelatiin ei inhibeeri ei CYP1A2 in vivo ega teisi CYP450 in vitro. Seetõttu ei mõjuta agomelatiin teiste CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite ekspositsiooni.

Teised ravimid I faasi kliinilistes uuringutes ei leitud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ravimitega, mida sihtpopulatsioonis võidi kasutada samaaegselt agomelatiiniga: bensodiasepiinid, liitium, paroksetiin, flukonasool ja teofülliin.

Alkohol Agomelatiini kombinatsioon alkoholiga ei ole soovitatav.

Elekterkrampravi (EKR) Agomelatiini ja EKR samaaegse kasutamise kogemused puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud prokonvulsiivseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu peetakse samaaegse EKR ja agomelatiini ravi kliinilisi tagajärgi vähetõenäolisteks.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Agomelatiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida agomelatiini kasutamist raseduse ajal. Imetamine Ei ole teada, kas agomelatiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et agomelatiin/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine agomelatiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud agomelatiinil toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Agomelatiin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada võimaliku mõju eest autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele sageli esinevate kõrvaltoimete tõttu, nagu pearinglus ja unisus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja esinesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus ja pearinglus. Need kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega põhjustanud ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud täiskasvanutel platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga kliiniliste uuringute käigus. Kõrvaltoimed on loetletud allpool vastavalt nende esinemissagedusele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedusi ei ole korrigeeritud platseebo suhtes.

Organsüsteemi klass Sagedus Eelistermin Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Hägune nägemine

Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Tinnitus* kahjustused Seedetrakti Sage Iiveldus häired Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage Suurenenud ALAT ja/või ASAT (kliinilistes Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Hüperhidroos kahjustused

Lihaste, luustiku ja Sage Seljavalu sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Müalgia* Neerude ja Harv Kusepeetus* kuseteede häired

Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Kehakaalu tõus* * Sagedus on hinnatud kliiniliste uuringute käigus saadud kõrvaltoimete spontaansete teatiste põhjal. (1) Teatati mõnest erandjuhust, mis hepaatiliste riskifaktoritega patsientide jaoks lõppes fataalselt või maksasiirdamisega.

Lapsed Topeltpimedas, aktiivse kontrolliga (fluoksetiin) ja platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti agomelatiiniga mõõdukat või rasket depressiooni kokku 80 lapsel vanuses 7...12 aastat ning 319 noorukil vanuses 12...17 aastat. Üldiselt oli olulises uuringus (topeltpime kontrollitud osa) 25 mg agomelatiini ohutusprofiil noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud iiveldus, mida ilmnes noorukitel sagedamini (13,3%) kui täiskasvanutel (6,3%). Agomelatiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et kõrvaltoimete, samuti raskete kõrvaltoimete (kõikidest põhjustest tulenevalt) esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem (vastavalt 67,2% vs. 60,4% ja 10,4% vs. 3,5% patsientidest, kellel teatati vähemalt ühest kõrvaltoimest). Hepaatilistest kõrvaltoimetest teatati 6,3%-l noorukitest, mis on rohkem kui täiskasvanutel (1,7%). Suitsiidijuhtude (nt suitsidaalne käitumine, suitsiidimõtted, suitsiidikatsed ja enesevigastamine) esinemissagedus oli kõrgem noorukite hulgas (3,1%, 10 juhust teatati 6-l patsiendil) võrreldes täiskasvanutega (1,2%, 66 juhust teatati 65-l patsiendil) (vt lõik 4.4). Agomelatiini annuses 25 mg pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Agomelatiini üleannustamise kohta on piiratud andmed. Agomelatiini üleannustamise korral on teatatud epigastralgiast, unisusest, väsimusest, agiteeritusest, ärevusest, pingest, pearinglusest, tsüanoosist või halvast enesetundest. Üks inimene, kes võttis sisse 2450 mg agomelatiini, paranes ilma, et oleksid tekkinud kardiovaskulaarsed ja bioloogilised häired.

Ravi Agomelatiinil ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise ravi hõlmab kliiniliste sümptomite ravi ja regulaarset jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline jälgimine spetsialiseerunud raviasutuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX22.

Toimemehhanism Agomelatiin on melatonergiline agonist (MT ja MT retseptorid) ja 5-HT antagonist. Seonduvuse uuringud on näidanud, et agomelatiin ei mõjuta monoamiinide tagasihaaret ega oma afiinsust alfa-, beetaadrenergiliste, histaminergiliste, kolinergiliste, dopaminergiliste ja bensodiasepiini retseptorite suhtes. Agomelatiin resünkroniseerib ööpäevast rütmi häirunud ööpäevase rütmi loomkatsete mudelis. Agomelatiin suurendab noradrenaliini ja dopamiini vabanemist eriti frontaalses korteksis ja ei mõjuta ekstratsellulaarse serotoniini tasemeid. Farmakodünaamilised toimed Agomelatiin on näidanud antidepressandile omast toimet depressiooni loomkatsete mudelites (õpitud abituse test, lootusetuse test, krooniline kerge stress) ning ka ööpäevase rütmi desünkronisatsiooni ning stressi ja ärevusega seotud mudelites. Inimeste puhul on agomelatiinil positiivsed faasi nihutamise omadused; see indutseerib une faasi edenemist, kehatemperatuuri alanemist ja melatoniini eritumise algamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel Agomelatiini ohutust ja efektiivsust depressiooni episoodide korral on uuritud kliinilises programmis 7900 patsiendiga, kes said ravi agomelatiiniga.

Agomelatiini lühiaegse efektiivsuse uurimiseks depressiooni korral täiskasvanutel on teostatud kümme platseebokontrolliga fikseeritud annusega ja/või annuse suurendamisega uuringut. Ravi lõppedes (6...8 nädala jooksul) leiti agomelatiini 25...50 mg oluline efektiivsus kuues lühiaegses topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kümnest. Esmaseks tulemusnäitajaks oli HAMD-17 skoori muutus algväärtusest. Agomelatiin ei erinenud platseebost kahes uuringus, kus aktiivsed kontrollravimid paroksetiin või fluoksetiin näitasid testi tundlikkust. Agomelatiini ei võrreldud otseselt paroksetiini ja fluoksetiiniga, kuna need võrdlusravimid lisati uuringutesti tundlikkuse tagamiseks. Kahe teise uuringu põhjal ei olnud võimalik järeldusi teha, sest aktiivsed kontrollid, paroksetiin või fluoksetiin, ei erinenud platseebost. Kuid nendes uuringutes ei lubatud suurendada ei agomelatiini, paroksetiini ega fluoksetiini annust, isegi kui ravivastus ei olnud piisav. Efektiivsus tehti samuti kindlaks raskema depressiooniga (HAM-D algväärtus ≥ 25) patsientidel kõikides positiivsetes platseebokontrolliga uuringutes.

Ravile allumise määrad olid statistiliselt oluliselt kõrgemad agomelatiini puhul võrrelduna platseeboga.

Kuues efektiivsuse uuringus seitsmest on depressiooniga täiskasvanud patsientide heterogeenses populatsioonis täheldatud paremust (2 uuringus) või mittehalvemust (4 uuringus), võrreldes SSRI/SNRI-dega (sertraliin, estsitalopraam, fluoksetiin, venlafaksiin või duloksetiin). Antidepressiivset toimet hinnati HAMD-17 skoori alusel, mis oli kas esmane või teisene tulemusnäitaja.

Antidepressiivse efektiivsuse püsimine demonstreeriti retsidiivi ennetuse uuringus. Patsiendid, kes reageerisid avatud 8/10-nädala akuutse faasi uuringus ravile agomelatiini 25...50 mg annusega üks kord ööpäevas, randomiseeriti edasiseks 6 kuuks saama kas 25...50 mg agomelatiini üks kord ööpäevas või platseebot. Agomelatiin 25...50 mg üks kord ööpäevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes platseeboga (p=0,0001) esmase tulemusnäitaja (depressiooni retsidiivi ennetamine, mõõdetuna ajana tagasilanguse tekkeni) osas. Retsidiivi esinemine 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi ajal oli vastavalt 22% agomelatiini ja 47% platseebo rühmas.

Agomelatiin ei mõjuta päevast ärkvelolekut ega mälu tervetel vabatahtlikel. Depressiooniga patsientidel suurendab agomelatiin 25 mg aeglase faasi und, kuid ei mõjuta REM-une (Rapid Eye Movement) hulka või REM-i latentsust. Agomelatiini annus 25 mg lühendas ka aega uinumiseni ja minimaalse südame löögisageduse tekkimiseni. Esimesest ravinädalast alates paranesid uinumine ja une kvaliteet oluliselt ilma, et oleks esinenud päevast uimasust patsientide endi poolt hinnatuna.

Spetsiifilises seksuaalfunktsiooni häireid võrdlevas uuringus, kus osalesid remissioonis olevad depressiivsed patsiendid, leiti agomelatiini puhul (statistiliselt mitteoluline) vähem olulisem seksuaalfunktsiooni häire kui venlafaksiini puhul, kasutades SEXFX (Sex Effects Scale) skoori, mille abil hinnati sugutungi tugevnemist ja orgasmide hulka. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) kasutavate uuringute metaanalüüs on näidanud, et agomelatiin ei ole seotud seksuaalfunktsiooni häirega. Tervetel vabatahtlikel säilitas agomelatiin seksuaalset funktsiooni paroksetiiniga samal tasemel.

Agomelatiin ei ole kliinilistes uuringutes avaldanud toimet südame löögisagedusele ega vererõhule.

Ärajätusümptomite hindamiseks tehtud uuringus remissioonis olevatel depressiooniga patsientidel, kus kasutati DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) küsimustikku, ei indutseerinud agomelatiini järsk lõpetamine ärajätusümptome. Agomelatiinil ei ole väärkasutamise potentsiaali, nagu mõõdetud tervete vabatahtlike uuringutes, kasutades spetsiifilisi visuaalseid analoogskaalasid või ARCI (Addiction Research Center Inventory) 49 kontrollnimekirja. 8-nädalane platseebokontrolliga uuring, mille käigus manustati eakatele depressiooni põdevatele patsientidele (≥ 65-aastased, N=222, kellest 151 said agomelatiini) 25...50 mg agomelatiini ööpäevas, näitas 2,67-punktilist statistiliselt olulist erinevust HAM-D skaala kogusummas, mis oli ka esmane tulemusnäitaja. Ravivastuse määra analüüs soosis agomelatiini. Paranemist ei täheldatud väga eakatel patsientidel (≥75-aastased, N= 69, kellest 48 said agomelatiini). Agomelatiini taluvus eakatel patsientidel oli võrreldav noorte täiskasvanutega. Depressiooniga patsientidel, kellel paranemine paroksetiiniga (SSRI) või venlafaksiiniga (SNRI) ei olnud piisav, viidi läbi spetsiifiline kontrollitud kolmenädalane uuring. Üleminekul nendelt antidepressantidelt agomelatiinile, tekkisid pärast SSRI või SNRI-dega ravi lõpetamist ärajätusümptomid, olenemata sellest, kas eelnev ravi lõpetati järsku või järk-järgult. Neid ärajätusümptomeid võidakse segamini ajada agomelatiini varajase toime puudumisega. Patsientide hulk, kellel esines vähemalt üks ärajätusümptom ühe nädala jooksul pärast SSRI/SNRI- ravi lõpetamist, oli protsentuaalselt väiksem rühmas, kus ravi katkestati pikema aja jooksul (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 2 nädala jooksul), võrreldes rühmadega, kus ravi lõpetati kiiremini (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 1 nädala jooksul) või järsku (ravi järsk lõpetamine): vastavalt 56,1%, 62,6 % ja 79,8%.

Lapsed Agomelatiini kahe annuse (10 mg ja 25 mg) ohutust ja efektiivsust mõõduka kuni raske depressiooni korral, kui ravivastus psühholoogilisele ravile puudus, hinnati 12-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (vt lõik 4.2). Fluoksetiin (10 mg ööpäevas, vajadusel kohandatud annuseni kuni 20 mg ööpäevas) lisati analüüsi tundlikkuse tagamiseks.

Mõõduka kuni raske depressiooniga (DSM-IV alusel) patsiendid (N=400; sealhulgas 80 last vanuses 7...12 aastat ja 320 noorukit vanuses 12...17 aastat) randomiseeriti saama kas 10 mg agomelatiini (N=102, kellest 81 olid noorukid), 25 mg agomelatiini (N=95, kellest 76 olid noorukid), platseebot (N=103, kellest 82 olid noorukid) või fluoksetiini (N=100, kellest 81 olid noorukid). Enne uuringusse kaasamist ei ilmnenud nendel patsientidel ravivastust psühhosotsiaalsele ravile. Topeltpimeda perioodi ajal said osalejad psühhosotsiaalset nõustamist üks kord kuus (4., 8. ja 12. nädalal).

Esmane tulemusnäitaja oli laste depressiooni hinnanguskaala (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale) üldskoori kohandatud erinevus algväärtusest 12. nädalani, kasutades 3-harulist ANCOVA analüüsi. Üldskoor ≥ 45 oli uuringusse kaasamise tingimuseks. CDRS-R tehti uuringusse valimise visiidil, uuringusse kaasamisel (nädal 0) ning seejärel igal järgneval visiidil (nt topeltpimedal perioodil: 1. nädalal, 2. nädalal, 4. nädalal, 8. nädalal ja 12. nädalal).

Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid kliinilise üldmulje skaala (CGI-S, Clinical Global Impression – Severity of Illness), kliinilise paranemise skaala (CGI-I, Clinical Global Impression

• Improvement) ja noorukite depressiooni hinnanguskaala (ADRS, Adolescent Depression Rating

Scale). Enamus patsientide üldpopulatsioonist olid naissoost (62,5%), mediaanvanusega 14 aastat (vahemik 7...17). Enamikel patsientidest oli esinenud nende esimene depressioon (71,5%). Vastavalt DSM-IV-TR kriteeriumile oli see diagnoositud mõõdukana (61,8%) ja raskena (38,3%) ilma psühhootiliste sümptomiteta. Keskmine kestus oli 143,4 ± 153,2 päeva; mediaankestus 96 päeva (vahemik 29...1463 päeva). Kaasuvate haigustena esines ligikaudu 6%-l patsientidest generaliseerunud ärevushäire, 7%-l sotsiaalne ärevushäire ja 2%-l separatsiooni ärevushäire (lahutuskartus).

Esmases tulemusnäitajas CDRS-R üldskoor väljendatuna muutusena algväärtusest kuni viimase uuringujärgse hindamiseni uuringupopulatsioonis, täheldati erinevust 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmade vahel 4,22%; 95% CI [0,63; 7,82]. Noorukite alarühmas oli eeldatav 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmadevaheline erinevus 5,22; (95%CI [1,03; 9,40]. Teisestes tulemusnäitajates (kliinilise üldmulje skaala, CGI-S, kliinilise paranemise skaala, CGI- I) ei täheldatud olulisi erinevusi ühegi ravirühma vahel. Keskmine erinevus ADRS-skooris 25 mg agomelatiini vs. platseeborühma vahel oli 4,07, 95% CI [0,68; 7,46].

Pärast 12-nädalast topeltpimedat perioodi, said patsiendid vabatahtlikult jätkata ravi avatud 21- kuulises pikendatud uuringus agomelatiini annusega 10 mg või 25 mg. See uuringuperiood ei olnud disainitud tagasilanguse ennetamise uuringuna ning kõik patsiendid said agomelatiini paindlikes annustes. Seetõttu on efektiivsuse ja ohutuseandmete kasu pärast 12. nädalat piiratud. Puberteeti hinnati Tanneri skaala alusel. Kuigi andmed on piiratud, ei viita need agomelatiini mõjule puberteedi arengule Tanneri skaalal (vt lõik 4.8).

Täiendavat teavet ohutuse kohta, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Laste vanuserühmas 7...11 aastat on ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, kuna patsientide arv oli väike (80 patsienti) (vt lõik 4.2). Lastel oli keskmise CDRS-R üldskoori absoluutväärtuse muutus lühikese faasi järgselt väiksem 25 mg agomelatiinirühmas (-17,1 ± 13,3) kui platseeborühmas (-19,0 ± 18,3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Agomelatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult (≥ 80%). Absoluutne biosaadavus on vähene (< 5% suukaudse terapeutilise annuse korral) ja indiviididevaheline erinevus on märkimisväärne. Biosaadavus on naistel meestega võrreldes suurem. Biosaadavus tõuseb suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel ja väheneb suitsetamisel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1...2 tunni jooksul.

Terapeutilises annusevahemikus on agomelatiini süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalne. Suuremate annuste puhul tekib esmase passaaži küllastumise efekt. Toit (tavaline või suure rasvasisaldusega) ei mõjuta biosaadavust või imendumise kiirust. Variaabelsus suureneb suure rasvasisaldusega toiduga.

Jaotumine Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 35 l ja seondumine plasmavalkudega 95%, sõltumata kontsentratsioonist. Seda ei mõjuta vanus ega neerukahjustus, kuid vaba fraktsioon kahekordistub maksakahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse agomelatiin kiiresti peamiselt hepaatilise CYP1A2

poolt; vähesel määral on haaratud ka CYP2C9 ja CYP2C19 isoensüümid. Peamised metaboliidid, hüdroksüülitud ja demetüülitud agomelatiin, ei ole aktiivsed, need konjugeeritakse kiiresti ja eritatakse uriiniga.

Eritumine Eritumine on kiire, keskmine plasma poolväärtusaeg on 1...2 tunni vahel ja kliirens on suur (ligikaudu 1100 ml/min) ja sisuliselt metaboolne. Eritumine toimub peamiselt uriiniga (80%) metaboliitidena, muutumatu komponendi osakaal uriinis on mitteoluline. Kineetika ei muutu korduval manustamisel.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiliste parameetrite olulist muutust täheldatud (n=8, ühekordne 25 mg annus), kuid ettevaatus on vajalik mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel, sest nende patsientide kohta on olemas ainult piiratud kliinilised andmed (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Spetsiifilises tsirrootiliste, kroonilise kerge (Child-Pugh tüüp A) või mõõduka (Child-Pugh tüüp B) maksakahjustusega, patsientide uuringus tõusis agomelatiin 25 mg ekspositsioon oluliselt (vastavalt 70-kordseks ja 140-kordseks), võrrelduna ilma maksapuudulikkuseta patsientidega (korrigeeritud ea, kehakaalu ja suitsetamise suhtes) (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) läbiviidud farmakokineetilises uuringus täheldati, et 25 mg manustamisel oli 75-aastastel ja vanematel patsientidel keskmine AUC ligikaudu 4 korda kõrgem ja keskmine C ligikaudu 13 korda kõrgem võrreldes alla 75-aastaste patsientidega. Patsientide hulk, max kellele manustati 50 mg, oli järelduste tegemiseks liiga väike. Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik. Lapsed Agomelatiini farmakokineetikat uuriti 60-l lapsel ja 166-l noorukil, kes said annuseid vahemikus 1 mg kuni 25 mg. Enamus andmeid saadi sülje kontsentratsiooni määramisel; agomelatiini plasmakontsentratsioon ei ole laste populatsioonis üldjuhul võrreldav. Nagu ka täiskasvanutel, on indiviididevaheline variaablus agomelatiini farmakokineetikas märkimisväärne. Lastelt pärinevad andmed viitavad, et kontsentratsioonid ületavad märkimisväärselt ekspositsiooni, mis saavutatakse täiskasvanutel 25 mg agomelatiini manustamise järgselt.

Etnilised rühmad Rassi mõju kohta agomelatiini farmakokineetikale andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurte annuste ühekordsel ja korduval manustamisel leiti hiirtel, rottidel ja ahvidel sedatiivseid toimeid. Närilistel leiti CYP2B märkimisväärne ja CYP1A ning CYP3A mõõdukas induktsioon 125 mg/kg ööpäevas annusega, samal ajal kui ahvidel leiti vähene CYP2B ja CYP3A induktsioon annusega 375 mg/kg ööpäevas. Korduvannuse toksilisuse uuringus ei leitud närilistel ja ahvidel hepatotoksilisust. Agomelatiin läbib tiinete rottide platsentat ja liigub lootesse. Reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei leitud agomelatiini toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele arengule ja pre- ning postnataalsele arengule. Agomelatiinil ei leitud standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes mutageenset või klastogeenset potentsiaali.

Kartsinogeensuse uuringutes indutseeris agomelatiin maksatuumorite sageduse tõusu rottidel ja hiirtel vähemalt 110-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel. Maksatuumorid on kõige tõenäolisemalt

seotud närilistele omase ensüümide induktsiooniga. Healoomuliste rinnanäärme fibroadenoomide sagedus rottidel suurenes kõrge ekspositsiooni korral (60-kordne terapeutiline annus), kuid jäi kontrollidega samale tasemel.

Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei näidanud agomelatiini toimeid hERG (human Ether à-go-go Related Gene) vooluimpulsile või koera Purkinje rakkude aktsioonipotentsiaalile. Agomelatiinil ei leitud prokonvulsiivseid omadusi hiirtel ja rottidel intraperitoneaalsetes annustes kuni 128 mg/kg.

Agomelatiinil ei täheldatud toimeid noorte loomade käitumisele, nägemis- ja reproduktiivfunktsioonile. Esines kerget annusest mittesõltuvat kehakaalu langust, mis on seotud farmakoloogiliste omadustega ning vähest toimet isasloomade reproduktiivsüsteemile ilma, et see oleks kahjustanud paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Kolloidne ränidioksiid Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon 30 Veevaba kolloidne ränidioksiid Krospovidoon Naatriumstearüülfumaraat Magneesiumstearaat Steariinhape Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu) Pakendi suurused: 28, 30, 56, 84, 98 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

970618

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025