RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi.

Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg leflunomiidi.

Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg leflunomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 76 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,06 mg sojaletsitiini.

Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 114 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,09 mg sojaletsitiini.

Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 152 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,12 mg sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või peaaegu valge ümar õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 6 mm.

Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või peaaegu valge ümar õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 7 mm; tableti ühel küljel on märgistus “15”.

Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või peaaegu valge ümar õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 8 mm ja tableti ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Leflunomiid on näidustatud täiskasvanud patsientidel:

• aktiivse reumatoidartriidi raviks haigust moduleeriva ravimina (HMR),

• aktiivse psoriaatilise artriidi raviks.

Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMR-idega (nt metotreksaat) võib suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski, mistõttu ravi alustamist leflunomiidiga tuleb hoolikalt kaaluda, arvestades kasu/riski aspekte. Ka üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile ilma puhastusperioodi reegleid järgimata (vt lõik 4.4) võib suurendada kõrvaltoimete riski isegi pikka aega pärast ravimivahetust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi ravis kogenud spetsialist.

Alaniinaminotransferaasi (ALAT) (või seerumi glutamopüruvaattransferaasi [SGPT]) ja hemogrammi, sh leukogrammi ja trombotsüütide arvu tuleb kontrollida samal ajal ja sama sagedusega:

• enne leflunomiidiga ravi alustamist,
• iga kahe nädala järel esimese kuue ravikuu jooksul ja
• edasi iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annustamine

• Reumatoidartriit: ravi leflunomiidiga alustatakse tavaliselt küllastusannusega 100 mg üks kord päevas esimese 3 päeva vältel. Küllastusannuse ärajätmine võib vähendada kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 5.1). Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 10…20 mg üks kord päevas, sõltuvalt haiguse raskusastmest (aktiivsusest).

• Psoriaatiline artriit: ravi leflunomiidiga alustatakse küllastusannusega 100 mg üks kord päevas esimese 3 päeva vältel. Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 20 mg üks kord päevas (vt lõik 5.1).

Ravitoime algab tavaliselt 4...6 nädala pärast ja võib veelgi paraneda 4...6 kuud.

Kergekujulise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik.

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Leflunomide medac’it ei soovitata alla 18-aastaste patsientide raviks, sest efektiivsust ja ohutust juveniilse reumatoidartriidi (JRA) korral ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Manustamisviis Leflunomide medac’i tabletid tuleb alla neelata tervetena piisava koguse veega. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta leflunomiidi imendumist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, peamise aktiivse metaboliidi teriflunomiidi, maapähklite või soja või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes (eriti varasem Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, multiformne erüteem).

• Maksafunktsiooni häirega patsiendid.

• Raskekujulise immuunpuudulikkusega, nt AIDS-i põdevad patsiendid.

• Patsiendid, kellel on oluliselt häiritud luuüdi funktsioon või väljendunud aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole põhjustatud reumatoidartriidist ega psoriaatilisest artriidist.

• Raskete infektsioonidega patsiendid (vt lõik 4.4).
• Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsiendid, sest selle patsiendirühma osas puudub piisav kliiniline kogemus.

• Raskekujulise hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi korral.

• Rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid leflunomiidiga ravi ajal ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt ka lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.

• Imetavad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegne ravi hepatotoksilise või hematotoksilise HMR-iga (nt metotreksaat) pole soovitatav. Leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 poolväärtusaeg on tavaliselt 1…4 nädalat. Tõsised kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool) võivad ilmneda isegi siis, kui ravi leflunomiidiga on lõpetatud. Seetõttu, kui nimetatud toksilisus ilmneb või mõnel muul põhjusel on vajalik A771726 kiire eemaldamine organismist, tuleb teostada puhastusprotseduur. Sõltuvalt kliinilisest vajadusest võib protseduuri korrata.

Puhastusprotseduuri ja teiste soovitatavate protseduuride kohta enne planeeritud või planeerimata rasedust vt lõik 4.6.

Maksa reaktsioonid Leflunomiidravi ajal on esinenud üksikuid tõsiseid maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhte. Enamus juhtudest tekkis esimese 6 ravikuu jooksul. Sageli oli tegu samaaegse raviga teiste hepatotoksiliste ravimitega. Soovitusi patsiendi jälgimiseks tuleb rangelt järgida.

ALAT (SGPT) väärtusi tuleb kontrollida enne ravi alustamist leflunomiidiga ning esimese 6 ravikuu jooksul sama sagedusega kui hemogrammigi (iga 2 nädala järel) ja edaspidi iga 8 nädala järel.

Kui ALAT (SGPT) väärtus ületab 2…3 korda normi ülemise piiri, võib kaaluda annuse vähendamist 10 mg-le ning analüüse tuleb nädalase intervalliga korrata. Ravi leflunomiidiga tuleb katkestada ning alustada puhastusprotseduuri juhul, kui ALAT (SGPT) aktiivsuse väärtused on püsivalt enam kui 2 korda üle normi ülemise piiri või kui ALAT aktiivsuse väärtused on enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Leflunomiidravi lõppedes on soovitatav maksaensüümide kontrollimist jätkata kuni nende väärtuste normaliseerumiseni. Võimaliku lisanduva hepatotoksilise toime tõttu soovitatakse vältida alkoholi tarbimist ravi ajal leflunomiidiga.

Kuna leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub ulatuslikult verevalkudega ning elimineerub metaboliseerudes maksas ja eritudes sapiga, võib A771726 plasmakontsentratsioon olla hüpoproteineemilistel patsientidel suurenenud. Leflunomide medac on vastunäidustatud raskekujulise hüpoproteineemiaga või maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3).

Hematoloogilised reaktsioonid Koos ALAT väärtustega tuleb kontrollida ka hemogrammi, sealhulgas leukogrammi ja trombotsüüte enne leflunomiidiga ravi alustamist, samuti iga 2 nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel iga 8 nädala järel.

Aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel, samuti luuüdi funktsiooni kahjustatuse või luuüdi supressiooni riskiga patsientidel on hematoloogiliste häirete risk suurenenud. Selliste toimete ilmnemisel tuleb kaaluda puhastusprotseduuri (vt allpool) läbiviimist A771726

plasmakontsentratsiooni langetamiseks.

Raskekujuliste hematoloogiliste reaktsioonide, kaasaarvatud pantsütopeenia korral tuleb ravi Leflunomide medac’iga ja igasugune samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuri. Kombinatsioonid teiste ravimitega Leflunomiidi kasutamist koos reumaatiliste haiguste raviks kasutatavate malaariavastaste ravimitega (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), lihasesse või suu kaudu manustatavate kullapreparaatidega, D-penitsillamiiniga, asatiopriiniga ning teiste immunosupressantidega, sh kasvaja nekroosifaktor alfa inhibiitorid, ei ole randomiseeritud uuringutes adekvaatselt siiani uuritud (va metotreksaat, vt lõik 4.5). Kombineeritud ravi ning eriti pikaajalise raviga seotud riski suurus on teadmata. Leflunomiidi kombinatsioon mõne teise HMR-iga iga (nt metotreksaat) pole soovitatav, kuna see võib põhjustada lisa- või sünergistlikku toksilisust (nt hepato- või hematotoksilisus).

Teriflunomiidi ei ole soovitatav manustada koos leflunomiidiga, sest leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine.

Ravimi vahetus Kuna leflunomiid püsib organismis pikka aega, võib üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile (nt metotreksaat) ilma puhastusprotseduurita (vt allpool) suurendada täiendava riski tõenäosust ka pikka aega pärast vahetamist (nt kineetiline koostoime, organtoksilisus).

Samamoodi võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste preparaatidega (nt metotreksaat) põhjustada enam kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb ravi alustamist leflunomiidiga nimetatud kasu/riski aspektist hoolikalt kaaluda ja pärast ravimi vahetust patsiendi seisundit sagedamini jälgida.

Nahareaktsioonid Haavandilise stomatiidi korral tuleb leflunomiidravi katkestada.

Väga harva on leflunomiidiga ravitud patsientidel esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermolüüsi ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS). Selliste naha ja/või limaskestareaktsioonide ilmnemisel, mis annavad alust kahtlustada ülalnimetatud raskekujulisi reaktsioone, tuleb Leflunomide medac ja muu võimalikult seotud ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuriga. Vajalik on täielik puhastusprotseduur. Leflunomiidravi kordamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) / makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS)

Leflunomiidiga ravitud patsientidel on teatatud hemofagotsütaarsest lümfohistiotsütoosist (HLH), sh makrofaagide aktivatsiooni sündroomist (MAS). Kuigi harva, võib leflunomiidiga seotud ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) tüsistuda HLH või MAS-iga. HLH/MAS-i juhtudest on teatatud ka DRESS-ist sõltumatult.

HLH/MAS on tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik hüperinflammatoorne seisund. Kliinilisteks nähtudeks võivad olla püsiv palavik, lööve, neuroloogilised sümptomid, hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, tsütopeeniad, märkimisväärselt suurenenud seerumi ferritiini tase, hüpertriglütserideemia ning maksafunktsiooni ja hüübimishäired.

Patsiente tuleb teavitada HLH/MAS-iga seotud nähtudest ja sümptomitest ning soovitada neil viivitamatult pöörduda arsti poole, kui sellised sümptomid tekivad leflunomiidiga ravi ajal.

Kui patsientidel tekib mõni neist seisunditest, tuleb leflunomiidiga ravi lõpetada ja läbi viia kiirendatud ravimi puhastusprotseduur (vt lõik 4.4). Varajane diagnoosimine ja viivitamatu ravi on olulised ravitulemuste parandamiseks.

Leflunomiidi kasutamise järgselt on täheldatud mädavillilist psoriaasi ja psoriaasi süvenemist. Arvestades patsiendi haigust ja eelnevat kulgu võiks kaaluda ravi katkestamist. Leflunomiidiga ravi ajal võivad patsientidel tekkida nahahaavandid. Kui kahtlustatakse leflunomiidiga seotud nahahaavandit või kui nahahaavandid püsivad hoolimata asjakohasest ravist, tuleb kaaluda leflunomiidi ärajätmist ja täielikku puhastusprotseduuri. Otsus jätkata ravi leflunomiidiga pärast nahahaavandeid peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisava paranemise kohta.

Leflunomiidiga ravi ajal võib patsientidel tekkida operatsioonijärgne haavade paranemise häire. Individuaalse hindamise põhjal võib kaaluda leflunomiidiga ravi katkestamist perioperatiivsel perioodil ja rakendada allpool kirjeldatud puhastusprotseduuri. Katkestamise korral peab otsus jätkata ravi leflunomiidiga põhinema kliinilisel hinnangul haava piisava paranemise kohta.

Infektsioonid Teadaolevalt võib immunosupressiivne ravi – nt leflunomiid – põhjustada patsientide suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes. Infektsioonid võivad oma kulult olla raskemad, nõudes seetõttu varast ja hoolikat ravi. Raskekujuliste kontrollimatute infektsioonide tekkimisel võib olla vajalik leflunomiidi manustamise peatamine ja puhastusprotseduuri alustamine nagu allpool kirjeldatud.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad leflunomiid-ravi koos teiste immunosupressantidega, täheldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML).

Enne ravi alustamist tuleb kõiki patsiente kontrollida aktiivse ja inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikele nõuetele. See võib hõlmata haiguse anamneesi, võimalikku varasemat kontakti tuberkuloosiga ja/või asjakohast sõeluuringut, nt kopsude röntgenuuring, tuberkuliiniproov ja/või gamma-interferooni vabanemise analüüs, vastavalt nõuetele. Arstid peavad meeles pidama tuberkuliini nahaproovi valenegatiivse tulemuse võimalust, eriti raskes seisundis või immuunpuudulikkusega patsientidel. Patsiente, kes on põdenud tuberkuloosi, tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni võimaliku taastekke tõttu.

Respiratoorsed reaktsioonid Leflunomiidiga ravi ajal on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest ja harvadel juhtudel pulmonaalsest hüpertensioonist ja kopsusõlmedest (vt lõik 4.8). Varasema interstitsiaalse kopsuhaigusega patsientidel võib interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pulmonaalse hüpertensiooni risk suurem. Interstitsiaalne kopsuhaigus on potentsiaalselt surmaga lõppev haigus, mis võib ravi ajal ägedal kujul esineda. Pulmonaalsed sümptomid, nagu köha ja düspnoe, võivad olla ravi lõpetamise ning vajadusel edasiste uuringute põhjuseks. Perifeerne neuropaatia Leflunomide medac’iga ravitavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest. Enamik patsientidest paranes pärast ravi katkestamist Leflunomide medac’iga. Lõpptulemused varieerusid siiski suuresti: st mõnedel patsientidel neuropaatia taandus ja mõnedel patsientidel sümptomid püsisid. Perifeerse neuropaatia tekkeriski suurendavad vanus üle 60 aasta, kaasuv ravi neurotoksiliste ravimitega ja diabeet. Kui Leflunomide medac’iga ravitaval patsiendil tekib perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi katkestamist Leflunomide medac’iga ja ravimi puhastusprotseduuri tegemist (vt lõik 4.4).

Koliit Leflunomiidiga ravitud patsientidel on teatatud koliidi, sh mikroskoopilise koliidi juhtudest. Leflunomiidravi saavatel patsientidel, kellel esineb seletamatut kroonilist kõhulahtisust, tuleb teostada asjakohane diagnostiline protseduur.

Vererõhk Enne ravi alustamist leflunomiidiga ning hiljem regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida vererõhku.

Lapse eostamine (soovitused meestele) Meespatsiendid peavad olema teadlikud võimalikust isalt lähtuvast lootetoksilisusest. Ravi ajal leflunomiidiga peab olema tagatud usaldusväärne rasestumisvastane kaitse. Isalt lähtuva lootetoksilisuse riski kohta andmed puuduvad. Vastavaid loomkatseid ei ole läbi viidud. Võimaliku riski minimeerimiseks peaksid meespatsiendid, kes soovivad last eostada, katkestama ravi leflunomiidiga ning võtma 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.

Kummalgi juhul määratakse seejärel esimest korda A771726 kontsentratsioon vereplasmas. Seejärel, vähemalt 14 päeva möödudes, määratakse A771726 kontsentratsioon vereplasmas uuesti. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l ning oodatakse veel vähemalt 3 kuud, on lootetoksilisuse risk väga madal.

Puhastusprotseduur 8 g kolestüramiini manustatakse 3 korda päevas. Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas. Täielikuks puhastumiseks kulub tavaliselt 11 päeva. Protseduuri kestust võib muuta sõltuvalt kliinilistest või laboratoorsetest parameetritest.

Ioniseeritud kaltsiumi sisalduse määramise häire Sõltuvalt kasutatavast ioniseeritud kaltsiumi analüsaatorist (nt veregaasi analüsaator) võib analüüs leflunomiid- ja/või teriflunomiid-ravi (leflunomiidi aktiivne metaboliit) saaval patsiendil näidata tegelikust madalamat kaltsiumisisladust veres. Seetõttu tuleb leflunomiidi või teriflunomiidiga ravitavate patsientide puhul, kellel tuvastatakse vähenenud ioniseeritud kaltsiumi sisaldus veres, arvesse võtta. Kaheldavate mõõtmistulemuste korral on soovitatav määrata kogu albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus.

Abiained Laktoos Leflunomide medac sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid harvaesinevate pärilike haigustega nagu galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

Sojaletsitiin Leflunomide medac sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on ülitundlik maapähkli või sojaoa suhtes, ei tohi Leflunomide medac’it kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Hiljutine või samaaegne hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite manustamine, samuti selliste ravimite manustamine pärast ravi leflunomiidiga ilma järgneva puhastusperioodita, võib lisada kõrvaltoimete teket (vt ka juhendit kombinatsioonide kohta teiste ravimitega, lõik 4.4). Seetõttu on vahetult pärast preparaadi vahetust soovitatav hoolikas maksaensüümide ja verenäitajate kontrollimine.

Metotreksaat Väikeses uuringus (n = 30), mille käigus manustati leflunomiidi (10…20 mg päevas) koos metotreksaadiga (10…25 mg nädalas), leiti viiel patsiendil 30-st 2…3-kordne maksaensüümide aktiivsuse tõus. Ensüümide aktiivsus normaliseerus kõigil juhtudel: kahel juhul ravi jätkudes mõlema ravimiga ning kolmel juhul leflunomiidi manustamise katkestamise järgselt. Enam kui 3-kordset tõusu täheldati veel 5 patsiendil. Ka need muutused normaliseerusid, 2 patsiendil ravi jätkamisel mõlema ravimiga ja 3 patsiendil pärast leflunomiidravi katkestamist.

Reumatoidartriidi patsientidel ei täheldatud leflunomiidi (10…20 mg päevas) ja metotreksaadi (10…25 mg päevas) vahelist farmakokineetilist koostoimet. Vaktsineerimine Kliinilised andmed vaktsineerimise efektiivsuse ja ohutuse kohta ravi ajal leflunomiidiga puuduvad. Elusvaktsiinidega vaktsineerimine ei ole soovitatav. Elusvaktsiinidega vaktsineerimise planeerimisel pärast ravi lõpetamist Leflunomide medac’iga, tuleb arvestada leflunomiidi pika poolväärtusajaga.

Varfariin ja teised kumariini tüüpi antikoagulandid Leflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel on teatatud protrombiini aja pikenemise üksikjuhtudest. Kliinilise farmakoloogia uuringus (vt allpool) täheldati A771726 ja varfariini farmakodünaamilist koostoimet. Varfariini või teiste kumariini tüüpi antikoagulantide samaaegsel manustamisel on soovitatav rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu ( INR) hoolikas jälgimine ja monitooring.

MSPVA/kortikosteroidid Juhul kui patsient juba kasutab mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA) ja/või kortikosteroide, võib ta seda jätkata ka pärast ravi alustamist leflunomiidiga.

Teiste ravimite toime leflunomiidile

Kolestüramiin või aktiivsüsi Leflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav samaaegselt manustada kolestüramiini või aktiivsöepulbrit, kuna see põhjustab A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5) plasmakontsentratsiooni kiiret ja olulist langust. Selle mehhanismiks arvatakse olevat enterohepaatilise ringe katkemine ja/või A771726 gastrointestinaalne dialüüs.

CYP450 inhibiitorid ja indutseerijad In vitro inhibeerimisuuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tsütokroom P450 (CYP) 1A2, 2C19 ja 3A4 osalevad leflunomiidi biotransformatsioonis. In vivo läbiviidud koostoime uuring leflunomiidi ja tsimetidiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 (CYP) inhibiitor) on näidanud olulise toime puudumist A771726-le. Leflunomiidi ühekordse annuse samaaegsel manustamisel rifampitsiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) korduvaid annuseid saavatele isikutele suurenesid A771726 plasmaväärtused umbes 40 %, samal ajal kui AUC ei muutunud oluliselt. Nimetatud efekti mehhanism on ebaselge.

Teiste ravimite toime leflunomiidile

Suukaudsed kontratseptiivid Uuringus, mille käigus manustati leflunomiidi tervetele naissoost vabatahtlikele üheaegselt kolmefaasilise suukaudse kontratseptiiviga, mis sisaldas 30 μg etünüülöstradiooli, ei leitud kontratseptiivide toime vähenemist ega A771726 farmakokineetika muutust. Täheldati farmakokineetilist koostoimet A771726 ja suukaudsete kontratseptiividega (vt allpool). On tehtud järgnevad A771726 (leflunomiidi peamine aktiivne metaboliit) farmakokineetilised ja farmakodünaamilised koostoimeuuringud. Leflunomiidi soovituslike annuste kasutamisel ei saa välistada koostoimeid sarnaste ravimitega, mistõttu leflunomiidiga ravitavatel patsientidel tuleb arvestada uuringu tulemuste ja soovitustega alljärgnevalt:

Toime repagliniidile (CYP2C8 substraat) A771726 korduval manustamisl täheldati repagliniidi keskmise C ja AUC tõusu (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), A771726 inhibeerib eeldatavasti CYP2C8 in vivo. Seetõttu on soovitatav jälgida patsiente, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis biotransformeeruvad CYP2C8 vahendusel nt repagliniid, paklitakseel, pioglitasoon või rosiglitasoon, sest süsteemne saadavus võib suureneda.

Toime kofeiinile (CYP1A2 substraat) A771726 korduval manustamisel täheldati kofeiini keskmise C ja AUC langust (CYP1A2 substraat) vastavalt 18 % ja 55 %, A771726 on eeldatavasti CYP2A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu tuleb ravi ajal ettevaatusega kasutada ravimeid, mis biotransformeeruvad CYP1A2 vahendusel (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin), kuna see võib põhjustada nende ravimite efektiivsuse vähenemist. Toime orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) substraatidele A771726 korduval manustamisel täheldati tsefakloori keskmise C ja AUC tõusu (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), A771726 inhibeerib eeldatavasti OAT3 in vivo. Seetõttu on vaja ettevaatlik olla kui manustatakse samaaegselt OAT3 substraatidega nagu tsefakloor, bensüülpenitsilliin, tsiprofloksatsiin, indometatsiin, ketoprofeen, furosemiid, tsimetidiin, metotreksaat, zidovudiin. Toime rinnavähi resistentsusvalgule ( ingl Breast Cancer Resistance Protein, BRCP) ja/või orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide B1 ja B3 (OATP1B1/B3) substraatidele A771726 korduval manustamisel täheldati rosuvastatiini keskmise C ja AUC tõusu (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini sisalduse suurenemine vereplasmas ei mõjutanud HMG-CoA reduktaasi aktiivsust. Samaaegsel kasutamisel ei tohi rosuvastatiini annus ületada 10 mg üks kord ööpäevas. BRCP teiste substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP substraatide, eriti HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin), samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida nähtude ja sümptomite suhtes, mis viitavad nende ravimite süsteemse saadavuse suurenemisele ja kaaluda nende ravimite annuse vähendamist. Toime suukaudsele kontratseptiivile (0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli) A771726 korduval manustamisel täheldati etünüülöstradiooli keskmise C ja AUC tõusu (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ja levonorgestreeli keskmise C ja AUC tõusu (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi taoline koostoime ei oma oodatavasti kõrvaltoimet suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele, tuleb sellega arvestada suukaudse kontratseptiivi valikul. Toime varfariinile (CYP2C9 substraat) A771726 korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis näitab, et A771726 ei ole CYP2C9 inhibiitor või indutseerija. A771726 ja varfariini koosmanustamisel täheldati rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) maksimaalse väärtuse vähenemist 25 %, võrreldes ainult varfariini manustamisega. Varfariiniga koosmanustamisel on soovitatav hoolikalt jälgida ja monitoorida INR-i väärtust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Raseduse ajal kasutatuna võib leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 põhjustada tõsiseid väärarenguid. Raseduse ajal on Leflunomide medac vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 2 aastat pärast ravi lõpetamist (vt “ooteperiood” allpool) või kuni 11 päeva pärast ravi lõppu (vt lühendatud “puhastusperiood” allpool) kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Patsienti tuleb informeerida, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate sümptomite korral tuleb sellest viivitamatult oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks. Raseduse korral peavad arst ja patsient rasedust ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse metaboliidi taseme kiirel vähendamisel veres koheselt pärast menstruatsiooni hilinemist, kasutades allpool kirjeldatud ravimi elimineerimise protseduuri, saab leflunomiidist tekkivat riski lootele vähendada.

Väikesemahulises prospektiivses uuringus osalenud naistel (n = 64), kes rasestusid tahtmatult, jätkates ravi leflunomiidiga kuni kolm nädalat pärast rasestumist, millele järgnes ravimi elimineerimisprotseduur, ei täheldatud märkimisväärseid erinevusi (p = 0,13) suurte struktuursete

arenguhäirete üldises esinemissageduses (5,4 %), võrreldes võrdlusrühmadega (4,2 % sarnase haigusega rühmas [n = 108] ja 4,2 % tervetel rasedatel [n = 78]). Naistele, kes on leflunomiidi ravil ning soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest, et kindlustada, et loode ei oleks eksponeeritud A771726 toksilistele kontsentratsioonidele (eesmärgiks on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):

Ooteperiood A771726 kontsentratsioon vereplasmas püsib pikaaegselt kõrgemana kui 0,02 mg/l. Kontsentratsioon langeb alla 0,02 mg/l eeldatavasti ligikaudu 2 aastat pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga.

Pärast 2 aastat kestnud ooteperioodi mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas. Seejärel määratakse A771726 plasmakontsentratsioon uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioonid alla 0,02 mg/l, ei ole eeldatavasti teratogeensuse ohtu.

Lisainformatsiooni saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Puhastusprotseduur Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga:

• Manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul.

• Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.

Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järgselt siiski nõutav kontsentratsiooni langus vereplasmas allapoole 0,02 mg/l, tuvastatuna kahes laboratoorses analüüsis vähemalt 14-päevase intervalliga ning pooleteisekuune ooteperiood pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset tuvastamist.

Naisi, kes soovivad rasestuda, tuleb teavitada, et enne rasestumist ja pärast ravi katkestamist on nõutav 2-aastane ooteperiood. Juhul, kui kuni 2-aastane ooteperiood usaldusväärseid kontratseptiive kasutades tundub ebapraktiline, on soovitatav profülaktiline puhastusprotseduur.

Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöepulber võivad mõjutada östrogeenide ja gestageenide imendumist sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased ravimid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni puhastusperioodi vältel, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöepulbrit. Soovitatav on kasutada alternatiivseid kontratseptsioonimeetodeid. Imetamine Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi kasutada.

Fertiilsus Fertiilsuse loomkatsed ei ole näidanud toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele, kuid korduvtoksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid isasloomade suguorganites (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selliste kõrvaltoimete, nagu pearingluse esinemisel võivad patsiendi kontsentreerumisvõime ja reaktsioonikiirus olla häiritud. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest loobuda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud leflunomiidi kõrvalnähud on: kergekujuline vererõhu tõus, leukopeenia, paresteesia, peavalu, pearinglus, diarröa, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustused (nt aftoosne stomatiit, suuhaavandid), kõhuvalu, juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sealhulgas makulopapuloosne lööve), pruuritus, kuiv nahk, tenosünoviit, CPK tõus, anoreksia, kehakaalu langus (tavaliselt mitteoluline), asteenia, kerged allergilised reaktsioonid ja maksanäitajate tõus (transaminaasid [eriti ALAT], harvem gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin). Kõrvaltoimete oodatava sageduse klassifikatsioon: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Harv: tõsised infektsioonid, kaasa arvatud sepsis, mis võib osutuda fataalseks.

Sarnaselt teiste immunosupressiivsete ravimitega võib leflunomiid suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Seega võib infektsioonide üldine esinemissagedus tõusta (eriti riniit, bronhiit ja pneumoonia).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Mõnede immunosupressantide kasutamisel suureneb malignisatsiooni, eriti lümfoproliferatiivsete häirete oht.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: leukopeenia (leukotsüüdid < 2 x 109/l) Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüdid < 100 x 109/l) Harv: pantsütopeenia (võimalik antiproliferatiivne tekkemehhanism), leukopeenia (leukotsüüdid < 2 x 109/l), eosinofiilia Väga harv: agranulotsütoos

Müelotoksiliste ravimite vahetult eelnev, samaaegne või järgnev kasutamine võib olla seotud hematoloogilise riski tõusuga.

Immuunsüsteemi häired Sage: kerged allergilised reaktsioonid Väga harv: tõsised anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, vaskuliit, kaasa arvatud nahaveresoonte nekrotiseeriv vaskuliit Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: CPK tõus Aeg-ajalt: hüpokaleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia Harv: LDH tõus Teadmata: hüpourikeemia

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: ärevus

Närvisüsteemi häired Sage: paresteesia, peavalu, pööritustunne, perifeerne neuropaatia

Südame häired Sage: vererõhu kerge tõus Harv: vererõhu tõsine tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (kaasa arvatud interstitsiaalne pneumoniit), mis võib osutuda fataalseks Teadmata: pulmonaalne hüpertensioon, kopsusõlm Seedetrakti häired Sage: koliit, sh mikroskoopiline koliit, nt lümfotsütaarne koliit ja kollageenkoliit, diarröa, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustus (nt aftoosne stomatiit, haavandid suus), kõhuvalu Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired Väga harv: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired Sage: maksanäitajate tõus (transaminaasid, eriti ALAT, vähem sageli gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin) Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas Väga harv: tõsine maksakahjustus, nt maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib osutuda fataalseks

Naha ja nahaaluskoe kahjutused Sage: juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sh makulopapulaarne lööve), sügelus, kuiv nahk Aeg-ajalt: urtikaaria Väga harv: toksiline epidermolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem Teadmata: naha erütematoosluupus, mädavilliline psoriaas või psoriaasi süvenemine, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), nahahaavand

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: tenosünoviit Aeg-ajalt: kõõlusrebend

Neerude ja kuseteede häired Teadmata: neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata: marginaalne (pöörduv) sperma kontsentratsiooni, spermarakkude arvu ja kiire progressiivse liikumisvõime langus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: anoreksia, kaalukaotus (tavaliselt väheoluline), asteenia

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Teatatud on kroonilistest üleannustamistest patsientidel, kes võtsid Leflunomide medac’it soovitavast päevaannusest kuni viis korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamusel üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutusprofiilile: kõhuvalu, iiveldus, diarröa, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.

Ravi Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt manustatud kolestüramiin annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni vältel vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni ligikaudu 40 % võrra 24 tunni jooksul ning 49 %...65 % võrra 48 tunni jooksul. Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensioon) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondiga (50 g iga 6 tunni järgi 24 tunni vältel ) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 37 % 24 tunni jooksul ning 48 % 48 tunni jooksul. Kliinilisel vajadusel võib nimetatud puhastusprotseduure korrata.

Hemodialüüsi ja kroonilise ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) uuringud on näidanud, et leflunomiidi peamine metaboliit, A771726, ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AK01.

Farmakoloogilised andmed inimestel Leflunomiid on antiproliferatiivsete omadustega haiguse kulgu modifitseeriv reumavastane ravim.

Farmakoloogilised andmed loomadel Leflunomiid on efektiivne artriidi ja teiste autoimmuunsete haiguste ning siirdamise loommudelites peamiselt sensitisatsioonifaasis manustatuna. Ravimil on immunomoduleerivad/immunosupressiivsed omadused; see toimib antiproliferatiivselt ning põletikuvastaselt. Autoimmuunsete haiguste loommudelites saavutati leflunomiidiga parim kaitseefekt siis, kui seda manustati haiguse progresseerumise varases faasis. In vivo metaboliseerub toimeaine kiiresti ja peaaegu täielikult A771726-ks, mis on in vitro aktiivne ning ilmselt on aluseks terapeutilisele toimele.

Toimemehhanism Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 inhibeerib inimese ensüümi dihüdroorotaat dehüdrogenaasi (DHODH) ning on antiproliferatiivselt aktiivne.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit Leflunomiidi efektiivsust reumatoidartriidi ravis demonstreeriti neljas kontrollrühmaga (ühes II faasi ning kolmes III faasi) uuringus. II faasi uuringus YU203 osales 402 aktiivse reumatoidartriidiga isikut, kellele manustati juhuvaliku alusel kas platseebot (n = 102) või leflunomiidi 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) või 25 mg (n = 104) päevas. Ravi kestus oli 6 kuud. III faasi uuringutes manustati kõigile leflunomiidi rühma patsientidele algannusena 100 mg 3 päeva jooksul. Uuringus MN301 manustati 358 aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n = 133), sulfasalasiini 2 g/päevas (n = 133) või platseebot (n = 92). Ravi kestus oli 6 kuud. Uuring MN303 oli vabatahtlik 6-kuuline uuringu MN301 pimendatud jätku-uuring ilma platseebovõrdlusgrupita, mille tulemuseks oli 12-kuulise leflunomiid- ja sulfasalasiinravi võrdlus. Uuringus MN302 manustati 999 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n = 501) või metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas (n = 498). Folaadi lisamine oli vabatahtlik, seda kasutati ainult 10 % patsientidest. Ravi kestus oli 12 kuud. Uuringus US301 manustati 482 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n = 182), metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas (n = 182) või platseebot (n = 118). Kõik patsiendid said lisaks 1 mg folaati kaks korda päevas. Ravi

kestus oli 12 kuud.

Kõigis 3 platseebokontrolliga uuringus oli leflunomiid, manustatuna vähemalt 10 mg/päevas (10…25 mg uuringus YU203, 20 mg uuringutes MN301 ja US301), reumatoidartriidi nähtude ja sümptomite vähendamisel platseebost statistiliselt oluliselt efektiivsem. ACR (American College of Rheumatology) poolt läbi viidud uuringus YU203 saavutati platseeborühmas ravivastus 27,7 % ning leflunomiidi rühmas annusega 5 mg/päevas 31,9 %, 10 mg/päevas 50,5 % ja 25 mg/päevas 54,5 %. III faasi uuringutes olid ACR ravivastuse näitajad ravirühmas, mille patsientidele manustati leflunomiidi 20 mg/päevas, 54,6 % ja platseeborühmas 28,6 % (uuring MN301), ning uuringus US301 vastavalt 49,4 % ja 26,3 %. 12-kuulise aktiivse ravi järgselt oli ACR ravivastuse näitaja leflunomiidiga ravitud patsientidel 52,3 % (uuringud MN301/303), 50,5 % (uuring MN302) ja 49,4 % (uuring US301), võrreldes 53,8 % sulfasalasiiniga ravitud patsientidel (uuring MN301/303) ning 64,8 % (uuring MN302) ja 43,9 % (uuring US301) metotreksaadiga ravitud patsientidel. Uuringus MN302 osutus leflunomiid oluliselt vähem efektiivseks kui metotreksaat. Siiski ei täheldatud uuringus US301 leflunomiidi ja metotreksaadi vahel esmastes efektiivsusnäitajates olulisi erinevusi. Leflunomiidi ja sulfasalasiini vahel ei täheldatud erinevust (uuring MN301). Leflunomiidi ravitoime ilmnes 1 kuu jooksul, stabiliseerus 3…6 kuu vältel ja kestis kogu raviperioodi. Randomiseeritud, topeltpimemeetodil teostatud paralleelgruppidega samaväärsuse uuringus võrreldi kahe erineva leflunomiidi säilitusannuse, 10 mg ja 20 mg, suhtelist efektiivsust. Tulemuste põhjal võib järeldada, et säilitusannusega 20 mg päevas saavutati parem efektiivsus; teisalt, ohutustulemused olid paremad säilitusannusega 10 mg päevas.

Lapsed Leflunomiidi uuriti ühes paljukeskuselises randomiseeritud topeltpimemeetodil teostatud aktiivse kontrollrühmaga uuringus, milles osales 94 (47 ravihaara kohta) polüartikulaarse kuluga juveniilse reumatoidartriidiga patsienti. 3…17 aasta vanustel patsientidel oli aktiivne polüartikulaarse kuluga JRA, sõltumata selle algustüübist; patsiente ei olnud varem ravitud metotreksaadi või leflunomiidiga.Selles uuringus põhinesid leflunomiidi küllastus- ja säilitusannus kolmel kaalukategoorial: < 20 kg, 20…40 kg ja > 40 kg. Pärast 16-nädalast ravi oli JRA paranemisena defineeritud ravivastus (Definition of Improvement, DOI) statistiliselt olulisel määral metotreksaadi kasuks (DOI≥ 30 % [p = 0,02]). Ravile allunud isikutel püsis ravivastus 48 nädalat (vt lõik 4.2). Leflunomiidi ja metotreksaadi põhjustatud kõrvaltoimete esinemine näib olevat sarnane, kuid madalama kehakaaluga isikutel kasutatud annustamise tulemusel jäi ravimkoormus suhteliselt madalaks (vt lõik 5.2). Nende andmete põhjal ei saa anda soovitusi efektiivse ja ohutu annuse kohta.

Psoriaatiline artriit Kontrollitud randomiseeritud topeltpime uuring 3L01 kinnitas leflunomiidi toimet 188 psoriaatilise artriidi patsiendil, kellele manustati leflunomiidi 20 mg päevas. Ravi kestis 6 kuud. Leflunomiid 20 mg päevas vähendas psoriaatilise artriidiga patsientide artriidi sümptomeid platseeboga võrreldes oluliselt enam: leflunomiidi grupis oli PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumid) ravivastus 59 % ja platseebogrupis 29,7 % (p< 0,0001). Leflunomiidi funktsiooni parandav ning nahakoldeid vähendav toime oli mõõdukas.

Turustamisjärgsed uuringud Randomiseeritud uuringus hinnati kliinilist ravivastust DMARD-ravi varem mittesaanud varase RA-ga patsientidel (n = 121), kellele kahes pralleelrühmas manustati kas 20 mg või 100 mg leflunomiidi algse kolmepäevase topeltpimeda perioodi vältel. Algsele perioodile järgnes kolmekuuline avatud, säilitusravi periood, mille käigus mõlemas rühmas manustati 20 mg leflunomiidi päevas. Uuringupopulatsioonis ei täheldatud küllastusannuse manustamisest tulenevat täiendavat üldist kasu. Mõlema ravirühma ohutusandmed olid vastavuses leflunomiidi ohutusprofiiliga, kuid patsientidel, kellele manustati leflunomiidi 100 mg küllastusannus, oli suundumus seedetrakti kõrvaltoimete ja maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissageduse suurenemisele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Leflunomiid muundub esmase metabolismi käigus sooleseinas ja maksas kiiresti aktiivseks metaboliidiks A771726 (molekulringi avanemine). Uuringus radioaktiivse 14C-leflunomiidiga kolmel tervel vabatahtlikul ei leitud leflunomiidi muutumatul kujul plasmas, uriinis ega väljaheites. Teistes uuringutes on väga harva plasmast leitud muutumatut leflunomiidi, sedagi vaid kontsentratsioonis suurusjärguga ng/ml. Ainuke plasmas leitav radioaktiivne metaboliit oli A771726. See metaboliit on aluseks praktiliselt kogu Leflunomide medac’i toimele in vivo. Imendumine 14C-uuringu ekskretsiooni andmed näitasid, et vähemalt 82 %…95 % annusest imendub. A771726 maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on väga erinev: see võib ilmneda 1…24 tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist. Leflunomiidi võib võtta koos toiduga, kuna imendumise määr on sama nii täis kui tühja kõhu korral. A771726 väga pika poolväärtusaja (umbes 2 nädalat) tõttu kasutati kliinilistes uuringutes metaboliidi stabiilse plasmakontsentratsiooni kiireks saavutamiseks 100 mg küllastusannuseid 3 päeva vältel. Ilma küllastusannusteta võib püsivate plasmaväärtuste saavutamine aega võtta kuni 2 kuud. Korduvannuste manustamisel uuringutes reumatoidartriidi patsientidele olid 5…25 mg annusvahemikus A771726 farmakokineetilised parameetrid lineaarsed. Nendes uuringutes oli ravimi kliiniline toime tihedalt seotud A771726 plasmakontsentratsiooni ja leflunomiidi päevase annusega. Leflunomiidi 20 mg päevase annuse juures on A771726 keskmine plasmakontsentratsioon püsitasakaalu tingimustes ligikaudu 35 μg/ml. Püsitasakaalu tingimustes on plasmakontsentratsioon ligikaudu 33…35 korda kõrgem kui üksikannuse manustamise järgselt.

Jaotumine Inimese vereplasmas seondub A771726 ulatuslikult valguga (albumiiniga). Seondumata fraktsioon moodustab ligikaudu 0,62 %. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus on A771726 seondumine valguga lineaarne. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on A771726 seondumine valkudega vereplasmas veidi piiratum ja varieeruvam. A771726 ulatuslik seondumine valguga võib põhjustada teiste kõrge valguseonduvusega ravimite väljatõrjumist. Valguga seondumise koostoime uuringutes in vitro nimetatud koostoimet varfariiniga selle kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides siiski ei leitud. Sarnased uuringud näitasid, et ibuprofeen ja diklofenak A771726 seonduvust valkudega ei mõjutanud, ent tolbutamiidiga koosmanustamisel muutus A771726 vaba fraktsioon 2…3-kordseks. A771726 tõrjus sidumiskohtadelt ibuprofeeni, diklofenaki ja tolbutamiidi, kuid nende ravimite seondumata fraktsioonid suurenesid ainult 10 %...50 %. Ei ole teada, et koostoimel oleks kliinilist tähtsust. Seoses ulatusliku valkudega seondumisega on A771726 näiline jaotusruumala väike (umbes 11 liitrit). Ravim ei kogune eelistatult erütrotsüütidesse. Biotransformatsioon Leflunomiid muutub ainevahetuse käigus üheks peamiseks (A771726) ning paljudeks vähemtähtsateks metaboliitideks, sh TFMA (4-trifluorometüülaniliin). Leflunomiidi metaboolset biotransformatsiooni A771726-ks ning A771726 edasist metaboliseerumist ei kontrolli üks ensüüm, selle toimumist on täheldatud mikrosomaalsetes ja tsütosoolsetes tsellulaarsetes fraktsioonides. Koostoime uuringud tsimetidiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) ja rifampitsiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) näitavad, et in vivo on CYP ensüümid leflunomiidi metabolismiga seotud ainult vähesel määral.

Eritumine A771726 eliminatsioon on aeglane, mida iseloomustab ka täheldatav kliirens ligikaudu 31 ml/t. Eliminatsiooni poolväärtusaeg patsientidel on umbes 2 nädalat. Leflunomiidi radioaktiivse annuse manustamise järgselt leiti radioaktiivsust võrdselt väljaheites, arvatavasti sapiga eritumise tõttu, ning uriinis. A771726 leidus uriinis ja väljaheites veel 36 päeva pärast ravimi ühekordset manustamist. Põhilised uriinis leiduvad metaboliidid olid leflunomiidi glükuroniidid (peamiselt 0…24 tunni proovides) ja A771726 oksaniliinhappe derivaat. Peamine väljaheites leiduv komponent oli A771726.

On kindlaks tehtud, et aktiivsöe pulbri suspensiooni või kolestüramiini suukaudne manustamine

inimesele viib A771726 eliminatsioonitaseme kiirele ja olulisele tõusule ning plasmakontsentratsiooni alanemisele (vt lõik 4.9). Arvatavasti saavutatakse see gastrointestinaalse dialüüsi ja/või enterohepaatilise ringe katkestamisega. Neerukahjustus Leflunomiidi on manustatud 100 mg ühekordse suukaudse annusena 3 hemodialüüsi ja 3 pideva peritoneaalse dialüüsiga (CAPD) patsendile. Selgus, et A77126 farmakokineetika CAPD patsientidel on sarnane tervete vabatahtlike omaga. Hemodialüüsi korral oli A771726 eliminatsioon kiirem, kuid see polnud tingitud ravimi eemaldamisest dialüsaadiga.

Maksakahjustus Maksapuudulikkusega patsientide ravi osas andmed puuduvad. Aktiivne metaboliit A771726 seotakse suures osas valguga, metaboliseerub maksas ja elimineerub sapiga eritudes. Maksafunktsiooni häire võib neid protsesse mõjutada.

Lapsed A771726 farmakokineetikat pärast leflunomiidi suukaudset manustamist uuriti 73 pediaatrilisel patsiendil vanuses 3…17 aastat, kellel oli polüartikulaarse kuluga juveniilne reumatoidartriit (JRA). Nende uuringuandmete põhjal teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et pediaatrilistel patsientidel kehakaaluga ≤ 40 kg on A771726 süsteemne ravimkoormus (C põhjal mõõdetuna) madalam kui täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad Farmakokineetilised andmed vanemaealiste kohta (> 65 a.) on piiratud, kuid on kooskõlas nooremate täiskasvanute vastavate näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudselt ja intraperitoneaalselt manustatud leflunomiidi toimet on uuritud ägeda mürgistuse uuringutes hiirtel ja rottidel. Leflunomiidi korduval suukaudsel manustamisel hiirtele kuni 3 kuu, rottidele ja koertele kuni 6 kuu ning ahvidele kuni 1 kuu vältel ilmnes, et peamisteks toksilisuse märklaudelunditeks olid luuüdi, veri, seedetrakt, nahk, põrn, harknääre ja lümfisõlmed. Peamisteks toimeteks olid aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia ja panmüelopaatia, väljendades aine põhilist toimemehhanismi (DNA sünteesi inhibeerimine). Rottidel ja koertel leiti Heinzi kehakesi ja/või Howell-Jolly kehakesi. Teised toimed südamele, maksale, sarvkestale ja hingamisteedele olid seletatavad immunosupressioonist tingitud infektsioonidega. Toksilisus avaldus loomadel annuste puhul, mis olid ekvivalentsed inimestel kasutatavate terapeutiliste annustega.

Leflunomiid ei olnud mutageenne. Vähemolulisem metaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas siiski in vitro klastogeensust ja punktmutatsioone, ent selle toime avaldumise kohta in vivo ei ole piisavalt teavet. Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ei omanud leflunomiid kartsinogeenset toimet. Samalaadses uuringus hiirtega suurenes kõrgeimat annust saanud isaste hiirte grupis maliigse lümfoomi esinemissagedus, arvatavasti leflunomiidi immunosupressiivse toime tõttu. Emaste hiirte grupis täheldati annusest sõltuvat bronhiolo-alveolaarse adenoomi ja kopsukartsinoomi esinemissageduse tõusu. Hiirtel tehtud uuringu tulemuste tähtsus leflunomiidi kliinilise kasutamise seisukohalt ei ole selge.

Loommudelites uurituna puudusid leflunomiidil antigeensed omadused. Leflunomiid osutus inimestel kasutatavas terapeutilises annusevahemikus rottidele ja küülikutele embrüotoksiliseks ja teratogeenseks ning korduvannustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid kõrvaltoimed meessuguelunditele. Viljakus ei vähenenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Madala asendusastmega hüdroksüpropüültselluloos Viinhape Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Letsitiin (sojaoad) Polü(vinüülalkohol) Talk Titaandioksiid (E 171) Ksantaankummi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid 40 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja niiskuseemaldiga (valge silikageel); sisaldab kas 30, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti pakendi kohta.

Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid 40 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja niiskuseemaldiga (valge silikageel); sisaldab kas 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti pakendi kohta. Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid 40 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja niiskuseemaldiga (valge silikageel); sisaldab kas 15, 30, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti pakendi kohta.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/10/637/001 (30 tabletti) EU/1/10/637/002 (60 tabletti) EU/1/10/637/004 (100 tabletti)

Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/10/637/010 (30 tabletti) EU/1/10/637/011 (60 tabletti) EU/1/10/637/012 (90 tabletti) EU/1/10/637/013 (100 tabletti)

Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/10/637/005 (15 tabletti) EU/1/10/637/006 (30 tabletti) EU/1/10/637/007 (60 tabletti) EU/1/10/637/009 (100 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/07/2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23/03/2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Haupt Pharma Münster GmbH Schleebrüggenkamp 15 48159 Münster Saksamaa

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja (MLH) peab tagama, et kõik arstid, kes oodatavalt kirjutavad välja/kasutavad Leflunomide medac’it, varustatakse hariva materjali paketiga arstide jaoks, mis sisaldab järgnevat:

• ravimi omaduste kokkuvõte,
• infoleht arstile.

Infoleht arstile peab sisaldama järgnevaid olulise tähtusega sõnumeid:

• On oht tõsise maksakahjustuse tekkeks, mistõttu on oluline regulaarselt mõõta ALAT (SGPT) taset, et jälgida maksafunktsiooni. Infoleht arstile peab sisaldama teavet annuse vähendamise,

katkestamise ja puhastusprotseduuride kohta.

• Teadaolev sünergistliku hepato- või hematotoksilisuse oht seoses kombinatsioonraviga teise haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (nt metotreksaat)
• Eksisteerib teratogeensuse oht ja seetõttu tuleb rasedust vältida kuni leflunomiidi sisaldus vereplasmas langeb kohase tasemeni. Arste ja patsiente tuleb teavitada erakorralise nõustamisteenuse olemasolust, et anda teavet leflunomiidi taseme laboratoorse määramise kohta vereplasmas.
• Infektsioonide oht, sealhulgas oportunistlikud infektsioonid ja kasutamise vastunäidustus immuunpuudulikkusega patsientidel.
• Vajadus nõustada patsiente leflunomiidraviga seotud oluliste ohtude ning asjakohaste ettevaatusabinõude kohta ravimi kasutamisel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE PAKEND/PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

leflunomidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg leflunomiidi. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg leflunomiidi.

3. ABIAINED

Ravim sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini (vt pakendi infolehte täiendava informatsiooni saamiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

<õhukese polümeerikattega tablett>

<Leflunomide medac 10 mg:> 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

<Leflunomide medac 15 mg:> 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

<Leflunomide medac 20 mg:> 15 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/637/001 (10 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/002 (10 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/004 (10 mg, 100 tabletti)

EU/1/10/637/005 (20 mg, 15 tabletti) EU/1/10/637/006 (20 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/007 (20 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/009 (20 mg, 100 tabletti)

EU/1/10/637/010 (15 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/011 (15 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/012 (15 mg, 90 tabletti) EU/1/10/637/013 (15 mg, 100 tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Leflunomide medac 10 mg Leflunomide medac 15 mg Leflunomide medac 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leflunomide medac 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leflunomide medac 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

leflunomidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg leflunomiidi. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg leflunomiidi.

3. ABIAINED

Ravim sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini (vt pakendi infolehte täiendava informatsiooni saamiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

<õhukese polümeerikattega tablett>

<Leflunomide medac 10 mg:> 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

<Leflunomide medac 15 mg:> 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

<Leflunomide medac 20 mg:> 15 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/637/001 (10 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/002 (10 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/004 (10 mg, 100 tabletti)

EU/1/10/637/005 (20 mg, 15 tabletti) EU/1/10/637/006 (20 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/007 (20 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/009 (20 mg, 100 tabletti)

EU/1/10/637/010 (15 mg, 30 tabletti) EU/1/10/637/011 (15 mg, 60 tabletti) EU/1/10/637/012 (15 mg, 90 tabletti) EU/1/10/637/013 (15 mg, 100 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)