Lemtrada – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LEMTRADA 12 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 12 mg alemtuzumabi (alemtuzumabum) 1,2 ml-s (10 mg/ml).

Alemtuzumab on monoklonaalne antikeha, mida toodetakse imetajarakkude (hiina hamstri munasari) kultuuri suspensioonis toitainekeskkonnas rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi ühes infusioonis, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes infusioonis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 0,12 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mille nominaalne täitemaht on 1,2 ml, mis vastab 0,1 mg/1,0 ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Selge värvitu kuni kollakas kontsentraat pH-ga 7,0...7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

LEMTRADA on näidustatud haigust modifitseeriva monoravina täiskasvanutele, kellel on väga aktiivne, ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, järgmistes patsiendirühmades:

• patsientidel, kellel on väga aktiivne haigus, vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga, või
• patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv haigus, mille puhul on 2 või enam invaliidistavat ägenemist aasta jooksul ja 1 või enam gadoliiniumiga esiletulevat kahjustuskollet aju magnetresonantsuuringul (MRT) või märkimisväärne T2-koldeleiu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi LEMTRADA’ga peab alustama ja jälgima haiglas, kus osutatakse intensiivravi, ning ainult neuroloogi poolt, kes on hulgiskleroosiga patsientide ravis kogenud. Käepärast peavad olema spetsialistid ning varustus kõrvaltoimete, eriti müokardi isheemia ja müokardiinfarkti, tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete, autoimmuunhaiguste ja infektsioonide diagnoosimiseks ja raviks.

Saadaval peavad olema vahendid tsütokiini vabanemise sündroomi, ülitundlikkuse ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks. LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart ja patsiendijuhend ning neid tuleb teavitada LEMTRADA ravi riskidest (vt ka pakendi infoleht).

Annustamine

Alemtuzumabi soovituslik annus on 12 mg ööpäevas, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 ravikuurina, vajadusel koos 2 täiendava ravikuuriga.

Esmase ravi 2 ravikuuri:

• Esimene ravikuur: 12 mg ööpäevas 5 järjestikusel päeval (koguannus 60 mg)
• Teine ravikuur: 12 mg ööpäevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg), manustatuna 12 kuud pärast esimest ravikuuri.

Vajadusel võib kaaluda kuni kahte täiendavat ravikuuri (vt lõik 5.1):

• Kolmas või neljas ravikuur: 12 mg ööpäevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg), manustatuna vähemalt 12 kuud pärast eelnevat ravikuuri (vt lõigud 4.1, 5.1).

Vahelejäänud annuseid ei tohi manustada plaanilise annusega samal päeval.

Patsientide järelkontroll Esmaseks raviks soovitatakse 2 ravikuuri ja vajadusel kuni 2 täiendavat ravikuuri (vt annustamine) koos patsientide ohutusalase järelkontrolliga alates esimese ravikuuri alustamisest kuni vähemalt 48 kuud pärast teise ravikuuri viimast infusiooni. Kui manustatakse täiendav kolmas või neljas ravikuur, peab jätkama ohutusalast järelkontrolli vähemalt 48 kuud pärast viimast infusiooni (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Patsiendid peavad saama premedikatsiooni kortikosteroidiga vahetult enne LEMTRADA manustamist iga ravikuuri esimesel 3 päeval. Kliinilistes uuringutes said patsiendid eelravina 1000 mg metüülprednisolooni iga LEMTRADA ravikuuri esimesel 3 päeval.

Lisaks võib kaaluda premedikatsiooni antihistamiinide ja/või antipüreetikumidega enne LEMTRADA manustamist.

Kõikidele patsientidele tuleb suukaudselt manustada herpesnakkuse profülaktikat alates iga ravikuuri esimesest päevast kuni vähemalt 1 kuu pärast ravi LEMTRADA’ga (vt ka lõik 4.4, alalõik „Infektsioonid“). Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks korda ööpäevas või sellega samaväärset ravimit.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses üle 61 aasta. Ei ole kindlaks tehtud, kas eakad reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt. Neeru- või maksakahjustus LEMTRADA’t ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed LEMTRADA ohutus ja efektiivsus hulgiskleroosiga lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Puudub alemtuzumabi asjakohane kasutus vastsündinutel kuni 10-aastastel lastel hulgiskleroosi ravimiseks. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

LEMTRADA’t tuleb enne infusiooni lahjendada. Lahjendatud lahus tuleb manustada intravenoosse infusioonina ligikaudu 4 tunni jooksul. Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsioon.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni selle täieliku taandumiseni.

Ohjamata hüpertensiooniga patsiendid.

Patsiendid, kellel on anamneesis pea- ja kaelaarterite dissektsioon.

Patsiendid, kellel on anamneesis insult.

Patsiendid, kellel on anamneesis stenokardia või müokardiinfarkt.

Teadaoleva hüübimishäirega patsiendid, ravi antiagregantidega või antikoagulantidega.

Patsiendid, kellel on lisaks hulgiskleroosile teised autoimmuunhaigused.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

LEMTRADA ei ole soovitatav inaktiivse haigusega või olemasoleva raviga stabiilses faasis patsientidele.

LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht, patsiendi hoiatuskaart ja patsiendijuhend. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada ohtudest ja kasudest ning vajadusest osaleda järelkontrollis ravi alustamisest alates kuni vähemalt 48 kuud pärast LEMTRADA teise ravikuuri viimast infusiooni. Kui manustatakse täiendav ravikuur, peab jätkama ohutusalast järelkontrolli kuni vähemalt 48 kuud pärast viimast infusiooni.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Autoimmuunsus

Ravi võib põhjustada autoantikehade teket ja suurendada riski autoimmuunvahendatud seisundite tekkeks, mis võivad olla tõsised ja eluohtlikud. Teatatud on autoimmuunsetest seisunditest, sh kilpnäärme haigused, immuuntrombotsütopeeniline purpur (ITP), vaskuliit, nefropaatiad (nt basaalmembraanivastane glomerulonefriit), autoimmuunne hepatiit, omandatud A-hemofiilia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, sarkoidoos ja autoimmuunentsefaliit. Turuletulekujärgselt on patsientidel täheldatud mitmeid autoimmuunseid häireid pärast ravi LEMTRADA’ga. Patsiente, kellel tekib autoimmuunsus, tuleb hinnata teiste autoimmuunvahendatud seisundite suhtes (vt lõik 4.3). Patsiendid ja arstid peavad olema teadlikud, et autoimmuunsed häired võivad tekkida ka pärast 48-kuulist jälgimisperioodi.

Omandatud A-hemofiilia Omandatud A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori vastased antikehad) juhtudest on teatatud nii kliinilises uuringus kui ka turuletulekujärgselt. Patsientidel tekivad tüüpiliselt spontaansed nahaalused hematoomid ja ulatuslikud verevalumid, kuid võivad tekkida hematuuria, ninaverejooks, seedetrakti

või muud tüüpi veritsused. Kõigil selliste sümptomitega patsientidel tuleb määrata hüübimisnäitajad, sh aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (aPTT). Kui aPTT on pikenenud, tuleb patsient suunata hematoloogi vastuvõtule. Patsiente tuleb koolitada omandatud A-hemofiilia tunnuste ja sümptomite osas ja otsima kohe arstiabi, kui täheldatakse mõnda neist sümptomitest. Trombootiline trombotsütopeeniline purpur Turuletulekujärgselt on LEMTRADA’ga ravitud patsientidel teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri tekkest, sh surmaga lõppenud juhust. Trombootiline trombotsütopeeniline purpur on tõsine seisund, mis vajab kiiret hindamist ja viivitamatut ravi ning võib tekkida mitmeid kuid pärast LEMTRADA viimast infusiooni. Trombootilist trombotsütopeenilist purpurit võivad iseloomustada trombotsütopeenia, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, neuroloogilised sümptomid, palavik ja neerukahjustus.

Autoimmuunentsefaliit LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud autoimmuunentsefaliidi juhtudest. Autoimmuunentsefaliidile on iseloomulik subakuutne algus (koos kuude jooksul toimuva kiire progressiooniga) mäluhäirete, muutunud vaimse seisundi või psühhiaatriliste sümptomitega, üldjuhul kombinatsioonis uute neuroloogiliste koldeleidudega ja krambihoogudega. Patsientidel, kellel kahtlustatakse autoimmuunentsefaliiti, tuleb diagnoosi kinnitamiseks ja teiste etioloogiate välistamiseks teha neuroloogilised piltuuringud (MRT), EEG, lumbaarpunktsioon ja sobivate biomarkerite seroloogilised uuringud (nt neuraalsed autoantikehad).

Immuuntrombotsütopeeniline purpur (ITP) ITP raskeid juhte täheldati 12-l (1%) hulgiskleroosiga patsiendil, keda raviti kontrollitud kliinilistes uuringutes (vastab aastasele määrale 4,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta). Täiendavalt on täheldatud 12 rasket ITP juhtu mediaanselt 6,1-aastase (maksimaalselt 12-aastase) jälgimisperioodi jooksul (kumulatiivne aastane määr 2,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta). Ühel patsiendil tekkis ITP, mida ei avastatud enne vereanalüüsi igakuise jälgimise nõuete rakendamist, ja patsient suri intratserebraalse verejooksu tagajärjel. 79,5%-l juhtudest algas ITP 4 aasta jooksul pärast esmakordset manustamist. Mõnel juhul algas ITP aastaid hiljem. ITP sümptomid võivad olla (loetelu pole ammendav) kergesti tekkivad verevalumid, petehhiad, spontaansed mukokutaansed verejooksud (nt ninaverejooks, veriköha) või tavapärasest vererohkemad või ebaregulaarsed menstruatsioonid. Hemoptüüs võib viidata ka anti-GBM haigusele (vt allpool) ja teha tuleb asjakohane diferentsiaaldiagnoos. Tuletage patsiendile meelde, et ta oleks tekkivate sümptomite suhtes tähelepanelik ja probleemide korral pöörduks viivitamatult arsti poole.

Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt vähemalt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb teha hemogramm koos diferentsiaalloendusega. Pärast seda perioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha ITP kahtluse ja kliinilise leiu alusel. ITP kahtlusel tuleb viivitamatult teha hemogramm. Kui ITP teke leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada asjakohase raviga, sh kohene suunamine spetsialistile. Andmed hulgiskleroosi kliinilistest uuringutest on näidanud, et vereanalüüsi jälgimise nõuete järgimine ning ITP nähtude ja sümptomite alane koolitus on viinud ITP varasema avastamise ja ravini ning enamik juhtudest allub esimese rea ravile.

Nefropaatiad Nefropaatiaid, sh basaalmembraanivastast glomerulonefriiti (anti-GBM haigus) on täheldatud hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes 6 (0,4%) patsiendil mediaanselt 6,1-aastase (maksimaalselt 12-aastase) jälgimisperioodi jooksul ja see tekkis üldiselt 39 kuu jooksul pärast LEMTRADA viimast manustamist. Kliinilistes uuringutes oli 2 anti-GBM haiguse juhtu. Mõlemad juhud olid tõsised, avastati varakult kliinilise ja laboratoorse jälgimise käigus ning lõppesid pärast ravi positiivselt.

Nefropaatia kliinilised tunnused võivad olla kreatiniini tõus seerumis, hematuuria ja/või proteinuuria. Anti-GBM haiguse korral võib tekkida hemoptüüsina manifesteeruv alveolaarne verejooks, ehkki seda ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Hemoptüüs võib viidata ka ITP-le või omandatud A-hemofiiliale (vt eespool) ja teha tuleb asjakohane diferentsiaaldiagnoos. Patsientidele peab meenutama vajadust olla valvas võimalike sümptomite suhtes ning mis tahes probleemide korral pöörduda otsekohe arsti

poole. Anti-GBM haigus võib põhjustada neerupuudulikkust, mis kiire ravita võib vajada dialüüsi ja/või siirdamist, ning ravimata jätmisel võib olla eluohtlik. Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt vähemalt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb mõõta kreatiniini taset seerumis. Enne ravi alustamist ja vähemalt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb ühekuiste intervallidega teha uriinianalüüs koos mikroskoopiaga. Seerumi kreatiniinisisalduse kliiniliselt olulisel muutusel algväärtusest ning seletamatu hematuuria ja/või proteinuuria korral tuleb patsienti viivitamatult edasi uurida võimaliku nefropaatia suhtes, kaasa arvatud kohene suunamine spetsialisti vastuvõtule. Nefropaatiate varane avastamine ja ravi võib halbade tulemuste riski vähendada. Pärast seda ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha nefropaatiale viitava kliinilise leiu alusel.

Kilpnäärmehäired Endokriinseid häireid, sh autoimmuunseid kilpnäärmehäireid täheldati 36,8%-l patsientidest, keda hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg mediaanselt 6,1-aastase (maksimaalselt 12-aastase) jälgimisperioodiga alates LEMTRADA esimesest manustamisest. Kilpnäärme haigusjuhte esines sagedamini varasemate kilpnäärmehäiretega patsientidel nii LEMTRADA kui ka beeta-1a-interferooni (IFNB-1a) ravirühmades. Täheldatud autoimmuunsete kilpnäärmehäirete hulka kuulusid hüpertüreoos ja hüpotüreoos. Enamik juhte olid kerge kuni keskmise raskusega. Tõsiseid juhte tekkis 4,4%-l patsientidest, sh Basedow’ tõbi (tuntakse ka Gravesi tõvena), hüpertüreoos, hüpotüreoos, autoimmuunne türeoidiit ja struuma tekkisid rohkem kui 1 patsiendil. Enamik kilpnäärme haigusjuhte said tavapärast medikamentoosset ravi, kuid mõnel patsiendil osutus vajalikuks kirurgiline sekkumine. Turuletulekujärgselt oli mitmel patsiendil, kellel arenes biopsiaga kinnitatud autoimmuunne hepatiit, eelnevalt tekkinud autoimmuunseid kilpnäärmehäireid.

Kilpnäärme talitluse laboratoorsed uuringud, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine, tuleb teha enne ravi algust ja seejärel iga 3 kuu järel kuni 48 kuu möödumiseni viimasest infusioonist. Pärast seda ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha kilpnäärme talitlushäirele viitava kliinilise leiu alusel või raseduse korral.

Kilpnäärmehaigused on eriti ohtlikud rasedatele (vt lõik 4.6).

Kliinilistes uuringutes tekkis kilpnäärme haigusjuht 74%-l patsientidest, kellel uuringut alustades leiti anti-türeoidperoksüdaasi (anti-TPO) antikehad, võrreldes 38%-ga patsientidest, kellel uuringut alustades antikehi ei leitud. Enamikul (ligikaudu 80%) patsientidest, kellel tekkis kilpnäärme haigusjuht pärast ravi, ei olnud ravieelselt anti-TPO antikehasid. Seega võib patsiendil tekkida kilpnäärme kõrvaltoime sõltumata ravieelsest anti-TPO antikehade olemasolust ning kõikidel patsientidel tuleb perioodiliselt teha kõik uuringud ülalkirjeldatud viisil. Tsütopeeniad Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes on harva teatatud võimalikest autoimmuunsetest tsütopeeniatest, nt neutropeenia, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Tsütopeeniate, sh neutropeenia jälgimiseks tuleb kasutada hemogrammi tulemusi (vt ITP lõik eespool). Kui tsütopeenia leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada sobiva meditsiinilise sekkumisega, sh spetsialisti juurde suunamine.

Autoimmuunne hepatiit ja maksakahjustus LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud autoimmuunse hepatiidi juhtudest (sh surmaga lõppenud ja maksasiirdamist vajanud juhud) ja infektsioonidega seotud maksakahjustustest (vt lõik 4.3). Maksatalitluse hindamiseks tuleb teha uuringud enne ravi alustamist ja selle ajal igakuiselt vähemalt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni. Patsiente peab teavitama autoimmuunse hepatiidi ja maksakahjustuse riskist ning nendega seotud sümptomitest.

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos

Turuletulekujärgselt on teatatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (HLH) juhtudest (sh surmaga lõppenud) LEMTRADA’ga ravitud patsientidel. HLH on patoloogilise immuunaktivatsiooni eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad ekstreemse süsteemse põletiku kliinilised tunnused ja

sümptomid. HLH iseloomulikud tunnused on palavik, hepatomegaalia ja tsütopeeniad. See on seotud kõrge suremusmääraga, kui haigust varakult ei diagnoosita ega ravita. Sümptomite tekkest on teatatud mõni kuu kuni neli aastat pärast ravi alustamist. Patsientidele tuleb selgitada HLH sümptomeid ja avaldumisaega. Patoloogilise immuunaktivatsiooni varaste ilmingutega patsientide seisundit tuleb kohe hinnata ja kaaluda HLH diagnoosi. Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes määratleti infusiooniga seotud reaktsioone kui mis tahes kõrvaltoimeid, mis tekkisid LEMTRADA infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Enamik neist võib olla põhjustatud tsütokiinide vabanemisest infusiooni ajal. Enamikul LEMTRADA’ga ravitud hulgiskleroosiga patsientidest tekkisid kliinilistes uuringutes 12 mg LEMTRADA manustamise ajal ja/või kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist kerged kuni keskmised infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli esimese ravikuuri ajal suurem kui järgnevate ravikuuride ajal. Läbi kõigi saadaolevate järelkontrollide (sh patsiendid, kes said täiendavaid ravikuure) kuulusid kõige sagedamate infusiooniga seotud reaktsioonide hulka peavalu, lööve, püreksia, iiveldus, urtikaaria, sügelus, unetus, külmavärinad, kuumahood, väsimus, düspnoe, düsgeusia, ebamugavustunne rinnus, generaliseerunud lööve, tahhükardia, bradükardia, düspepsia, pearinglus ja valu. Tõsised reaktsioonid tekkisid 3%-l patsientidest ja olid peavalu, püreksia, urtikaaria, tahhükardia, kodade virvendusarütmia, iiveldus, ebamugavustunne rinnus ja hüpotensioon. Anafülaksia kliinilised tunnused võivad olla sarnased infusioonireaktsioonide kliiniliste tunnustega, kuid on tõsisemad või potentsiaalselt eluohtlikud. Võrreldes infusiooniga seotud reaktsioonidega on anafülaksiaga seotud reaktsioonidest teatatud harva.

Infusioonireaktsioonide leevendamiseks soovitatakse premedikatsiooni (vt lõik 4.2).

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati enamikule patsientidest antihistamiine ja/või antipüreetikume vähemalt enne ühte LEMTRADA infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad patsientidel tekkida premedikatsioonist hoolimata. LEMTRADA infusiooni ajal ja vähemalt 2 tundi pärast infusiooni on soovitatav jälgida patsiente infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes. Vajadusel tuleb kaaluda jälgimisaja pikendamist (haiglas). Tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide tekkel tuleb intravenoosne infusioon viivitamatut peatada. Saadaval peavad olema vahendid anafülaksia või tõsiste reaktsioonide raviks (vt allpool).

Täiskasvanueas alanud Stilli tõbi (AOSD)

Turuletulekujärgselt on teatatud täiskasvanueas alanud Stilli tõve (Adult Onset Still’s disease, AOSD) juhtudest LEMTRADA’ga ravitud patsientidel. AOSD on harvaesinev põletikuline seisund, mis vajab kiiret hindamist ja ravi. AOSD-ga patsientidel võib esineda kombinatsioon järgmistest nähtudest ja sümptomitest: palavik, artriit, lööve ja leukotsütoos ilma infektsioonita, pahaloomulised kasvajad ja teised reumaatilised seisundid. Kui nähtude ja sümptomite puhul ei ole võimalik tuvastada muud etioloogiat, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist LEMTRADA’ga. Teised tõsised reaktsioonid, mis on ajaliselt seotud LEMTRADA infusiooniga

Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest, mõnikord surmaga lõppenud ja ettearvamatutest erinevate organsüsteemide kõrvaltoimetest. Enamikul juhtudest oli tekkeaeg 1…3 päeva pärast LEMTRADA infusiooni. Reaktsioonid on tekkinud pärast mis tahes annuse manustamist ja ka pärast 2. ravikuuri. Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning nende ilmnemise algusajast. Patsientidele peab soovitama viivitamatult otsida arstiabi, kui tekib mõni neist sümptomitest, ja võimalusest, et need tekivad hiljem.

Hemorraagiline insult Mitmed teatatud patsientidest olid vanuses kuni 50 aastat ja neil ei olnud anamneesis hüpertensiooni, veritsushäireid ega kaasuvat ravi antikoagulantide või antiagregantidega. Mõnel patsiendil esines enne verejooksu algväärtusega võrreldes suurenenud vererõhk.

Müokardi isheemia ja müokardiinfarkt Mitmed teatatud patsientidest olid vanuses kuni 40 aastat ja neil ei olnud südame isheemiatõve riskitegureid. Mõnel neist patsientidest täheldati ebanormaalset vererõhu tõusu ja/või südame löögisageduse kiirenemist infusiooni ajal. Pea- ja kaelaarterite dissektsioon Pea- ja kaelaarterite dissektsiooni juhtudest, sh mitu dissektsiooni, on teatatud nii esimestel päevadel pärast infusiooni LEMTRADA’ga kui ka hiljem, esimese kuu jooksul pärast infusiooni.

Pulmonaalne alveolaarne verejooks Ajaliselt seotud juhud, millest teatati, ei olnud seotud basaalmembraanivastase glomerulonefriidiga (Goodpasture sündroom).

Trombotsütopeenia Teatatud trombotsütopeenia tekkis esimestel päevadel pärast infusiooni (erinevalt ITP-st). See oli sageli isepiirduv ja suhteliselt kerge, kuigi raskusaste ja lõpptulemus ei olnud paljudel juhtudel teada.

Perikardiit On teatatud harvadest perikardiidi, perikardi efusiooni ja teistest perikardijuhtudest, nii osana ägedast infusioonireaktsioonist kui ka hilisema algusega.

Pneumoniit LEMTRADA infusioone saanud patsientidel on teatatud pneumoniidist. Enamik juhtudest tekkis esimese kuu jooksul pärast ravi LEMTRADA’ga. Patsiente peab juhendama, et nad teataksid pneumoniidi sümptomitest, mille hulka võivad kuuluda õhupuudus, köha, vilistav hingamine, valu või pingetunne rindkeres ja hemoptüüs.

Infusioonijuhised LEMTRADA infusiooniga ajaliselt seotud tõsiste kõrvaltoimete vähendamiseks

• Infusioonieelne hindamine: Teha patsiendile elektrokardiograafia ja määrata elutähtsate näitajate algväärtused, sh o südame löögisagedus ja vererõhk. Teha laboratoorsed uuringud (täisvereanalüüs koos diferentsiaalloendusega, o transaminaaside aktiivsus seerumis, seerumi kreatiniinisisaldus, kilpnäärme talitluse uuringud ja uriinianalüüs koos mikroskoopiaga).
• Infusiooni ajal Jälgida pidevalt/tihti (vähemalt üks kord tunnis) patsiendi südame löögisagedust, o vererõhku ja üldseisundit.  Katkestada infusioon Raske kõrvaltoime tekkimisel Kui patsiendil tekivad kliinilised sümptomid, mis viitavad infusiooniga
• Infusioonijärgselt: Infusioonireaktsioonide jälgimine on soovitatav vähemalt 2 tundi pärast LEMTRADA o infusiooni. Patsiente, kellel on infusiooniga ajaliselt seotud tõsiste kõrvaltoimete (müokardi isheemia, hemorraagiline insult, pea- ja kaelaarterite dissektsioon või pulmonaalne alveolaarne verejooks) tekkele viitavad kliinilised sümptomid, peab hoolikalt jälgima kuni sümptomite täieliku kadumiseni. Jälgimise aega tuleb pikendada (haiglaravile võtmine) vastavalt vajadusele. Patsientidele tuleb selgitada infusiooniga seotud reaktsioonide hilinenud tekkimise võimalust ja neid tuleb juhendada sümptomitest teatama ja otsima asjakohast arstiabi. Trombotsüütide hulk tuleb määrata vahetult pärast infusiooni esimese infusioonikuuri o 3. ja 5. päeval ja samuti vahetult pärast infusiooni iga järgneva ravikuuri 3. päeval. Kliiniliselt olulist trombotsütopeeniat tuleb jälgida kuni selle lahenemiseni. Tuleb kaaluda suunamist hematoloogi konsultatsioonile selle haldamiseks.

Infektsioonid

Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes kestusega kuni 2 aastat tekkisid infektsioonid 71%-l patsientidest, keda raviti 12 mg LEMTRADA’ga, võrreldes 53%-ga patsientidest, keda raviti naha alla manustatava beeta-1a-interferooniga [IFNB-1a] (44 µg 3 korda nädalas), ja infektsioonid olid peamiselt kerge kuni keskmise raskusega. Infektsioonid, mis tekkisid sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel kui IFNB 1a-ga ravitud patsientidel, olid näiteks nasofarüngiit, kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit, suu herpes, gripp ja bronhiit. Tõsised infektsioonid tekkisid 2,7%-l LEMTRADA’ga ravitud patsientidest võrreldes 1%-ga patsientidest, keda raviti IFNB-1a-ga hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes. LEMTRADA rühmas esinenud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid apenditsiit, gastroenteriit, pneumoonia, herpes zoster ja hambainfektsioonid. Infektsioonid olid üldiselt tüüpilise kestusega ja taandusid tavapärase medikamentoosse raviga. Mediaanselt 6,1-aastase (maksimaalselt 12-aastase) jälgimisperioodi jooksul, alates esimesest kokkupuutest LEMTRADA’ga, oli infektsioonide kumulatiivne aastane määr 0,99, võrreldes 1,27-ga kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Tõsised varicella zoster viirusinfektsioonid, sh esmane varicella ja varicella zoster’i reaktivatsioon, tekkisid kliinilistes uuringutes sagedamini patsientidel, keda raviti 12 mg LEMTRADA’ga (0,4%) kui IFNB-1a-ga ravimisel (0%). 12 mg LEMTRADA’ga ravitud patsientidel (2%) on teatatud ka inimese papilloomiviiruse (HPV) emakakaelainfektsioonidest, sh emakakaela düsplaasiast ja anogenitaalsetest papilloomidest. Naispatsientidel on soovitatav teha HPV sõeluuring kord aastas.

LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud tsütomegaloviirusinfektsioonidest, sh tsütomegaloviiruse reaktivatsioon. Enamik juhtudest tekkis 2 kuu jooksul pärast alemtuzumabi manustamist. Enne ravi alustamist peab kaaluma seroloogilise immuunstaatuse määramist vastavalt kohalikele juhistele.

LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud Epsteini-Barri viiruse infektsioonist, sh reaktiveerumisest ning Epsteini-Barri viirushepatiidi rasketest ja mõnikord surmaga lõppenud juhtudest.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes LEMTRADA ja IFNB-1a-ga ravitud patsientidel on teatatud ka tuberkuloosist. Aktiivsest ja latentsest tuberkuloosist, sh mõned dissemineerunud tuberkuloosi juhud, on teatatud 0,3%-l LEMTRADA’ga ravitud patsientidest, enamasti endeemilistes piirkondades. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikule ravijuhendile. LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud listerioosist/listeeriameningiidist, tavaliselt ühe kuu jooksul pärast LEMTRADA infusiooni. Infektsiooniriski vähendamiseks peavad LEMTRADA’ga ravitavad patsiendid vältima termiliselt töötlemata või puudulikult töödeldud lihasaaduste, toorjuustude ja pastöriseerimata piimasaaduste tarbimist kaks nädalat enne infusiooni, ravi ajal ning vähemalt üks kuu pärast LEMTRADA infusiooni.

Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkisid pindmised seeninfektsioonid, eriti oraalne ja vaginaalne kandidiaas, sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel (12%) kui IFNB-1a-ga ravitud patsientidel (3%).

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamist LEMTRADA’ga edasi lükata kuni infektsiooni lahenemiseni. LEMTRADA’ga ravitavaid patsiente peab juhendama, et nad teataksid infektsioonisümptomitest arstile.

Esimesel LEMTRADA ravipäeval tuleb alustada suukaudset herpesviiruse vastast profülaktikat, mis peab kestma vähemalt 1 kuu pärast iga ravikuuri lõppu. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset ravimit.

LEMTRADA’t ei ole hulgiskleroosi raviks manustatud samaaegselt antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega või pärast neid. Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga peab LEMTRADA manustamist kaaludes arvestama võimalikku koostoimet patsiendi immuunsüsteemile. LEMTRADA samaaegne kasutamine mis tahes sellise ravimiga võib suurendada immunosupressiooni riski. Puuduvad andmed LEMTRADA seose kohta B-hepatiidi viiruse (HBV) või C-hepatiidi viiruse (HCV) reaktivatsiooniga, sest tõendatud aktiivsete või krooniliste infektsioonidega patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Tuleb kaaluda kõrge HBV ja/või HCV infektsiooniriskiga patsientide sõeluuringut enne ravi alustamist LEMTRADA’ga ja ettevaatlik tuleb olla LEMTRADA määramisel patsientidele, kes on tuvastatud kui HBV ja/või HCV kandjad, sest neil patsientidel võib olla pöördumatu maksakahjustuse risk seoses olemasoleva viiruse võimaliku reaktivatsiooniga.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Teatatud on progresseeruva PML-i harvadest juhtudest (sh surmlõppega) hulgiskleroosiga patsientidel pärast ravi alemtuzumabiga. Alemtuzumabiga ravitavaid patsiente tuleb jälgida kõikvõimalike nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le. Eriti oluliste riskifaktorite hulka kuuluvad eelnev immunosupressiivne ravi, eriti teised hulgiskleroosi ravimid, mis võivad teadaolevalt põhjustada PML-i.

Magnetresonantsuuringu leiud võivad ilmneda enne kliinilisi nähte või sümptomeid. Enne ravi alustamist alemtuzumabiga ja ravimi korduval manustamisel tuleb teha magnetresonantsuuring ning hinnata PML-i nähtude suhtes. Vajadusel tuleb teha täiendavad uuringud, sh tserebrospinaalvedeliku uuring JC-viiruse DNA määramiseks ja korduvad neuroloogilised läbivaatused. Arst peab olema eriti tähelepanelik PML-le viitavate sümptomite suhtes, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma ravist sugulasi või hooldajaid, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsient ei ole teadlik. PML-i tuleks diferentsiaaldiagnoosina kaaluda kõigil alemtuzumabiga ravitavatel hulgiskleroosiga patsientidel, kellel on neuroloogilised sümptomid ja/või uued kahjustuskolded aju magnetresonantsuuringul.

PML-i diagnoosimisel ei tohi ravi alemtuzumabiga alustada ega taasalustada.

Äge akalkuloosne koletsüstiit

LEMTRADA võib suurendada ägeda akalkuloosse koletsüstiidi riski. Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis 0,2%-l LEMTRADA’ga ravitud hulgiskleroosiga patsientidest äge akalkuloosne koletsüstiit võrreldes 0%-ga patsientidest, keda raviti IFNB-1a-ga. Turuletulekujärgselt on täiendavalt teatatud ägeda akalkuloosse koletsüstiidi juhtudest LEMTRADA’ga ravitud patsientidel. Aeg sümptomite tekkeni oli vahemikus 24 tundi kuni 2 kuud pärast LEMTRADA infusiooni. Enamik patsientidest sai konservatiivset ravi antibiootikumidega ja paranes ilma kirurgilise sekkumiseta; osale patsientidest tehti koletsüstektoomia. Ägeda akalkuloosse koletsüstiidi sümptomite hulka kuuluvad kõhuvalu, kõhu valulikkus, palavik, iiveldus ja oksendamine. Äge akalkuloosne koletsüstiit on seisund, mis võib olla seotud kõrge haigestumus- ja suremusmääraga, kui seda varakult ei diagnoosita ega ravita. Ägeda akalkuloosse koletsüstiidi kahtluse korral peab patsienti viivitamatult uurima ja ravima. Pahaloomulised kasvajad

Sarnaselt muu immunomoduleeriva raviga peab olema ettevaatlik, alustades ravi LEMTRADA’ga patsientidel, kellel on olnud ja/või on pahaloomuline kasvaja. Hetkel ei ole teada, kas LEMTRADA suurendab kilpnäärme pahaloomulise kasvaja tekkeriski, sest kilpnäärme autoimmuunsus on iseseisev riskitegur kilpnäärme pahaloomuliste kasvajate tekkimiseks.

Kontratseptsioon

Hiirtel täheldati LEMTRADA platsentaarbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal LEMTRADA’ga ja 4 kuud pärast ravikuuri (vt lõik 4.6). Vaktsiinid

Patsientidel on soovitatav täita kohalikud immuniseerimisalased nõuded vähemalt 6 kuud enne ravi alustamist LEMTRADA’ga. Immuunvastuse tekkimise võimet mis tahes vaktsiinile pärast ravi LEMTRADA’ga ei ole uuritud.

Elus viirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast LEMTRADA ravikuuri ei ole hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes ametlikult uuritud ja neid vaktsiine ei tohi manustada hulgiskleroosiga patsientidele, kes on hiljuti saanud LEMTRADA ravikuuri.

Varicella zoster viiruse antikehade määramine / vaktsineerimine Sarnaselt mis tahes immuunmoduleeriva ravimiga tuleb enne LEMTRADA ravikuuri alustamist kõikidel tuulerõugeid mittepõdenud või varicella zoster viiruse (VZV) vastu vaktsineerimata patsientidel määrata VZV-vastased antikehad. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kaaluda puuduvate antikehadega patsientide vaktsineerimist VZV vastu. VZV vaktsinatsiooni täieliku toime tekke võimaldamiseks lükake ravi LEMTRADA’ga edasi 6 nädalaks pärast vaktsineerimist.

Patsientide jälgimiseks soovitatavad laboratoorsed uuringud

Vähemalt 48 kuu kestel pärast LEMTRADA viimast ravikuuri tuleb regulaarsete intervallidega teha kliinilisi läbivaatusi ja laboratoorseid uuringuid, et jälgida patsiente autoimmuunhaiguste varaste sümptomite suhtes:

• diferentsiaalloendusega hemogramm, transaminaaside aktiivsus seerumis ja seerumi kreatiniinisisaldus (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste intervallidega);
• uriinianalüüs koos mikroskoopiaga (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaliste intervallidega);
• kilpnäärme talitluse uuringud, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine (enne ravi alustamist ja seejärel iga 3 kuu järel).

Ettevõtte rahastatud uuringute väline teave alemtuzumabi kasutamise kohta enne müügiloa väljastamist LEMTRADA’le

Järgmised kõrvaltoimed on tuvastatud enne LEMTRADA müügiloa väljastamist alemtuzumabi kasutamisel B-rakulise kroonilise lümfotsüütleukeemia (B-KLL) ja muude haiguste raviks, üldjuhul suuremates annustes (nt 30 mg) ja sagedamini kui hulgiskleroosi ravis soovituslik. Kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, mistõttu ei ole alati võimalik nende sagedust usaldusväärselt hinnata ega teha kindlaks põhjuslikku seost alemtuzumabiga.

Autoimmuunhaigused Alemtuzumabiga ravitud patsientidel teatatud autoimmuunhaiguste hulka kuuluvad neutropeenia, hemolüütiline aneemia (sh üks surmaga lõppenud juht), omandatud hemofiilia, basaalmembraanivastane glomerulonefriit ja kilpnäärmehaigused. Alemtuzumabiga ravitud ilma hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest häiretest, sh autoimmuunne hemolüütiline aneemia, autoimmuunne trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, Guillaini-Barré sündroom ja krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia. Ühel alemtuzumabiga ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati positiivsest Coombsi testist. Ühel alemtuzumabiga ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati surmaga lõppenud transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastu haigusest. Infusiooniga seotud reaktsioonid Hulgiskleroosi puhul kasutatavatest annustest suuremate ja sagedamate annustega alemtuzumabiga ravimisel on ilma hulgiskleroosita patsientidel täheldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid

infusiooniga seotud reaktsioone, sh bronhospasm, hüpoksia, sünkoop, kopsuinfiltraat, äge respiratoorse distressi sündroom, hingamisseiskus, müokardiinfarkt, arütmiad, äge südamepuudulikkus ja südameseiskus. Teatatud on ka tõsistest anafülaktilistest ja muudest ülitundlikkusreaktsioonidest. Infektsioonid ja infestatsioonid Hulgiskleroosi mittepõdevate patsientide ravimisel alemtuzumabiga suuremas annuses ja sagedamini kui hulgiskleroosi puhul on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud viiruslikest, bakteriaalsetest, algloomade põhjustatud ja seeninfektsioonidest, sh latentsete infektsioonide reaktivatsioonist.

Vere ja lümfisüsteemi häired Hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest veritsusreaktsioonidest.

Südame häired Alemtuzumabiga ravitud hulgiskleroosita patsientidel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, on teatatud südame paispuudulikkusest, kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni langusest.

Epsteini-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsed häired Ettevõtte rahastatud uuringute väliselt on täheldatud Epsteini-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivseid häireid.

LEMTRADA sisaldab naatriumi, kaaliumi ja polüsorbaati

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi ühes infusioonis, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes infusioonis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 0,12 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mille nominaalne täitemaht on 1,2 ml, mis vastab 0,1 mg/1,0 ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hulgiskleroosiga patsientidele soovitatavat annust kasutades ei ole LEMTRADA’ga läbi viidud ametlikke ravimite koostoimeuuringuid. Kontrollitud kliinilises uuringus pidid hulgiskleroosiga patsiendid lõpetama eelneva ravi beetainterferooni ja glatirameeratsetaadiga 28 päeva enne ravi alustamist LEMTRADA’ga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Kontsentratsioon seerumis oli madal või tuvastamatu ligikaudu 30 päeva pärast iga ravikuuri. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid LEMTRADA ravikuuri ajal ja 4 kuu jooksul pärast iga ravikuuri.

Rasedus

Alemtuzumabi kasutamise kohta rasedatel on olemas piiratud andmed. LEMTRADA’t tohib rasedatele manustada ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Inimese IgG läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri; alemtuzumab võib samuti läbida platsentaarbarjääri ja olla seega lootele potentsiaalselt ohtlik. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas alemtuzumabi manustamine rasedatele naistele võib kahjustada loodet või mõjutada reproduktiivsüsteemi.

Kilpnäärmehaigustega (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired“) kaasnevad rasedatele naistele erilised riskid. Hüpotüreoosi raseduse ajal ravimata jäämine suurendab raseduse katkemise ja loote haiguste, nt vaimse alaarengu või kääbuskasvu, tekkeriski. Gravesi tõvega emadel võivad ema kilpnääret stimuleeriva hormooni retseptori antikehad kanduda üle arenevale lootele ja põhjustada mööduvat vastsündinute Gravesi tõbe. Imetamine

Alemtuzumabi manustamisel imetavatele emashiirtele leiti seda nende piimas ja järglaste organismis.

Ei ole teada, kas alemtuzumab eritub rinnapiima. Riski imetatavale vastsündinule või imikule ei saa välistada. Seetõttu tuleb imetamine lõpetada iga LEMTRADA ravikuuri ajaks ja 4 kuuks pärast iga ravikuuri viimast infusioonikorda. Rinnapiimaga edasi antava immuunsuse kasu imetatavale vastsündinule või imikule võib siiski üles kaaluda potentsiaalse riski kokkupuutest alemtuzumabiga.

Fertiilsus LEMTRADA mõju kohta fertiilsusele puuduvad piisavad kliinilised ohutusalased andmed. Alamuuringus 13-l meessoost LEMTRADA’ga ravitud patsiendil (raviannus kas 12 mg või 24 mg) ei leitud tõendeid aspermiast, azoospermiast, püsivalt langenud spermatosoidide arvust, motiilsuse häiretest ega spermatosoidide morfoloogiliste kõrvalekallete suurenemisest.

CD52 sisaldub teadaolevalt inimese ja näriliste reproduktiivsüsteemi kudedes. Loomkatsed on näidanud toimet humaniseeritud hiirte fertiilsusele (vt lõik 5.3), võimalik mõju inimese fertiilsusele kokkupuuteperioodi ajal ei ole olemasolevate andmete põhjal siiski teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

LEMTRADA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Enamikul patsientidest tekivad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnevad ravi ajal või 24 tunni jooksul pärast ravi LEMTRADA’ga. Mõned infusiooniga seotud reaktsioonid (nt peapööritus) võivad patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada ning nende taandumiseni tuleks olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist kliinilistes uuringutes

Kliiniliste uuringute koondandmete analüüsi ohutuspopulatsioon koosneb 1486 hulgiskleroosiga patsiendist, keda raviti LEMTRADA’ga (12 mg või 24 mg), jälgimisperioodi mediaanseks kestuseks 6,1 aastat (maksimaalselt 12 aastat), andes kogutulemuseks 8635 patsiendiaasta pikkuse ohutuse kontrollperioodi. Olulisimad kõrvaltoimed on autoimmuunhaigused (ITP, kilpnäärmehaigused, nefropaatiad, tsütopeeniad), infusiooniga seotud reaktsioonid ja infektsioonid. Neid on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kõige tavalisemad LEMTRADA kõrvaltoimed (≥ 20% patsientidest) olid lööve, peavalu, püreksia ja hingamisteede infektsioonid.

Kõrvaltoimete tabel

Allolev tabel põhineb kõikide kliiniliste uuringute olemasolevate järelkontrollide ohutuse koondandmetel kõikide patsientide kohta, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt ravimijärelevalve meditsiinisõnastiku (MedDRA) organsüsteemi klassidele (SOC) ja eelisterminile (PT). Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed uuringutes 1, 2, 3 ja 4 ning turuletulekujärgsest ohutusseirest, mida täheldati patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Ülemiste Herpes zoster Onühho- Listerioos/ infestatsioonid hingamisteede infektsioon2, mükoos, listeeria- infektsioon, alumiste gingiviit, naha meningiit, kuseteede hingamisteede seen- Epsteini-Barri infektsioon, infektsioon, infektsioon, viiruse herpesviirus- gastroenteriit, tonsilliit, äge infektsioon (sh infektsioon1 suu kandidiaas, sinusiit, reaktivatsioon) Hea-, Nahapapilloom pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Lümfopeenia, Lümf- Pan- Hemo- lümfisüsteemi leukopeenia, sh adenopaatia, tsütopeenia, fagotsütaarne häired neutropeenia immuun- hemolüütiline lümfo- Immuun- Tsütokiinide Sarkoidoos süsteemi häired vabanemise Endokriin- Basedow’ tõbi, Autoimmuunne süsteemi häired hüpertüreoos, türeoidiit, sh hüpotüreoos subakuutne Ainevahetus- ja Isu toitumishäired vähenemine

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Psühhiaatrilised Unetus*, häired ärevus, Närvisüsteemi Peavalu* Hulgiskleroosi Sensoorsed Hemorraagiline häired ägenemine, häired, insult**, pea- Silma Konjunktiviit, Diploopia kahjustused endokriinne Kõrva ja Vertiigo Kõrvavalu labürindi häired Südame häired Tahhükardia* Bradükardia*, Kodade Müokardi Vaskulaarsed Kuumahood* Hüpotensioon*, häired hüpertensioon* Respiratoorsed, Düspnoe*, Pitsitustunne Pulmonaalne rindkere ja köha, kurgus*, alveolaarne mediastiinumi ninaverejooks, kurguärritus, hemorraagia** häired luksumine, pneumoniit Seedetrakti Iiveldus* Kõhuvalu, Kõhukinnisus, häired oksendamine, gastro- Maksa ja Aspartaadi Koletsüstiit, Autoimmuunne sapiteede häired amino- sh hepatiit,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Naha ja Urtikaaria*, Erüteem*, Villide teke, nahaaluskoe lööve*, ekhümoosid, öine kahjustused sügelus*, alopeetsia, higistamine, generaliseeru- hüperhidroos, näo paistetus, nud lööve* akne, ekseem, Lihaste, luustiku Lihasevalu, Lihaste ja Täiskasvanueas ja sidekoe lihasnõrkus, luustiku alanud Stilli kahjustused liigesevalu, jäikus, tõbi (AOSD) Neerude ja Proteinuuria, Neerukivid, kuseteede häired hematuuria ketonuuria, Reproduktiivse Menorraagia, Emakakaela süsteemi ja ebaregulaarsed düsplaasia, rinnanäärme menstruat- amenorröa häired sioonid Üldised häired ja Püreksia*, Ebamugavus- manustamis- väsimus*, tunne koha külmavärinad* rindkeres*, reaktsioonid valu*, Uuringud Vere Kaalulangus,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vigastus, Põrutus, mürgistus ja infusiooniga protseduuri seotud tüsistused reaktsioon 1 Herpesviirusinfektsioon hõlmab järgmisi eelistermineid: suu herpes, herpes simplex, genitaalherpes, herpesviirusinfektsioon, suguelundite herpes simplex, herpesdermatiit, silmade herpes simplex, seroloogiliselt positiivne herpes simplex. 2 Herpes zoster hõlmab järgmisi eelistermineid: herpes zoster, naha dissemineerunud herpes zoster, silmade herpes zoster, silmaherpes, neuroloogiline herpes zoster infektsioon, herpes zoster meningiit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tabelis 1 tärniga (*) märgitud kõrvaltoimed hõlmavad infusiooniga seotud reaktsioonidena teatatud kõrvaltoimeid.

Tabelis 1 kahe tärniga (**) märgitud kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgselt, enamik neist tekkis 1…3 päeva pärast LEMTRADA infusiooni mis tahes annuse manustamise järgselt ravikuuri jooksul. Neutropeenia Raske (sh surmaga lõppenud) neutropeenia juhtudest on teatatud 2 kuu jooksul pärast infusiooni LEMTRADA’ga.

Ohutusprofiil pikaajalisel jälgimisperioodil

Kõrvaltoimete liik, sh tõsidus ja raskus, mida täheldati LEMTRADA ravirühmades kogu olemasoleva jälgimisperioodi jooksul (sh patsiendid, kes manustasid täiendavaid ravikuure) oli sarnane toimiva kontrollravimiga uuringutes täheldatuga. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli 1. ravikuuri puhul suurem kui järgnevate ravikuuride puhul.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes jätkanud patsientidel, kes ei saanud ühtki LEMTRADA täiendavat ravikuuri pärast kahte esmast ravikuuri, oli enamiku kõrvaltoimete määr (juhte patsiendiaasta kohta) 3. kuni 6. aastal samaväärne või vähenenud, võrreldes esimese ja teise aastaga. Kilpnäärme kõrvaltoimete määr oli kõrgeim kolmandal aastal ja seejärel vähenes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati kahele hulgiskleroosiga patsiendile ühe infusiooniga kogemata kuni 60 mg LEMTRADA’t (st esmase ravikuuri koguannus) ja neil tekkisid tõsised kõrvaltoimed (peavalu, lööve ja kas hüpotensioon või siinustahhükardia). Kliinilistes uuringutes testitutest suuremad LEMTRADA annused võivad suurendada infusiooniga seotud kõrvaltoimete või selle immuunmõjude intensiivsust ja/või kestust.

Alemtuzumabi üleannustamise vastu pole teadaolevat antidooti. Ravi seisneb ravimi manustamise peatamises ja toetavas ravis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG06

Toimemehhanism

Alemtuzumab on rekombinantne DNA-põhine humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on suunatud rakupinna 21…28 kD glükoproteiini CD52 vastu. Alemtuzumab on IgG1 kappa antikeha, millel on inimese muutuv ja konstantne regioon ning närilise (roti) monoklonaalse antikeha komplementaarsust määratlevad regioonid. Antikeha ligikaudne molekulmass on 150 kD.

Alemtuzumab seondub rakupinna antigeeni CD52-ga, mida leidub palju T- (CD3+) ja B- lümfotsüütidel (CD19+) ning vähem loomulikel tapjarakkudel, monotsüütidel ja makrofaagidel. Neutrofiilidel, plasmarakkudel ja luuüdi tüvirakkudel on CD52 vähe või üldse mitte. Alemtuzumab toimib antikehast sõltuva rakkude tsütolüüsi ja komplemedi vahendatud lüüsi kaudu pärast seondumist T- ja B-lümfotsüütide rakupinnale.

Mehhanismi, mille kaudu LEMTRADA hulgiskleroosile ravitoimet avaldab, ei ole täielikult välja selgitatud. Uuringud viitavad siiski immunomoduleerivale toimele lümfotsüütide kulutamise ja taastekke kaudu, sh:

• Mõnede lümfotsüütide alarühmade arvu, proportsioonide ja omaduste muutumine pärast ravi
• Regulatoorsete T-rakkude alarühmade osakaalu suurenemine
• T- ja B-mälurakkude osakaalu suurenemine
• Mööduvad toimed kaasasündinud immuunsuse komponentidele (st neutrofiilid, makrofaagid, NK-rakud)

Tsirkuleerivate B- ja T-rakkude arvu langus LEMTRADA toimel ja sellele järgnev repopulatsioon võib vähendada ägenemiste tekke võimalust, mis lõpuks aeglustab haiguse progresseerumist.

Farmakodünaamilised toimed

LEMTRADA langetab tsirkuleerivate T- ja B-lümfotsüütide arvu pärast iga ravikuuri; madalamaid väärtusi on täheldatud 1 kuu pärast ravikuuri lõppu (varaseim ravijärgne ajapunkt III faasi uuringutes). Lümfotsüütide populatsioon taastub aja jooksul ja B-rakud taastumine lõpeb tavaliselt 6 kuuga. CD3+ ja CD4+ lümfotsüütide arv tõuseb normi poole aeglasemalt ning üldjuhul ei taastu algväärtuseni 12 kuu jooksul pärast ravi. Ligikaudu 40%-l patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini 6 kuud pärast iga ravikuuri ja ligikaudu 80%-l patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini 12 kuud pärast iga ravikuuri. Neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile, basofiile ja loomulikke tapjarakke mõjutab LEMTRADA vaid mööduvalt.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Alemtuzumabi ohutust ja efektiivsust hulgiskleroosi ravis hinnati 3 randomiseeritud, pimemeetodil hinnatud, aktiivse võrdlusravimiga kliinilises uuringus ja 1 kontrollrühmata, pimemeetodil hinnatud jätku-uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) patsientidel.

Uuringute 1, 2, 3 ja 4 uuringuplaan ja demograafilised näitajad on esitatud tabelis 2

Tabel 2: Uuringute 1, 2, 3 ja 4 uuringuplaan ja lähtenäitajad Uuringu nimi Uuringuplaan Haiguse anamnees Aktiivse Jälgimisperiood 2 aastat 3 aastat‡ Uuringupopulatsioon Eelnevalt ravimata Eelneva ravi suhtes Eelnevalt ravimata Lähtenäitajad Keskmine vanus (aastat) 33 35 32 Haiguse keskmine/mediaanne 2,0/1,6 aastat 4,5/3,8 aastat 1,5/1,3 aastat kestus Hulgiskleroosi eelneva ravi keskmine kestus Puudub 36 kuud Puudub (≥ 1 ravimit) %, kes olid saanud ≥ 2 eelnevat Ei ole kohaldatav 28% Ei ole kohaldatav hulgiskleroosi ravikuuri EDSS-skoori keskmine lähteväärtus Uuringu nimi CAMMS03409 Uuringuplaan Kontrollimata, pimemeetodil hinnatud jätku-uuring Uuringupopulatsioon Patsiendid, kes osalesid uuringutes CAMMS223, CAMMS323 või Jätkuperioodi kestus 4 aastat * Määratletud patsientidena, kellel on olnud vähemalt 1 ägenemine pärast vähemalt 6-kuulist ravi beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga. ‡ Uuringu esmast tulemusnäitajat hinnati 3. aastal. Täiendava jälgimise lisaandmed on mediaanselt 4,8 aasta (maksimaalselt 6,7) kohta.

Uuringute 1 ja 2 tulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3: Uuringute 1 ja 2 olulised kliinilised ja MRT-tulemused Uuringu nimi Kliinilised tulemusnäitajad (N = 376) (N = 426) Ägenemiste määr1 Ägenemiste määr aasta kohta (ingl ARR) 0,18 0,39 0,26 0,52 (95% CI) (0,13; 0,23) (0,29; 0,53) (0,21; 0,33) (0,41; 0,66) Sageduste suhe (95% CI) 0,45 (0,32; 0,63) 0,51 (0,39; 0,65) Riski vähenemine 54,9 49,4 Puue1 (Puude kinnitatud süvenemine [ingl CDW])2 Patsiendid, kellel on 6 kuu CDW 8,0% 11,1% 12,7% 21,1% (95% CI) (5,7; 11,2) (7,3; 16,7) (9,9; 16,3) (15,9; 27,7) Riskitiheduste suhe (HR) (95% CI) 0,70 (0,40, 1,23) 0,58 (0,38, 0,87) Ilma ägenemiseta patsiendid) 2. aastal 77,6% 58,7% 65,4% 46,7% (95% CI) (72,9; 81,6) (51,1; 65,5) (60,6; 69,7) (39,5; 53,5) EDSS-skoori muutus võrreldes algväärtusega

23. aastal

(95% CI) -0,14 -0,14 (-0,29; 0,01) -0,17 0,24 (0,07; MRT tulemusnäitajad (0…2 aastat) MRT-T2 koldeleiu ruumala mediaanne -9,3 (-19,6; -0,2) -6,5 (-20,7; 2,5) -1,3 -1,2 protsentuaalne muutus (p = 0,31) (p = 0,14) Uute või suurenevate T2-kolletega patsiendid 48,5% 57,6% 46,2% 67,9%

2. aastal (p = 0,035) (p < 0,0001)

Gadoliiniumiga esiletulevate kolletega patsiendid 15,4% 27,0% 18,5% 34,2%

2. aastal (p = 0,001) (p < 0,0001)

Uute madala tihedusega T1-kolletega patsiendid 24,0% 31,4% 19,9% 38,0%

2. aastal (p = 0,055) (p < 0,0001)

Aju parenhüümifraktsiooni mediaanne -0,867 -1,488 -0,615 0,810 protsentuaalne muutus (p < 0,0001) (p = 0,012) 1 Esmased tulemusnäitajad: ARR & CDW. Uuring oli edukas, kui saavutati vähemalt üks kahest esmasest tulemusnäitajast. 2 Puude kinnitatud süvenemine (ingl confirmed disability worsening, CDW) oli määratletud vähemalt 1-punktilise tõusuna puudeseisundi laiendatud skaalal (ingl expanded disability status scale, EDSS) EDSS-skoori lähteväärtusest ≥ 1,0 (1,5-punktiline tõus patsientidel, kelle EDSS-skoori lähteväärtus oli 0), mis püsis 6 kuud. 3 Hinnanguline, kasutades korduvateks mõõtmisteks kombineeritud mudelit.

Joonis 1: Aeg puude 6-kuulise kinnitatud süvenemiseni (CDW) uuringus 2

Ägenemise raskusaste Kooskõlas toimega ägenemiste määrale näitasid uuringu 1 (CAMMS232) täiendavad analüüsid, et LEMTRADA’ga annuses 12 mg ööpäevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine 61%, p = 0,0056) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi (vähenemine 58%, p < 0,0001), võrreldes IFNB-1a-ga. Uuringu 2 (CAMMS32400507) täiendavad analüüsid näitasid, et LEMTRADA’ga annuses 12 mg ööpäevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine 48%, p = 0,0121) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 56%, p<0,0001) või hospitaliseerimist (vähenemine 55%, p = 0,0045), võrreldes IFNB-1a-ga. Puude kinnitatud vähenemine (ingl confirmed disability improvement, CDI) Aeg CDI alguseni oli määratletud vähemalt 1-punktilise langusena puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS) EDSS-skoori lähteväärtusest ≥ 2, mis püsis vähemalt 6 kuud. CDI on puude püsiva paranemise mõõt. Uuringus 2 saavutas CDI 29% LEMTRADA’ga ravitud patsientidest, kuid selle tulemuseni jõudsid ainult 13% subkutaanse IFNB-1a-ga ravitud patsientidest. Erinevus oli statistiliselt oluline (p = 0,0002).

Uuring 3 (II faasi uuring CAMMS223) hindas LEMTRADA ohutust ja efektiivsust RRMS-iga patsientidel 3 aasta jooksul. Patsientide EDSS-skoor oli 0…3,0, neil oli olnud vähemalt 2 hulgiskleroosi kliinilist episoodi 2 eelneval aastal ja uuringusse kaasamisel oli ≥ 1 gadoliiniumiga esiletulev kolle. Patsientidel ei olnud hulgiskleroosi varem ravitud. Patsiente raviti LEMTRADA’ga 12 mg ööpäevas (N = 108) või 24 mg ööpäevas (N = 108), manustatuna üks kord ööpäevas uuringu alguskuul (kuu 0) 5 päeva ja 12. kuul 3 päeva, või subkutaanse IFNB-1a-ga (N = 107), manustatuna subkutaanselt annuses 44 μg 3 korda nädalas 3 aasta jooksul. Nelikümmend kuus patsienti said kolmanda ravikuuri LEMTRADA’ga 12 mg ööpäevas või 24 mg ööpäevas 24. kuu 3 päeval.

3. aastaks oli LEMTRADA vähendanud 6 kuu CDW riski 76% võrra (riskitiheduste suhe, HR 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p < 0,0006) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ingl annualised relapse rate, ARR) 67% võrra (määra suhe 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p < 0,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga. LEMTRADA’ga 12 mg ööpäevas olid EDSS-skoorid (algväärtusega võrreldes paranenud) oluliselt madalamad 2 jälgimisaasta jooksul, võrreldes IFNB-1a-ga (p < 0,0001).

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsientide alarühmas, kus eelneval aastal oli 2 või enam ägenemist ja vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev T1-kolle, oli retsidiivide määr aasta kohta 0,26 (95% CI: 0,20; 0,34) LEMTRADA ravirühmas (n = 205) ja 0,51 (95% CI: 0,40; 0,64) IFNB-1a rühmas (n = 102; p < 0,0001). See analüüs hõlmab ainult III faasi uuringute (CAMMS324 ja CAMMS323) andmeid, sest II faasi ja III faasi uuringute MRT algoritmid olid erinevad. Need tulemused on saadud tagasivaatava analüüsiga ja neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Pikaajalise efektiivsuse andmed Uuring 4 oli III faasi mitmekeskuseline, avatud, pimemeetodil hinnatud efektiivsuse ja ohutuse jätku- uuring RRMS-iga patsientidele, kes osalesid uuringutes 1, 2 või 3 (enne III ja II faasi uuringuid), et hinnata LEMTRADA pikaajalist efektiivsust ja ohutust. Uuring näitas efektiivsust ja ohutust mediaanselt 6 aasta kohta alates kaasamisest uuringutesse 1 ja 2. Jätku-uuringu (uuring 4) patsiendid võisid saada LEMTRADA täiendava(d) ravikuuri(d) pärast haiguse dokumenteeritud ägenemist, mida defineeriti kui vähemalt üks hulgiskleroosi ägenemine ja/või ≥ 2 uut või laienevat kahjustuskollet ajus või seljaajus magnetresonantsuuringus (MRT). Täiendava(te) kuuri(de)na manustati LEMTRADA’t 12 mg ööpäevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg) vähemalt 12 kuud pärast eelnevat ravikuuri.

91,8% patsientidest, kes uuringutes 1 ja 2 said ravi LEMTRADA’ga annuses 12 mg, kaasati uuringusse 4. Neist läbis uuringu 82,7%. Ligikaudu pooled (51,2%) patsientidest, keda algselt raviti uuringutes 1 või 2 LEMTRADA’ga annuses 12 mg ja kes kaasati uuringusse 4, said ainult 2 esmast ravikuuri LEMTRADA’ga ja ei manustanud teisi haigust modifitseerivaid ravimeid 6-aastase jälgimisperioodi jooksul.

46,6% patsientidest, keda algselt raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg ööpäevas uuringutes 1 ja 2, said täiendavaid ravikuure pärast hulgiskleroosi aktiivsuse dokumenteeritud tõendamist (ägenemine ja/või MRT) ja raviarsti kordusravi otsust. Ükski parameeter uuringusse kaasamisel ei võimaldanud määratleda patsiente, kes hiljem võiksid vajada ühte või enamat täiendavat ravikuuri.

6 aasta vältel pärast esimest ravi LEMTRADA’ga oli järelkontrollis jätkavatel patsientidel hulgiskleroosi ägenemiste määr, magnetresonantsuuringus leitud aju kahjustuskolde moodustumine ja aju ruumala vähenemine samaväärne LEMTRADA raviefektiga uuringutes 1 ja 2, nagu ka valdavalt stabiilsed või paranenud puudeskoorid. Jätku-uuringus 4 oli patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga uuringutes 1 ja 2, vastavalt ARR 0,17 ja 0,23; CDW 22,3% ja 29,7%, sellal kui CDI saavutati 32,7%-l ja 42,5%-l. Uuringu 4 igal aastal püsis mõlema eelneva uuringu patsientidel uute T2-kollete (27,4% kuni 33,2%) või gadoliiniumiga esiletulevate kollete (9,4% kuni 13,5%) moodustumise madal risk ja aju parenhüümifraktsiooni mediaanne protsentuaalne muutus aastas oli vahemikus 0,19% kuni -0,09%. Patsientidel, kes said ühe või enama täiendava ravikuuri LEMTRADA’ga, täheldati ägenemiste määra, magnetresonantsuuringus ilmneva aktiivsuse ja keskmiste puudeskooride paranemist pärast esimest või teist kordusravi LEMTRADA’ga (3. ja 4. ravikuur) võrreldes eelneva aasta ravitulemustega. Neil patsientidel vähenes ARR tasemelt 0,79 kolmandale ravikuurile eelneval aastal tasemele 0,18 ühe aasta pärast ja keskmine EDSS-skoor tasemelt 2,89 tasemele 2,69. Uue või suurenevate T2-kolletega patsientide osakaal vähenes tasemelt 50,8% kolmandale ravikuurile eelneval aastal tasemele 35,9% ühe aasta pärast ja uute gadoliiniumiga esiletulevate kollete protsent tasemelt 32,2% tasemele 11,9%. Samasugust paranemist eelneva aastaga võrreldes täheldati pärast 4. ravikuuri ARR, keskmise EDSS- skoori ja T2-kollete ning gadoliiniumiga esiletulevate kollete osas. Need paranemised püsisid, kuid pikaajalise efektiivsuse (nt 3 ja 4 aastat pärast täiendavaid ravikuure) kohta ei saa teha kindlaid järeldusi, sest paljud patsiendid lõpetasid uuringu enne seda.

5 või enama ravikuuri kasud ja ohud ei ole kindlaks tehtud.

Immunogeensus Sarnaselt kõigi terapeutiliste valkudega on võimalik immunogeensus. Andmed näitavad patsientide protsenti, kelle analüüsitulemusi peeti alemtuzumabivastaste antikehade suhtes positiivseks, kasutades ensüüm-seotud immunosorbentanalüüsi (ELISA) ja kinnitamiseks konkureeriva sidumise analüüsi.

Positiivseid proove hinnati täiendavalt voolutsütomeetrilise analüüsi abil inhibitsiooni suhtes in vitro. Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes osalevatelt patsientidelt koguti 1., 3. ja 12. kuul pärast iga ravikuuri algust seerumiproovid, et määrata alemtuzumabivastaseid antikehi. Ligikaudu 85%-l LEMTRADA’ga ravitud patsientidest leiti uuringu vältel alemtuzumabivastased antikehad ja ≥ 90%-l neist patsientidest leiti antikehad, mis inhibeerisid alemtuzumabi seondumist in vitro. Patsientidel, kellel tekkisid alemtuzumabivastased antikehad, juhtus see 15. kuuks alates esimesest manustamisest. Alemtuzumabivastaste või inhibeerivate alemtuzumabivastaste antikehade olemasolu ning efektiivsuse vähenemise, farmakodünaamika muutumise või kõrvaltoimete, sh infusiooniga seotud reaktsioonide tekke vaheline seos puudus kahe ravikuuri jooksul. Mõnel patsiendil täheldatud alemtuzumabivastaste antikehade kõrget tiitrit on seostatud lümfotsüütide mittetäieliku ammendumisega kolmanda või neljanda ravikuuri järgselt, kuid alemtuzumabivastastel antikehadel ei olnud selget mõju LEMTRADA kliinilisele efektiivsusele või ohutusprofiilile. Antikehade leid sõltub suurel määral analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Lisaks võivad täheldatavat antikehade (sh inhibeerivate antikehade) leidu analüüsis mõjutada mitmed tegurid, sh analüüsi metoodika, proovide käsitsemine, proovide kogumise aeg, samaaegselt võetavad ravimid ja kaasuvad haigused. Neil põhjustel võib LEMTRADA-vastaste antikehade esinemise võrdlemine teiste ravimpreparaatide vastaste antikehade esinemisega olla eksitav. Lapsed

Ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Lastega läbiviidud uuringutesse kaasati vaid piiratud arv alemtuzumabiga ravitud patsiente (n = 11, vanuses 11...17 aastat), mis on ebapiisav kasu/riski profiili adekvaatseks hindamiseks selles patsiendirühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alemtuzumabi farmakokineetikat hinnati kokku 216-l RRMS-iga patsiendil, kes said intravenoosseid infusioone kas 12 mg ööpäevas või 24 mg ööpäevas 5 järjestikusel päeval ja seejärel 3 järjestikusel päeval 12 kuud pärast esialgset ravikuuri. Kontsentratsioonid seerumis suurenesid ravikuuri iga järgneva annusega ja kõrgeimaid mõõdetud kontsentratsioone täheldati pärast ravikuuri viimast infusiooni. Manustades 12 mg ööpäevas oli keskmine C 3014 ng/ml esmase ravikuuri 5. päeval ja 2276 ng/ml teise ravikuuri 3. päeval. Alfa-poolväärtusaeg oli ligikaudu 4...5 päeva ja oli ravikuuride vahel võrreldav, viies madala või tuvastamatu kontsentratsioonini seerumis ligikaudu 30 päeva pärast iga ravikuuri. Alemtuzumab on valk, mille eeldatav metaboolne rada on lagundamine väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks laialtlevinud proteolüütiliste ensüümide toimel. Klassikalisi biotransformatsiooni uuringuid ei ole läbi viidud. Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi vanuse, rassi ega soo mõjust alemtuzumabi farmakokineetikale. Alemtuzumabi farmakokineetikat ei ole uuritud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi korral 55-aastastel ja vanematel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kantserogeensus ja mutageensus

Alemtuzumabi kantserogeense või mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Fertiilsus ja reproduktsioon

Ravil alemtuzumabiga, manustatuna intravenoosselt annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas 5 järjestikusel päeval (AUC 7,1 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku ööpäevase annuse korral), polnud mõju isaste huCD52 transgeensete hiirte fertiilsusele ja reproduktiivsele sooritusvõimele. Normaalsete spermatosoidide arv oli kontrollrühmadega võrreldes oluliselt langenud (< 10%) ja kõrvalekalletega spermatosoidide arv (lahtitulnud pead või peade puudumine) oli oluliselt

tõusnud (kuni 3%). Need muudatused ei mõjutanud siiski fertiilsust ja neid peeti seega mittekahjulikeks. Emastel hiirtel, kellele annustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni 10 mg/kg ööpäevas (AUC 4,7 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku ööpäevase annuse korral) 5 järjestikusel päeval enne metsikut tüüpi isashiirega kokkupanekut, oli kollaskehade ja implantatsioonikohtade keskmine arv hiire kohta oluliselt madalam kui kandeainet saanud loomadel. Tiinetel hiirtel, kellele manustati 10 mg/kg ööpäevas, täheldati gestatsiooni kaaluiibe vähenemist kandeainet saanud kontrollrühma suhtes.

Reproduktiivtoksilisuse uuring tiinetel hiirtel, kellele manustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni 10 mg/kg ööpäevas (AUC 2,4 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral 12 mg ööpäevas) 5 järjestikusel päeval gestatsiooni ajal, näitas selliste emasloomade arvu olulist tõusu, kelle kõik looted surid või resorbeerusid, koos kaasuva eluvõimeliste loodetega emasloomade arvu langusega. Annustega kuni 10 mg/kg ööpäevas ei täheldatud ühtki välist, pehmekoe või skeleti väärarengut või muutust.

Hiirtel täheldati alemtuzumabi platsentaarbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Loomkatses hiirtega, kellele manustati alemtuzumabi 3 mg/kg ööpäevas (AUC 0,6 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral 12 mg ööpäevas) 5 järjestikusel päeval gestatsiooni ajal, täheldati järglastel lümfotsüütide arvu muutusi. Alemtuzumabi manustamine annuses kuni 10 mg/kg ööpäevas laktatsiooni ajal ei mõjutanud järglaste kognitiivset, füüsilist ja sugulist arengut.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat (E339) Dinaatriumedetaatdihüdraat Kaaliumkloriid (E508) Kaaliumdivesinikfosfaat (E340) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kontsentraat

4 aastat

Lahjendatud lahus Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 8 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kontsentraat

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

LEMTRADA on saadaval läbipaistvas 2 ml klaasviaalis, millel on butüülkummist kork ja plastikust eemaldatava kattega alumiiniumist sulgur.

Pakendi suurus: 1 viaal karbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaali sisu kontrollida tahkete osiste ja värvuse muutuste suhtes. Mitte kasutada, kui esineb tahkeid osiseid või kui kontsentraadi värvus on muutunud. Mitte raputada viaale enne kasutamist.

Intravenoosseks manustamiseks tõmmata viaalist süstlasse 1,2 ml LEMTRADA’t, kasutades aseptilist tehnikat. Süstida 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusesse või glükoosi (5%) infusioonilahusesse. Seda ravimit ei tohi lahjendada teiste lahustitega. Lahuse segamiseks tuleb infusioonikotti õrnalt ümber pöörata.

Valmistatud lahuse steriilsuse tagamiseks tuleb olla hoolikas. Soovitatav on lahjendatud ravimpreparaat manustada kohe. Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 B-1831 Diegem Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/869/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. september 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuli 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Straße 65 88397 Biberach an der Riss Saksamaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Koolitusprogramm

Enne igas liikmesriigis turustamist peab müügiloa hoidja koos pädeva siseriikliku asutusega kokku leppima tervishoiutöötajate ja patsientide koolitusprogrammi koostamises.

Müügiloa hoidja tagab, et pärast kokkuleppe saavutamist pädevate siseriiklike asutustega igas liikmesriigis, kus LEMTRADA’t turustatakse, antakse kõikidele arstidele, kes kavatsevad LEMTRADA’t välja kirjutada, nii turustamise käivitamisel kui pärast seda, uuendatud arsti koolituspakett, mis sisaldab järgmisi elemente:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Tervishoiutöötaja juhend
• Ravimi määraja kontrollnimekiri
• Patsiendijuhend
• Patsiendi hoiatuskaart

Tervishoiutöötaja juhend peab sisaldama järgmist teavet:

1. Ravi LEMTRADA’ga peab alustama ja jälgima haiglas, kus on käepärast intensiivravi, ning ainult neuroloogi poolt, kes on hulgiskleroosiga patsientide ravis kogenud.

2. LEMTRADA kasutamisega seotud riskide kirjeldus, nimelt:

• immuuntrombotsütopeeniline purpur (ITP); nefropaatiad, sealhulgas basaalmembraanivastane glomerulonefriit (ingl anti-GBM); kilpnäärmehäired;

• tõsised infektsioonid; teised sekundaarsed autoimmuunsed või immuunsüsteemi haigused, sh hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, autoimmuunne hepatiit, omandatud A-hemofiilia, täiskasvanueas alanud Stilli tõbi (AOSD) ja autoimmuunentsefaliit (AIE); LEMTRADA infusiooniga ajaliselt seotud tõsised reaktsioonid, sh müokardi isheemia, hemorraagiline insult, pea- ja kaelaarterite dissektsioon ja pulmonaalne alveolaarne verejooks, trombotsütopeenia; trombootiline trombotsütopeeniline purpur; progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia.

3. Soovitused selle kohta, kuidas neid riske läbi patsiendi asjakohase nõustamise, jälgimise ja juhendamise leevendada.

4. Korduma kippuvate küsimuste osa

Ravimi määraja kontrollnimekiri peab sisaldama järgmist teavet:

1. patsiendi esmasel uurimisel teostatavad uuringud;

2. vaktsineerimiskuur, mis peab olema teostatud 6 nädalat enne ravi algust;

3. premedikatsiooni, tervise üldseisundi ja raseduse ning rasestumisvastaste vahendite kasutamise kontroll enne ravi algust;

4. infusioonijuhised (enne, selle ajal ja pärast), et vähendada LEMTRADA infusiooniga ajaliselt seotud tõsiste kõrvaltoimete riski;

5. tegevuste jälgimine ravi ajal ja vähemalt 48 kuu jooksul pärast viimast ravikuuri;

6. konkreetne viide sellele, et patsient on informeeritud ja saab aru tõsiste autoimmuunhaiguste, infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate riskidest ja nende vähendamise meetmetest.

Patsiendijuhend peab sisaldama järgmist põhiteavet:

1. LEMTRADA kasutamisega seotud riskide kirjeldus, nimelt:

• immuuntrombotsütopeeniline purpur (ITP);

• nefropaatiad, sealhulgas basaalmembraanivastane glomerulonefriit (ingl anti-GBM); kilpnäärmehäired; tõsised infektsioonid; teised sekundaarsed autoimmuunsed või immuunsüsteemi haigused, sh hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, autoimmuunne hepatiit, omandatud A-hemofiilia, täiskasvanueas alanud Stilli tõbi (AOSD) ja autoimmuunentsefaliit (AIE); LEMTRADA infusiooniga ajaliselt seotud tõsised reaktsioonid, sh müokardi isheemia, hemorraagiline insult, pea- ja kaelaarterite dissektsioon ja pulmonaalne alveolaarne verejooks, trombotsütopeenia; trombootiline trombotsütopeeniline purpur; progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia.

2. autoimmuunhaiguste tunnuste ja sümptomite kirjeldus,

3. parima tegevusviisi kirjeldus juhul, kui need tunnused ja sümptomid patsiendil väljenduvad (nt kuidas arstiga ühendust saada),

4. soovitused jälgimiskava planeerimiseks

Patsiendi hoiatuskaart peab sisaldama järgmist üldteavet:

1. hoiatusteade patsienti igal ajal ravivatele tervishoiutöötajatele, kaasa arvatud erakorralise ravi korral, et patsienti on ravitud LEMTRADA’ga;

2. et ravi LEMTRADA’ga võib suurendada järgmiste seisundite riski:

• immuunvahendatud reaktsioonid, nagu kilpnäärmehäired, immuuntrombotsütopeeniline purpur (ITP), nefropaatiad, sh basaalmembraanivastane glomerulonefriit, autoimmuunne hepatiit, omandatud A-hemofiilia ja hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia; tõsised infektsioonid; LEMTRADA infusiooniga ajaliselt seotud tõsised reaktsioonid, sh müokardi isheemia, hemorraagiline insult, pea- ja kaelaarterite dissektsioon ja pulmonaalne alveolaarne verejooks, trombotsütopeenia.

3. LEMTRADA’ga ravi määraja kontaktandmed

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND/PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LEMTRADA 12 mg infusioonilahuse kontsentraat alemtuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 12 mg alemtuzumabi 1,2 ml-s (10 mg/ml).

3. ABIAINED

E339, dinaatriumedetaatdihüdraat, E508, E340, E433, naatriumkloriid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 12 mg/1,2 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Pärast lahjendamist manustada 8 tunni jooksul.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Mitte raputada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 B-1831 Diegem Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/869/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT/VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

LEMTRADA 12 mg steriilne kontsentraat alemtuzumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,2 ml

6. MUU