Lynxaram – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: * monoteraapiana, kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu; * kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

õhukese polümeerikattega tablett (5mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Lynxaram ja milleks seda kasutatakse

Lynxaram sisaldab toimeainet linagliptiin, mis kuulub suukaudseteks suhkurtõvevastasteks ravimiteks nimetatavate ravimite rühma. Suukaudseid suhkurtõvevastaseid ravimeid kasutatakse kõrge veresuhkrusisalduse raviks. Need aitavad organismil vähendada suhkrusisaldust teie veres.

Lynxarami kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutel, kui haigus ei ole piisavalt hästi ohjatav ühe suukaudse suhkurtõvevastase ravimi (metformiini preparaat) või ainult dieedi ja füüsilise koormusega. Lynxarami võib kasutada koos teiste suhkurtõvevastaste ravimitega, nagu metformiin, sulfonüüluuread (nt glimepiriid, glipisiid) või insuliin.

Tähtis on järgida arstilt või meditsiiniõelt saadud nõuandeid toitumise ja füüsilise aktiivsuse kohta.

2. Mida on vaja teada enne Lynxarami võtmist

Lynxarami ei tohi võtta

• kui olete toimeaine või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lynxarami võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi (teie organism ei tooda üldse insuliini) või diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus kõrge veresuhkrusisalduse, kehakaalu kiire languse, iivelduse või oksendamisega), sest Lynxarami ei tohi kasutada nende seisundite raviks;
• kui te kasutate sulfonüüluurea rühma kuuluvat suhkurtõvevastast ravimit (nt glimepiriid, glipisiid), võib Lynxarami samaaegse kasutamise korral arst pidada vajalikuks vähendada sulfonüüluurea annust, et vältida veresuhkrusisalduse liigset vähenemist (Lynxaram ei ole ette nähtud kasutamiseks patsientidel, kellel ravi ainult sulfonüüluureaga ei taga piisavat glükeemilist kontrolli);
• kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone teistele ravimitele, mida te kasutate vere suhkrusisalduse reguleerimiseks;
• kui teil on või on varem olnud kõhunäärme haigus.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil on ägeda kõhunäärmepõletiku sümptomid, nagu püsiv, tugev kõhuvalu.

Kui teil tekivad nahale villid, võib see olla villpemfigoidiks nimetatava haiguse näht. Arst võib paluda teil lõpetada Lynxarami võtmise.

Diabeetilised nahakahjustused on suhkurtõve sagedased tüsistused. Soovitatav on järgida arsti või meditsiiniõe antud soovitusi naha ja jalgade hoolduseks.

Lapsed ja noorukid Lynxarami ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel. Lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat ei ole ravim efektiivne. Ei ole teada, kas see ravim on ohutu ja efektiivne kasutamiseks alla 10-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Lynxaram Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Kindlasti peate oma arstile ütlema, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid:

• karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin. Neid võidakse kasutada krambihoogude või kroonilise valu raviks;
• rifampitsiin. See on antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ei ole teada, kas linagliptiin on kahjulik veel sündimata lapsele. Seetõttu on soovitatav vältida Lynxarami kasutamist raseduse ajal. Ei ole teada, kas linagliptiin eritub rinnapiima. Teie arst peab otsustama, kas katkestada imetamine või katkestada / mitte alustada ravi Lynxaramiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Lynxaram ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Lynxarami võtmine kombinatsioonis sulfonüüluurea rühma ravimitega ja/või insuliiniga võib põhjustada liiga väikest vere suhkrusisaldust (hüpoglükeemiat), mis võib mõjutada teie autojuhtimise, masinate käsitsemise või ebakindlal pinnal töötamise võimet. Hüpoglükeemia tekkeriski vähendamiseks on siiski soovitatav teha sagedamini vere suhkrusisalduse mõõtmisi, eriti juhul, kui Lynxarami kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

3. Kuidas Lynxarami võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Lynxarami soovitatav annus on üks 5 mg tablett üks kord ööpäevas.

Lynxarami võib võtta koos toiduga või ilma.

Arst võib Lynxarami määrata koos teise suukaudse suhkurtõvevastase ravimiga. Pidage meeles võtta kõiki ravimeid nii, nagu arst on teile määranud, et saada neist parim tulemus teie tervise heaks.

Kui te võtate Lynxarami rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Lynxarami rohkem, kui ette nähtud, võtke viivitamatult ühendust arstiga.

Kui te unustate Lynxarami võtta

• Kui te unustate Lynxarami annuse võtta, siis võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui juba on

kätte jõudmas järgmise annuse aeg, siis jätke vahelejäänud annus võtmata.

• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Ärge kunagi võtke kahte annust samal päeval.

Kui te lõpetate Lynxarami võtmise Ärge lõpetage Lynxarami võtmist ilma oma arstiga eelnevalt konsulteerimata. Kui te lõpetate Lynxarami võtmise, võib teie veresuhkrusisaldus suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnede sümptomite korral on vajalik erakorraline arstiabi Te peate lõpetama Lynxarami võtmise ning pöörduma viivitamatult arsti poole, kui teil esinevad järgmised veresuhkrusisalduse vähenemise sümptomid: värisemine, higistamine, ärevus, hägune nägemine, huulte kihelus, kahvatus, meeleolu muutus või segasus (hüpoglükeemia). Hüpoglükeemia (esinemissagedus: väga sage, esineb rohkem kui 1 inimesel 10-st) on kindlaks tehtud kõrvaltoime, mis esineb linagliptiini võtmisel koos metformiini ja sulfonüüluureaga.

Mõnel patsiendil on linagliptiini võtmisel eraldi või kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega esinenud allergilisi reaktsioone (ülitundlikkus, esinemissagedus aeg-ajalt, kuni 1 inimesel 100-st), mis võivad olla tõsised, sealhulgas vilistav hingamine ja hingeldus/õhupuudus (bronhide hüperreaktiivsus; esinemissagedus teadmata, esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Mõnel patsiendil on esinenud löövet (esinemissagedus aeg-ajalt), nõgestõbe (urtikaaria, esinemissagedus harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) ning näo, huulte, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (angioödeem; esinemissagedus harv). Kui teil esineb mis tahes haigusnäht eespool mainitutest, lõpetage Lynxarami võtmine ja võtke viivitamatult ühendust oma arstiga. Teie arst võib määrata teile ravimi allergilise reaktsiooni raviks ja teise ravimi suhkurtõve jaoks.

Mõnel patsiendil on esinenud kõhunäärmepõletikku (pankreatiit; esinemissagedus harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) linagliptiini võtmisel eraldi või kombinatsioonis teiste diabeediravimitega. LÕPETAGE Lynxarami võtmine ja võtke kohe ühendust arstiga, kui te märkate midagi alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest:

• Tugev ja püsiv kõhuvalu (mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, kuid ka iiveldus ja oksendamine, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) nähud.

Mõnel patsiendil on linagliptiini võtmisel eraldi või kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega esinenud järgmisi kõrvaltoimeid:

• sage: lipaasi aktiivsuse suurenemine veres.
• aeg-ajalt: nina või neelu põletik (nasofarüngiit), köha, kõhukinnisus (kombinatsioonis insuliiniga), amülaasi aktiivsuse suurenemine veres.
• harv: villide teke nahal (villpemfigoid).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Lynxarami säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lynxaram sisaldab

• Toimeaine on linagliptiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg linagliptiini.
• Teised koostisosad (abiained) on mannitool (E421), eelželatiniseeritud maisitärklis ja magneesiumstearaat tableti tuumas ning hüpromelloos, titaandioksiid (E171), talk, propüleenglükool ja punane raudoksiid (E172) tableti kattes.

Kuidas Lynxaram välja näeb ja pakendi sisu Tumeroosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Tableti läbimõõt ligikaudu 8 mm.

Lynxaram on saadaval karpides, mis sisaldavad:

• 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.
• 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.
• 7, 14, 28, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites, kalenderpakend.
• 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 või 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites, kalenderpakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal A. H. Tammsaare tee 47 11316 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lynxaram 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. INN. Linagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Tumeroosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett. Tableti läbimõõt ligikaudu 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (olemasolevad uuringuandmed erinevate kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samaks ning linagliptiini peab manustama samaaegselt. Kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja kohandada.

Maksakahjustus Farmakokineetika uuringud viitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad Vanuse põhjal ei ole annust vaja kohandada.

Lapsed Kliinilises uuringus 10...17-aastastel lastel ei tõestatud efektiivsust (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole lastel ja noorukitel linagliptiini soovitatav kasutada. Alla 10-aastastel lastel ei ole linagliptiini

kasutamist uuritud.

Manustamisviis

Tablette võib võtta ööpäeva jooksul mis tahes ajal, koos söögiga või ilma. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui patsiendile meenub. Samal päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Linagliptiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel sulfonüüluurea monoteraapia ei taga piisavat glükeemilist kontrolli.

Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseebo kasutamisel täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus suurem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

Sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga ja/või insuliiniga. Võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 2,2 aastat, teatati kinnitatud ägeda pankreatiidi juhtudest 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb linagliptiini kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos saab kinnitust, ei tohi ravi linagliptiiniga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Bulloosne pemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud bulloosse pemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati villpemfigoidi juhtudest 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Bulloosse pemfigoidi kahtlusel tuleb linagliptiini kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro Linagliptiin on CYP isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. See ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning inhibeerib nõrgalt P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transporti. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega.

Koostoimete hinnang in vivo

Teiste ravimpreparaatide toimed linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt manustatavate ravimpreparaatidega on väike.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini samaaegne korduv manustamine koos P-glükoproteiini (P-gp) ning CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiiniga põhjustas linagliptiini tasakaalukontsentratsiooni AUC (area under curve, kõveraalune pindala) ja C -i vähenemise vastavalt 39,6% ja 43,8% võrra ning ligikaudu 30% võrra vähenenud DPP-4 inhibeerimise manustamiseelsete minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega ei pruugi linagliptiin kombinatsioonis P-gp tugevate indutseerijatega täielikku efektiivsust saavutada, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt. Samaaegset manustamist koos P-glükoproteiini ja CYP3A4 teiste tugevate indutseerijatega (nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) ei ole uuritud. Ritonaviir: linagliptiini 5 mg ühekordse suukaudse annuse ja P-glükoproteiini ning CYP3A4 tugeva inhibiitori ritonaviiri korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis moodustavad tavaliselt linagliptiini terapeutilisest annusest alla 1%, suurenesid pärast samaaegset manustamist koos ritonaviiriga 4...5 korda. Linagliptiini tasakaalukontsentratsioonide simulatsioonidel plasmas koos ritonaviiriga ja ilma ilmnes, et ekspositsiooni suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seetõttu ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Metformiin: metformiin 850 mg korduv kolm korda ööpäevas ja linagliptiini 10 mg annuse üks kord ööpäevas samaaegne manustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluuread: glibenklamiidi (gliburiid) ühekordse 1,75 mg annuse samaaegne manustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini farmakokineetikat tasakaalukontsentratsiooni tingimustes.

Linagliptiini toimed teistele ravimpreparaatidele Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale, tõendades in vivo väikest tõenäosust ravimite koostoimete tekkimiseks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaaniliste katioonide transportija (OCT, organic cationic transporter) substraatidega.

Metformiin: linagliptiini annuse 10 mg ööpäevas korduv samaaegne manustamine koos OCT substraadi metformiini 850 mg annusega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seetõttu ei ole linagliptiin OCT vahendatud transpordi inhibiitor. Sulfonüüluuread: linagliptiini suukaudsete 5 mg ööpäevas annuste korduval manustamisel koos glibenklamiidi (gliburiid) ühekordse 1,75 mg suukaudse annusega vähenes nii glibenklamiidi AUC kui ka C kliiniliselt mitteolulisel määral (14%). Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt CYP2C9 max vahendusel, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis (samuti nagu glibenklamiid) erituvad eeskätt CYP2C9 vahendusel. Digoksiin: linagliptiini annuse 5 mg ööpäevas korduv samaaegne manustamine koos digoksiini korduvate 0,25 mg annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seetõttu ei ole linagliptiin P-glükoproteiini vahendatud transpordi inhibiitor in vivo.

Varfariin: linagliptiini korduvad annused 5 mg ööpäevas ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini, tundliku CYP3A4 substraadi, tasakaaluseisundi farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samaaegselt simvastatiini annusega 40 mg

ööpäevas 6 päeva vältel suurenes plasmas simvastatiini AUC 34% võrra ja C 10% võrra. Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli farmakokineetikat tasakaalukontsentratsiooni tingimustes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Uuringuid linagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida linagliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliidid erituvad piima. Riski rinnapiimatoidul imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mitte alustamine linagliptiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4% versus 59,1%). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedam platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3% versus 3,4%).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mida täheldati kolme ravimi – linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea – kombinatsiooni korral 14,8%-l patsientidest võrreldes 7,6%-ga platseebot saanud patsientidest. Platseebokontrolliga uuringutes esines 4,9%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0% olid kerged, 0,9% mõõdukad ja 0,1% loeti raskeks. Pankreatiidist teatati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (7 juhtu 6580 patsiendi kohta linagliptiini rühmas versus 2 juhtu 4383 patsiendi kohta platseeborühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti kõrvaltoimeid vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapiana, lisatuna metformiinile, lisatuna metformiini ja sulfonüüluurea ravimi kombinatsioonile ning lisatuna insuliinile).

Platseebokontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

• lühiajaline monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat
• monoteraapia kestusega ≥ 12 nädalat
• lisatuna metformiinile
• lisatuna metformiinile + sulfonüüluurea ravimile
• lisatuna metformiinile ja empagliflosiinile

• lisatuna insuliinile koos metformiiniga või ilma

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelisterminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapiana või lisaravina, on esitatud allpool toodud tabelis (vt tabel 1). Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said linagliptiini 5 mg ööpäevas kas monoteraapiana või lisaravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (näiteks bronhide hüperreaktiivsus) aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha aeg-ajalt Seedetrakti häired Pankreatiit harv# Kõhukinnisus2 aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* harv Urtikaaria* harv Lööve* aeg-ajalt Bulloosne pemfigoid harv# Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine** sage * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal ** Kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemise (> 3 × ULN) põhjal # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool 1 Metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime 2 Insuliiniga kombineerimisel täheldatud kõrvaltoime

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või renaalse haiguse anamnees) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseebot saanud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Linagliptiiniga ravitud 1c patsientidel olid kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased platseebot saanud patsientidega. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga. Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mille korral vajati abi) 3,0%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1%-l platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7%-l platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9%-l

platseebot saanud patsientidest.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati bolloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil.

Lapsed Üldiselt oli 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tervetel isikutel läbi viidud kontrolliga kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid kuni 600 mg annuseid (vastab 120-kordsele soovitatavale annusele) üldiselt hästi. Puudub kogemus 600 mg ületavate annuste kasutamisel inimestel.

Ravi Üleannustamise korral kasutada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamist, kliinilise monitooringu tegemist ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05.

Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid-1 [glucagon-like peptide1], glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homöostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinide sekretsioon toimub madalal põhitasemel kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui ka vere suurenenud glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiinitaseme püsivat suurenemist ja toimekestuse pikenemist. Linagliptiin suurendab glükoosist sõltuval viisil insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on glükoosi homöostaasi üldine paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab > 10 000-kordset selektiivsust võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega in vitro. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrolliga uuringut, millesse oli kaasatud 5239 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja kellest 3319 said ravi linagliptiiniga. Nendesse uuringutesse kaasati 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka 1238 kerge neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega

patsienti. Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalu muutuseta. Glükosüülitud hemoglobiini A (HbA ) sisalduse vähenemine oli sarnane erinevates alamrühmades, sealhulgas soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassi indeksi (KMI) järgi jagatud rühmad. Suuremat HbA väärtust uuringu alguses seostati HbA suurema vähenemisega. Koonduuringutes täheldati olulist erinevust HbA vähenemises Aasia 1c 1c pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidset päritolu patsientide (0,5%) vahel. Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellel ei saa kasutada metformiini Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Patsientidel, kelle HbA väärtus oli enne uuringu algust ligikaudu 8%, kaasnes raviga linagliptiini annusega 5 mg üks kord ööpäevas oluline HbA sisalduse paranemine (-0,69% muutus võrreldes platseeboga). Linagliptiin parandas oluliselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (FPG, fasting plasma glucose) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG, post-prandial glucose) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ka patsientidel, kellele ravi metformiiniga ei sobi kas talumatuse tõttu või see on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA väärtuse paranemine (-0,57% muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,09% uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (FPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile metformiiniga Linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (-0,64% muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8% uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (FPG) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi kombineeritud ravile Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga patsientidel, kellel ei saavutatud küllaldast ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (-0,62% muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,14% uuringu alguses. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes paastuplasma glükoosisisaldust (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG). Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile insuliiniga Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (-0,65% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,3% uuringu alguses. Linagliptiin parandas platseeboga võrreldes 1c oluliselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (FPG) ning suurem osakaal patsientidest saavutas HbA sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliiniannusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei esinenud olulisi erinevusi kehakaalus. Toimed lipiidide sisaldusele plasmas olid ebaolulised. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2% linagliptiini puhul; 21,2% platseebo puhul). Linagliptiini andmed 24 kuu kohta ravimi kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, olid linagliptiini kasutamisel täheldatud keskmised HbA sisalduse vähenemised -0,16% (HbA keskmine sisaldus uuringu alguses 7,69%) ja glimepiriidi

kasutamisel -0,36% (HbA keskmine sisaldus uuringu alguses 7,69%), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt väiksem (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus võrreldes uuringu algusega, kusjuures glimepiriidi manustanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (-1,39 vs. +1,29 kg). Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud KV risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees, ning keda raviti 5 mg linagliptiiniga (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA , KV riskitegurite ja neeruhaiguse piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%) patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19%-l populatsioonist oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2, 28%-l populatsioonist oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringueelne keskmine HbA oli 8,0%. 1c Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud renaalse surma või püsiva lõppstaadiumis neeruhaiguse või eGFR-i püsiva vähenemisega 40% võrra või rohkem. Pärast 2,2-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete ega neerudega seotud tüsistuste riski. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei täheldatud täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski suurenemist võrreldes tavaraviga ilma linagliptiinita (vt tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Esmane KV 434 (12,4) 57,7 420 56,3 1,02 (0,89; koondtulemusnäitaja (12,1) 1,17)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22) koondtulemusnäitaja (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv vähenemine 40% võrra) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 48,0 0,98 (0,84; 1,13) KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14) Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08) südamepuudulikkuse tõttu

* PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülemine usalduspiir on alla 1,3

Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Uuring CAROLINA oli randomiseeritud uuring 6033-l varajase 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riski või teadaolevate tüsistustega patsiendil, keda raviti kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1…4 mg glimepiriidiga (3010), mis lisati HbA ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile (sh foonravi metformiiniga 83%-l patsientidest). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja see hõlmas 2030 (34%) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 2089 (35%) kardiovaskulaarse haigusega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kellel oli uuringu alguses eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Keskmine HbA oli uuringu alguses 7,15%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (vt tabel 3) võrreldes glimepiriidiga. Tulemused olid nii metformiini foonravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased. Tabel 3. Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused (major adverse cardiovascular events, MACE) ja suremus ravirühmade kaupa uuringus CAROLINA Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV koond- 356 20,7 362 21,2 0,98 tulemusnäitaja (11,8) (12,0) (0,84; 1,14)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitte- letaalse lõppega insult) Üldsuremus 308 16,8 336 18,4 0,91 (0,78; 1,06) KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülemine usalduspiir on alla 1,3 Kogu raviperioodi ajal (ravi kestuse mediaan 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5% versus 30,9% glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2%-l glimepiriidiga ravitud patsientidest.

Lapsed Empagliflosiini 10 mg annuse (annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) või linagliptiini 5 mg

annuse üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust uuriti 26 nädala jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel ja noorukitel topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus (DINAMO); topeltpime aktiivse ravi ohutuse jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Enne ravi alustamist oli keskmine HbA 8,03%. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei toonud kaasa HbA olulist paranemist. HbA kohandatud keskmise muutuse hindamisel pärast 26 nädalat oli ravierinevus linagliptiini ja platseebo võrdluses -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega oli linagliptiiniga ravitud patsientidel 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68% (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel isikutel kui ka 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T -i mediaan) saabus 1,5 tundi annustamisjärgselt. Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas vähenevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimpreparaadi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumiseks efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Linagliptiini AUC plasmas suurenes võrreldes esimese annusega ligikaudu 33% pärast 5 mg annuse manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Kontsentratsioonist sõltuva seondumise tõttu DPP-4-ga on linagliptiini farmakokineetika mittelineaarne (koguekspositsiooni põhjal). Küll aga suurenes linagliptiini kogu AUC plasmas vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata osa AUC suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel uuritavatel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane. Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C -i saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15% võrra, kuid mingit mõju max max AUC -le ei täheldatud. C -i ja T -i muutustega seoses ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist 0…72h max max toimet, mistõttu linagliptiini võib manustada kas toiduga või ilma. Jaotumine Koeseonduvuse tulemusena on pärast linagliptiini 5 mg ühekordset intravenoosset annust tervetel uuritavatel keskmine näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral ligikaudu 99%-lt kuni 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide suurenedes. Suurte kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80% linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga – järelikult 20…30% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast [14C] linagliptiini 10 mg suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eritumisel teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline ekspositsioon on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 13,3% linagliptiini vastavast näitajast ja mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas. Eritumine Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest roojaga (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Erinevate raskusastmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja normaalse tervisega kontrollisikute võrdlemiseks viidi läbi korduvannustega avatud uuring, milles hinnati linagliptiini (5 mg annus) farmakokineetikat. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kellel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergeks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks võrreldi II tüüpi suhkurtõve (type 2 diabetes mellitus, T2DM) ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM-iga patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti 24 tunni uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi kreatiniinist Cockrofti-Gaulti valemi alusel: Cr = (140 – vanus) × kehakaal / 72 × seerumi kreatiniin [× 0,85 naistel], kus vanus on aastates, Cl kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniinisisaldus mg/dl. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli kerge neerukahjustusega patsientidel linagliptiini ekspositsioon võrreldav tervetel uuritavatel täheldatuga. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati ekspositsiooni mõõdukat, ligikaudu 1,7-kordset tõusu võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusega T2DM-iga patsientidel oli ekspositsioon suurenenud ligikaudu 1,4 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga T2DM-iga patsientidega. Linagliptiini AUC prognoosid tasakaalukontsentratsiooni tingimustes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel näitasid mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel täheldatuga võrreldavat ekspositsiooni. Lisaks ei eritu linagliptiin eeldatavasti terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seetõttu ei ole linagliptiini annust vaja kohandada mis tahes raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel. Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (vastavalt Childi-Pugh’ klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel olid linagliptiini keskmine AUC ja C pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnased tervetel sobitatud kontrollisikutel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega suhkurtõvega patsientidel ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik. Kehamassiindeks (KMI) Annust ei ole vaja KMI alusel kohandada. I faasi ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbi viidud kliinilised uuringud on teostatud patsientidel KMI-ga ≤ 40 kg/m2. Sugu Annust ei ole vaja kohandada soopõhiselt. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet.

Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vanuse järgi vajalik, kuna I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Vanematel isikutel (65...80, vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate isikutega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas.

Lapsed Laste II faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid vastavuses täiskasvanud isikutel täheldatuga. DPP-4 inhibeerimisel manustamiseelse minimaalse kontsentratsiooni tingimustes toimis linagliptiini 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA arvuliselt suurema kohandatud keskmise vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega (-0,63% vs. -0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada

ettevaatusega.

Laste III faasi uuringus uuriti 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA muutus võrreldes uuringueelsega) 2. tüüpi diabeediga 10...17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni ja ravivastuse suhe oli lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt võrreldav, kuid lastel oli ravimi toime siiski hinnanguliselt väiksem. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi täiskasvanutel täheldatud vahemikku. 1,5 tundi pärast manustamist täheldatud manustamiseelsete minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine ja kontsentratsioonide geomeetriline keskmine (kontsentratsioon ligikaudu t -i ajal) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes olid vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Täiskasvanud patsientidel olid vastavad kontsentratsioonid plasmas 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Annust ei ole vaja kohandada rassi järgi. Europiidse, Ladina-Ameerika, Aafrika ja Aasia päritoluga patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei omanud rass selget toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetilised tunnused sarnasteks Jaapani ja Hiina päritolu ning europiidsetel tervetel vabatahtlikel läbi viidud eesmärgipärastes I faasi uuringutes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste manustamisel, millega saavutatud ekspositsioon ületas rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 150-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste juures tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti spetsiifiliseks koertele. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 1000-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid Jaava makaakidel toksilisuse sihtmärkideks maks, neerud, magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 100-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, oli neil ahvidel peamiseks leiuks maoärritus.

Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. Rottide ja hiirtega tehtud 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensuse uuring ei andnud tõendeid kartsinogeensuse kohta rottidel ega isastel hiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide märkimisväärselt suuremat esinemissagedust ainult emastel hiirtel kõige suuremate annuste (> 200 korda suurem ekspositsioon kui inimestel) korral ei peeta inimese puhul oluliseks (selgitus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust tausttegurite esinemissagedusest tingitud). Nende uuringute põhjal puudub kartsinogeensuse oht inimestel. Fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse puhul oli rottidel täheldatava kahjuliku toimeta annusega (no observed adverse effect level, NOAEL) saavutatud ekspositsioon > 900 korda suurem kui ekspositsioon inimestel. Rottidel tuvastati ema-, embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 49 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Küülikutel ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid annustega, mille puhul oli ekspositsioon > 1000 korda suurem kui inimestel täheldatu. Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 78 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu, ning ematoksilisuse NOAEL oli annus, mille puhul saavutati 2,1 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiini terapeutilised ekspositsioonid kahjustavad inimestel reproduktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mannitool (E421) Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Talk Propüleenglükool Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC//alumiinium): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (PVC/PVDC//alumiinium): 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (PVC/PVDC//alumiinium), kalenderpakend: 7, 14, 28, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (PVC/PVDC//alumiinium), kalenderpakend: 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 või 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1209425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026