Lysodren – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lysodren 500 mg tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg mitotaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid. Valged, kaksikkumerad, ümarad poolitusjoonega tabletid. Nende üks külg on kaheks jagatud ja teisele küljele on pressitud „BL” ja selle all „L1”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud (mitte-eemaldatav, metastaatiline või retsidiveerunud) neerupealise koore vähi sümptomaatiline ravi.

Lysodreni toime mittefunktsioneerivale neerupealise koore vähile ei ole teada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jätkata üksnes vastava kogemusega spetsialist.

Annustamine Mitotaani algannus täiskasvanutel on 2–3 g ööpäevas, mida tuleb tõsta järk-järgult (nt 2-nädalase intervalli tagant), kuni mitotaani plasmasisaldus saavutab sobiva terapeutilise taseme 14-20 mg/l.

Patsientidel, kellel peab kiirelt kontrollima Cushingi tõve sümptomeid, võib algannus olla kuni 4-6 g ööpäevas ning ööpäevast annust tõstetakse veel kiiremini (nt kord nädalas). Üldiselt ei soovitata ületada annust 6 g ööpäevas. Annuse reguleerimine, patsiendi jälgimine ja ravi katkestamine Annuse reguleerimine peaks jõudma terapeutilisse vahemikku (mitotaani sisaldus vereplasmas 14– 20 mg/l), mis tagab Lysodreni ohutu kasutamise. Esineb mõningasi tõendeid, et mitotaani sisaldus vereplasmas enam kui 14 mg/l kohta põhjustab paremat tõhusust (vt lõik 5.1). Mitotaani sisaldus vereplasmas enam kui 20 mg/l võib olla seotud ägedate kõrvaltoimetega, sealhulgas neuroloogilise toksilisusega, ning ei pruugi ravi tõhususe osas enam kasulik olla, mistõttu ei tohiks seda piirmäära ületada. Seega tuleks mitotaani sisaldust vereplasmas jälgida, reguleerimaks Lysodreni annust ning vältimaks toksilisi tasemeid. Lisateavet proovi analüüsimise kohta küsige müügiloa hoidjalt või tema kohalikult esindajalt (vt lõik 7).

Annustamist peab reguleerima vastavalt mitotaani sisalduse jälgimisele vereplasmas ning kliinilisele tolerantsile, kuni mitotaani sisaldus vereplasmas jõuab terapeutilise aknani (14–20 mg/l). Sobiv kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse tavaliselt 3 kuni 5 kuuga.

Mitotaani sisaldust vereplasmas peab hindama iga annuse reguleerimise järel ning sagedasti (nt iga kahe nädala tagant), kuni saavutatakse optimaalne annus. Kui kasutatakse kõrgeid lähteannuseid, tuleb monitoorida tihedamalt (nt iga nädal). Tuleb arvesse võtta, et annuse reguleerimine ei põhjusta kohe

vereplasmas mitotaani sisalduse muutusi (vt lõik 4.4). Peale selle peab koe akumuleerumise tõttu mitotaani sisaldust vereplasmas jälgima regulaarselt (nt iga kuu) ka pärast säilitusannuse saavutamist. Pärast ravi katkestamist on samuti vajalik mitotaani sisalduse regulaarne jälgimine vereplasmas (nt iga kahe kuu tagant). Ravi võib taas alustada, kui mitotaani sisaldus vereplasmas on vahemikus 14– 20 mg/l. Pikema poolestusaja tõttu võib mitu nädalat pärast ravi lõpetamist püsida vereseerumis märkimisväärne kogus ainet.

Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel (näiteks neurotoksilisus) võib osutuda vajalikuks mitotaani manustamise ajutine katkestamine. Kergekujulise toksilisuse korral tuleb annust vähendada kuni maksimaalselt talutava annuseni.

Ravi Lysodreniga peab jätkuma niikaua, kuni sellel on kliiniliselt soodne toime. Kui optimaalse annuse kasutamisel ei täheldata 3-kuulise ravi korral kliiniliselt soodsat toimet, peab ravi lõplikult katkestama.

Erilised populatsioonid

Lapsed Lastel on kasutamise kogemus piiratud.

Mitotaani annust lastel ei ole väga täpselt kindlaks tehtud, kuid näib, et see on sarnane täiskasvanute omale pärast kehapinna korrigeerimist.

Ravi lastel ja noorukitel tuleks alustada annusega 1,5–3,5 g/m2/ööpäevas, eesmärgiga saavutada 4 g/m2/ööpäevas. Mitotaani plasmasisaldust tuleb neil monitoorida sarnaselt täiskasvanutele, pöörates erilist tähelepanu, kui ravimi plasmasisaldus jõuab 10 mg/l, kuna plasmasisalduses võib täheldada kiiret tõusu. Annust võib 2–3 kuu möödudes sõltuvalt mitotaani plasmasisaldusest või tõsiste toksiliste nähtude korral vähendada.

Maksapuudulikkus Mitotaani kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Et mitotaan metaboliseerub peamiselt maksas, siis võib eeldada, et maksafunktsiooni häire korral suureneb mitotaani plasmasisaldus. Mitotaani kasutamine ei ole raske maksapuudulikkuse korral soovitatav. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik ning jälgida maksa funktsiooni. Taolistel patsientidel on mitotaani plasmasisalduse monitoorimine äärmiselt vajalik (vt lõik 4.4). Neerupuudulikkus Mitotaani kasutamise kohta neerupuudulikkusega patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Mitotaani kasutamine ei ole raske neerupuudulikkuse korral soovitatav, kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik. Taolistel patsientidel on mitotaani plasmasisalduse monitoorimine äärmiselt vajalik (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat) Mitotaani kasutamise kohta eakatel patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Sellel patsiendirühmal soovitatakse olla ettevaatlik mitotaani kasutamisel ja sagedasti jälgida mitotaani plasmasisaldust.

Manustamisviis Päevase annuse võib vastavalt patsiendi mugavusele jagada kaheks või kolmeks annuseks. Tablette tuleks võtta rasvarikka söögi ajal koos klaasi veega (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleks soovitada mitte kasutada aegunud tablette ning hooldajatel paluda tablettide käsitsemisel kanda ühekordseid kindaid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6). Samaaegne kasutamine koos spironolaktooniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist: enne mitotaani manustamise alustamist tuleb püüda kirurgiliselt eemaldada nii palju ulatuslikku metastaatilist massi kui võimalik. See on vajalik selleks, et vähendada infarkti või verejooksu tekkevõimalust tuumorikoes mitotaani kiire tsütotoksilise toime tõttu.

Neerupealise puudulikkuse oht: kõikidel mittefunktsioneeriva kasvajaga patsientidel ning 75% funktsioneeriva kasvajaga patsientidest esines neerupealise puudulikkuse ilminguid. Seega võib neil patsientidel olla vajalik steroidasendusravi. Kuna mitotaan suurendab steroide siduvate valkude sisaldust vereplasmas, on vaba kortisooli ja kortikotropiini (ACTH) määramine vajalik steroidasendusravi optimaalseks annustamiseks (vt lõik 4.8). Glükokortikoidide puudulikkus on sagedasem, kuid sellega võib kaasneda ka mineralokortikoidide puudulikkus ja steroidide asendamist võib olla vaja vastavalt kohandada.

Šokk, tõsine trauma või infektsioon: Šoki, tõsise trauma või nakkuse korral tuleb mitotaani manustamine ajutiselt katkestada, sest viimase toimeks on neerupealiste funktsiooni pärssimine. Taolistel juhtudel tuleb manustada eksogeenselt steroidhormoone, sest pärsitud neerupealiste kude ei ole võimeline kohe steroidhormoone tootma hakkama. Ägeda adrenokortikaalse puudulikkuse tekkeohu tõttu tuleb patsiente teavitada, et traumade, nakkuste või mis tahes muude kaasuvate haiguste korral võtaksid nad kohe ühendust oma arstiga.

Plasmasisalduse monitoorimine: Mitotaani plasmasisalduse monitoorimist võib annustamisel orientiirina kasutada, eriti juhul, kui peetakse vajalikuks manustada kõrgemaid algannuseid. Soovitud terapeutilise plasmasisalduseni 14–20 mg/l jõudmiseks ja kõrvaltoimete ärahoidmiseks võib osutuda vajalikuks mitotaani annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Lisateavet proovi analüüsimise kohta küsige müügiloa hoidjalt või tema kohalikult esindajalt (vt lõik 7).

Maksa- või neerupuudulikkus: ei ole piisavalt andmeid, mis lubaksid raske maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel soovitada mitotaani kasutamist. Kerge kuni mõõduka maksa- või neerupuudulikkusega patsientide korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik ja jälgida mitotaani plasmasisaldust (vt lõik 4.2).

Mitotaaniga ravitud patsientidel on täheldatud maksatoksilisust. Teatatud on maksakahjustuse (hepatotsellulaarne, kolestaatiline ja segatüüpi) ja autoimmuunse hepatiidi juhtudest. Maksafunktsiooni näitajaid (alaniini aminotransaminaas [ALAT], aspartaadi aminotransaminaas [ASAT], bilirubiini ja aluselise fosfataasi [ALP] sisaldus) tuleb regulaarselt jälgida, eriti ravi esimestel kuudel või siis, kui annust tuleb suurendada. Kui ASAT ja/või ALAT on suurenenud > 5 ULN või ALP või bilirubiin > 2 ULN, esineb maksakahjustuse/-maksapuudulikkuse oht. Sellisel juhul tuleb ravi Lysodreniga katkestada. Ravi võib jätkata arsti äranägemisel sõltuvalt juhtumi raskusastmest ja patsiendi kliinilisest seisundist. Ainevahetuse ja toitumishäired: sõltumata Lysodreni annusest tuleb regulaarselt jälgida triglütseriidide sisaldust, eriti patsientidel, kellel on düslipideemia või kelle puhul on oht düslipideemia tekkeks (nt metaboolne sündroom, alkoholi kuritarvitamine, kõrge rasvasisaldusega toitumine...). Triglütseriidide alandamise ravi ja Lysodren'i kasutamise katkestamist võib kaaluda raske hüpertriglütsereemia korral, kuna see on ägeda pankreatiidi võimalikuks põhjuseks.

Mitotaani salvestumine kudedesse: rasvkude võib toimida mitotaani varamuna, mistõttu võib põhjustada mitotaani poolestusaja pikenemist ja võimalikku akumuleerumist. Seega võib mitotaani tase suureneda ka ühtlase annuse puhul. Mitotaani plasmasisaldust peab seega jälgima ka pärast ravi katkestamist (nt iga kahe kuu järel), kuna mitotaan võib väga aeglaselt vabaneda. Ülekaaluliste

patsientide ja hiljuti kehakaalu langetanud patsientide ravimisel on eriti soovitatav olla ettevaatlik ning jälgida mitotaani plasmasisaldust. Kesknärvisüsteemi häired: Mitotaani suurte annuste pikaaegne manustamine võib viia mööduva ajukahjustuse ja ajutalitluse halvenemiseni. Regulaarsete ajavahemike tagant on vajalik patsiendi käitumuslik ja neuroloogiline uurimine, seda eriti juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l (vt lõik 4.8).

Vere- ja lümfisüsteemi häired: ravi mitotaaniga võib mõjutada kõiki vererakke. Mitotaanravi ajal on tihti täheldatud leukopeenia (k.a neutropeenia), aneemia ja trombotsütopeenia esinemist (vt lõik 4.8). Mitotaanravi ajal tuleb jälgida vere punaliblede, vere valgeliblede ja vereliistakute taset.

Veritsusaeg: mitotaaniga ravitud patsientidel on täheldatud veritsusaja pikenemist. Mõnel patsiendil võib veritsusaeg in vitro olla normaalne, kuid patoloogilise adenosiinidifosfaadi (ADP) põhjustatud trombotsüütide agregatsiooniga. Seda tuleb arvesse võtta, kui kaalutakse operatsiooni (vt lõik 4.8).

Varfariin ja kumariini-tüüpi antikoagulandid: mitotaanravi alustamisel kumariini-tüüpi antikoagulante kasutaval patsiendil tuleb hoolikalt jälgida muutusi vere hüübivuse näitajates, et vajadusel kohandada antikoagulandi annust (vt lõik 4.5).

Tsütokroom P450 ja eriti tsütokroom 3A4 kaudu metaboliseeruvad ained: mitotaan on maksaensüümide indutseerija, seetõttu tuleb seda manustada ettevaatusega patsientidele, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mille toimet maksa metabolism võib mõjutada (vt lõik 4.5).

Menopausieelses eas naised: selles populatsioonis on täheldatud suurema esinemissagedusega mittepahaloomulisi munasarjade makrotsüste, mis on sageli kahepoolsed ja arvukad. Munasarja makrotsüstid võivad olla sümptomaatilised (nt vaagnavalu või ebamugavustunne, tupeverejooks või menstruatsioonihäired) või asümptomaatilised. Üksikutel juhtudel on teatatud tüsistunud tsüstidest (munasarja torsioon ja hemorraagiline tsüsti rebend). Pärast mitotaanravi katkestamist on täheldatud paranemist. Naistele tuleb selgitada, et tuleb pöörduda arsti poole, kui neil tekivad günekoloogilised sümptomid, näiteks verejooks ja/või vaagnavalu. Mitotaaniga ravitud premenopausis naistel on soovitatav perioodiline munasarjade ultraheliuuring.

Kõrvaltoimed lastel: lastel ja teismelistel võib mitotaani manustamise ajal ilmneda neuropsühholoogilise arengu peetus. Taolistel juhtudel tuleb uurida kilpnäärme funktsiooni, et välistada mitotaanraviga seotud kilpnäärme talitluse puudulikkus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spironolaktoon Mitotaani ei tohi kasutada samaaegselt koos spironolaktooniga, sest see toimeaine võib blokeerida mitotaani toime (vt lõik 4.3).

Varfariin ja kumariini-tüüpi antikoagulandid On leitud, et mitotaan kiirendab maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimise teel varfariini metabolismi, mistõttu tuleb varfariini annust suurendada. Mitotaanravi alustamisel kumariini-tüüpi antikoagulante kasutaval patsiendil tuleb seega hoolikalt jälgida muutusi vere hüübivuse näitajates ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ravimid On näidatud, et mitotaan indutseerib tsütokroom P450 ensüüme. Seetõttu võib muutuda tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavate ainete sisaldus plasmas. Kuni puudub teave spetsiifiliste hõlmatud P450 ensüümide kohta, tuleb olla ettevaatlik mitotaani kasutamisel koos tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavate ravimitega nagu antikonvulsandid, rifabutiin, rifampitsiin, griseofulviin ja naistepuna (Hypericum perforatum). Täpsemalt on näidatud mitotaani induktiivset toimet tsütokroom 3A4-le. Seega võivad tsütokroom 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioonid

muutuda. Selle raja kaudu metaboliseeruvate toimeainete, nt muu hulgas sunitiniibi, etoposiidi ja midasolaami määramisel koos mitotaaniga tuleb olla ettevaatlik ja annust tuleb kohandada vastavalt vajadusele, kui seda manustatakse koos mitotaaniga. Ensüümide indutseerimine püsib tõenäoliselt ka pärast mitotaaniga ravi lõpetamist. Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid: suurtes annustes võib mitotaan põhjustada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Ehkki puuduvad andmed mitotaani võimalikest farmakodünaamilistest koostoimetest kesknärvisüsteemis, tuleb selle võimalusega arvestada, kui samaaegselt koos mitotaaniga kasutatakse ravimeid, millel on kesknärvisüsteemile pärssiv toime.

Rasvane toit: andmed erinevate mitotaani ravimvormide kohta lubavad oletada, et rasvase toidu söömisel suureneb mitotaani imendumine (vt 5.2).

Hormoone siduv proteiin: on leitud, et mitotaan suurendab hormoone siduva proteiini sisaldust plasmas (nt suguhormoone siduv globuliin (SHBG) ja kortikosteroidi siduv globuliin (CBG). Seda tuleb arvesse võtta hormoonanalüüside tulemuste interpreteerimisel ning see võib põhjustada günekomastiat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üksikutel juhtudel on mitotaani kasutamisel raseduse ajal ilmnenud kahjulik toime loote neerupealistele. Mitotaani on tuvastatud loote nabanööri veres. Rasedatele naistele tuleb teatada võimalikust ohust lootele. Reproduktiivseid uuringuid loomadel ei ole mitotaaniga läbi viidud. Sarnaste ühenditega läbi viidud loomuuringutes on ilmnenud reproduktiivne toksilisus (vt lõik 5.3). Lysodreni ei soovitata kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Viljakas eas naised Viljakas eas naised peavad kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist, kuni mitotaan on plasmas määratav, mis võib kesta mitu kuud. Silmas tuleb pidada mitotaani pikka eliminatsiooniaega organismist pärast Lysodreni kasutamise lõpetamist (vt lõik 5.2).

Imetamine Arvestades mitotaani lipofiilsust, on tõenäoline, et ta eritub rinnapiima. Kuna rinnaga tidetaval imikul võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, on imetamine vastunäidustatud mitotaani kasutamise ajal ja pärast ravi lõpetamist, kuni mitotaan on plasmas määratav(vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lysodren omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ambulatoorseid haigeid tuleks autojuhtimise ja masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusealane info põhineb kirjanduse andmetel (peamiselt tagasiulatuvad uuringud). Enam kui 80%-l mitotaaniga ravitud patsientidest on täheldatud vähemalt ühte tüüpi kõrvaltoimet. All loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt sagedusele ning elundkonnale. Sagedusrühmad on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on haigused toodud kahaneva tõsiduse järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata

Infektsioonid ja oportunistlik infektsioon infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi leukopeenia aneemia häired pikenenud veritsusaeg trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid Endokriinsüsteemi neerupealise puudulikkus kilpnäärme häire häired hüpogonadism (meestel) Ainevahetus- ja vähenenud hüpourikeemia toitumishäired söögiisuhüperkolesterolee Psühhiaatrilised segasus haigused Närvisüsteem ihäired ataksia vaimne häire tasakaaluhäired Silma kahjustused makulopaatia Vaskulaarsed häired hüpertensioon Seedetrakti häired limaskesta sülje hüpersekretsioon Maksa ja sapiteede maksaensüümide autoimmuunne hepatiit maksakahjustus häired aktiivsuse suurenemine (hepatotsellulaarne/kolest Naha ja nahaaluskoe nahalööve pruuritus kahjustused Lihaste, luustiku ja lihasnõrkus sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede hemorraagiline tsüstiit, häired hematuuria, Reproduktiivse günekomastia munasarjade makrotsüstid süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja asteenia hüperpüreksia manustamiskoha üldvalu reaktsioonid Uuringud vere kolesteroolitaseme vere kusihappesisalduse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Seedetrakti häired on kõige sagedamini täheldatavad kõrvaltoimed (esinevad 10–100 %-l patsientidest) ja tavaliselt mööduvad need annuse vähendamisel. Mõned gastrointestinaalsed kõrvaltoimed (näiteks anoreksia) võivad viidata algavale kesknärvisüsteemi kahjustusele.

Närvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed esinevad ligikaudu 40%-l patsientidest. Kirjanduses on andmeid ka teiste kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete kohta nagu mäluhäired, agressiivsus, tsentraalne vestibulaarne sündroom, düsartria või Parkinsoni sündroom. Tõsised neuroloogilised kõrvaltoimed on seotud mitotaani kumulatiivse ekspositsiooniga ja tekivad suurema tõenäosusega juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l. Mitotaani suurte annuste pikaaegsel kasutamisel võib tekkida ajutalitluse kahjustus. Mitotaani manustamise katkestamisel ja mitotaani plasmasisalduse vähenemisel on kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed tavaliselt mööduvad (vt lõik 4.4).

Nahalööbeid, mis ei tundu olevat seoses manustatud annusega, on täheldatud 5–25%-l patsientidest.

Leukopeeniat on leitud 8–12%-l patsientidest. Veritsusaja pikenemine on väga sage leid (90% kõigist juhtudest): ehkki selle täpne tekkemehhanism ja seos mitotaani manustamise või põhihaigusega ei ole päris selge, tuleb sellega operatiivse ravi korral arvestada.

Maksaensüümide (gamma-GT, aminotransferaas, alkaalne fosfataas) aktiivsus on sageli tõusnud. Maksaensüümide aktiivsus normaliseerub tavaliselt mitotaani annuse vähendamisel või ajutisel katkestamisel või lõpetamisel. Siiski 7%-l patsientidest on kirjeldatud autoimmuunset hepatiiti, mille tekkemehhanism on ebaselge. Väga harva on täheldatud tõsiseid maksakahjustuse juhtumeid (äge maksapuudulikkus ja hepaatiline entsefalopaatia). Hüpogonadism: meestel on kirjeldatud hüpogonadismi (sümptomitega nagu günekomastia, libiido langus, erektsioonihäired ja viljakushäired).

Menopausieelses eas naised On kirjeldatud mittepahaloomulisi munasarjade makrotsüste (sümptomitega nagu vaagnavalu, vaginaalne verejooks, menstruatsioonihäired või asümptomaatilised).

Kõrvaltoimed lastel Neuroloogilised ja psühholoogilised häired: lastel võib mitotaani manustamise ajal ilmneda neuropsühholoogilise arengu peetus. Taolistel juhtudel tuleb uurida kilpnäärme funktsiooni, et välistada mitotaanraviga seotud kilpnäärme talitluse puudulikkus.

Mitotaanravi ajal on kirjeldatud hüpotüreoosi ja kasvu pidurdumist. Kirjeldatud on ka ühte entsefalopaatia juhtumit lapsel viis kuud pärast ravi alustamist. Seda juhtumit seostati mitotaani taseme tõusuga plasmas väärtuseni 34,5 mg/l. Kuue kuu möödudes mitotaani plasmast ei leitud ning patsient paranes kliiniliselt. Täheldatud on östrogeenseid toimeid (nagu günekomastia meessoost patsientidel ja rindade areng ja/või tupest veritsust naissoost patsientidel). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhte. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mitotaani üleannustamisel võib tekkida kesknärvisüsteemi kahjustus, seda eriti juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l. Mitotaani üleannustamise raviks ei ole teada ühtegi tõestatud toimega antidooti. Tuleks kaaluda Lysodreni manustamise ajutist katkestamist. Haige seisundit tuleb hoolikalt jälgida, võttes arvesse asjaolu, et kesknärvisüsteemi kahjustus on tavaliselt mööduv, kuid tingituna mitotaani pikast poolväärtusajast ja lipofiilsusest võib see võtta nädalaid. Üleannustamisega kaasnevate nähtude ravi on sümptomaatiline. Arvestades mitotaani lipofiilsust, ei ole ta ilmselt diaalüüsitav. Üleannustamise riskiga patsientide puhul (nt neeru- või maksakahjustustega patsiendid, hiljuti järsult vähenenud kehakaaluga patsiendid) soovitatakse mitotaani plasmasisaldust sagedamini jälgida (nt kaks korda kuus)

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX23

Toimemehanism Mitotaan on neerupealiste suhtes tsütotoksiline aine. Vaatamata sellele, et ta võib näiliselt ka neerupealiste funktsiooni pärssida, ei ole selle aluseks neerupealiste rakkude destruktsioon. Mitotaani biokeemiline toimemehhanism ei ole teada. Olemasolevad andmed lubavad oletada, et mitotaan modifitseerib steroidhormoonide perifeerset metabolismi ja pärsib ka otseselt neerupealiste koorollust. Mitotaani manustamine muudab inimestel väljaspool neerupealisi toimuvat kortisooni metabolismi, mille otseseks tulemuseks on määratavate 17-hüdroksükortikosteroidide plasmasisalduse vähenemine, ehkki plasma kortikosteroidide üldsisaldus ei vähene. Samuti suurendab mitotaan ilmselt 6-beeta- hüdroksükolesterooli moodustumise võimet. Kliiniline tõhusus Mitotaani ei ole ulatusliku kliinilise uuringuprogrammiga uuritud. Olemasolev kliiniline teave pärineb peamiselt mitte-eemaldatava või metastaatilise neerupealiste vähiga patsientide kohta avaldatud andmetest. Mis puudutab üldisi elulemuse andmeid, siis neljas uuringus on leitud, et mitotaan ei suurenda mitte-eemaldatava või metastaatilise neerupealiste vähiga patsientide elulemust, samas kui viies uuringus leiti, et mitotaanravi suurendab taoliste patsientide elulemust. Viimastest leiti kolmes uuringus, et elulemus suureneb üksnes patsientidel, kelle vereplasma mitotaanisisaldus on üle 14 mg/l. Mitotaani plasmatasemete ja tõhususe vahelist võimalikku seost uuriti FIRMACT-i uuringus – randomiseeritud, prospektiivses, kontrollitud, avatud, mitmekeskuselises, paralleelsete rühmadega uuringus, mis võrdles etoposiidi, doksorubitsiini ja tsisplatiini pluss mitotaani (EDP/M) tõhusust võrreldes streptosotitsiini pluss mitotaaniga (Sz/M) esmaravina 304 patsiendil. Patsientide analüüs, kelle mitotaani tasemed plasmas olid ≥ 14 mg/l vähemalt kord 6 kuu jooksul ning patsientide, kelle mitotaani tasemed jäid < 14 mg/l näitas, et mitotaani plasmatasemega ≥ 14 mg/l patsientidel on haiguskontroll paranenud (62,9% vs 33,5%; p< 0. 0001). Sellesse tulemusse tuleks siiski suhtuda ettevaatusega, kuna mitotaani tõhususe uurimine ei olnud uuringu peamiseks tulemusnäitajaks.

Lisaks sellele võib mitotaanravi teatud staadiumis tekkida neerupealiste funktsionaalne puudulikkus, mis viib Cushingi sündroomi taandarenemisele sekreteeriva neerupealiste vähiga patsientidel, mistõttu on vajalik hormoonasendusravi. Kõrvaltoimed lastel Kliiniline informatsioon pärineb eelkõige prospektiivsest uuringust (n=24 patsienti) lastel ja teismelistel, kes on diagnoosi hetkel 5 kuu kuni 16 aasta vanused (keskmine vanus 4 aastat), kellel oli tegemist mitte-eemaldatava primaarse tuumoriga või tuumori retsidiivi või metastaatilise tuumoriga; enamikul lastest (75%) täheldati endokrinoloogilisi sümptomeid. Mitotaani kasutati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste keemiaravi preparaatidega. Üldine haigusvaba intervall oli 7 kuud (vahemikus 2–16 kuud). 40% lastest täheldati haiguse retsidiveerumist; elulemus 5 aasta möödudes oli 49%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Neerupealise vähiga 8 patsiendiga läbi viidud uuringus, mille jooksul neile manustati ööpäevas 2–3 g mitotaani, leiti ilmselge korrelatsioon vereplasma mitotaani kontsentratsiooni ja mitotaani üldannuse vahel. Eesmärgiks seatud mitotaani plasmakontsentratsioonini (14 mg/l) jõuti kõigil patsientidel 3–5- kuulise ravi järgselt ja mitotaani üldannus oli vahemikus 283–387 g x ravipäevade arv (keskmine väärtus: 363 g x ravipäevade arv). Plasmakontsentratsioonini 20 mg/l jõuti mitotaani ligikaudu 500 g- se kumulatiivse annuse juures. Teises uuringus said kolm neerupealise vähiga patsienti Lysodreni vastavalt täpselt ettemääratud protokollile, mis lubas ravi alustada suurte annustega, kui mitotaanravi taluti hästi: 3 g (jagatuna 3 üksikannuseks) esimesel päeval, 4,5 g teisel päeval, 6 g kolmandal päeval, 7,5 g neljandal päeval ja 9 g viiendal päeval. Lähtuvalt täheldatud kõrvaltoimetest ja mitotaani plasmakontsentratsioonist, jätkati antud Lysodreni annusega või vähendati vajadusel annust. Uuringus leiti positiivne lineaarne korrelatsioon Lysodreni kumulatiivse annuse ja vereplasma mitotaanisisalduse vahel. Kahel patsiendil kolmest saavutati 14 mg/l ületav mitotaani plasmakontsentratsioon 15-päevase ravi järgselt ja ühel patsiendil kolmest saavutati 20 mg/l ületav plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 ravipäevaga. Mõlemas uuringus jätkus mõnedel patsientidel mitotaani plasmakontsentratsiooni suurenemine ka pärast mitotaani ööpäevase annuse samaks jätmist või isegi vähendamist.

Jaotumine Lahanguandmed on näidanud, et mitotaani leidub enamikus organismi kudedes, esmaseks salvestumiskohaks on siiski rasvkude.

Biotransformatsioon Inimestel läbi viidud metabolismiuuringutes on leitud, et mitotaani peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on mitotaanile vastav hape, 1,1-(o,p’-diklorodifenüül)äädikhape (o,p’-DDA), vähesel hulgal leidub veres ka mitotaani, 1,1-(o,p’-diklorodifenüül)-2,2-dikloroeteeni (o,p’-DDE) analoogi. Muutumatul kujul mitotaani ei ole leitud ei sapist ega uriinist, kus valdavaks on o,p’-DDA koos mitmete selle hüdroksüleeritud metaboliitidega. Tsütokroom P450 indutseerimise kohta vt 4.5. Eritumine Intravenoossel manustamisel eritus 25% annusest 24 tunni jooksul metaboliitidena. Mitotaanravi lõpetamisel vabaneb mitotaan aegamööda rasvkoes olevatest salvestuskohtadest, mistõttu terminaalne plasma poolväärtusaeg on vahemikus 18–159 päeva.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed mitotaani üldise toksilisuse kohta on piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid ei ole mitotaaniga läbi viidud. Samas on üldteada, et diklorodifenüültrikloroetaanil (DDT) ja teistel polükloreeritud bifenüüli analoogidel on teadaolevalt kahjulik toime viljakusele, raseduse kulule ja loote arengule. On põhjust eeldada, et nimetatud toimed on omased ka mitotaanile. Mitotaani genotoksilist ja kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos (E460) Makrogool 3350. Veevaba kolloidne ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast avamist: 1 aasta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nelinurkne, läbipaistmatu, valget värvi keermetega HDPE pudel, mis sisaldab 100 tabletti. Pakendis on 1 pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Antud ravimit ei tohi käsitseda teised isikud peale patsiendi ja tema hooldajate, eriti aga rasedad naised. Tablettide käsitsemisel peavad hooldajad kandma ühekordseid kaitsekindaid.

Kasutamata toode või jääkained tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ravimite kohta käivatele kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/273/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. aprill 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Corden Pharma Latina S.p.A. Via Murillo, 7 04013 Sermoneta (LT) Itaalia

Centre Specialites Pharmaceutiques 76-78, avenue du Midi 63800 Cournon d’Auvergne France

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP PUDELISILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lysodren 500 mg tabletid mitotaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 500 mg mitotaani.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tablett Purgis on 100 tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudseks manustamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline Seda võivad käsitleda vaid kindaid kandvad patsiendid ning hooldajad.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast purgi avamist: 1 aasta.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jääkained tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/273/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lysodren (Braille’ kiri on vaid väliskarbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN