Lortanda - õhukese polümeerikattega tablett (2,5mg)

ATC Kood: L02BG04
Toimeaine: letrosool
Tootja: KRKA d.d., Novo mesto

Artikli sisukord

LORTANDA
õhukese polümeerikattega tablett (2,5mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Lortanda 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Letrosool

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Lortanda ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Lortanda kasutamist
  3. Kuidas Lortanda´t kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Lortanda´t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Lortanda ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Lortanda ja kuidas see toimib

Lortanda sisaldab toimeainena letrosooli. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on hormonaalne (ehk „endokriinne“) rinnavähi ravim. Rinnavähi kasvu stimuleerivad sageli naissuguhormoonid – östrogeenid. Lortanda vähendab östrogeenide hulka, blokeerides östrogeenide tootmises osaleva ensüümi (aromataas) ning seeläbi takistab rinnavähi kasvu, mis vajab kasvamiseks östrogeene. Selle tulemusena aeglustub või peatub kasvajarakkude areng ja/või levik teistesse kehapiirkondadesse.

Milleks Lortanda´t kasutatakse

Lortanda´t kasutatakse rinnavähi raviks naistel, kellel on menopaus, st menstruatsioonid on lõppenud.

Samuti kasutatakse seda kasvaja taastekke vältimiseks. Seda võib kasutada esmavaliku ravimina enne rinnavähi kirurgilist ravi juhul, kui kohene operatsioon ei ole sobiv või esmavaliku ravimina pärast rinnavähi operatsiooni või pärast 5 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga. Lortanda´t kasutatakse ka rinnavähi leviku takistamiseks teistesse kehapiirkondadesse kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Lortanda toimib või miks see ravim teile välja on kirjutatud, siis küsige oma arstilt.

Mida on vaja teada enne Lortanda kasutamist

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need võivad erineda selles infolehes toodud üldisest informatsioonist.

Ärge võtke Lortanda´t:

  • kui olete letrosooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
  • kui teil esinevad veel menstruatsioonid, see tähendab, kui teil pole veel saabunud menopaus,
  • kui te olete rase,
  • kui te toidate last rinnaga.

Kui mõni eespool nimetatutest kehtib teie kohta, siis ärge võtke seda ravimit ja konsulteerige oma

arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Lortanda võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga

  • kui teil on raske neeruhaigus,
  • kui teil on raske maksahaigus,
  • kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde (vt ka lõik 3 „Jälgimine Lortanda võtmise ajal“). Teavitage oma arsti, kui teil on mõni eespool nimetatud seisunditest. Teie arst arvestab sellega teie ravi ajal Lortanda´ga.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased)

Lapsed ja noorukid ei tohi seda ravimit kasutada.

Eakad (65-aastased ja vanemad)

65-aastased ja vanemad inimesed võivad seda ravimit võtta samas annuses kui teised täiskasvanud.

Muud ravimid ja Lortanda

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

  • Te võite Lortanda´t võtta üksnes juhul, kui teil on saabunud menopaus. Sellele vaatamata peaks teie arst arutama teiega tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist, sest te võite ravi ajal Lortanda´ga siiski rasestuda.
  • Te ei tohi võtta Lortanda´t, kui te olete rase või toidate last rinnaga, sest Lortanda võib kahjustada teie last.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui tunnete pearinglust, väsimust, unisust või üldist halba enesetunnet, siis ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid enne, kui need nähud mööduvad.

Lortanda sisaldab laktoosmonohüdraati

Lortanda sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Kuidas Lortanda´t kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks Lortanda tablett üks kord ööpäevas. Võtke Lortanda´t iga päev ühel ja samal kellaajal, sest see aitab teil tablettide võtmist meeles pidada.

Tableti võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie vee või mõne muu vedelikuga.

Kui kaua tuleb Lortanda´t võtta

Jätkake Lortanda võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile öelnud. Teil võib olla vajalik seda võtta mitu kuud või isegi mitu aastat. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua peate Lortanda´t võtma, siis pidage nõu oma arstiga.

Jälgimine Lortanda võtmise ajal

Te võite seda ravimit võtta üksnes range meditsiinilise järelevalve all. Teie arst jälgib pidevalt teie seisundit, et kontrollida, kas ravim avaldab soovitud toimet.

Lortanda võib põhjustada teie luude hõrenemist või luukoe kadu (osteoporoos) seoses östrogeenide sisalduse vähenemisega teie organismis. Arst võib otsustada mõõta teie luude tihedust (osteoporoosi jälgimise meetod) enne ravi, ravi ajal ning pärast ravi.

Kui te võtate Lortanda´t rohkem kui ette nähtud

Kui te olete võtnud liiga palju Lortanda´t või kui keegi teine kogemata võtab teie tablette, siis võtke kohe ühendust oma arsti või haiglaga. Näidake neile ravimi pakendit. Vajalik võib olla meditsiiniline ravi.

Kui te unustate Lortanda´t võtta

  • Kui on peaaegu kätte jõudnud järgmise annuse võtmise aeg (nt 2…3 tunni jooksul), siis jätke ununenud annus võtmata ning võtke järgmine annus ettenähtud ajal.
  • Muudel juhtudel võtke ununenud annus niipea, kui see teile meenub ning seejärel jätkake tablettide võtmist nii nagu varem.
  • Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Lortanda võtmise

Ärge lõpetage Lortanda võtmist enne, kui arst teile seda ütleb. Vaadake ka eestpoolt lõiku „Kui kaua tuleb Lortanda´t võtta“.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Enamik kõrvaltoimeid on kerge kuni keskmise raskusega ning kaovad tavaliselt ravi ajal mõne päeva kuni mõne nädala jooksul.

Mõned kõrvaltoimed, nagu kuumahood, juuste väljalangemine või verejooks tupest, võivad olla põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis.

Ärge ehmuge sellest võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi esineda mitte ühtegi neist kõrvaltoimetest.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised

Harva või aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada 1 kuni 100 inimest 10000-st patsiendist):

  • Nõrkus, halvatus või tundlikkuse kadu mis tahes kehaosas (enamasti jalas või käes), koordinatsiooni kadumine, iiveldus või kõne või hingamisraskus (ajuhaiguse, nt insuldi nähud).
  • Äkiline pigistav valu rindkeres (südamehaiguse ilmingud).
  • Hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkki tekkiv valu käes, sääres või labajalas (trombi tekkimise tunnused).
  • Paistetus ja punetus piki veeni, mis on katsumisel äärmiselt hell ning võibolla valulik.
  • Kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid infektsioonide tõttu (vere valgeliblede puudus).
  • Raske püsiv ähmane nägemine.

Kui teil tekib mõni ülatoodud kõrvaltoimetest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Samuti peate teavitama oma arsti otsekohe, kui teil tekib ravi ajal Lortanda´ga mis tahes järgmistest sümptomitest:

  • Peamiselt näo ja kõriturse (allergilise reaktsiooni nähud).
  • Naha ja silmavalgete kollasus, iiveldus, isutus, tumedat värvi uriin (maksapõletiku sümptomid).
  • Lööve, nahapunetus, villid huultel, silmadel või suus, naha ketendus, palavik (nahakahjustuse sümptomid).

Mõned kõrvaltoimed võivad esineda väga sageli. Need kõrvaltoimed võivad esineda enam kui 10 patsiendil 100-st.

  • Kuumahood
  • Vere kolesteroolisisalduse tõus (hüperkolesteroleemia)
  • Väsimus
  • Suurenenud higistamine
  • Valu luudes ja liigestes (artralgia)

Teavitage oma arsti, kui mõni neist kõrvaltoimetest teid mõjutab tõsiselt.

Mõned kõrvaltoimed võivad esineda sageli. Need kõrvaltoimed võivad esineda vahemikus 1 kuni 10 patsiendil 100-st

  • Südamepekslemine, südame kiire löögisagedus
  • Liigesejäikus (artriit)
  • Rindkerevalu
  • Nahalööve
  • Peavalu
  • Pearinglus
  • Üldine halb enesetunne
  • Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus
  • Söögiisu suurenemine või vähenemine
  • Lihasvalu
  • Luude hõrenemine või luukoe kadu (osteoporoos), mis võib viia mõnel juhul luumurdudeni (vt ka lõik 3 „Jälgimine Lortanda võtmise ajal“)
  • Käsivarte, labakäte, jalgade ja pahkluude turse
  • Depressioon
  • Kehakaalu suurenemine
  • Juuste väljalangemine
  • Vererõhu tõus (hüpertensioon)
  • Kõhuvalu
  • Nahakuivus
  • Tupeverejooks

Rääkige oma arstile, kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid tõsiselt.

Teised kõrvaltoimed võivad tekkida aeg-ajalt. Need kõrvaltoimed võivad esineda 1 kuni 10 patsiendil 1000-st.

  • Närvikahjustused, nagu ärevus, närvilisus, ärritatavus, unisus, mäluhäired, uimasus, unetus
  • Valu või põletav tunne kätes või randmetes (karpaalkanali sündroom)
  • Tundlikkusehäired, eriti puutetundlikkuse häired
  • Silma kahjustused, nagu ähmane nägemine, silma ärritus
  • Naha kahjustused, nagu sügelus (nõgeslööve)
  • Naha ja silmade kollasus
  • Bilirubiini (punaste vereliblede lõhustumissaadus) sisalduse suurenemine veres
  • Tupevoolus või tupe kuivus
  • Rindade valulikkus
  • Palavik
  • Janu, maitse häired, suukuivus
  • Limaskestade kuivus
  • Kehakaalu langus
  • Kuseteede infektsioon, sagenenud urineerimine
  • Köha
  • Ensüümide sisalduse tõus veres

Kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata

Plõksuv sõrm, seisund, mille korral jääb teie pöial või nimetissõrm painutatud asendisse.

Rääkige oma arstile, kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid tõsiselt.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Lortanda´t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lortanda sisaldab

  • Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
  • Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüpromelloos tüüp 2910, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat tüüp A, kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat tableti sisus ning hüpromelloos 6cp, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), makrogool 400 ja talk tableti kattes (vt lõik 2).

Kuidas Lortanda välja näeb ja pakendi sisu

Kollased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega ja diameetriga 6 mm, mõlemalt küljelt siledad tabletid.

10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistris ja karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141

11314 Tallinn Tel. +372 6671658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lortanda, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli. INN. Letrozolum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tabletid on kollased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega ja diameetriga 6 mm, mõlemalt küljelt siledad.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

  • Varases staadiumis östrogeenretseptorpositiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
  • Östrogeenretseptorsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
  • Kaugelearenenud östrogeenretseptorsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
  • Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
  • Östrogeenretseptorpositiivse, HER2 negatiivse rinnanäärmevähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Ravi efektiivsust ei ole tõestatud östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad

Lortanda soovitatav annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel peab ravi Lortanda’ga jätkuma kuni kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvantravi ja pikendatud adjuvantravi korral peab ravi Lortanda´ga jätkuma kuni 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb neist tekib esimesena.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb ravi Lortanda´ga jätkata 4 kuni 8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise saavutamiseks. Kui ravivastus on ebapiisav, siis tuleb ravi Lortanda´ga lõpetada ning planeerida kirurgiline ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed

Lortanda kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav. Letrosooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel kuni 17 aasta vanuseni ei ole tõestatud. Piiratud andmete tõttu ei ole võimalik esitada annustamissoovitusi.

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 10 ml/min) ei ole vaja Lortanda annust kohandada. Ravimi kasutamise kohta neerupuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min, ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A või B) patsientidel ei ole vaja Lortanda annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientide kohta saadud andmed on ebapiisavad. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiente tuleb hoolikat jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Lortanda´t võetakse suukaudselt ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Vahelejäänud annus tuleb võtta nii pea, kui see patsiendile meenub. Kui on aga peaaegu järgmise annuse võtmise aeg (2 kuni 3 tunni jooksul), tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient peab jätkama tavalist annustamisskeemi. Annust ei tohi kahekordistada, sest on täheldatud plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalsust soovituslikust annusest 2,5 mg ööpäevas suuremate annuste kasutamisel (vt lõik 5.2).

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Premenopausaalne endokrriinne seisund

-

Rasedus (vt lõik 4.6)

-

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausi staatus

Patsientidel, kelle menopausi staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist Lortanda´ga määrama luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli sisalduse. Lortanda´t võib kasutada üksnes postmenupausile iseloomuliku endokriinse seisundiga naistel.

Neerukahjustus

Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval hulgal patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on alla

10 ml/min. Selliste patsientide puhul tuleb enne Lortanda manustamist hoolikalt kaaluda võimalikku riski/kasu suhet.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) olid ravimi süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Selliseid patsiente tuleb seetõttu hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Toimed luudele

Letrosool on tugevatoimeline östrogeenisisaldust vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis osteoporoos ja/või luumurrud või kellel on suurenenud osteoporoosi oht, tuleb enne adjuvantravi või pikendatud adjuvantravi alustamist määrata luude mineraalset tihedust ning letrosoolravi ajal ja pärast seda tuleb patsiente jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsiendi ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosooli 2 aastat, millele järgneb ravi tamoksifeeniga 3 aastat) kasutamist (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Muud hoiatused

Lertosooli samaaegset kasutamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).

Kuna Lortanda tabletid sisaldavad laktoosi, siis ei ole selle kasutamine soovitatav patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, raske laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Letrosooli metabolism toimub osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4 vahendusel. Tsimetidiin, mis on nõrgatoimeline mittespetsiifiline CYP450 ensüümide inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis östrogeenide või teiste kasvajavastaste ravimitega peale tamoksifeeni. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele on tamoksifeeni ja letrosooli samaaegsel manustamisel täheldatud letrosooli plasmakontsentratsiooni olulist langust. Letrosooli samaaegset kasutamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida.

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt ka isoensüümi 2C19, kuid selle kliiniline tähendus ei ole teada. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mille eritumine sõltub peamiselt nimetatud isoensüümidest ja mille terapeutiline indeks on kitsas (näiteks fenütoiin, klopidogreel).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Perimenopausis või fertiilses eas naised

Letrosooli võivad kasutada üksnes naised, kelle postmenopausaalne seisund on kindlalt tõestatud (vt lõik 4.4). Kuna on teateid naistest, kellel on vaatamata selgele postmenopausaalsele seisundile enne ravi alustamist taastunud ravi ajal letrosooliga munasarjade funktsioon, peab arst vajadusel patsiendiga arutama usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kasutamist.

Rasedus

Arvestades, et letrosooli kasutamisel raseduse ajal on üksikjuhtudel teatatud sünnidefektidest (liitunud häbememokad, mõlemale soole iseloomulikud genitaalid), võib letrosool põhjustada kaasasündinud arenguhäireid, kui seda manustatakse raseduse ajal. Loomuuringutes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalikku riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Letrosooli farmakoloogiliseks toimeks on östrogeenide tootmise vähendamine ensüüm aromataasi inhibeerimise teel. Premenopausis naistel põhjustab östrogeenide sünteesi inhibeerimine tagasisidemehhanismi kaudu gonadotropiini (LH, FSH) sisalduse suurenemise. Suurenenud FSH sisaldus stimuleerib omakorda folliikulite kasvu ning võib põhjustada ovulatsiooni.

Toime reaktsioonikiirusele

Letrosool mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna letrosooli kasutamise ajal on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisust, soovitatakse autot juhtida või masinaid käsitseda ettevaatusega.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Andmed letrosooli kõrvaltoimete esinemissageduse kohta põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Kõrvaltoimed tekkisid metastaseerunud protsessi ravi korral kuni ligikaudu ühel kolmandikul letrosooliga ravitud patsientidest ning adjuvantravi ja ka pikendatud adjuvantravi korral kuni ligikaudu 80% patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest tekkis ravi esimestel nädalatel.

Kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini kuumahoogusid, hüperkolesteroleemiat, artralgiat, väsimust, suurenenud higistamist ja iiveldust.

Olulisteks kõrvaltoimeteks, mis võivad samuti esineda letrosooli manustamisega on: luustikuga seotud kõrvaltoimed, nagu osteoporoos ja/või luumurrud ning kardiovaskulaarsed tüsistused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja trombemboolilised tüsistused). Nimetatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on toodud tabelis 1.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabeli kujul

Andmed letrosooli kõrvaltoimete esinemissageduse kohta põhinevad peamiselt kliinilistes uuringutes kogutud andmetel.

Letrosooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduste järgi, kõige sagedasemad eespool, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage ≥ 10%, sage ≥ 1% kuni < 10%, aeg-ajalt ≥ 0,1% kuni < 1%, harv ≥ 0,01% kuni < 0,1%, väga harv < 0,01%, teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt:

kuseteede infektsioon

 

 

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt:

kasvajast tingitud valu

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Aeg-ajalt:

leukopeenia

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Teadmata:

anafülaktiline reaktsioon

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

hüperkolesteroleemia

 

 

 

Sage:

anoreksia, söögiisu suurenemine

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

depressioon

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

ärevus (sealhulgas närvilisus), ärritatavus

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

peavalu, pearinglus

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

unisus, unetus, mäluhäired, tundlikkuse häired (sealhulgas paresteesia ja

 

 

 

hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, ajuveresoonkonna atakid,

 

 

 

karpaalkanali sündroom

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

katarakt, silma ärritusnähud, ähmane nägemine

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

südamepekslemine

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused (sealhulgas esmakordselt

 

 

 

tekkinud või süvenev stenokardia, kirurgilist ravi vajav stenokardia,

 

 

 

müokardiinfarkt ja müokardiisheemia)

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

kuumahood

 

 

 

 

 

 

Sage:

hüpertensioon

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

tromboflebiit (sealhulgas pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit)

 

 

 

 

 

 

Harv:

kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

düspnoe, köha

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

iiveldus, düspepsia, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

suukuivus, stomatiit

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

hüperbilirubineemia, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

 

 

 

 

 

Teadmata:

hepatiit

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

suurenenud higistamine

 

 

 

 

 

 

Sage:

alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapulaarne,

 

 

 

psoriaasilaadne ja vesikulaarne lööve), naha kuivus

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

nahasügelus, urtikaaria

 

 

 

 

 

 

Teadmata:

angioödeem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

liigesvalu

 

 

 

 

 

 

Sage:

lihasvalu, luuvalu, osteoporoos, luumurrud, artriit

 

 

 

 

 

 

Teadmata:

plõksuv sõrm

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

sagenenud urineerimine

 

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

tupeverejooks

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

tupevoolus, tupekuivus, rindade valulikkus

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

väsimus (sealhulgas asteenia ja halb enesetunne)

 

 

 

 

 

 

Sage:

perifeersed tursed, rindkerevalu

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

üldised tursed, limaskestade kuivus, janu, püreksia

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

kehakaalu tõus

 

 

Aeg-ajalt:

kehakaalu langus

 

 

 

 

 

Neid kõrvaltoimeid täheldati üksnes metastaatilise haigusega patsientidel

Mõningaid kõrvaltoimeid on adjuvantravi korral täheldatud ülaltoodust oluliselt erineva esinemissagedusega. Alljärgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta letrosooli vs. tamoksifeeni monoteraapia ning letrosooli ja tamoksifeeni järjestikuse kasutamise korral.

Tabel 2. Letrosooli adjuvantne monoteraapia vs. tamoksifeeni monoteraapia – kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli oluliselt erinev

 

 

Letrosool,

 

Tamoksifeen,

 

 

 

 

esinemissageduse määr

esinemissageduse määr

 

 

 

N=2448

 

N=2447

 

 

 

 

Ravi ajal

Mis tahes

Ravi ajal

Mis tahes

 

 

(mediaan 5 a)

ajahetkel pärast

(mediaan 5 a)

ajahetkel pärast

 

 

 

randomiseerimist

 

randomiseerimist

 

 

 

(mediaan 8 a)

 

(mediaan 8 a)

 

Luumurd

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

 

 

Osteoporoos

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

 

 

Trombemboolilised tüsistused

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

 

 

Müokardiinfarkt

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

 

 

Endomeetriumi hüperplaasia/

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

 

 

endomeetriumivähk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Märkus: „Ravi ajal“ hulka kuuluvad 30 päeva pärast viimast annust. „Mis tahes ajahetkel“ hulka kuulub jälgimisperiood pärast uuringuravimi võtmise lõpetamist või katkestamist.

Erinevused põhinevad riskisuhtel ja 95%-lisel usaldusintervallil.

Tabel 3. Järjestikune ravi vs. letrosooli monoteraapia – kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli oluliselt erinev

 

Letrosooli

Letrosool-

Tamoksifeen-

 

monoteraapia

>tamoksifeen

>letrosool

 

N=1535

N=1527

N=1541

 

5 aastat

2 a -> 3 a

2 a -> 3 a

Luumurrud

10,0%

7,7%*

9,7%

Endomeetriumi

0,7%

3,4%**

1,7%**

proliferatiivsed häired

 

 

 

Hüperkolesteroleemia

52,5%

44,2%*

40,8%*

Kuumahood

37,6%

41,7%**

43,9%**

Tupeverejooks

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Oluliselt vähem kui letrosooli monoteraapia korral. ** Oluliselt rohkem kui letrosooli monoteraapia korral

Märkus: kõrvaltoimetest teavitamise periood on ravi ajal või 30 päeva vältel pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südamega seotud kõrvaltoimed

Adjuvantravi korral täheldati lisaks tabelis 2 kirjeldatutele veel järgmisi letrosooli ja tamoksifeeni kõrvaltoimeid, vastavalt (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva): kirurgilist ravi vajav stenokardia (1,0% vs. 1,0%), südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%), hüpertensioon (5,6% vs. 5,7%), ajuinsult/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs. 1,9%).

Pikendatud adjuvantravi korral täheldati letrosooli (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja platseebo korral (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) järgmisi kõrvaltoimeid vastavalt: kirurgilist ravi vajav stenokardia (0,8% vs. 0,6%), esmakordselt tekkinud stenokardia või stenokardia süvenemine (1,4% vs. 1,0%), müokardiinfarkt (1,0% vs. 0,7%), trombembooliline tüsistus* (0,9% vs. 0,3%), insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs. 0,8%).

Kõrvaltoimete, mis on tähistatud „*“-ga, esinemissagedus oli kahes ravirühmas statistiliselt olulisel määral erinev.

Luudega seotud kõrvaltoimed

Luudega seotud ohutusandmed adjuvantravi korral on esitatud tabelis 2.

Pikendatud adjuvantravi korral täheldati oluliselt suuremal osal letrosooliga ravitud patsientidel luumurde või osteoporoosi (luumurrud 10,4% ja osteoporoos 12,2%) kui platseeborühma kuulunud patsientidel (vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli letrosooli korral 5 aastat ja platseebo korral 3 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On teatatud üksikuid letrosooli üleannustamise juhtusid.

Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained: aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised toimed

Östrogeenide kasvu stimuleeriva toime kõrvaldamine on kasvajaravis olulise tähtsusega, kui kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui rakendatakse endokrinoloogilist ravi. Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi abil, mis muudab neerupealise androgeenid (peamiselt androsteendioon ja testosteroon) östrooniks ja östradiooliks. Sellest tulenevalt on võimalik östrogeeni biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvajakoes pärssida ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimise abil.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi seondudes konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tagajärjel väheneb östrogeenide biosüntees

kõigis kudedes, kus see aset leiab.

Tervetel postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1 mg; 0,5 mg ja 2,5 mg ühekordne annus östroonija östradioolisisaldust seerumis vastavalt 75%, 78% ja 78% võrreldes ravieelsega. Maksimaalne supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1 mg kuni 5 mg ööpäevane annus kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi sisaldust plasmas 75...95% võrreldes ravieelsega. 0,5 mg ja suuremate annuste puhul ei olnud östrooni ja östroonsulfaadi sisaldused paljudel juhtudel analüütiliselt määratavad, mis näitab, et selliste annustega saavutatakse veelgi suurem östrogeeni supressioon. Östrogeenide supressioon säilis kõigil patsientidel kogu ravi jooksul.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi häireid ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, kes said letrosooli 0,1 kuni 5 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17- hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg ööpäevaste annustega AKTH stimulatsioonitestis, mis viidi läbi pärast 6 ja 12 nädalat kestnud ravi, ei ilmnenud aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seetõttu ei ole täiendav glükokortikoidide ja mineralokortikoidide manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli ühekordse annuse manustamise järgselt mingisuguseid muutusi androgeenide (androsteendioon ja testosteroon) plasmakontsentratsioonides ning postmenopausis patsientidel ei täheldatud mingisuguseid muutusi androsteendiooni plasmakontsentratsioonis pärast ravi 0,1 mg kuni 5 mg ööpäevaste annustega, mis näitab, et östrogeeni biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumulatsiooni. Letrosool ei mõjuta LH ja FSH sisaldust patsientide vereplasmas, samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni hinnatuna TSH, T4 ja T3 analüüside alusel.

Adjuvantravi

Uuring BIG 1-98

BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, milles randomiseeriti enam kui 8000 varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnavähiga patsienti saama ühte järgnevatest raviviisidest: A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosool 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, seejärel letrosool 3 aastat; D. letrosool 2 aastat, seejärel tamoksifeen 3 aastat.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus, teisesed tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaaside tekkeni, kaugmetastaasidevaba elulemus, üldine elulemus, süsteemne haigusvaba elulemus, invasiivne kontralateraalne rinnavähk ja aeg rinnavähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ja 60 kuud

Tabelis 4 esitatud andmed peegeldavad esmase põhianalüüsi andmeid, mis põhinevad monoteraapia ravirühmadel (A ja B) ja kahel ravimit vahetanud rühmal (C ja D) raviperioodil, mille mediaanväärtus on 24 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ning raviperioodil, mille mediaanväärtus on 32 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 60 kuud.

5-aasta haigusvaba elulemus oli letrosoolirühmas 84% ja tamoksifeenirühmas 81,4%.

Tabel 4. Esmane põhianalüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Esmane põhianalüüs

 

Jälgimisperioodi mediaanväärtus 26

Jälgimisperioodi mediaanväärtus 60

 

 

kuud

 

 

kuud

 

 

Letrosool

Tamoksi-

HR

Letrosool

Tamoksi-

HR

 

N=4003

feen

(95% CI)

N=4003

feen

(95% CI)

 

 

N=4007

P

 

N=4007

P

Haigusvaba

0,81

0.86

elulemus

 

 

(0,70, 0,93)

 

 

(0,77, 0,96)

(esmane) –

 

 

0,003

 

 

0,008

tüsistuste arv

 

 

 

 

 

 

(uuringuprotokolli

 

 

 

 

 

 

definitsiooni

 

 

 

 

 

 

järgi)

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

0,86

0,87

(teisene)

 

 

(0,70, 1,06)

 

 

(0,75, 1,01)

Surmajuhtude arv

 

 

 

 

 

 

HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik

  1. Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei). 2 Haigusvaba elulemuse tüsistused: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv, kaugmetastaas, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtuseks on 96 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad)

Tabelis 5 on esitatud monoteraapia ravirühmade analüüsi pikaajalise ravi tulemused letrosooli monoteraapia efektiivsuse kohta võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi kestuse mediaanväärtus 5 aastat).

Tabel 5. Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 96 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Letrosool

Tamoksi-

P-

Riskisuhe

N=2463

feen

väärtus

(95% CI)

 

 

N=2459

 

 

 

 

 

Haigusvaba elulemuse tüsistused

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

(esmane)

 

 

 

 

Aeg kaugmetastaaside tekkeni

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

(teisene)

 

 

 

 

Üldine elulemus (teisene) – surmad

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Haigusvaba elulemuse tsenseeritud analüüs

0,83 (0,74, 0,92)

 

Üldise elulemuse tsenseeritud analüüs

0,81 (0,70, 0,93)

 

  1. Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei).
  2. Haigusvaba elulemuse tüsistused: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv, kaugmetastaas, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta.
  3. Tamoksifeeni ravirühmas on vaatlused tsenseeritud letrosoolravile ülemineku kuupäevaga.

Järjestikuse ravi analüüs

Järjestikuse ravi analüüs käsitles BIG 1-98 uuringu teist peamist küsimust, nimelt kas tamoksifeeni ja letrosooli järjestikune kasutamine oleks efektiivsem kui monoteraapia. Haigusevaba elulemuse, üldise

elulemuse, süsteemse haigusvaba elulemuse ega kaugmetastaasidevaba elulemuse osas ei täheldatud erinevust võrreldes monoteraapiaga (tabel 6).

Tabel 6. Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas letrosooli kasutamisel esimese endokrinoloogilise ravimina (järjestikuse ravi populatsioon)

 

N

Tüsistuste

Riskisuhe

(97,5%

Cox´i mudeli

 

 

arv

 

usaldus-

P-väärtus

 

 

 

 

vahemik)

 

[Letrosool →]Tamoksifeen

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

 

 

 

 

 

 

Letrosool

 

 

 

  1. Uuringuprotokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitterinnanäärme esmased pahaloomulised kasvajad pärast ravi vahetamist/pärast kahte aastat
  2. Kohandatud keemiaravi kasutamise suhtes

Haigusvaba elulemuse, üldise elulemuse, süsteemse haigusvaba elulemuse või kaugmetastaasidevaba elulemuse osas ei täheldatud järjestikuse ravi analüüsis statistiliselt olulist erinevust mitte ühegi randomiseeritud paariviisilise võrdluse korral (tabel 7).

Tabel 7. Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas pärast randomiseerimist (ravikavatsuslik populatsioon)

 

Letrosool → Tamoksifeen

 

Letrosool

Patsientide arv

 

Haigusvaba elulemuse tüsistustega patsientide arv

 

(uuringuprotokolli definitsioon)

 

 

 

Riskisuhe 1 (99% CI)

1,04 (0,85, 1,27)

 

 

Letrosool → Tamoksifeen

 

 

Tamoksifeen

 

 

Patsientide arv

 

Haigusvaba elulemuse tüsistustega patsientide arv

 

(uuringuprotokolli definitsioon)

 

 

 

Riskisuhe 1 (99% CI)

0,92 (0,75, 1,12)

 

  1. Kohandatud keemiaravi kasutamise suhtes (jah/ei)
  2. 26 (40%) patsienti viidi selektiivselt üle letrosoolravile pärast tamoksifeeni ravirühmas pimendamise lõpetamist 2005. aastal

Uuring D2407

Uuring D2407 on mitmekeskuseline avatud randomiseeritud müügiloa väljastamise järgne ohutusuuring, mille eesmärk on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele (LMT) ja vereplasma lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti saama kas 5 aasta vältel letrosooli või 2 aasta vältel tamoksifeeni, millele järgnes 3-aastane ravi letrosooliga.

24. uuringukuul täheldati statistiliselt olulist erinevust uuringu esmase tulemusnäitaja osas; lülisamba nimmeosa LMT oli letrosoolirühmas vähenenud mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

2-aastase ravi jooksul ei tekkinud osteoporoosi mitte ühelgi patsiendil, kellel uuringu alguses oli tegemist normaalse LMT-ga ning osteoporoos tekkis ravi vältel (hinnatud keskses ülevaates) ainult ühel patsiendil, kellel uuringu alguses oli tegemist osteopeeniaga (T skoor -1,9).

Kogu puusaluu LMT osas täheldatud tulemused olid sarnased lülisamba nimmeosas täheldatutele, aga vähem väljendunud.

Luumurdude esinemissageduse osas uuringurühmade vahel olulist erinevust ei leitud – 15%

letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Vereplasma üldkolesteroolisisaldus tamoksifeenirühmas vähenes pärast 6-kuulist ravi lähtetasemega võrreldes mediaanväärtuses 16% ning see vähenemine püsis ka järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul. Letrosoolirühmas olid vereplasma üldkolesteroolisisalduse väärtused kogu uuringu vältel võrdlemisi stabiilsed, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikendatud adjuvantravi (MA-17)

Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuringus (MA-17), rohkem kui 5100 östrogeenretseptor-positiivse või östrogeenretseptor-teadmata staatusega rinnavähiga postmenopausis naist, kes olid lõpetanud adjuvantravi tamoksifeeniga (kestusega 4,5 kuni 6 aastat), randomiseeriti 5 aastaks kas letrosooli- või platseeborühma.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mis oli defineeritud kui ajaperiood randomiseerimise ja kõige varasema haiguse lokaalse või regionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või kontralateraalse rinnavähi tekke vahel.

Esimene planeeritud vaheanalüüs pärast mediaanväärtuses ligikaudu 28 kuud kestnud jälgimisperioodi (25% patsientidest oli jälgitud vähemalt 38 kuud) näitas, et letrosool vähendas olulisel määral rinnavähi retsidiivi riski, 42% võrreldes platseeboga (riskisuhe 0,58, 95% CI, 0,45, 0,76, P = 0,00003). Eelis letrosoolirühmas ilmnes sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldise elulemuse osas olulist erinevust ei täheldatud (letrosoolil 51 surmajuhtu, platseebol 62 surmajuhtu; riskisuhe 0,82, 95% CI, 0,56, 1,19).

Pärast esmast vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatud uuringuna ning platseeborühma patsiendid võisid üle minna letrosoolirühma kuni 5 aastaks. Enam kui 60% uuringusse sobivatest patsientidest (haigusvabad pimendamise lõpetamise hetkel) soovis üle minna letrosoolirühma. Lõppanalüüs hõlmas 1551 naist, kes läksid platseebolt üle letrosoolile mediaanväärtuses 31 kuud (vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli letrosool-ravi kestus mediaanväärtuses 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis viidi läbi jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnavähi taastekke riski olulist vähenemist ravi korral letrosooliga.

Tabel 8. Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus (modifitseeritud ITT populatsioon)

 

Jälgimisperioodi mediaanväärtus

Jälgimisperioodi mediaanväärtus 62 kuud

 

28 kuud

 

 

 

 

 

 

Letrosool

Platseebo

HR

Letrosool

Platseebo

HR

 

N=2582

N=2586

(95% CI)

N=2582

N=2586

(95% CI)

 

 

 

P-

 

 

P-väärtus

 

 

 

väärtus

 

 

 

Haigusvaba elulemus

 

 

 

 

 

 

Juhud

92 (3,6%)

0,58

0,75

 

 

(6,0%)

(0.45,

(8,1%)

(11,1%)

(0,63, 0,89)

 

 

 

0,76)

 

 

 

 

 

 

0,00003

 

 

 

4-aastane haigusvaba

94,4%

89,8%

 

94,4%

91,4%

 

elulemuse määr

 

 

 

 

 

 

Haigusvaba elulemus, sealhulgas surmajuhud mis tahes põhjusel

 

 

Juhud

0,62

0,89

 

(4,7%)

(7,5%)

(0,49,

(13,3%)

(15,5%)

(0,77, 1,03)

 

 

 

0,78)

 

 

 

5-aastane haigusvaba

90,5%

80,8%

 

88,8%

86,7%

 

elulemuse määr

 

 

 

 

 

 

Kaugmetastaasid

Juhud

 

57 (2,2%)

0,61

0,88

 

 

 

(3,6%)

(0,44,

(5,5%)

(6,5%)

(0,70, 1,10)

 

 

 

 

0,84)

 

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

 

Surmad

 

0.82

1,13

 

 

(2,0%)

(2,4%)

(0,56,

(9,1%)

(9,0%)

(0,95, 1,36)

 

 

 

 

1,19)

 

 

 

 

 

- -

- -

- -

 

0,78

Surmad

 

 

170 (6,6%)

 

 

 

 

 

(0,64, 0,96)

 

 

 

 

 

(9,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = Riskisuhe; CI = Usaldusvahemik

 

 

 

 

 

1 Kui pimeuuring 2003. aastal muudeti mittepimeuuringuks, läks 1551 randomiseeritud

 

platseeborühma patsienti (60% ravi vahetamiseks sobivatest patsientidest, st need, kes olid haigusvabad) üle letrosoolile randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud. Siin esitatud analüüsist on välja jäetud selektiivne ravivahetus.

  1. Stratifitseeritud retseptori staatuse, lümfisõlmede haaratuse staatuse ja varasema adjuvantse keemiaravi alusel.
  2. Haigusvaba elulemuse definitsioon uuringuprotokollis: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv, kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk.
  3. Uurimuslik analüüs, jälgimisperioodi ajad on platseeborühmas tsenseeritud ravi vahetuse kuupäevaga (kui see leidis aset).
  4. Jälgimisperioodi mediaanväärtus oli 62 kuud.
  5. Jälgimisperioodi mediaanväärtus kuni ravivahetuseni (kui see leidis aset) oli 37 kuud.

MA-17 luude alamuuringus, milles manustati samaaegselt kaltsiumi ja D-vitamiini, täheldati LMT suuremat vähenemist võrreldes ravieelsega letrosoolirühmas kui platseeborühmas. Ainus statistiliselt oluline erinevus ilmnes 2 aastat pärast ravi kogu puusaluu LMT osas (letrosoolirühmas languse mediaanväärtus 3,8% võrreldes langusega mediaanväärtuses 2,0% platseeborühmas).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei ilmnenud letrosooli ja platseebo vahel olulisi erinevusi üldkolesterooli või ükskõik millise lipiidi fraktsiooni osas.

Kaasajastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviviiside vahel olulisi erinevusi ei kehalise komponendi summaarse skoori ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala ühegi valdkonna skoori osas. MENQOL skaalal oli oluliselt suurem osa naistest letrosoolirühmas kui platseeborühmas häiritud (üldiselt ravi esimesel aastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest, nagu kuumahood ja tupe kuivus. Sümptomiks, mis häiris mõlemasse ravirühma kuuluvaid enamikku naisi, oli lihasvalu, kusjuures statistiliselt olulist erinevust antud sümptomi osas täheldati platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi

337 postmenopausis rinnavähiga naisel viidi läbi topeltpime uuring (P024), milles patsiendid randomiseeriti 4 kuu vältel kas 2,5 mg letrosooli või tamoksifeeni saanud rühmadesse. Uuringu lähtetasemel oli kõigil patsientidel tegemist kasvajate staadiumiga T2–T4c, N0-2, M0, ER ja/või PgR positiivne ning mitte ühelgi naisel ei saanud kasutada rinnanääret säilitavat kirurgilist ravi. Kliinilise hinnangu kohaselt täheldati objektiivset ravivastust 55% patsientidest letrosoolirühmas võrrelduna 36% patsientidest tamoksifeenirühmas (p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ka ultraheliuuring (letrosool 35% vs. tamoksifeen 25%; p < 0,04) ja mammograafia (letrosool 34% vs. tamoksifeen 16%; p < 0,001). Rinnanääret säilitav operatsioon viidi läbi 45% patsientidest letrosoolirühmas vs. 35% patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02). 4-kuulise preoperatiivse raviperioodi vältel täheldati kliinilise hinnangu kohaselt haiguse progresseerumist 12% letrosooliga ja 17% tamoksifeeniga ravitud patsientidest.

Esimese rea ravi

Kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on 2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. 907 naise hulgas oli letrosool efektiivsem kui tamoksifeen järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.

Tulemused on esitatud tabelis 9:

Tabel 9. Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus oli 32 kuud

Muutuja

Statistiline näitaja

Letrosool

 

Tamoksifeen

 

 

N=453

 

N=454

Aeg

Mediaan

9,4 kuud

 

6,0 kuud

progresseerumiseni

(95% CI mediaani kohta)

(8,9, 11,6 kuud)

 

(5,4, 6,3 kuud)

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe HR

 

0,72

 

(95% CI riskisuhte kohta)

(0,62, 0,83)

 

 

p<0,0001

Objektiivne

CR+PR

145 (32%)

 

95 (21%)

ravivastuse määr

(95% CI määra kohta)

(28, 36%)

 

(17, 25%)

(ORR)

 

 

 

 

 

Tõenäosuste suhe

 

1,78

 

(95% CI tõenäosuste suhte kohta)

(1,32, 2,40)

 

 

p=0,0002

Letrosoolirühmas oli aeg haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oluliselt parem, sõltumata sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosoolirühmas oluliselt pikem, sõltumata haiguse domineeriva kolde asukohast. Aeg, mille mediaanväärtus progresseerumiseni oli ainult pehmete kudede haigusega patsientidel 12,1 kuud letrosoolirühmas ja 6,4 kuud tamoksifeenirühmas ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel 8,3 kuud letrosoolirühmas ja 4,6 kuud tamoksifeenirühmas.

Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerudes ravirühma vahetada või uuringus osalemise lõpetada. Ligikaudu 50% patsientidest vahetas uuringurühma teise ravimi vastu ja vahetus toimus valdavalt 36 kuu jooksul. Aeg ravirühma vahetamisel oli mediaanväärtuses 17 kuud (letrosoolilt tamoksifeenile) ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi letrosooliga andis üldise elulemuse mediaanväärtuses 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeenirühmas (logaritmiline astaktest p = 0,53; ei ole oluline). Puuduvat eelist üldisele elulemusele letrosoolirühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus ravirühma.

Teise rea ravi

Letrosooli kahe erineva annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenravi saanud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli saanutel ja megestroolatsetaati saanute vahel oluliselt erinev (p = 0,07). 2,5 mg letrosooli annus võrreldes megestroolatsetaadiga osutus statistiliselt oluliselt erinevamaks tuumori üldises ravivastuses (24% vs. 16%, p = 0,04) ja ajas ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,04). Üldise elulemuse osas ei olnud kahe ravirühma vahel olulisi erinevusi (p = 0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vahel oluliselt erinev (p = 0,06). Letrosooli 2,5 mg annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem ajas haiguse progresseerumiseni (p = 0,008), ajas ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,003) ja üldises elulemuses (p =

0,002).

Rinnavähk meestel

Letrosooli kasutamist meeste rinnavähi raviks ei ole uuritud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tMAX tühja kõhuga 1 tund vs 2 tundi täis kõhuga ja keskmine CMAX tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs. 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise ulatus (AUC) ei muutu. Sellist vähest mõju imendumiskiirusele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib letrosooli võtta sõltumata toidukordadest.

Jaotumine

Ligikaudu 60% letrosoolist seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (55%). Letrosooli sisaldus erütrotsüütides on ligikaudu 80% plasmasisaldusest. Pärast 2,5 mg C-ga märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Süsteemne ekspositsioon metaboliitidele on seega madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Selle näiv jaotusruumala on tasakaaluolekus ligikaudu 1,87 ±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon

Letrosooli peamine eritumistee on metaboolne kliirens (CLM = 2,1 l/h) farmakoloogiliselt inaktiivseks karbinoolmetaboliidiks, aga see on suhteliselt aeglane, võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). On leitud, et selleks metaboliidiks suudavad letrosooli konverteerida tsütokroom P450 isoensüümid CYP3A4 ja CYP2A6.

Vähemtähtsate tuvastamata metaboliitide moodustumine ja otsene eliminatsioon neerude kaudu ning roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädalat pärast 2,5 mg C-ga märgistatud letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli uriinis määratav 88,2 ±7,6% radioaktiivsusest ja roojas 3,8 ±0,9%. Kuni 216 tunni möödudes oli vähemalt 75% uriinist tuvastatavast radioaktiivsusest (84,7 ±7,8% annusest) seostatav karbinoolmetaboliidi glükuroniidiga, ligikaudu 9% kahe tuvastamata metaboliidiga ja 6% muutumatul kujul letrosooliga.

Eritumine

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2…4 ööpäeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 2 kuni 6 nädalaga. Püsikontsentratsiooni tingimustes on plasmakontsentratsioon ligikaudu 7 korda suurem kui pärast 2,5 mg annuse ühekordset manustamist, samas on see 1,5 kuni 2 korda suurem, kui võiks oodata pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale selle manustamisel 2,5 mg ööpäevase annusena. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse teatud aja jooksul, siis võib järeldada, et ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei ole.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Letrosooli farmakokineetika oli annusest sõltuv kuni 10 mg annuse ühekordsel suukaudsel manustamisel (annusevahemik 0,01...30 mg) ning manustades kuni 1,0 mg ööpäevas (annusevahemik 0,1...5 mg). Pärast 30 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist oli AUC väärtuse tõus annusest ebaproportsionaalselt suurem. Ebaproportsionaalne suurenemine on tingitud tõenäoliselt metaboolse eliminatsiooni küllastumisest. Kõikide annustamisrežiimide (0,1...5,0 mg ööpäevas) puhul saavutati püsikontsentratsioon 1...2 kuu jookusul.

Patsientide erirühmad

Eakad

Vanus ei mõjuta letrosooli farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Uuringus, milles osales neerufunktsiooni erineva tasemega 19 vabatahtlikku (24 h kreatiniini kliirens

9…116 ml/min), ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast 2,5 mg ravimi ühekordset manustamist. Lisaks eelpool mainitud uuringule, mis hindab neerukahjustuse mõju letrosoolile, viidi läbi kahe pöördelise uuringu (uuring AR/BC2 ja uuring AR/BC3) andmete kovariantne analüüs. Arvutatud kreatiniini kliirensi (CLCR) [uuringus AR/BC2 vahemik: 19...187 ml/min; uuring AR/BC3 vahemik 10...180 ml/min] järgi ei olnud statilistiliselt olulist seost letrosooli püsikontsentratsiooni faasi minimaalsete plasmakontsentratiooni väärtuste vahel (CMIN). Lisaks ei näidanud teise rea metastaatilise rinnavähi ravis uuringute AR/BC2 ja AR/BC3 andmed letrosooli kõrvaltoimena mõju -leCRCL ega neerufunktsiooni kahjustust.

Seega ei ole neerukahjustusega (CLCR ≥ 10 ml/min) patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CLCR < 10ml/min) patsientide kohta on andmed piiratud.

Maksakahjustus

Sarnases uuringus, milles osalesid maksafunktsiooni erineva tasemega patsiendid, oli mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) vabatahtlikel keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse nagu ilma maksakahjustuseta isikutel. Uuringus, milles võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosi ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiendil ning kaheksal tervel vabatahtlikul, olid AUC ja t½ väärtused vastavalt 95% ja 187% suuremad. Seetõttu tuleb letrosooli raske maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega ja pärast iga individuaalse patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.

Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes tavapäraste loomaliikidega läbiviidud prekliinilistes ohutuse uuringutes ei ole täheldatud süsteemset toksilisust või toksilisust sihtorgani suhtes.

Närilistel, kellele manustati letrosooli kuni 2000 mg/kg, täheldati vähesel määral ägeda toksilisuse nähtusid. Koertel põhjustas 100 mg/kg letrosooli mõõduka toksilisuse nähtusid.

Rottide ja koertega tehtud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes kestusega kuni 12 kuud täheldatud peamisi ilminguid võib seostada toimeaine farmakoloogilise toimega. Mõlema liigi puhul oli kõrvaltoimeid mittepõhjustava annuse suuruseks 0,3 mg/kg.

Letrosooli suukaudsel manustamisel emastele rottidele vähenes paaritumine ja tiinuste arv ning suurenes implantatsioonieelne loote kaotus.

Nii in vitro kui in vivo uuringutes ei ilmnenud letrosoolil genotoksilisusele viitavat mutageenset potentsiaali.

Rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus kestusega 104 nädalat ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati hea- ja pahaloomuliste piimanäärmekasvajate vähenemist kõigi letrosooli annuste puhul.

Hiirtega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel hiirtel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel hiirtel esines kõikide letrosooli annuste puhul üldiselt annusest sõltuv healoomuliste munasarja granuloos-teekarakuliste kasvajate esinemissageduse tõus. Neid kasvajaid seostati östrogeeni sünteesi farmakoloogilise inhibeerimisega ning võisid olla põhjustatud LH taseme tõusust, mis on tingitud ringleva östrogeeni taseme langusest.

Letrosool oli embrüotoksiline ja fetotoksiline, kui seda manustati tiinetele rottidele ja küülikutele kliiniliselt olulistes suukaudsetes annustes. Elusate loodetega rottidel täheldati loote väärarengute esinemissageduse suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja kaela-/keskmiste selgroolülide kokkukasvamine. Küülikutel loote väärarendite esinemissageduse suurenemist ei leitud. Ei ole teada, kas see oli letrosooli farmakoloogilise toime kaudne tagajärg (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ainuke inimestele üle kantav loomkatsetest saadud ohutusalane järeldus.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Hüpromelloos tüüp 2910

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat tüüp A

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 6 cp

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 400

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistris (PVC/PVdC//Al).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.12.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.12.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2017