Artikli sisukord
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LANVIS, 40 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Tablett sisaldab 40 mg tioguaniini. INN. Tioguaninum
Teadaolevat toimet omav abiaine 1 tablett sisaldab 150 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
3. RAVIMVORM
Tablett.
Lanvis’e tabletid on valged või valkjad ümmargused kaksikkumerad tabletid poolitusjoone ja markeeringuga ‘T40’ ülaküljel, ilma poolitusjoone ja märgistuseta allküljel.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Äge müeloidne leukeemia.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Tioguaniini võib kasutada haiguse igas staadiumis enne säilitavat ravi lühiaegsete kuuridena, sealhulgas induktsiooniks, konsolideerimiseks ja intensiivistamiseks. Ravimit ei ole siiski soovitav kasutada säilitava ravina või pikaajalise kuurina, sest on väga hepatotoksiline (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Täiskasvanud
Täiskasvanule soovitatav annus on 60...200 mg/m2 keha pindala kohta ööpäevas.
Lapsed
Lastel kasutatakse samasugust, keha pindalale vastavat annust.
Eakad
Eakatele patsientidele annustamise osas spetsiaalseid ettekirjutusi tehtud ei ole, peab arvestama maksa- ja neerufunktsiooni seisundit.
Patsientide erirühmad
Neeru- ja maksakahjustus
Maksa- ja neerupuudulikkusega patsientidel tuleb annust vähendada.
TPMT puudulikkusega patsiendid
Patsientidel, kellel on pärilik tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) puudulikkus või puudumine, on tioguaniini tavapäraste annuste korral raskekujulise tioguaniinimürgistuse suurenenud risk ning nende puhul on üldiselt vajalik annust oluliselt vähendada. Optimaalset algannust homosügootse puudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Suurem osa heterosügootse TPMT puudulikkusega patsiente talub soovitatavaid tioguaniini annuseid, kuid mõned võivad vajada annuse vähendamist. TPMT genotüübi ja fenotüübi testid on saadaval (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist.
NUDT15 mutatsiooniga patsiendid Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on suurem oht raskekujulise tioguaniini toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.4). Enne tiopuriiniga ravi alustamist võib kaaluda NUDT15 mutatsioonide genotüüpilist testimist. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.
Manustamisviis
Suukaudne.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Näidustuste raskuse tõttu muud absoluutsed vastunäidustused puuduvad.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Lanvis kuulub tsütotoksiliste ravimite hulka ning seda tohivad määrata ainult vastava väljaõppe saanud arstid. Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav. Remissiooniga patsiendid ei tohi mingil juhul saada elusvaktsiine kuni vähemalt 3 kuud pärast kemoteraapia lõppu.
Toime maksale
Ravimit ei ole siiski soovitatav kasutada säilitava ravina või pikaajalise kuurina, sest on väga hepatotoksiline ning põhjustab veresoone endoteeli kahjustust (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Maksa toksilist kahjustust on kirjeldatud suurel hulgal lastest, kes kasutasid tioguaniini ägeda lümfoleukeemia korral osana säilitavast ravist ja teistel põhjustel pikaajalise ravina. Maksa toksiline kahjustus esineb eelkõige meessoost isikutel. Kliiniliselt avaldub maksa toksiline kahjustus peamiselt maksa venooklusiivsete haigustena (hüperbilirubineemia, kerge hepatomegaalia, kaalutõus vedelikupeetusest ja astsiit) või viitena portaalhüpertensioonile (splenomegaalia, trombotsütopeenia, ösofageaalsed veenilaiendid). Histopatoloogiliselt kirjeldatakse kahjustusi kui hepatoportaalset skleroosi, nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat, peliosis hepatis’t ja periportaalset fibroosi.
Maksa toksilise kahjustuse kliinilisel avaldumisel peab ravi tioguaniiniga katkestama. Uuringud näitavad, et sellises faasis on kahjustused pöörduvad kuni täieliku kadumiseni.
Jälgimine
Patsiente peab ravi ajal hoolikalt jälgima, tegema sageli vereanalüüse ja korra nädalas kontrollima maksafunktsioonide näitajaid veres. Varajased maksa toksilise kahjustuse tundemärgid on seotud portaalhüpertensiooniga (trombotsütopeenia, mis ei ole proportsioonis neutropeenia ja splenomegaaliaga). Maksaensüümide tõusu on maksatoksilisusega seoses samuti täheldatud, kuid mitte alati.
Hematoloogilised kahjustused
Ravi ajal tioguaniiniga on kirjeldatud luuüdi supressiooni, mis tekitab leukopeeniat ja trombotsütopeeniat (vt „Toime maksale“). Aneemia esinemist on kirjeldatud harva.
Tiopuriin S-metüültransferaasi (TPMT) puudulikkus
Lanvise õigeaegsel ärajätmisel on luuüdi supressioon pöörduva iseloomuga. Isikud, kellel esineb pärilik TPMT ensüümi puudulikkus, võivad olla ebatavaliselt tundlikud tioguaniini luuüdi pärssiva toime suhtes ja neil esineb kalduvus luuüdi supressiooni kiireks tekkeks pärast ravi alustamist Lanvise tablettidega. Olukorda halvendab veelgi TPMT-d pärssivate ravimite (nt olsasalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) samaaegne manustamine.
Mõned laborid teevad analüüse tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) defitsiidi määramiseks, kuigi nende analüüsidega ei ole õnnestunud kindlaks teha kõiki patsiente, kellel on oht raskekujulise mürgistuse tekkeks. Seetõttu on siiski vajalik vererakkude arvu hoolikas jälgimine.
NUDT15 mutatsiooniga patsiendid Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on tiopuriini tavapäraste annuste korral suurem oht raskekujulise tioguaniini toksilisuse, nt varajase leukopeenia ja alopeetsia tekkeks. Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.2). NUDT15 c.415C>T esinemissagedus erinevates etnilistes gruppides on järgmine: ida-aasialastel 10%, latiinodel 4%, eurooplastel 0,2% ja aafriklastel 0%. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.
Remissiooni indutseerimine Ägeda müeloidse leukeemia remissiooni indutseerimisel võib tekkida olukord, kus patsiendil kujuneb relatiivne luuüdi aplaasia, mistõttu on oluline toetavate ravivõimaluste käepärasus. Infektsioonid
Patsientidel, keda raviti tioguaniiniga kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete või kemoterapeutiliste ainetega, on ilmnenud suurenenud vastuvõtlikkus viirus-, seen- ja bakteriaalsetele infektsioonidele, sealhulgas rasketele või ebatüüpilistele infektsioonidele. Nakkushaigused ja tüsistused võivad neil patsientidel olla raskemad kui ravimata patsientidel.
Kui patsient on ravi ajal nakatunud, tuleb võtta kasutusele asjakohased meetmed, mis võivad hõlmata viirusevastast ravi ja toetavat ravi.
Remissiooni indutseerimise perioodil, mil toimub kiire rakkude lagunemine, peab jälgima kusihappe hulka veres ja uriinis, kuna on võimalus hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria tekkeks, mis omakorda võib olla kusihappest tingitud nefropaatia põhjustajaks (vt lõik 4.8).
Jälgimine
Kuna tioguaniin on tugevalt müelosupressiivne, tuleb remissiooni indutseerimise perioodil teha sageli vereanalüüse. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.
Kuna leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine jätkub ka mõnda aega pärast ravi lõpetamist, tuleb ravi katkestada kohe, kui tekib suurem langus nende rakkude arvus.
Lesch-Nyhani sündroom
Lanvis’e aktiivse metaboliidi moodustumine toimub ensüümi hüpoksantiin guaniin fosforibosüül transferaasi juuresolekul. Mõnel patsiendil esineb selle ensüümi puudus, nt Lesch-Nyhani sündroomiga patsientidel, ning tänu sellele võivad nad Lanvis’e suhtes olla resistentsed.
Kokkupuude UV-kiirgusega
Lanvis’ega ravitavad patsiendid on päikese suhtes tundlikumad. Kokkupuudet päikesevalguse ja UV- kiirgusega tuleb piirata ning patsientidel tuleb soovitada kanda kaitsvat riietust ning kasutada kõrge kaitsefaktoriga päikesekaitsevahendeid.
Laktoositalumatusega patsiente tuleb teavitada, et ravim sisaldab abiainena laktoosmonohüdraati. Harvaesinevate pärilike haiguste, näiteks Lappi laktaasipuudulikkuse, galaktoositalumatuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohiks antud ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Vaktsiinid Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.4).
Allopurinool Samaaegsel manustamisel allopurinooliga kusihappe sünteesi inhibeerimiseks ei ole tarvis tioguaniini annust vähendada, nii nagu see on vajalik merkaptopuriini ja asatiopriiniga.
Aminosalitsülaadi derivaadid Kuna in vitro on tõestatud, et aminosalitsülaadi derivaadid (nt olsasalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) pärsivad tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT), tuleb neid ettavaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samaaegset ravi Lanvis’e tablettidega (vt lõik 4.4).
Teised müelotoksilised ained või kiiritusravi Samaaegsel manustamisel teiste müelotoksiliste ainete või kiiritusraviga suureneb müelosupressiooni risk.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Nagu kõik teised tsütotoksilised ained, võib tioguaniin olla teratogeenne.
Ravimi kasutamisest raseduse, eriti selle esimese trimestri ajal soovitatakse hoiduda. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav ainult juhul, kui loodetav kasu emale kaalub üle võimaliku ohu lootele.
Nagu kõigi tsütotoksiliste kemoteraapiliste ravimite korral, on soovitatav kasutada piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid, juhul kui üks partneritest saab tioguaniini.
Imetamine
Lanvis’e eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Emadel on soovitav Lanvis’ega ravi ajal imikut rinnapiimaga mitte toita.
Fertiilsus
On esinenud üksikuid juhte, mil tsütotoksiliste ainete kombinatsioone, sh tioguaniini saavad mehed on eostanud kaasasündinud väärarengutega lapsi.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Teadaolev toime puudub.
4.8 Kõrvaltoimed
Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks. Kuna tioguaniin on tavaliselt kombineeritud keemiaravi üks osa, ei ole alati võimalik kõrvaltoimeid kindlalt sellele preparaadile omistada.
Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt: väga sage: 1/10 (10%), sage 1/100 kuni <1/10 (1% kuni <10%), aeg-ajalt 1/1000 kuni <1/100 (0,1% kuni <1%), harv 1/10 000 kuni <1/1000 (0,01% kuni <0,1%), väga harv <1/10 000 (<0,01%), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Luuüdi puudulikkus (vt lõik 4.4) Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüperurikeemia (vt lõik 4.4) Seedetrakti häired Sage Stomatiit, seedetrakti häire Maksa ja sapiteede häireda Väga sage Venooklusiivne maksahaigus:
Naha ja nahaaluskoe Teadmata Fotosensitiivsus (vt lõik 4.4) kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Hüperurikosuuria ja uraatne nekropaatia (vt a vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Maksa ja sapiteede häired
Maksa toksilist kahjustust (vaskulaarse endoteeli kahjustus) esineb väga sageli, kui tioguaniini on kasutatud säilitus- või pikaajalise ravina, mis ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksa toksilise kahjustuse sümptomeid on kirjeldatud kui ärajätmise korral pöörduvaid nii lühiaegse kui ka kestva ravi korral.
Harv: hepaatilisest nekroosist on teatatud vähestel patsientidel, kes on kombineerinud keemiaravi, suurtes annustes tioguaniini, suukaudseid kontrstseptiive ja alkoholi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid ja nähud
Üleannustamise peamisteks sümptomiteks on luuüdi supressioon ja hematoloogiline toksilisus, mille teke on tõenäolisem kroonilise üleannustamise, mitte ühekordse liiga suure annuse sissevõtmise korral.
Kuna spetsiifilist antidooti ei ole, tuleb hoolikalt jälgida verepilti ning võtta vajadusel tarvitusele üldised toetavad abinõud. Vajadusel kanda üle vajaminevaid verekomponente. Edasine ravi vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistuskeskuse soovitustele, kui need on olemas.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, puriini analoogid, ATC- kood: L01BB03.
Toimemehhanism
Tioguaniin on guaniini sulfhüdrüülanaloog, mis käitub puriini antimetaboliidina. Tioguaniin aktiveeritakse nukleotiidtioguanüülhappeks. Tioguaniini metaboliidid pidurdavad edasist puriini sünteesi ja puriini nukleotiidide vahelist konversiooni. Tioguaniin inkorporeerub nukleiinhapetega ning arvatakse, et tema tsütotoksilisust mõjutab inkorporatsioon DNA-ga (deoksüribonukleiinhappega). Farmakodünaamilised toimed
Tioguaniini ja merkaptopuriini vahel on täheldatud ristresistentsust, seetõttu ei eeldata, et ühe aine suhtes tuumorresistentsed patsiendid reageeriksid teisele ainele.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Radioaktiivse tioguaniiniga läbi viidud uuringud näitavad, et koguradioaktiivsuse tipptasemed veres saavutatakse ligikaudu 8…10 tundi pärast suukaudset manustamist ning seejärel need aeglaselt langevad. Hilisemad HPLC-ga läbi viidud uuringud on näidanud, et tioguaniin on peamine tiopuriin vähemalt esimesed 8 tundi pärast intravenoosset manustamist. Pärast 1…1,2 g tioguaniini intravenoosset manustamist kehapindala m2 kohta on saavutatavad plasma tippkontsentratsioonid 61…118 nanomooli (nmol) ml kohta. Plasmatasemed vähenevad bioeksponentsiaalselt, kusjuures algne ja terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 3 ja 5,9 tundi.
Pärast 100 mg/m2 suukaudset manustamist on HPLC-ga mõõdetud tipptase 2…4 tunni pärast ning jääb vahemikku 0,03…0,94 mikromooli (0,03…0,94 nmol/ml). Tase väheneb toiduga koos manustamisel (ja pärast oksendamist).
Jaotumine
Teaduskirjanduses on tioguaniin jaotumise kohta inimkehas andmeid piiratult. Pärast pidevat intravenoosset manustamist annustes 20 mg/m2 24 tunni jooksul akuutse lümfoblastilise leukeemiaga lastel tungib tioguaniin liikvorisse.
Biotransformatsioon
Tioguaniin metaboliseerub in vivo laiaulatuslikult. Tioguaniini metabolismi eest vastutavad neli ensüümi on hüpoksantiin (guaniin), fosforibosüültransferaas (H(G)PRT), mis teisendab tioguaniini tioguanosiini monofosfaadiks (6-TGMP), mis omakorda metaboliseeritakse proteiinkinaaside poolt aktiivsete liikideks ehk tioguaniinnukleotiidideks (6-TGN); TPMT, mis teisendab tioguaniini 6- metüültioguaniiniks (6-MTG, inaktiivne metaboliit), ning 6-TGMP 6-metüül-TGMP-ks (inaktiivne metaboliit) ja ksantiini oksüdaasiks (XDH) ja aldehüüdoksüdaasiks (AO), mis samuti teisendavad tioguaniini inaktiivseteks metaboliitideks. Tioguaniini algseks deamineerijaks on guaniini deaminaas (GDA), mis moodustab 6-tioksantiini (6-TX), millest saab XDH katalüüsitud 6-tiokusihappe (6-TUA) moodustumise substraat.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toime tõttu DNA-le on tioguaniin potentsiaalselt mutageenne ja kantserogeenne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Kartulitärklis Steariinhape Magneesiumstearaat Akaatsiakummi Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Hoida originaalpakendis. Hoida valguse ja niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletid on merevaikkollasest klaasist purgis, mis on suletud polüetüleenist lastekindla korgiga. Purgis on 25 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Soovitatav on tablettidega ettevaatlikult ümber käia vastavalt kohalikele soovitustele ja/või eeskirjadele. Kui tabletti tuleb poolitada, ei tohi seda palja käega puudutada ega ravimit sisse hingata.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
101295
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. veebruar 2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Mai 2023