Leukeran – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leukeran 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg kloorambutsiili. INN. Chlorambucilum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab ka 67,65 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Pruun, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märge „GX EG3” ja teisel „L”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Leukeran’i tohib määrata ainult vastava väljaõppega arst. Kasutatavate raviskeemidega täpsemaks tutvumiseks tuleb lugeda erialast kirjandust.

Tablette ei tohi poolitada.

Annustamine Hodgkini lümfoom Ainult selle ravimi kasutamisel kaugelearenenud haiguse palliatiivseks raviks on tavaline annus täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel 0,2 mg/kg ööpäevas 4...8 nädala jooksul. Enamasti kasutatakse Leukeran’i kombineeritult teiste ravimitega. Kasutusel on mitmeid raviskeeme. Leukeran’i kasutatakse meklooretamiini alternatiivina, sest samasuguse raviefekti juures on esimene vähem toksiline.

Mitte-Hodgkini lümfoom Ainult Leukeran’i kasutamisel on tavaline algannus täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel 0,1...0,2 mg/kg ööpäevas 4...8 nädala jooksul; säilitusraviks kasutatakse väiksemaid annuseid või vahelduvaid ravikuure. Leukeran on andnud efekti kaugelearenenud difuusse lümfotsütaarse lümfoomi ravis ja patsientidel, kellel on ilmnenud kiiritusravi järel tagasilangus.

Pole märkimisväärset erinevust üldises Leukeran’i ravivastuses ainsa ravimina, võrreldes kombineeritud keemiaraviga patsientidega, kellel on kaugelearenenud Hodgkini lümfotsütaarne lümfoom.

Krooniline lümfoidne leukeemia Ravi Leukeran’iga alustatakse tavaliselt pärast sümptomite tekkimist või kui esineb luuüdi funktsiooni langus (kuid mitte luuüdi puudulikkus), mida näitab perifeerne vere leid. Ravi Leukeran’iga alustatakse annusega 0,15 mg/kg ööpäevas, kuni leukotsüütide hulk väheneb 10 000-ni mikroliitri kohta. Kui esimese ravikuuri lõpust on möödunud 4 nädalat, võib ravi jätkata annusega 0,1 mg/kg ööpäevas. Tavaliselt pärast 2 aastat kestnud ravi väheneb osal patsientidest vere leukotsüütide hulk normini, suurenenud põrn ja lümfisõlmed ei ole enam palpeeritavad ning luuüdi lümfotsüütide osa väheneb alla 20%.

Luuüdi puudulikkusega patsiente tuleb kõigepealt ravida prednisolooniga ning enne kloorambutsiilravi alustamist peavad ilmnema luuüdi regeneratsiooni tunnused.

On kasutatud ka vahelduvaid suuri Leukeran’i annuseid, kuid uuringud näitavad, et erinevusi ravitulemuste vahel ei ole.

Lapsed Pediaatrilistel patsientidel võib Leukerani kasutada Hodgkini ja mitte-Hodgkini lümfoomi ravis. Laste annused on sarnased täiskasvanute annustele.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Soovitatav on eakate puhul siiski jälgida neeru- ja maksafunktsiooni. Funtksiooni nõrgenemise korral tuleb olla ettevaatlik. Ehkki kliinilised kogemused pole näidanud ravivastuses vanusega seotud erinevusi, tuleb üldjuhul ravimiannuseid eakate patsientide puhul hoolikalt tiitrida, alustades ravi tavaliselt annusevahemiku alumisest otsast.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolega jälgida toksilisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Kuna kloorambutsiil metaboliseerub peamiselt maksas, tuleb raske maksakahjustusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist. Siiski ei ole maksakahjustusega patsientidelt saadud piisavalt andmeid, et anda soovitusi annustamise kohta. Manustamisviis Kloorambutsiili tablette manustatakse suukaudselt ja neid tuleb võtta iga päev tühja kõhuga (vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast söömist).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.5). Patsiente, kellele võidakse teha autoloogne tüvirakkude siirdamine, ei tohi kloorambutsiiniga pikaajaliselt ravida. Leukeran kuulub tsütotoksiliste ravimite hulka ning seda tohivad määrata ainult vastava väljaõppe saanud arstid.

Jälgimine

Leukeran võib põhjustada pöördumatut luuüdi supressiooni, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida Leukeran’i-ravil oleva patsiendi verepildi näitajaid. Leukeran surub raviannustes alla lümfotsüüte, kuid on väiksema toimega neutrofiilide, trombotsüütide ja hemoglobiini näitajatele. Kui neutrofiilide arv hakkab vähenema, ei pea Leukeran’iga ravi kohe katkestama, kuid tuleb meeles pidada, et neutrofiilide arvu langus võib jätkuda veel 10 või enama päeva jooksul pärast ravi katkestamist. Leukeran’i ei tohi manustada patsiendile, kes on hiljuti saanud kiiritusravi või ravi teiste tsütotoksiliste ravimitega. Raviannus ei tohi ületada 0,1 mg/kg juhul, kui luuüdis on lümfotsütaarne infiltratsioon või luuüdi on hüpoplastiline. Pärast Leukeran’i manustamist tuleb hoolikalt jälgida nefrootilise sündroomiga pediaatrilisi patsiente, samuti patsiente, kellele on määratud suurte annustega impulssravi, ning patsiente, kellel on anamneesis krambid, kuna neil esineb kõrgenenud krambioht.

Mutageensus ja kartsinogeensus Kloorambutsiin põhjustab meestel kromatiidi- või kromosoomikahjustusi. Kirjeldatud on ägedate sekundaarsete hematoloogiliste kasvajate (eriti leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi) teket, eriti pärast pikaajalist ravi (vt lõik 4.8). Kui võrreldi munasarjavähiga patsiente, kes said või ei saanud alküleerivaid aineid, ilmnes, et alküleerivate ainete (sh kloorambutsiili) kasutamisel suurenes märkimisväärselt ägeda leukeemia esinemissagedus. Ägedat müeloidset leukeemiat on kirjeldatud väikesel arvul patsientidest, kes said kloorambutsiili rinnanäärmevähi pikaajalise adjuvantravina. Enne kloorambutsiili kasutamist tuleb kaaluda leukemogeenset riski ravist saadava potentsiaalse kasuga. Ravi jätkamist kloorambutsiiliga tuleb hinnata nahalööbe tekkimisel, kuna teatatud on Stevens- Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.8).

Leukeran sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne fenüülbutasooni manustamine võib suurendada kloorambutsiili toksilisust. Ettevaatus on vajalik elusvaktsiinidega vaktsineerimisel, kuna elusvaktsiinid võivad immuunpuudulikkusega patsientidel põhjustada infektsiooni. Puriini nukleosiidi analoogid (nagu fludarabiin, pentostatiin ja kladribiin) suurendasid kloorambutsiili tsütotoksilisust ex vivo, kuid selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Reeglina Leukeran’i rasedale patsiendile, eriti esimesel trimestril, ei määrata. Ravim võib põhjustada kaasasündinud anomaaliaid. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lootele. Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, peab kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid, kui üks partneritest saab kloorambutsiili.

Imetamine Leukeran-ravi ajal ei ole imetamine lubatud.

Fertiilsus Kloorambutsiil võib pärssida munasarja funktsiooni ning temaga ravimise järgselt on täheldatud amenorröad.

Kloorambutsiilravi tagajärjel on tekkinud azoospermia, kuigi hinnanguliselt peab selleks manustama koguannuse vähemalt 400 mg. Spermatogeneesi erineval määral taastumist on kirjeldatud lümfoomiga patsientidel pärast ravi kloorambutsiiliga koguannuses 410–2600 mg.

Teratogeensus Nagu muude tsütotoksiliste ainete puhul, on ka kloorambutsiil potentsiaalselt teratogeenne (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kloorambutsiili mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele teave puudub.

4.8 Kõrvaltoimed

Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks. Kõrvaltoimed varieeruvad sõltuvalt annusest ja kasutatud raviskeemist. Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt: väga sage 1/10, sage 1/100, < 1/10, aeg-ajalt 1/1000, <1/100, harv 1/10 000, <1/1000, väga harv <1/10 000, pole teada (ei saa saadaolevate andmete põhjal hinnata).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja Sage Ägedad sekundaarsed hematoloogilised pahaloomulised täpsustamata kasvajad kasvajad (eriti leukeemia ja müelodüsplastiline (sealhulgas tsüstid ja sündroom), eriti pärast pikaajalist ravi. polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, häired pantsütopeenia või luuüdi supressioon1. Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus, nagu urtikaaria ja angioneurootiline Närvisüsteemi häired Sage Krampe on täheldatud nefrootilise sündroomiga Respiratoorsed, rindkere Väga harv Interstitsiaalne kopsufibroos3, interstitsiaalne ja mediastiinumi häired pneumoonia. Seedetrakti häired Sage Iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, suuhaavandid. Maksa ja sapiteede häired Harv Hepatoksilisus, ikterus. Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Nahalööve. kahjustused Harv Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline Neerude ja kuseteede Väga harv Steriilne tsüstiit. häired Reproduktiivse süsteemi Teadmata Amenorröa, azoospermia. ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja Harv Püreksia. manustamiskoha reaktsioonid 1. Kuigi luuüdi supressioon tekib sageli, on see tavaliselt pöörduv, kui ravi kloorambutsiiliga katkestatakse õigeaegselt. 2. Varasema krambianamneesiga patsiendid on eriti tundlikud. 3. Pärast pikaaegset ravi kloorambutsiiliga on kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel kirjeldatud rasket interstitsiaalset kopsufibroosi. Ravi õigeaegsel katkestamisel on kopsufibroos pöörduv. 4. Nahalööve on progresseerunud Stevensi-Johnsoni sündroomiks või epidermise toksiliseks nekrolüüsiks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja ilmingud Üleannustamise peamiseks sümptomiks on pöörduv pantsütopeenia. Mõnikord on tekkinud neurotoksilisuse ilmingud (agiteeritud käitumine, ataksia, grand mal krambid).

Ravi Spetsiifiline antidoot puudub, mistõttu verepilti tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi. Vajadusel kanda üle trombotsüütide või erütrotsüütide massi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, alküülivad ained, lämmastikipriidi analoogid, ATC-kood: L01AA02.

Toimemehhanism Kloorambutsiil on aromaatne lämmastikipriidi derivaat, mis toimib bifunktsionaalse alküüliva ainena. Peale koosmõju DNA replikatsiooniga kutsub kloorambutsiil tsütosoolse p53 kuhjumise ja sellele järgneva apoptoosiaktivaatori aktiveerimise kaudu esile raku apoptoosi (Bax).

Farmakodünaamilised toimed Kloorambutsiili tsütotoksiline toime on tingitud nii kloorambutsiilist kui ka tema põhimetaboliidist bis-2-klooretüül-2(4-aminofenüül)äädikhappest (vt lõik 5.2, metabolism).

Resistentsusmehhanism Kloorambutsiil on aromaatne meklooretamiini derivaat ning resistentsust meklooretamiinide suhtes on kirjeldatud järgmiste muutuste tulemusena: muutused nende ainete ja nende metaboliitide transpordis mitmesuguste multiresistentsete valkude kaudu, muutused nende ainete poolt moodustatud DNA ristsidemete kineetikas, apoptoosi muutused ning muutunud DNA reparatsioonivõime. Kloorambutsiil ei ole 1.tüüpi multiresistense valgu (MRP1 või ABCC1) substraat, kuid tema glutatioonkonjugaadid on MRP1 (ABCC1) ja MRP2 (ABCC2) substraadid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kloorambutsiil imendub hästi passiivse difusiooni teel seedetraktist ja selle sisaldus on mõõdetav 15…30 minutit pärast manustamist. Pärast ühekordsete 10…200 mg annuste manustamist on suukaudse kloorambutsiili biosaadavus ligikaudu 70…100%. 12 patsiendi osalusega uuringus, kus suu kaudset kloorambutsiili manustati annuses ligikaudu 0,2 mg/kg, saabus keskmine annuse järgi korrigeeritud maksimaalne plasmakontsentratsioon (492 ± 160 ng/ml) 0,25...2 tundi pärast manustamist. Kooskõlas kloorambutsiili kiire, ennustatava imendumisega on ravimi farmakokineetika patsientide vaheline varieeruvus suukaudsete 15…70 mg annuste manustamise järgselt suhteliselt väike (AUC 2- kordne individuaalne varieeruvus ja 2…4-kordne patsientide vaheline varieeruvus). Kloorambutsiili imendumine väheneb, kui seda manustatakse pärast sööki. Kümne patsiendi osalusega uuringus pikenes toidu mõjul ravimi keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saavutamiseks kuluv aeg rohkem kui 100%, maksimaalne plasmakontsentratsioon vähenes rohkem kui 50% ja keskmine AUC (0-∞) vähenes ligikaudu 27% (vt lõik 4.2). Jaotumine Kloorambutsiili jaotusruumala on ligikaudu 0,14…0,24 l/kg. Kloorambutsiil seondub kovalentselt plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (98%), ja erütrotsüütidega.

Biotransformatsioon Kloorambutsiil metaboliseerub ulatuslikult maksas monodiklooretüülimise ja β-oksüdatsiooni teel, mille tulemusena moodustub põhimetaboliit bis-2-klooretüül-2(4-aminofenüül)äädikhape (PAAM), millel on loomkatsetes ilmnenud alküleerivad omadused. Kloorambutsiili ja põhimetaboliidi lagunemisel in vivo moodustuvad monohüdroksü- ja dihüdroksüderivaadid. Lisaks reageerib kloorambutsiil glutatiooniga, mille käigus moodustuvad kloorambutsiili mono- ja diglutationüülkonjugaadid. Pärast suukaudse kloorambutsiili manustamist ligikaudses annuses 0,2 mg/kg oli PAAM mõnedel patsientidel plasmas määratav juba 15 minuti pärast ning keskmine annuse järgi korrigeeritud plasmakontsentratsioon (C = 306± 73 nanogrammi/ml) saabus 1…3 tunni jooksul. Eritumine Terminaalse faasi eliminatsiooni poolväärtusaeg on kloorambutsiilil 1,3…1,5 tundi ja PAAM´il ligikaudu 1,8 tundi. Muutumatul kujul kloorambutsiili või PAAM´i eritumine neerude kaudu on väga vähene; alla 1% kummagi manustatud annusest eritub uriiniga 24 tunni jooksul, ülejäänud annus eritub peamiselt monohüdroksü- ja dihüdroksüderivaatidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus ja kartsinogeensus Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, on ka kloorambutsiil mutageensete omadustega nii in vivo kui ka in vitro uuringutes ning kartsinogeenne nii inimestele kui ka loomadele.

Reproduktiivne toksilisus Rottidel kahjustab kloorambutsiil spermatogeneesi ja põhjustab testikulaarset atroofiat.

Teratogeensus Pärast 4...20 mg/kg kloorambutsiili ühe suukaudse annuse manustamist hiirtele ja rottidele tekkis loodetel rida arenguhäireid: lühike või kõver saba, mikro- või eksentseefalus, jäsemete kahjustused, kaasa arvatud ektro-, brahhü-, sün- ja polüdaktüülia, pikkade toruluude kahjustused, nagu näiteks ühe või mitme komponendi lühenemine või puudumine, luustumiskohtade täielik puudumine. Samuti on kirjeldatud rottide järglastel neerude arenguhäireid pärast kloorambutsiili 3...6 mg/kg ühekordset intraperitoneaalset manustamist.

Aju ja plasma farmakokineetika Pärast 14C-kloorambutsiili suukaudset manustamist rottidele leiti plasmas, maksas ja neerudes suurimad kontsentratsioonid radioaktiivselt markeeritud ainet. Pärast kloorambutsiili intravenoosset manustamist mõõdeti rottide ajukoes vaid väikesi koguseid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos, veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, stearhape, sünteetiline kollane raudoksiid, sünteetiline punane raudoksiid, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool 400.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2˚C…8°C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 mg tabletid, 25 tk lastekindla korgiga merevaikkollases klaaspudelis (tüüp III).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kui kloorambutsiili tablettide pealiskiht on kahjustamata, pole nende käsitsemisel mingit ohtu. Kloorambutsiili tablette ei tohi poolitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

100595

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023