Leukeran – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Krooniline lümfoidne leukeemia. Hodgkini lümfoom. Mitte-Hodgkini lümfoom.

õhukese polümeerikattega tablett (2mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Leukeran ja milleks seda kasutatakse

Leukeran sisaldab toimeainena kloorambutsiili, mis kuulub tsütotoksiliste (kemoteraapia) ravimite rühma. Seda ravimit kasutatakse teatud tüüpi verd ja lümfisüsteemi mõjutavate kasvajate ravimiseks. Teie arst selgitab, kuidas on Leukeran’ist teie olukorras abi.

Leukeran’i kasutatakse patsientidel, kellel on:

• Hodgkini tõbi või mitte-Hodgkini lümfoom. Need on lümfisüsteemi rakkudest tekkinud kasvajad.
• Krooniline lümfotsütaarne leukeemia. Verevähi liik, milles luuüdi toodab rohkel arvul ebanormaalseid valgeliblesid.

2. Mida on vaja teada enne Leukeran’i võtmist

Leukeran´i ei tohi võtta

• kui olete kloorambutsiili või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te pole kindel, pidage enne Leukeran’i kasutamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Leukeran’i võtmist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui:

• teid on hiljuti vaktsineeritud või plaanitakse vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõiku „Muud ravimid ja Leukeran”), kuna Leukeran võib nõrgendada teie keha võimet nakkustega võidelda;
• olete võimalik kandidaat luuüdi siirdamiseks (autoloogne tüvirakkude siirdamine), kuna Leukeran’i pikaajaline kasutamine võib vähendada tüvirakkude hulka;
• saate või olete hiljuti saanud kiiritusravi või keemiaravi;
• teil on maksakahjustus;
• teil on neerukahjustus (nefrootiline sündroom), olete olnud suurte annustega impulssravi režiimil või teil on kunagi olnud krampe. Kui teil on kunagi krampe esinenud, on Leukeran’i kasutamisel suurem krampide tekke tõenäosus.

Leukeran’i kasutamine (eriti pikaajaline) võib tõenäoliselt suurendada teisese verevähi arenemise riski. Paljudel juhtudel on patsiendid selle arenemisel saanud ka muud tüüpi keemiaravi või teatud kujul kiiritusravi. Teisese verevähi sümptomid on muu hulgas väsimus, palavik, infektsioon ja verevalumid. Ükskõik millise sümptomi (vt lõik 4) ilmnemisel rääkige sellest võimalikult kiiresti oma arstile.

Muud ravimid ja Leukeran Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta järgmisi ravimeid:

• elusvaktsiinid (suukaudne poliovaktsiin, leetrid, mumps, punetised);
• fludarabiin, pentostatiin või kladribiin, mis on muud keemiaravimid, mida võidakse kasutada teatud tüüpi verevähkide raviks;
• fenüülbutasoon (ravim reumaatiliste haiguste ja podagra ravimiseks) võib suurendada koos Leukeran’iga võtmisel toksilist mõju.

Teatage oma arstile, kui võtate või olete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita saadud ravimeid. See hõlmab ka taimseid ravimeid.

Leukeran koos toiduga Leukeran’i tuleb võtta tühja kõhuga. Vt lõik 3.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus ja imetamine Leukeran’i ei tohi raseduse planeerimisel kasutada. See kehtib nii meestele kui ka naistele. Leukeran’i pole soovitatav raseduse ajal raviks kasutada, kuna see on sündimata lapsele väga kahjulik. Imetamise ajal ei tohi Leukeran’i kasutada.

Viljakus Leukeran võib mõjutada munasarju või spermat ja põhjustada infertiilsust (võimetust saada lapsi). Naistel võib menstruatsioon peatuda (amenorröa) ja meestel tekkida täielik spermapuudus (azoospermia). Kasutage raseduse vältimiseks usaldusväärset kontratseptiivi, kui teie või teie partner kasutab Leukeran’i. Küsige nõu oma arstilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kloorambutsiili mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele teave puudub.

Leukeran’i tabletid sisaldavad laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Leukeran’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Leukeran’i tohib teile määrata ainult kasvajate ravimisel kogenud eriarst. Arst ütleb teile, kui palju ja kui sageli peate seda ravimit võtma. Annus arvutatakse välja teie kehakaalu ja haiguse põhjal.

• Leukeran’i tablett on suu kaudu manustatav ja seda tuleb võtta iga päev tühja kõhuga (vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast söömist).
• Leukeran’i tabletid tuleb koos veega alla neelata.

• Tablette ei tohi poolitada, purustada ega närida.

Leukeran’i annus sõltub haigusseisundi tüübist (vt lõik 1).

• Teie arst võib annust ravi jooksul olenevalt teie vajadustest muuta. Ravimiannust võidakse mõnikord muuta, kui olete eakas või kui teil on maksaprobleeme. Kui olete eakas, jälgitakse ravi jooksul teie neerude või maksa funktsioneerimist.
• Leukeran’iga ravimise ajal võib arst võtta teilt regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida veres olevate rakkude hulka. Selle tagajärjel võidakse ka teie raviannust korrigeerida.

Hodgkini tõbi

• Tavapärane annus on 0,2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas nii täiskasvanutel kui ka lastel.

Mitte-Hodgkini lümfoom

• Tavapärane annus on 0,1...0,2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas nii täiskasvanutel kui ka lastel.

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia

• Tavapärane annus on 0,15 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Kui võtate Leukeran’i rohkem, kui ette nähtud Öelge seda kohe oma arstile või minge kiiresti haiglasse. Võtke ravimikarp kindlasti kaasa, isegi kui sinna pole tablette järele jäänud. Leukeran’i manustamisel on ägeda üleannustamise peamiseks sümptomiks pantsütopeenia (kõikide vereliblede hulga vähenemine). Mõnikord on tekkinud sümptomid seotud närvisüsteemiga (liigutuste koordinatsioonihäired, ärevusseisundist tingitud muutused käitumises, krambid).

Kui te unustate Leukeran’i võtta Rääkige sellest oma arstile. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Leukeran’i võtmise Ärge lõpetage Leukeran’i kasutamist ilma arsti loata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest, rääkige sellest oma arstile või minge kohe haiglasse:

• palaviku- või infektsioonisümptomid (kurguvalu, suuvalu või urineerimisprobleemid);
• mis tahes ootamatu verevalum või veritsus, kuna see võib viidata liiga väheste kindlat tüüpi vereliblede tootmisele;
• äkiline halb enesetunne (isegi normaalse kehatemperatuuriga);
• väga suur väsimus;
• lihaste tundetus või nõrkus;
• nahalööve, villid nahal, valu suus või silmades ja kõrge kehatemperatuur.

Rääkige oma arstiga, kui teil ilmneb mõni järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad samuti selle ravimiga kaasneda.

Väga sage (mõjutab rohkem kui üht inimesest kümnest)

• vereliblede ja trombotsüütide arvu vähenemine või luuüdi supressioon.

Sage (mõjutab vähem kui üht inimest kümnest)

• halb enesetunne (iiveldus), oksendamine, kõhulahtisus või suuhaavandid (valu);
• teisesed verevähid (ägedad teisesed pahaloomulised hematoloogilised kasvajad);
• krambid koos neeruprobleemiga (nefrootiline sündroom) lastel;

• vere punaliblede arvu vähenemine või aneemia, mis võib põhjustada väsimust, nõrkust või hingeldamist.

Aeg-ajalt (mõjutab vähem kui üht inimest sajast)

• lööve.

Harv (mõjutab vähem kui üht inimest tuhandest)

• silmavalgete või naha kollasus (ikterus);
• allergiasümptomid, nagu tombuline nahk, nõgestõbi (urtikaaria) või kudede turse;
• teatatud on raskekujulisest nahalööbest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. Need kaks sama raskusastmega nahahaigust võivad põhjustada löövet, naha ketendust ja haavandeid limaskestadel;
• palavik;
• krambid;
• maksakahjustus (hepatoksilisus).

Väga harv (mõjutab vähem kui üht inimest kümnest tuhandest)

• keha ebanormaalne ja korduv tõmblemine ilma krampideta;
• põiepõletik ehk tsüstiit;
• pöördumatu luuüdihäire – teie keha võib lõpetada lühiajaliselt vereliblede tootmise;
• kopsude armistumine ja paksenemine (põhjustab hingeldust);
• kopsukahjustus;
• närve mõjutav seisund, mis viib tundlikkuse, liigutuste ja organite funktsioneerimise nõrgenemiseni (perifeerne neuropaatia).

Pole teada (sagedust ei saa saadaolevate andmete põhjal hinnata)

• menstruatsiooni ärajäämine (amenorröa);
• spermatosoidide kadumine (azoospermia).

Kui mis tahes kõrvaltoime süveneb või kui märkate kõrvaltoimeid, mida selles infolehes pole nimetatud, võtke oma arstiga kohe ühendust.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Leukeran’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Kui arst palub teil tablettide võtmise lõpetada, tuleb järelejäänud ravim kindlasti tagastada apteekrile, kes hävitab selle ohtlike ainete lõppkäitlemise eeskirjade järgi. Hoidke tabletid alles ainult juhul, kui arst seda ütleb.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Leukeran sisaldab

• Toimeaine on kloorambutsiil. Üks tablett sisaldab 2 mg kloorambutsiili.
• Teised koostisosad on mikrokristalne tselluloos, veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, stearhape, sünteetiline kollane raudoksiid, sünteetiline punane raudoksiid, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool 400.

Kuidas Leukeran välja näeb ja pakendi sisu Pruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märge „GX EG3” ja teisel „L”.

25 tabletti lastekindla korgiga merevaikkollases klaaspudelis (tüüp III).

Müügiloa hoidja Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

Tootja EXCELLA GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht Saksamaa

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Grunwaldzka 189 Poznan 60-322 Poola Infoleht on viimati uuendatud mais 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leukeran 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg kloorambutsiili. INN. Chlorambucilum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab ka 67,65 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Pruun, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märge „GX EG3” ja teisel „L”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Leukeran’i tohib määrata ainult vastava väljaõppega arst. Kasutatavate raviskeemidega täpsemaks tutvumiseks tuleb lugeda erialast kirjandust.

Tablette ei tohi poolitada.

Annustamine Hodgkini lümfoom Ainult selle ravimi kasutamisel kaugelearenenud haiguse palliatiivseks raviks on tavaline annus täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel 0,2 mg/kg ööpäevas 4...8 nädala jooksul. Enamasti kasutatakse Leukeran’i kombineeritult teiste ravimitega. Kasutusel on mitmeid raviskeeme. Leukeran’i kasutatakse meklooretamiini alternatiivina, sest samasuguse raviefekti juures on esimene vähem toksiline.

Mitte-Hodgkini lümfoom Ainult Leukeran’i kasutamisel on tavaline algannus täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel 0,1...0,2 mg/kg ööpäevas 4...8 nädala jooksul; säilitusraviks kasutatakse väiksemaid annuseid või vahelduvaid ravikuure. Leukeran on andnud efekti kaugelearenenud difuusse lümfotsütaarse lümfoomi ravis ja patsientidel, kellel on ilmnenud kiiritusravi järel tagasilangus.

Pole märkimisväärset erinevust üldises Leukeran’i ravivastuses ainsa ravimina, võrreldes kombineeritud keemiaraviga patsientidega, kellel on kaugelearenenud Hodgkini lümfotsütaarne lümfoom.

Krooniline lümfoidne leukeemia Ravi Leukeran’iga alustatakse tavaliselt pärast sümptomite tekkimist või kui esineb luuüdi funktsiooni langus (kuid mitte luuüdi puudulikkus), mida näitab perifeerne vere leid. Ravi Leukeran’iga alustatakse annusega 0,15 mg/kg ööpäevas, kuni leukotsüütide hulk väheneb 10 000-ni mikroliitri kohta. Kui esimese ravikuuri lõpust on möödunud 4 nädalat, võib ravi jätkata annusega 0,1 mg/kg ööpäevas. Tavaliselt pärast 2 aastat kestnud ravi väheneb osal patsientidest vere leukotsüütide hulk normini, suurenenud põrn ja lümfisõlmed ei ole enam palpeeritavad ning luuüdi lümfotsüütide osa väheneb alla 20%.

Luuüdi puudulikkusega patsiente tuleb kõigepealt ravida prednisolooniga ning enne kloorambutsiilravi alustamist peavad ilmnema luuüdi regeneratsiooni tunnused.

On kasutatud ka vahelduvaid suuri Leukeran’i annuseid, kuid uuringud näitavad, et erinevusi ravitulemuste vahel ei ole.

Lapsed Pediaatrilistel patsientidel võib Leukerani kasutada Hodgkini ja mitte-Hodgkini lümfoomi ravis. Laste annused on sarnased täiskasvanute annustele.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Soovitatav on eakate puhul siiski jälgida neeru- ja maksafunktsiooni. Funtksiooni nõrgenemise korral tuleb olla ettevaatlik. Ehkki kliinilised kogemused pole näidanud ravivastuses vanusega seotud erinevusi, tuleb üldjuhul ravimiannuseid eakate patsientide puhul hoolikalt tiitrida, alustades ravi tavaliselt annusevahemiku alumisest otsast.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolega jälgida toksilisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Kuna kloorambutsiil metaboliseerub peamiselt maksas, tuleb raske maksakahjustusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist. Siiski ei ole maksakahjustusega patsientidelt saadud piisavalt andmeid, et anda soovitusi annustamise kohta. Manustamisviis Kloorambutsiili tablette manustatakse suukaudselt ja neid tuleb võtta iga päev tühja kõhuga (vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast söömist).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.5). Patsiente, kellele võidakse teha autoloogne tüvirakkude siirdamine, ei tohi kloorambutsiiniga pikaajaliselt ravida. Leukeran kuulub tsütotoksiliste ravimite hulka ning seda tohivad määrata ainult vastava väljaõppe saanud arstid.

Jälgimine

Leukeran võib põhjustada pöördumatut luuüdi supressiooni, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida Leukeran’i-ravil oleva patsiendi verepildi näitajaid. Leukeran surub raviannustes alla lümfotsüüte, kuid on väiksema toimega neutrofiilide, trombotsüütide ja hemoglobiini näitajatele. Kui neutrofiilide arv hakkab vähenema, ei pea Leukeran’iga ravi kohe katkestama, kuid tuleb meeles pidada, et neutrofiilide arvu langus võib jätkuda veel 10 või enama päeva jooksul pärast ravi katkestamist. Leukeran’i ei tohi manustada patsiendile, kes on hiljuti saanud kiiritusravi või ravi teiste tsütotoksiliste ravimitega. Raviannus ei tohi ületada 0,1 mg/kg juhul, kui luuüdis on lümfotsütaarne infiltratsioon või luuüdi on hüpoplastiline. Pärast Leukeran’i manustamist tuleb hoolikalt jälgida nefrootilise sündroomiga pediaatrilisi patsiente, samuti patsiente, kellele on määratud suurte annustega impulssravi, ning patsiente, kellel on anamneesis krambid, kuna neil esineb kõrgenenud krambioht.

Mutageensus ja kartsinogeensus Kloorambutsiin põhjustab meestel kromatiidi- või kromosoomikahjustusi. Kirjeldatud on ägedate sekundaarsete hematoloogiliste kasvajate (eriti leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi) teket, eriti pärast pikaajalist ravi (vt lõik 4.8). Kui võrreldi munasarjavähiga patsiente, kes said või ei saanud alküleerivaid aineid, ilmnes, et alküleerivate ainete (sh kloorambutsiili) kasutamisel suurenes märkimisväärselt ägeda leukeemia esinemissagedus. Ägedat müeloidset leukeemiat on kirjeldatud väikesel arvul patsientidest, kes said kloorambutsiili rinnanäärmevähi pikaajalise adjuvantravina. Enne kloorambutsiili kasutamist tuleb kaaluda leukemogeenset riski ravist saadava potentsiaalse kasuga. Ravi jätkamist kloorambutsiiliga tuleb hinnata nahalööbe tekkimisel, kuna teatatud on Stevens- Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.8).

Leukeran sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne fenüülbutasooni manustamine võib suurendada kloorambutsiili toksilisust. Ettevaatus on vajalik elusvaktsiinidega vaktsineerimisel, kuna elusvaktsiinid võivad immuunpuudulikkusega patsientidel põhjustada infektsiooni. Puriini nukleosiidi analoogid (nagu fludarabiin, pentostatiin ja kladribiin) suurendasid kloorambutsiili tsütotoksilisust ex vivo, kuid selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Reeglina Leukeran’i rasedale patsiendile, eriti esimesel trimestril, ei määrata. Ravim võib põhjustada kaasasündinud anomaaliaid. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu lootele. Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, peab kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid, kui üks partneritest saab kloorambutsiili.

Imetamine Leukeran-ravi ajal ei ole imetamine lubatud.

Fertiilsus Kloorambutsiil võib pärssida munasarja funktsiooni ning temaga ravimise järgselt on täheldatud amenorröad.

Kloorambutsiilravi tagajärjel on tekkinud azoospermia, kuigi hinnanguliselt peab selleks manustama koguannuse vähemalt 400 mg. Spermatogeneesi erineval määral taastumist on kirjeldatud lümfoomiga patsientidel pärast ravi kloorambutsiiliga koguannuses 410–2600 mg.

Teratogeensus Nagu muude tsütotoksiliste ainete puhul, on ka kloorambutsiil potentsiaalselt teratogeenne (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kloorambutsiili mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele teave puudub.

4.8 Kõrvaltoimed

Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks. Kõrvaltoimed varieeruvad sõltuvalt annusest ja kasutatud raviskeemist. Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt: väga sage 1/10, sage 1/100, < 1/10, aeg-ajalt 1/1000, <1/100, harv 1/10 000, <1/1000, väga harv <1/10 000, pole teada (ei saa saadaolevate andmete põhjal hinnata).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja Sage Ägedad sekundaarsed hematoloogilised pahaloomulised täpsustamata kasvajad kasvajad (eriti leukeemia ja müelodüsplastiline (sealhulgas tsüstid ja sündroom), eriti pärast pikaajalist ravi. polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, häired pantsütopeenia või luuüdi supressioon1. Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus, nagu urtikaaria ja angioneurootiline Närvisüsteemi häired Sage Krampe on täheldatud nefrootilise sündroomiga Respiratoorsed, rindkere Väga harv Interstitsiaalne kopsufibroos3, interstitsiaalne ja mediastiinumi häired pneumoonia. Seedetrakti häired Sage Iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, suuhaavandid. Maksa ja sapiteede häired Harv Hepatoksilisus, ikterus. Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Nahalööve. kahjustused Harv Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline Neerude ja kuseteede Väga harv Steriilne tsüstiit. häired Reproduktiivse süsteemi Teadmata Amenorröa, azoospermia. ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja Harv Püreksia. manustamiskoha reaktsioonid 1. Kuigi luuüdi supressioon tekib sageli, on see tavaliselt pöörduv, kui ravi kloorambutsiiliga katkestatakse õigeaegselt. 2. Varasema krambianamneesiga patsiendid on eriti tundlikud. 3. Pärast pikaaegset ravi kloorambutsiiliga on kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel kirjeldatud rasket interstitsiaalset kopsufibroosi. Ravi õigeaegsel katkestamisel on kopsufibroos pöörduv. 4. Nahalööve on progresseerunud Stevensi-Johnsoni sündroomiks või epidermise toksiliseks nekrolüüsiks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja ilmingud Üleannustamise peamiseks sümptomiks on pöörduv pantsütopeenia. Mõnikord on tekkinud neurotoksilisuse ilmingud (agiteeritud käitumine, ataksia, grand mal krambid).

Ravi Spetsiifiline antidoot puudub, mistõttu verepilti tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi. Vajadusel kanda üle trombotsüütide või erütrotsüütide massi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, alküülivad ained, lämmastikipriidi analoogid, ATC-kood: L01AA02.

Toimemehhanism Kloorambutsiil on aromaatne lämmastikipriidi derivaat, mis toimib bifunktsionaalse alküüliva ainena. Peale koosmõju DNA replikatsiooniga kutsub kloorambutsiil tsütosoolse p53 kuhjumise ja sellele järgneva apoptoosiaktivaatori aktiveerimise kaudu esile raku apoptoosi (Bax).

Farmakodünaamilised toimed Kloorambutsiili tsütotoksiline toime on tingitud nii kloorambutsiilist kui ka tema põhimetaboliidist bis-2-klooretüül-2(4-aminofenüül)äädikhappest (vt lõik 5.2, metabolism).

Resistentsusmehhanism Kloorambutsiil on aromaatne meklooretamiini derivaat ning resistentsust meklooretamiinide suhtes on kirjeldatud järgmiste muutuste tulemusena: muutused nende ainete ja nende metaboliitide transpordis mitmesuguste multiresistentsete valkude kaudu, muutused nende ainete poolt moodustatud DNA ristsidemete kineetikas, apoptoosi muutused ning muutunud DNA reparatsioonivõime. Kloorambutsiil ei ole 1.tüüpi multiresistense valgu (MRP1 või ABCC1) substraat, kuid tema glutatioonkonjugaadid on MRP1 (ABCC1) ja MRP2 (ABCC2) substraadid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kloorambutsiil imendub hästi passiivse difusiooni teel seedetraktist ja selle sisaldus on mõõdetav 15…30 minutit pärast manustamist. Pärast ühekordsete 10…200 mg annuste manustamist on suukaudse kloorambutsiili biosaadavus ligikaudu 70…100%. 12 patsiendi osalusega uuringus, kus suu kaudset kloorambutsiili manustati annuses ligikaudu 0,2 mg/kg, saabus keskmine annuse järgi korrigeeritud maksimaalne plasmakontsentratsioon (492 ± 160 ng/ml) 0,25...2 tundi pärast manustamist. Kooskõlas kloorambutsiili kiire, ennustatava imendumisega on ravimi farmakokineetika patsientide vaheline varieeruvus suukaudsete 15…70 mg annuste manustamise järgselt suhteliselt väike (AUC 2- kordne individuaalne varieeruvus ja 2…4-kordne patsientide vaheline varieeruvus). Kloorambutsiili imendumine väheneb, kui seda manustatakse pärast sööki. Kümne patsiendi osalusega uuringus pikenes toidu mõjul ravimi keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saavutamiseks kuluv aeg rohkem kui 100%, maksimaalne plasmakontsentratsioon vähenes rohkem kui 50% ja keskmine AUC (0-∞) vähenes ligikaudu 27% (vt lõik 4.2). Jaotumine Kloorambutsiili jaotusruumala on ligikaudu 0,14…0,24 l/kg. Kloorambutsiil seondub kovalentselt plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (98%), ja erütrotsüütidega.

Biotransformatsioon Kloorambutsiil metaboliseerub ulatuslikult maksas monodiklooretüülimise ja β-oksüdatsiooni teel, mille tulemusena moodustub põhimetaboliit bis-2-klooretüül-2(4-aminofenüül)äädikhape (PAAM), millel on loomkatsetes ilmnenud alküleerivad omadused. Kloorambutsiili ja põhimetaboliidi lagunemisel in vivo moodustuvad monohüdroksü- ja dihüdroksüderivaadid. Lisaks reageerib kloorambutsiil glutatiooniga, mille käigus moodustuvad kloorambutsiili mono- ja diglutationüülkonjugaadid. Pärast suukaudse kloorambutsiili manustamist ligikaudses annuses 0,2 mg/kg oli PAAM mõnedel patsientidel plasmas määratav juba 15 minuti pärast ning keskmine annuse järgi korrigeeritud plasmakontsentratsioon (C = 306± 73 nanogrammi/ml) saabus 1…3 tunni jooksul. Eritumine Terminaalse faasi eliminatsiooni poolväärtusaeg on kloorambutsiilil 1,3…1,5 tundi ja PAAM´il ligikaudu 1,8 tundi. Muutumatul kujul kloorambutsiili või PAAM´i eritumine neerude kaudu on väga vähene; alla 1% kummagi manustatud annusest eritub uriiniga 24 tunni jooksul, ülejäänud annus eritub peamiselt monohüdroksü- ja dihüdroksüderivaatidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus ja kartsinogeensus Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, on ka kloorambutsiil mutageensete omadustega nii in vivo kui ka in vitro uuringutes ning kartsinogeenne nii inimestele kui ka loomadele.

Reproduktiivne toksilisus Rottidel kahjustab kloorambutsiil spermatogeneesi ja põhjustab testikulaarset atroofiat.

Teratogeensus Pärast 4...20 mg/kg kloorambutsiili ühe suukaudse annuse manustamist hiirtele ja rottidele tekkis loodetel rida arenguhäireid: lühike või kõver saba, mikro- või eksentseefalus, jäsemete kahjustused, kaasa arvatud ektro-, brahhü-, sün- ja polüdaktüülia, pikkade toruluude kahjustused, nagu näiteks ühe või mitme komponendi lühenemine või puudumine, luustumiskohtade täielik puudumine. Samuti on kirjeldatud rottide järglastel neerude arenguhäireid pärast kloorambutsiili 3...6 mg/kg ühekordset intraperitoneaalset manustamist.

Aju ja plasma farmakokineetika Pärast 14C-kloorambutsiili suukaudset manustamist rottidele leiti plasmas, maksas ja neerudes suurimad kontsentratsioonid radioaktiivselt markeeritud ainet. Pärast kloorambutsiili intravenoosset manustamist mõõdeti rottide ajukoes vaid väikesi koguseid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos, veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, stearhape, sünteetiline kollane raudoksiid, sünteetiline punane raudoksiid, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool 400.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2˚C…8°C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 mg tabletid, 25 tk lastekindla korgiga merevaikkollases klaaspudelis (tüüp III).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kui kloorambutsiili tablettide pealiskiht on kahjustamata, pole nende käsitsemisel mingit ohtu. Kloorambutsiili tablette ei tohi poolitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

100595

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023