Lamegom – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Depressiooni ravi täiskasvanutel.

õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Lamegom ja milleks seda kasutatakse

Lamegom sisaldab toimeainet agomelatiini. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antidepressantideks. Lamegom on teile määratud depressiooni ravimiseks.

Lamegom´i kasutatakse täiskasvanutel.

Depressioon on püsiv meeleolu häire, mis segab igapäevast elu. Depressiooni sümptomid on erinevatel inimestel erinevad, kuid sageli tekivad sügav kurbus, alaväärsustunne, huvi kadumine harrastuste suhtes, unehäired, pidurdatuse tunne, ärevus, kehakaalu muutused. Lamegom'i eeldatav toime on vähendada ja järk-järgult tagada depressiooni sümptomite kadumine.

2. Mida on vaja teada enne Lamegom’i võtmist

Lamegom’i ei tohi võtta

kui olete agomelatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; kui teie maks ei tööta korralikult (maksakahjustus); kui te võtate fluvoksamiini (teine depressiooniravis kasutatav ravim) või tsiprofloksatsiini (antibiootikum). Hoiatused ja ettevaatusabinõud On mõningaid põhjuseid, miks Lamegom ei pruugi teile sobida:

• kui te võtate maksa mõjutavaid ravimeid. Küsige oma arstilt, mis ravimid need on;
• kui te olete rasvunud või ülekaaluline, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on suhkurtõbi, pidage nõu oma arstiga;
• kui enne ravi alustamist on teie maksaensüümide tase kõrge, otsustab teie arst, kas Lamegom on teie jaoks sobiv ravim;
• kui teil on bipolaarne häire ja teil on olnud või tekivad mania sümptomid (ebanormaalne elevus ja emotsionaalsus), pidage enne selle ravimi võtma hakkamist või enne ravi jätkamist nõu oma arstiga (vt ka lõik 4 „Kõrvaltoimed“);
• kui teil on dementsus, hindab teie arst individuaalselt, kas Lamegom sobib teile.

Ravi ajal Lamegom’ga:

Mida teha, et vältida võimalikke tõsiseid maksaprobleeme

• Enne ravi alustamist peab teie arst kontrollima, kas teie maks töötab normaalselt. Osadel patsientidel suureneb ravi ajal Lamegom'iga maksaensüümide aktiivsus veres. Seetõttu tuleb teostada jälgimisanalüüse järgmistel aegadel:

alustamist või 3 nädala 6 nädala 12 nädala 24 nädala suurendamisel Vereanalüüsid     

Põhinedes nende analüüside hinnangule, otsustab teie arst kas teile määrata või jätkata ravi Lamegom'iga (vt ka lõik 3 „Kuidas Lamegom'i võtta“).

Olge tähelepanelik nähtude ja sümptomite suhtes, mis võivad viidata, et teie maks ei tööta korralikult

• Kui te täheldate järgmisi maksaprobleemidele viitavaid sümptomeid: ebatavaliselt tume uriin, hele väljaheide, naha/silmavalgete kollasus, valu paremal pool ülakõhus, ebatavaline väsimus (eriti kui see on samaaegne teiste loetletud sümptomitega), pidage otsekohe nõu arstiga, kes võib soovitada teil Lamegom'i võtmise katkestada.

Lamegom'i toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole leidnud kinnitust. Seetõttu ei tohi Lamegom'i nendel patsientidel kasutada.

Suitsiidimõtted ja depressiooni süvenemine Kui te olete depressiivne, võivad teil aeg-ajalt tekkida enesevigastamise või enesetapumõtted. Need võivad süveneda antidepressantravi alguses, sest antidepressantide mõju avaldub aeglaselt, tavaliselt kahe nädala jooksul, kuid mõnikord kauem.

Selliseid mõtteid võib esineda sagedamini:

• kui teil on varasemalt esinenud enesetapu või enesevigastamise mõtteid,
• kui te olete noor täiskasvanu. Kliinilistes uuringutes on leitud, et suitsidaalse käitumise risk on suurem noortel täiskasvanutel (alla 25-aastastel), kellel oli psühhiaatrilisi probleeme ning keda raviti antidepressantidega.

Kui teil ilmneb ükskõik millal enesevigastamise või enesetapumõtteid, võtke ühendust oma arstiga või minge kohe haiglasse.

Teile võib abi olla sellest, kui räägite oma perekonnaliikmele või lähedasele sõbrale oma depressioonist ja palute neil lugeda käesolevat infolehte. Te võite paluda neil öelda, kui nende arvates teie depressioon süveneb või nad on mures muutuste pärast teie käitumises.

Lapsed ja noorukid Lamegom’i ei tohi kasutada alla 7-aastastel lastel ebapiisava info tõttu. Andmed puuduvad. Lamegom’i ei tohi kasutada 7...17-aastastel lastel ja noorukitel, kuna ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Muud ravimid ja Lamegom Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Lamegom’i ei tohi kasutada koos teatud ravimitega (vt ka lõigus 2 „Lamegom'i ei tohi võtta”): fluvoksamiin (teine depressiooni ravis kasutatav ravim), tsiprofloksatsiin (antibiootikum) võib mõjutada agomelatiini oodatavat annust veres. Veenduge, et te ütlete oma arstile, kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest: propranolool (beetablokaator, mida kasutatakse hüpertensiooni raviks), enoksatsiin (antibiootikum). Teavitage kindlasti oma arsti, kui te suitsetate rohkem kui 15 sigaretti päevas.

Lamegom koos alkoholiga Ravi ajal Lamegom'iga ei ole soovitatav tarbida alkoholi.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Lamegom'i kasutamise ajal tuleb rinnaga imetamine lõpetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite tunda pearinglust või unisust, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Veenduge, et teie reaktsioonikiirus on tavaline, enne kui hakkate autot juhtima või masinatega töötama.

Lamegom sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Lamegom’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Lamegom’i soovitatav annus on üks (25 mg) tablett enne magamaminekut. Mõningatel juhtudel võib teie arst määrata suurema annuse (50 mg), st kaks tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut.

Manustamisviis Lamegom on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Tablett tuleb neelata koos veega. Lamegom'i võib võtta koos toiduga või ilma.

Ravi kestus Lamegom hakkab depressiooni sümptomitele toimet avaldama kahe nädala jooksul pärast ravi alustamist. Depressiooniga patsientide ravi peab olema piisava pikkusega, vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomitest vabanemine. Teie arst võib ravi Lamegom'iga jätkata, kui teie enesetunne paraneb, et vältida depressiooni kordumist. Kui teil on neeruprobleeme, hindab teie arst individuaalselt, kas Lamegom'i kasutamine on teile ohutu. Maksafunktsiooni jälgimine (vt ka lõik 2): Arst hindab laborianalüüside abil teie maksa talitlust enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal (tavaliselt 3 nädala, 6 nädala, 12 nädala ja 24 nädala järel). Kui arst suurendab teie annust 50 mg-ni, tuleb annuse suurendamisel ning regulaarselt ravi ajal (tavaliselt 3 nädala, 6 nädala, 12 nädala ja 24 nädala järel) teostada laborianalüüsid. Edaspidi tehakse analüüse vastavalt arsti äranägemisele. Te ei tohi Lamegom'i kasutada, kui teie maks ei tööta korralikult.

Kuidas minna üle ühelt antidepressandilt (SSRI/SNRI) Lamegom'ile? Kui teie arst muudab teie depressiooni ravi minnes üle SSRI-lt või SNRI-lt Lamegom'ile, nõustab ta teid, kuidas katkestada eelmise ravimi võtmine Lamegom'iga ravi alustamisel. Mõne nädala jooksul võite te tunda eelmise ravi katkestamisega seotud ärajätusümptomeid, isegi kui te lõpetate eelmise antidepressandi kasutamist järk-järgult. Ärajätusümptomid võivad olla: pearinglus, tuimus, unehäired, agiteeritus või ärevus, peavalud, iiveldus, oksendamine ja värisemine. Need toimed on tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja kaovad iseenesest mõne päeva jooksul.

Kui ravi Lamegom'iga alustatakse samal ajal kui eelmise ravimi annust järk-järgult vähendatakse, ei tohiks ärajätusümptomeid pidada Lamegom'i toime puudumiseks ravi varajases staadiumis. Lamegom'iga ravi alustamisel, pidage nõu oma arstiga, et leida parim viis, kuidas eelmise antidepressandi kasutamine lõpetada.

Kui te võtate Lamegom’i rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud Lamegom'i rohkem kui peaksite, või näiteks laps on ravimit kogemata võtnud, võtke kohe ühendust oma arstiga. Lamegom'i üleannustamise kogemus on vähene, kuid teatatud sümptomite hulka on kuulunud valu ülakõhus, unisus, väsimus, agiteeritus, ärevus, pinge, pearinglus, tsüanoos või halb enesetunne.

Kui te unustate Lamegom’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine annus tavapärasel ajal.

Kui te lõpetate Lamegom’i võtmise Ärge lõpetage ravimi võtmist ilma arstiga nõu pidamata, isegi kui te tunnete ennast paremini.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Enamus kõrvaltoimeid on kerged või mõõdukad. Need tekivad tavaliselt kahe esimese ravinädala jooksul ja on tavaliselt mööduvad.

Kõrvaltoimed sisaldavad: Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st): peavalu. Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st): pearinglus, unisus (somnolentsus), unehäired (insomnia), iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, seljavalu, väsimus, ärevus, ebatavalised unenäod, maksaensüümide aktiivsuse tõus veres, oksendamine, kehakaalu tõus. Aeg-ajalt ilmnevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st): migreen, torkimistunne sõrmedes ja varvastes (paresteesia), hägune nägemine, rahutute jalgade sündroom (häire, mida iseloomustab kontrollimatu tung liigutada oma jalgu), helin kõrvus, liighigistamine (hüperhidroos), ekseem, sügelus, urtikaaria (nõgestõbi), agiteeritus, ärrituvus, rahutus, agressiivne käitumine, hirmuunenäod, mania/hüpomania (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”), enesetapumõtted või käitumine, segasus, kehakaalu langus, lihasvalu. Harvad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 1000-st): raske nahakahjustus (erütematoosne lööve), näo turse (paistetus) ja angioödeem (näo, huulte, keele- ja/või kõriturse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi), hepatiit, naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi), maksapuudulikkus*, hallutsinatsioonid, võimetus püsida paigal (füüsilise ja vaimse väsimuse tõttu), võimetus täielikult tühjendada põit. *Mõnedel juhtudel on teatatud maksasiirdamisest või surmast.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Lamegom’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lamegom sisaldab

• Toimeaine on agomelatiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab agomelatiin- sidrunhapet, mis vastab 25 mg agomelatiinile.
• Teised koostisosad tableti sisus on: kolloidne ränidioksiid, mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon 30, veevaba kolloidne ränidioksiid, krospovidoon, naatriumstearüülfumaraat, magneesiumstearaat, steariinhape. Vt lõik 2 “Lamegom sisaldab naatriumi“
• Teised koostisosad tableti õhukeses polümeerikattes on: hüpromelloos, makrogool, titaandioksiid (E171), talk ja kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Lamegom välja näeb ja pakendi sisu Lamegom 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on kollased, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõduga 9,0 mm x 4,5 mm.

Lamegom 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blistrites. Karbid sisaldavad 28, 30, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia Tootja MEDIS International a.s., vyrobni zavod Bolatice Prumyslova 961/16 747 23 Bolatice Tšehhi Vabariik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamegom 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab agomelatiin-sidrunhapet, mis vastab 25 mg agomelatiinile.

INN. Agomelatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Kollased, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 9,0 mm ja laiusega 4,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 25 mg üks kord ööpäevas võetuna suu kaudu enne magamaminekut. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole sümptomid leevendunud, võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord ööpäevas, st kaks 25 mg tabletti võetuna samaaegselt enne magamaminekut.

Annuse suurendamise otsus peab olema tasakaalus transaminaaside aktiivsuse tõusu suurenenud riskiga. Annuse suurendamine 50 mg-ni peab iga kord põhinema individuaalse patsiendi kasu/riski suhtel ja arvestama rangelt maksafunktsiooni analüüsi jälgimise nõuet.

Enne ravi alustamist tuleb kõikidel patsientidel kontrollida maksafunktsiooni. Ravi ei tohi alustada, kui transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ajal tuleb transaminaaside aktiivsust jälgida regulaarselt 3 nädala, 6 nädala (ägeda faasi lõpus), 12 nädala ja 24 nädala möödudes (säilitusfaasi lõpus) ning edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.4). Ravi tuleb katkestada, kui transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Ravi kestus Depressiooniga patsiendid peavad saama ravi vähemalt 6 kuud, et tagada sümptomite täielik taandumine.

Üleminek SSRI/SNRI antidepressantidelt agomelatiini ravile Pärast SSRI/SNRI antidepressantidega ravi lõpetamist võivad patsientidel tekkida ärajätusümptomid.

Selle vältimiseks lugeda SSRI/SNRI kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest, kuidas ravi lõpetada. Agomelatiiniga võib ravi alustada kohe samal ajal, kui SSRI/SNRI annust järk-järgult vähendatakse (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine Astmeline ravi lõpetamine ei ole vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad Agomelatiini (25 kuni 50 mg ööpäevas) efektiivsus ja ohutus eakatel (< 75-aastased) depressiooniga patsientidel on tõestatud. Toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei leidnud kinnitust. Seetõttu ei tohi sellesse vanuserühma kuuluvad patsiendid agomelatiini kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Vanuse tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole agomelatiini farmakokineetiliste näitajate muutust täheldatud. Siiski on kliinilisi andmeid piiratult agomelatiini kasutamise kohta depressiooni raviks mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb agomelatiini nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus Agomelatiin on maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Lapsed Lapsed alates sünnist kuni < 7 aasta vanuseni Agomelatiini kasutamine depressiooni raviks lastel alates sünnist kuni 7 aasta vanuseni ei ole asjakohane. Andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid vanuses 7...17 aastat Agomelatiini ohutus ja efektiivsus depressiooni raviks 7...17-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Saadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne. Lamegom õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Maksakahjustus (nt tsirroos või aktiivne maksahaigus) või transaminaaside aktiivsus ületab kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Samaaegne tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine Turuletulekujärgselt on agomelatiiniga ravi saanud patsientidel teatatud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas maksapuudulikkusest (mõnedel erandjuhtudel lõppes see hepaatiliste riskifaktoritega patsientide jaoks fataalselt või maksasiirdamisega), maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, hepatiidist ja kollatõvest (vt lõik 4.8). Enamik nendest juhtudest ilmnesid esimeste kuude jooksul pärast ravi alustamist. Valdavalt on tegu hepatotsellulaarse kahjustusega; suurenenud seerumi transaminaaside väärtused tavaliselt normaliseeruvad ravi

katkestamisel agomelatiiniga.

Enne ravi alustamist on vajalik ettevaatus ning kõiki patsiente, eriti maksakahjustuse riskiga või samaaegselt maksakahjustuse riskiga seotud ravimeid võtvaid patsiente, tuleb pidevalt jälgida kogu ravi jooksul.

Enne ravi alustamist Ravi agomelatiiniga tohib järgmiste maksakahjustuse riskifaktoritega patsientidele määrata vaid pärast hoolikat kasu/riski suhte kaalumist:

• rasvumine/ülekaalulisus/mittealkohoolne rasvmaks, diabeet,
• kontrollimatu alkoholi tarbimine ja/või liigne alkoholi tarbimine ja patsientidel, kes samaaegselt võtavad ravimeid, mis on seotud maksakahjustuse riskiga.

Analüüsid maksafunktsiooni algväärtuse määramiseks tuleb teostada kõikidel patsientidel ning ravi ei tohi alustada kui ALAT-i ja/või ASAT-i algväärtused ületavad kolmekordselt normi ülemise piiri (vt lõik 4.3). Ettevaatus on vajalik, kui agomelatiini manustatakse patsientidele, kellel on ravieelne transaminaaside suurenenud aktiivsus (suurem normi ülemisest piirist, kuid võrdne või madalam kolmekordsest normi ülemisest piirist).

Maksafunktsiooni analüüside sagedus enne ravi alustamist ja edaspidi: ligikaudu 3 nädala pärast, ligikaudu 6 nädala pärast (ägeda faasi lõpus), ligikaudu 12 ja 24 nädala pärast (säilitusfaasi lõpus), edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. Annuse suurendamisel tuleb maksafunktsiooni kontrollida sama sagedusega, mis ravi alustamisel.

Igal patsiendil, kellel transaminaaside aktiivsus seerumis suureneb, tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata 48 tunni jooksul.

Ravi ajal Ravi agomelatiiniga tuleb katkestada kohe, kui: patsiendil tekivad võimaliku maksakahjustuse sümptomid või nähud (nagu tume uriin, hele väljaheide, naha/silmavalgete kollasus, valu paremal pool ülakõhus, püsiv ja seletamatu põhjusega väsimus), seerumi transaminaaside tase ületab kolmekordselt normi ülemise piiri.

Pärast agomelatiiniga ravi lõpetamist tuleb maksafunktsiooni analüüse korrata, kuni transaminaaside tase seerumis normaliseerub.

Kasutamine lastel Agomelatiini ei soovitata kasutada depressiooni raviks alla 18-aastastel patsientidel, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud. Kliinilistes uuringutes, kus lapsi ja noorukeid raviti teiste antidepressantidega, teatati suitsiidikäitumisest (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkusest (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha) sagedamini kui platseebogrupis. Agomelatiiniga seotud suitsiidijuhtusid esines liiga vähe, selleks et agomelatiini ja platseebo võrdlemine omaks olulist tähendust. Agomelatiini annusega 25 mg läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et suitsiidijuhtude esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem (3,1%) võrreldes täiskasvanutega (1,2%), vt lõik „Suitsiid/suitsiidimõtted“ allpool. Kliiniliste uuringute koondandmete põhjal teatati hepaatilistest kõrvaltoimetest rohkem noorukitel (6,3%) võrreldes täiskasvanutega (1,7%). Pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile.

Eakad

Agomelatiini toime 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud, mistõttu tuleb vältida agomelatiini kasutamist selles vanusegrupis (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Kasutamine dementsusega eakatel Agomelatiini ei tohi kasutada depressiooni raviks dementsusega eakatel patsientidel, sest agomelatiini ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Bipolaarne häire/mania/hüpomania Agomelatiini tuleb kasutada ettevaatusega bipolaarse häire, mania või hüpomania anamneesiga patsientidel ning ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekivad mania sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga. See risk püsib kuni haiguse märkimisväärse remissiooni saavutamiseni. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Üldine kliiniline kogemus näitab, et suitsiidioht võib suureneda paranemise varajastes staadiumites. Patsientidel, kellel on esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esineb väljendunud suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on suurem oht suitsiidimõtete või -katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud, et suitsidaalse käitumise risk on antidepressantide kasutamisel platseebost suurem patsientidel vanuses alla 25 aasta. Patsientide, eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema hoolikas jälgimine, eriti ravi algfaasis ning annuste muutmise järgselt. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliiniliste sümptomite süvenemise, suitsidaalse käitumise või -mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes ning nende ilmnemisel pöörduda kohe arsti poole. Ravi kombineerimine CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3 ja 4.5) Agomelatiini määramisel koos mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitoritega (nt propranolool, enoksatsiin) on vajalik ettevaatus, sest agomelatiini sisaldus seerumis võib tõusta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Agomelatiini mõjutavad võimalikud koostoimed Agomelatiin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) ja CYP2C9/19 (10%) kaudu. Nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvad ravimid võivad agomelatiini biosaadavust vähendada või suurendada.

Fluvoksamiin, tugev CYP1A2 ja mõõdukas CYP2C9 inhibiitor, inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda (vahemikus 12...412). Sellest tulenevalt on agomelatiini koosmanustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) vastunäidustatud.

Agomelatiini kombineerimisel östrogeenidega (mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitorid) suureneb agomelatiini sisaldus seerumis mitu korda. Östrogeenidega kombineeritud ravi saanud 800 patsiendil ei leitud viiteid spetsiifilistele ohutusenäitajatele, kuid agomelatiini ja mõõduka toimega CYP1A2 inhibiitoreid (nt propranolool, enoksatsiin) tuleb määrata ettevaatusega, kuni kogemus on suurem (vt lõik 4.4).

Agomelatiini metabolismis osalevate kõigi kolme tsütokroomi indutseerija rifampitsiin võib vähendada agomelatiini biosaadavust. On täheldatud, et suitsetamine, mis on CYP1A2 indutseerija, vähendab agomelatiini biosaadavust ja

seda eriti rohke suitsetamise korral (≥ 15 sigaretti ööpäevas) (vt lõik 5.2).

Agomelatiini mõju teistele ravimitele Agomelatiin ei indutseeri CYP450 isoensüüme in vivo. Agomelatiin ei inhibeeri ei CYP1A2 in vivo ega teisi CYP450 in vitro. Seetõttu ei mõjuta agomelatiin teiste CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite ekspositsiooni.

Teised ravimid I faasi kliinilistes uuringutes ei leitud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ravimitega, mida sihtpopulatsioonis võidi kasutada samaaegselt agomelatiiniga: bensodiasepiinid, liitium, paroksetiin, flukonasool ja teofülliin.

Alkohol Agomelatiini kombinatsioon alkoholiga ei ole soovitatav.

Elekterkrampravi (EKR) Agomelatiini ja EKR samaaegse kasutamise kogemused puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud prokonvulsiivseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu peetakse samaaegse EKR ja agomelatiini ravi kliinilisi tagajärgi vähetõenäolisteks.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Agomelatiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida agomelatiini kasutamist raseduse ajal. Imetamine Ei ole teada, kas agomelatiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et agomelatiin/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine agomelatiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Reproduktiivsusuuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud agomelatiinil toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Agomelatiin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada võimaliku mõju eest autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele sageli esinevate kõrvaltoimete tõttu, nagu pearinglus ja unisus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja esinesid esimese kahe ravinädala jooksul. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus ja pearinglus. Need kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad ega põhjustanud ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud täiskasvanutel platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga kliiniliste uuringute käigus. Kõrvaltoimed on loetletud allpool vastavalt nende esinemissagedusele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedusi ei ole korrigeeritud platseebo suhtes.

Organsüsteemi klass Sagedus Eelistermin Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Hägune nägemine

Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Tinnitus* kahjustused Seedetrakti Sage Iiveldus häired Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage Suurenenud ALAT ja/või ASAT (kliinilistes Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Hüperhidroos kahjustused

Lihaste, luustiku ja Sage Seljavalu sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Müalgia* Neerude ja Harv Kusepeetus* kuseteede häired

Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Kehakaalu tõus* * Sagedus on hinnatud kliiniliste uuringute käigus saadud kõrvaltoimete spontaansete teatiste põhjal. (1) Teatati mõnest erandjuhust, mis hepaatiliste riskifaktoritega patsientide jaoks lõppes fataalselt või maksasiirdamisega.

Lapsed Topeltpimedas, aktiivse kontrolliga (fluoksetiin) ja platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti agomelatiiniga mõõdukat või rasket depressiooni kokku 80 lapsel vanuses 7...12 aastat ning 319 noorukil vanuses 12...17 aastat. Üldiselt oli olulises uuringus (topeltpime kontrollitud osa) 25 mg agomelatiini ohutusprofiil noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud iiveldus, mida ilmnes noorukitel sagedamini (13,3%) kui täiskasvanutel (6,3%). Agomelatiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute koondandmed näitasid, et kõrvaltoimete, samuti raskete kõrvaltoimete (kõikidest põhjustest tulenevalt) esinemissagedus oli noorukite hulgas kõrgem (vastavalt 67,2% vs. 60,4% ja 10,4% vs. 3,5% patsientidest, kellel teatati vähemalt ühest kõrvaltoimest). Hepaatilistest kõrvaltoimetest teatati 6,3%-l noorukitest, mis on rohkem kui täiskasvanutel (1,7%). Suitsiidijuhtude (nt suitsidaalne käitumine, suitsiidimõtted, suitsiidikatsed ja enesevigastamine) esinemissagedus oli kõrgem noorukite hulgas (3,1%, 10 juhust teatati 6-l patsiendil) võrreldes täiskasvanutega (1,2%, 66 juhust teatati 65-l patsiendil) (vt lõik 4.4). Agomelatiini annuses 25 mg pikaajalised ohutusandmed on piiratud. See hõlmab pikaajalist kogemust kasvule, puberteedi arengule (vt lõik 5.1) ja kognitiivsele funktsioonile. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Agomelatiini üleannustamise kohta on piiratud andmed. Agomelatiini üleannustamise korral on teatatud epigastralgiast, unisusest, väsimusest, agiteeritusest, ärevusest, pingest, pearinglusest, tsüanoosist või halvast enesetundest. Üks inimene, kes võttis sisse 2450 mg agomelatiini, paranes ilma, et oleksid tekkinud kardiovaskulaarsed ja bioloogilised häired.

Ravi Agomelatiinil ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise ravi hõlmab kliiniliste sümptomite ravi ja regulaarset jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline jälgimine spetsialiseerunud raviasutuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX22.

Toimemehhanism Agomelatiin on melatonergiline agonist (MT ja MT retseptorid) ja 5-HT antagonist. Seonduvuse uuringud on näidanud, et agomelatiin ei mõjuta monoamiinide tagasihaaret ega oma afiinsust alfa-, beetaadrenergiliste, histaminergiliste, kolinergiliste, dopaminergiliste ja bensodiasepiini retseptorite suhtes. Agomelatiin resünkroniseerib ööpäevast rütmi häirunud ööpäevase rütmi loomkatsete mudelis. Agomelatiin suurendab noradrenaliini ja dopamiini vabanemist eriti frontaalses korteksis ja ei mõjuta ekstratsellulaarse serotoniini tasemeid. Farmakodünaamilised toimed Agomelatiin on näidanud antidepressandile omast toimet depressiooni loomkatsete mudelites (õpitud abituse test, lootusetuse test, krooniline kerge stress) ning ka ööpäevase rütmi desünkronisatsiooni ning stressi ja ärevusega seotud mudelites. Inimeste puhul on agomelatiinil positiivsed faasi nihutamise omadused; see indutseerib une faasi edenemist, kehatemperatuuri alanemist ja melatoniini eritumise algamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel Agomelatiini ohutust ja efektiivsust depressiooni episoodide korral on uuritud kliinilises programmis 7900 patsiendiga, kes said ravi agomelatiiniga.

Agomelatiini lühiaegse efektiivsuse uurimiseks depressiooni korral täiskasvanutel on teostatud kümme platseebokontrolliga fikseeritud annusega ja/või annuse suurendamisega uuringut. Ravi lõppedes (6...8 nädala jooksul) leiti agomelatiini 25...50 mg oluline efektiivsus kuues lühiaegses topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kümnest. Esmaseks tulemusnäitajaks oli HAMD-17 skoori muutus algväärtusest. Agomelatiin ei erinenud platseebost kahes uuringus, kus aktiivsed kontrollravimid paroksetiin või fluoksetiin näitasid testi tundlikkust. Agomelatiini ei võrreldud otseselt paroksetiini ja fluoksetiiniga, kuna need võrdlusravimid lisati uuringutesti tundlikkuse tagamiseks. Kahe teise uuringu põhjal ei olnud võimalik järeldusi teha, sest aktiivsed kontrollid, paroksetiin või fluoksetiin, ei erinenud platseebost. Kuid nendes uuringutes ei lubatud suurendada ei agomelatiini, paroksetiini ega fluoksetiini annust, isegi kui ravivastus ei olnud piisav. Efektiivsus tehti samuti kindlaks raskema depressiooniga (HAM-D algväärtus ≥ 25) patsientidel kõikides positiivsetes platseebokontrolliga uuringutes.

Ravile allumise määrad olid statistiliselt oluliselt kõrgemad agomelatiini puhul võrrelduna platseeboga.

Kuues efektiivsuse uuringus seitsmest on depressiooniga täiskasvanud patsientide heterogeenses populatsioonis täheldatud paremust (2 uuringus) või mittehalvemust (4 uuringus), võrreldes SSRI/SNRI-dega (sertraliin, estsitalopraam, fluoksetiin, venlafaksiin või duloksetiin). Antidepressiivset toimet hinnati HAMD-17 skoori alusel, mis oli kas esmane või teisene tulemusnäitaja.

Antidepressiivse efektiivsuse püsimine demonstreeriti retsidiivi ennetuse uuringus. Patsiendid, kes reageerisid avatud 8/10-nädala akuutse faasi uuringus ravile agomelatiini 25...50 mg annusega üks kord ööpäevas, randomiseeriti edasiseks 6 kuuks saama kas 25...50 mg agomelatiini üks kord ööpäevas või platseebot. Agomelatiin 25...50 mg üks kord ööpäevas oli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes platseeboga (p=0,0001) esmase tulemusnäitaja (depressiooni retsidiivi ennetamine, mõõdetuna ajana tagasilanguse tekkeni) osas. Retsidiivi esinemine 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi ajal oli vastavalt 22% agomelatiini ja 47% platseebo rühmas.

Agomelatiin ei mõjuta päevast ärkvelolekut ega mälu tervetel vabatahtlikel. Depressiooniga patsientidel suurendab agomelatiin 25 mg aeglase faasi und, kuid ei mõjuta REM-une (Rapid Eye Movement) hulka või REM-i latentsust. Agomelatiini annus 25 mg lühendas ka aega uinumiseni ja minimaalse südame löögisageduse tekkimiseni. Esimesest ravinädalast alates paranesid uinumine ja une kvaliteet oluliselt ilma, et oleks esinenud päevast uimasust patsientide endi poolt hinnatuna.

Spetsiifilises seksuaalfunktsiooni häireid võrdlevas uuringus, kus osalesid remissioonis olevad depressiivsed patsiendid, leiti agomelatiini puhul (statistiliselt mitteoluline) vähem olulisem seksuaalfunktsiooni häire kui venlafaksiini puhul, kasutades SEXFX (Sex Effects Scale) skoori, mille abil hinnati sugutungi tugevnemist ja orgasmide hulka. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) kasutavate uuringute metaanalüüs on näidanud, et agomelatiin ei ole seotud seksuaalfunktsiooni häirega. Tervetel vabatahtlikel säilitas agomelatiin seksuaalset funktsiooni paroksetiiniga samal tasemel.

Agomelatiin ei ole kliinilistes uuringutes avaldanud toimet südame löögisagedusele ega vererõhule.

Ärajätusümptomite hindamiseks tehtud uuringus remissioonis olevatel depressiooniga patsientidel, kus kasutati DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) küsimustikku, ei indutseerinud agomelatiini järsk lõpetamine ärajätusümptome. Agomelatiinil ei ole väärkasutamise potentsiaali, nagu mõõdetud tervete vabatahtlike uuringutes, kasutades spetsiifilisi visuaalseid analoogskaalasid või ARCI (Addiction Research Center Inventory) 49 kontrollnimekirja. 8-nädalane platseebokontrolliga uuring, mille käigus manustati eakatele depressiooni põdevatele patsientidele (≥ 65-aastased, N=222, kellest 151 said agomelatiini) 25...50 mg agomelatiini ööpäevas, näitas 2,67-punktilist statistiliselt olulist erinevust HAM-D skaala kogusummas, mis oli ka esmane tulemusnäitaja. Ravivastuse määra analüüs soosis agomelatiini. Paranemist ei täheldatud väga eakatel patsientidel (≥75-aastased, N= 69, kellest 48 said agomelatiini). Agomelatiini taluvus eakatel patsientidel oli võrreldav noorte täiskasvanutega. Depressiooniga patsientidel, kellel paranemine paroksetiiniga (SSRI) või venlafaksiiniga (SNRI) ei olnud piisav, viidi läbi spetsiifiline kontrollitud kolmenädalane uuring. Üleminekul nendelt antidepressantidelt agomelatiinile, tekkisid pärast SSRI või SNRI-dega ravi lõpetamist ärajätusümptomid, olenemata sellest, kas eelnev ravi lõpetati järsku või järk-järgult. Neid ärajätusümptomeid võidakse segamini ajada agomelatiini varajase toime puudumisega. Patsientide hulk, kellel esines vähemalt üks ärajätusümptom ühe nädala jooksul pärast SSRI/SNRI- ravi lõpetamist, oli protsentuaalselt väiksem rühmas, kus ravi katkestati pikema aja jooksul (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 2 nädala jooksul), võrreldes rühmadega, kus ravi lõpetati kiiremini (eelneva SSRI/SNRI-ravi järk-järguline lõpetamine 1 nädala jooksul) või järsku (ravi järsk lõpetamine): vastavalt 56,1%, 62,6 % ja 79,8%.

Lapsed Agomelatiini kahe annuse (10 mg ja 25 mg) ohutust ja efektiivsust mõõduka kuni raske depressiooni korral, kui ravivastus psühholoogilisele ravile puudus, hinnati 12-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (vt lõik 4.2). Fluoksetiin (10 mg ööpäevas, vajadusel kohandatud annuseni kuni 20 mg ööpäevas) lisati analüüsi tundlikkuse tagamiseks.

Mõõduka kuni raske depressiooniga (DSM-IV alusel) patsiendid (N=400; sealhulgas 80 last vanuses 7...12 aastat ja 320 noorukit vanuses 12...17 aastat) randomiseeriti saama kas 10 mg agomelatiini (N=102, kellest 81 olid noorukid), 25 mg agomelatiini (N=95, kellest 76 olid noorukid), platseebot (N=103, kellest 82 olid noorukid) või fluoksetiini (N=100, kellest 81 olid noorukid). Enne uuringusse kaasamist ei ilmnenud nendel patsientidel ravivastust psühhosotsiaalsele ravile. Topeltpimeda perioodi ajal said osalejad psühhosotsiaalset nõustamist üks kord kuus (4., 8. ja 12. nädalal).

Esmane tulemusnäitaja oli laste depressiooni hinnanguskaala (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale) üldskoori kohandatud erinevus algväärtusest 12. nädalani, kasutades 3-harulist ANCOVA analüüsi. Üldskoor ≥ 45 oli uuringusse kaasamise tingimuseks. CDRS-R tehti uuringusse valimise visiidil, uuringusse kaasamisel (nädal 0) ning seejärel igal järgneval visiidil (nt topeltpimedal perioodil: 1. nädalal, 2. nädalal, 4. nädalal, 8. nädalal ja 12. nädalal).

Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid kliinilise üldmulje skaala (CGI-S, Clinical Global Impression – Severity of Illness), kliinilise paranemise skaala (CGI-I, Clinical Global Impression

• Improvement) ja noorukite depressiooni hinnanguskaala (ADRS, Adolescent Depression Rating

Scale). Enamus patsientide üldpopulatsioonist olid naissoost (62,5%), mediaanvanusega 14 aastat (vahemik 7...17). Enamikel patsientidest oli esinenud nende esimene depressioon (71,5%). Vastavalt DSM-IV-TR kriteeriumile oli see diagnoositud mõõdukana (61,8%) ja raskena (38,3%) ilma psühhootiliste sümptomiteta. Keskmine kestus oli 143,4 ± 153,2 päeva; mediaankestus 96 päeva (vahemik 29...1463 päeva). Kaasuvate haigustena esines ligikaudu 6%-l patsientidest generaliseerunud ärevushäire, 7%-l sotsiaalne ärevushäire ja 2%-l separatsiooni ärevushäire (lahutuskartus).

Esmases tulemusnäitajas CDRS-R üldskoor väljendatuna muutusena algväärtusest kuni viimase uuringujärgse hindamiseni uuringupopulatsioonis, täheldati erinevust 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmade vahel 4,22%; 95% CI [0,63; 7,82]. Noorukite alarühmas oli eeldatav 25 mg agomelatiini ja platseebo rühmadevaheline erinevus 5,22; (95%CI [1,03; 9,40]. Teisestes tulemusnäitajates (kliinilise üldmulje skaala, CGI-S, kliinilise paranemise skaala, CGI- I) ei täheldatud olulisi erinevusi ühegi ravirühma vahel. Keskmine erinevus ADRS-skooris 25 mg agomelatiini vs. platseeborühma vahel oli 4,07, 95% CI [0,68; 7,46].

Pärast 12-nädalast topeltpimedat perioodi, said patsiendid vabatahtlikult jätkata ravi avatud 21- kuulises pikendatud uuringus agomelatiini annusega 10 mg või 25 mg. See uuringuperiood ei olnud disainitud tagasilanguse ennetamise uuringuna ning kõik patsiendid said agomelatiini paindlikes annustes. Seetõttu on efektiivsuse ja ohutuseandmete kasu pärast 12. nädalat piiratud. Puberteeti hinnati Tanneri skaala alusel. Kuigi andmed on piiratud, ei viita need agomelatiini mõjule puberteedi arengule Tanneri skaalal (vt lõik 4.8).

Täiendavat teavet ohutuse kohta, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Laste vanuserühmas 7...11 aastat on ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, kuna patsientide arv oli väike (80 patsienti) (vt lõik 4.2). Lastel oli keskmise CDRS-R üldskoori absoluutväärtuse muutus lühikese faasi järgselt väiksem 25 mg agomelatiinirühmas (-17,1 ± 13,3) kui platseeborühmas (-19,0 ± 18,3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Agomelatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult (≥ 80%). Absoluutne biosaadavus on vähene (< 5% suukaudse terapeutilise annuse korral) ja indiviididevaheline erinevus on märkimisväärne. Biosaadavus on naistel meestega võrreldes suurem. Biosaadavus tõuseb suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel ja väheneb suitsetamisel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1...2 tunni jooksul.

Terapeutilises annusevahemikus on agomelatiini süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalne. Suuremate annuste puhul tekib esmase passaaži küllastumise efekt. Toit (tavaline või suure rasvasisaldusega) ei mõjuta biosaadavust või imendumise kiirust. Variaabelsus suureneb suure rasvasisaldusega toiduga.

Jaotumine Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 35 l ja seondumine plasmavalkudega 95%, sõltumata kontsentratsioonist. Seda ei mõjuta vanus ega neerukahjustus, kuid vaba fraktsioon kahekordistub maksakahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse agomelatiin kiiresti peamiselt hepaatilise CYP1A2

poolt; vähesel määral on haaratud ka CYP2C9 ja CYP2C19 isoensüümid. Peamised metaboliidid, hüdroksüülitud ja demetüülitud agomelatiin, ei ole aktiivsed, need konjugeeritakse kiiresti ja eritatakse uriiniga.

Eritumine Eritumine on kiire, keskmine plasma poolväärtusaeg on 1...2 tunni vahel ja kliirens on suur (ligikaudu 1100 ml/min) ja sisuliselt metaboolne. Eritumine toimub peamiselt uriiniga (80%) metaboliitidena, muutumatu komponendi osakaal uriinis on mitteoluline. Kineetika ei muutu korduval manustamisel.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiliste parameetrite olulist muutust täheldatud (n=8, ühekordne 25 mg annus), kuid ettevaatus on vajalik mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel, sest nende patsientide kohta on olemas ainult piiratud kliinilised andmed (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Spetsiifilises tsirrootiliste, kroonilise kerge (Child-Pugh tüüp A) või mõõduka (Child-Pugh tüüp B) maksakahjustusega, patsientide uuringus tõusis agomelatiin 25 mg ekspositsioon oluliselt (vastavalt 70-kordseks ja 140-kordseks), võrrelduna ilma maksapuudulikkuseta patsientidega (korrigeeritud ea, kehakaalu ja suitsetamise suhtes) (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) läbiviidud farmakokineetilises uuringus täheldati, et 25 mg manustamisel oli 75-aastastel ja vanematel patsientidel keskmine AUC ligikaudu 4 korda kõrgem ja keskmine C ligikaudu 13 korda kõrgem võrreldes alla 75-aastaste patsientidega. Patsientide hulk, max kellele manustati 50 mg, oli järelduste tegemiseks liiga väike. Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik. Lapsed Agomelatiini farmakokineetikat uuriti 60-l lapsel ja 166-l noorukil, kes said annuseid vahemikus 1 mg kuni 25 mg. Enamus andmeid saadi sülje kontsentratsiooni määramisel; agomelatiini plasmakontsentratsioon ei ole laste populatsioonis üldjuhul võrreldav. Nagu ka täiskasvanutel, on indiviididevaheline variaablus agomelatiini farmakokineetikas märkimisväärne. Lastelt pärinevad andmed viitavad, et kontsentratsioonid ületavad märkimisväärselt ekspositsiooni, mis saavutatakse täiskasvanutel 25 mg agomelatiini manustamise järgselt.

Etnilised rühmad Rassi mõju kohta agomelatiini farmakokineetikale andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurte annuste ühekordsel ja korduval manustamisel leiti hiirtel, rottidel ja ahvidel sedatiivseid toimeid. Närilistel leiti CYP2B märkimisväärne ja CYP1A ning CYP3A mõõdukas induktsioon 125 mg/kg ööpäevas annusega, samal ajal kui ahvidel leiti vähene CYP2B ja CYP3A induktsioon annusega 375 mg/kg ööpäevas. Korduvannuse toksilisuse uuringus ei leitud närilistel ja ahvidel hepatotoksilisust. Agomelatiin läbib tiinete rottide platsentat ja liigub lootesse. Reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei leitud agomelatiini toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele arengule ja pre- ning postnataalsele arengule. Agomelatiinil ei leitud standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes mutageenset või klastogeenset potentsiaali.

Kartsinogeensuse uuringutes indutseeris agomelatiin maksatuumorite sageduse tõusu rottidel ja hiirtel vähemalt 110-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel. Maksatuumorid on kõige tõenäolisemalt

seotud närilistele omase ensüümide induktsiooniga. Healoomuliste rinnanäärme fibroadenoomide sagedus rottidel suurenes kõrge ekspositsiooni korral (60-kordne terapeutiline annus), kuid jäi kontrollidega samale tasemel.

Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei näidanud agomelatiini toimeid hERG (human Ether à-go-go Related Gene) vooluimpulsile või koera Purkinje rakkude aktsioonipotentsiaalile. Agomelatiinil ei leitud prokonvulsiivseid omadusi hiirtel ja rottidel intraperitoneaalsetes annustes kuni 128 mg/kg.

Agomelatiinil ei täheldatud toimeid noorte loomade käitumisele, nägemis- ja reproduktiivfunktsioonile. Esines kerget annusest mittesõltuvat kehakaalu langust, mis on seotud farmakoloogiliste omadustega ning vähest toimet isasloomade reproduktiivsüsteemile ilma, et see oleks kahjustanud paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Kolloidne ränidioksiid Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon 30 Veevaba kolloidne ränidioksiid Krospovidoon Naatriumstearüülfumaraat Magneesiumstearaat Steariinhape Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu) Pakendi suurused: 28, 30, 56, 84, 98 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

970618

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025