Lymerexo – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lymerexo 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lymerexo 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lymerexo 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Lymerexo 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN. Linagliptinum, metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Lymerexo 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosakasoranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „L1“. Tableti mõõdud: ligikaudu 20 mm x 10 mm.

Lymerexo 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleroosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „L2“. Tableti mõõdud: ligikaudu 21 mm x 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• kui monoteraapia metformiini maksimaalse talutava annusega ei taga adekvaatset kontrolli;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sealhulgas insuliiniga, kui metformiini ja nende ravimpreparaatidega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;
• patsientidel, kes juba kasutavad linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

(olemasolevad andmed eri kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min) täiskasvanud Selle ravimi hüperglükeemiavastase ravi annus tuleb valida individuaalselt, lähtudes patsiendi senisest raviskeemist, ravimi efektiivsusest ja taluvusest, ületamata maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust, mis on 5 mg linagliptiini pluss 2000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Patsiendid, kellel monoteraapia metformiini maksimaalse talutava annusega ei ole taganud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab selle ravimi tavaline algannus sisaldama 2,5 mg linagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse üle linagliptiini ja metformiini samaaegselt manustamiselt Patsientidel, kes viiakse üle linagliptiini ja metformiini eraldi preparaatide samaaegselt manustamiselt tuleb ravi selle ravimiga alustada juba kasutatava linagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat Selle ravimi annus peab sisaldama linagliptiini annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui linagliptiini pluss metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib osutuda vajalikuks vähendada sulfonüüluurea annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini Selle ravimi annus peab sisaldama linagliptiini annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui linagliptiini pluss metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib osutuda vajalikuks vähendada insuliini annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Metformiini eri annuste kasutamiseks on Lymerexo saadaval tugevustes, mis sisaldavad 2,5 mg linagliptiini pluss 850 mg metformiinvesinikkloriidi või 2,5 mg linagliptiini pluss 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Patsientide erirühmad Eakad Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb vanuse suurenedes linagliptiini/metformiini kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi ennetamiseks on vajalik jälgida neerufunktsiooni, eeskätt eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus Enne metformiini sisaldavate ravimitega ravi alustamist ja seejärel vähemalt üks kord aastas tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate, GFR). Eakatel ja patsientidel, kellel on suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, tuleb neerufunktsiooni kontrollida sagedamini, nt iga 3…6 kuu järel. Patsientidel, kelle GFR < 60 ml/min, tuleb enne metformiiniga ravi alustamist üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4). Kui sobiva tugevusega Lymerexo ei ole saadaval, tuleb fikseeritud annusekombinatsiooni asemel kasutada eraldi monopreparaate.

Tabel 1. Annustamine neerukahjustusega patsientidel

GFR ml/min Metformiin Linagliptiin 60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on Annust ei ole vaja kohandada 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on Annust ei ole vaja kohandada 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on Annust ei ole vaja kohandada < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Annust ei ole vaja kohandada

Maksakahjustus Toimeaine metformiini sisalduse tõttu ei ole seda ravimit soovitatav kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Puudub linagliptiini/metformiini kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed Kliiniline uuring ei näidanud efektiivsust 10…17-aastastel lastel (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Seetõttu ei ole laste ja noorukite ravi linagliptiiniga soovitatav. Linagliptiini kasutamist alla 10-aastastel lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis Ravimit tuleb manustada kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid. Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on jaotatud ühtlaselt päeva peale. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega dieeti.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Siiski ei tohi võtta korraga kahekordset annust. Sel juhul tuleb unustatud annus vahele jätta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni, nagu dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk.
• Haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat (eriti äge haigus või kroonilise haiguse süvenemine), nagu dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk.
• Maksakahjustus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave Linagliptiini/metformiini ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel.

Hüpoglükeemia Linagliptiini lisamisel sulfonüüluureale ja metformiini baasravile suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes platseeboga.

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu on soovitatav rakendada ettevaatust linagliptiini/metformiini kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. Kaaluda võib sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hüpoglükeemiat ei ole tuvastatud linagliptiini, metformiini ega linagliptiini pluss metformiini kombinatsiooni kõrvaltoimena. Kliinilistes uuringutes oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrdlemisi väike nii patsientidel, kes võtsid linagliptiini kombinatsioonis metformiiniga, kui ka neil, kes võtsid ainult metformiini.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuse tüsistus, mis kõige tihedamini tekib neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja see suurendab laktatsidoosi tekke riski.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb ravi metformiiniga ajutiselt katkestada ja patsiendil on soovitatav ühendust võtta tervishoiutöötajaga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni ägedat halvenemist põhjustada võivate ravimitega (nt hüpertensioonivastased ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Laktatsidoosi muud riskitegurid on liigne alkoholitarbimine, maksakahjustus, ebapiisavalt kontrollitud suhkurtõbi, ketoos, pikaajaline paastumine ja mis tahes seisundid, millega kaasneb hüpoksia, samuti teiste laktatsidoosi põhjustada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustavad atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Kahtlaste sümptomite korral peab patsient metformiini võtmise katkestama ja kohe arsti poole pöörduma. Diagnostilise tähendusega laboratoorsed leiud on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainest põhjustatud nefropaatia teket, mille tagajärjel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi risk. Enne uuringut või uuringu ajaks tuleb metformiini kasutamine katkestada ja mitte alustada uuesti enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja seda edaspidi regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on < 30 ml/min, ja ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutava seisundi olemasolul (vt lõik 4.3).

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerukahjustuse risk. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kasutada juhul,

kui südame- ja neerufunktsiooni kontrollitakse regulaarselt. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on linagliptiini ning metformiini kombinatsioon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kirurgia Kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat, peab ravi metformiiniga katkestama. Ravi tohib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või suukaudse toitmise taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eakad 80-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Kliinilise seisundi muutus eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientidel Kuna Lymerexo sisaldab metformiini, tuleb 2. tüüpi diabeediga patsiente, kes on eelnevalt hästi allunud ravile selle ravimiga ja kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja ebaselgete nähtudega haigus), kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hindamine peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoonide, vere glükoosisisalduse ning näidustuse korral ka vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi selle ravimiga kohe lõpetada ning alustada teiste sobivate korrigeerivate meetmetega.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägedat pankreatiiti. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille vaatlusperioodi kestuse mediaan oli 2,2 aastat, teatati hindamiste põhjal ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi linagliptiini/metformiiniga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos leiab kinnitust, ei tohi ravi linagliptiini/metformiiniga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb rakendada ettevaatust.

Bulloosne pemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud bulloosset pemfigoidi. Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Bulloosse pemfigoidi kahtluse korral tuleb ravi linagliptiini/metformiiniga lõpetada.

B -vitamiin Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust. B -vitamiini vaeguse risk suureneb koos metformiini annuse suurenemise ja ravi kestusega ja/või patsientidel, kellel on teadaolevalt B - vitamiini vaeguse riskitegurid. B -vitamiini vaeguse (näiteks aneemia või neuropaatia) kahtluse 12 12 korral tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsiendid võivad vajada B -vitamiini sisalduse perioodilist kontrollimist. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kui see on talutav ega ole vastunäidustatud, ja kooskõlas kehtivate ravijuhenditega tuleb korrigeerida B -vitamiini vaegus. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Siiski on sellised uuringud läbi viidud eraldi toimeainetega, st linagliptiini ja metformiiniga. Linagliptiini ja metformiini annuste korduv samaaegne manustamine tervetele vabatahtlikele ja patsientidele ei mõjutanud oluliselt linagliptiini ega metformiini farmakokineetikat.

Linagliptiin Koostoimete hindamine in vitro Linagliptiin on CYP-isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas mehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP-isoensüüme. See ei ole CYP-isoensüümide indutseerija.

Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ja inhibeerib nõrgalt P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transporti. Nende tulemuste ja in vivo ravimite koostoime uuringute alusel arvatakse, et koostoimete tekkimine linagliptiini ja teiste P-gp substraatide vahel on vähetõenäoline.

Koostoimete hindamine in vivo Teiste ravimite mõju linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed viitavad, et risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate ravimitega on väike.

Metformiin Metformiinvesinikkloriidi (850 mg kolm korda ööpäevas) ja linagliptiini (10 mg üks kord ööpäevas) korduv samaaegne manustamine tervetele isikutele ei muutnud linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Sulfonüüluurea preparaadid Linagliptiini 5 mg annusega saavutatud tasakaaluseisundis ei muutnud samal ajal manustatud glibenklamiidi (glüburiidi) ühekordne 1,75 mg annus linagliptiini farmakokineetikat.

Ritonaviir: Linagliptiini ühekordse 5 mg suukaudse annuse ning P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva inhibiitori ritonaviiri korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenesid linagliptiini AUC ning C vastavalt ligikaudu kaks ja kolm korda. Pärast samaaegset manustamist ritonaviiriga max suurenes seondumata toimeaine kontsentratsioon, mis linagliptiini raviannuse puhul on tavaliselt alla 1%, 4…5 korda. Linagliptiini tasakaaluseisundi plasmakontsentratsiooni simulatsioonid ritonaviiriga ja ilma näitasid, et ekspositsiooni suurenemine ei ole seotud suurenenud kuhjumisega. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Rifampitsiin Rifampitsiini, mis on P-glükoproteiini ning CYP3A4 tugev indutseerija, ja linagliptiini 5 mg annuse korduval samaaegsel manustamisel vähenesid linagliptiini tasakaaluseisundi AUC ning C vastavalt 39,6% ja 43,8% ning minimaalse kontsentratsiooni juures vähenes DPP-4 inhibitsioon ligikaudu 30%. Seega on võimalik, et linagliptiini täielikku efektiivsust ei saavutata, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tugevate P-gp indutseerijatega, eriti kui neid manustatakse pikaajaliselt. Koosmanustamist teiste P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, ei ole uuritud. Linagliptiini mõju teistele ravimitele Nagu allpool kirjeldatud, ei olnud linagliptiinil kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulist mõju metformiini, glüburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide farmakokineetikale, mis tõendab in vivo, et soodumus koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaaniliste katioonide transporteri (organic cation transporters, OCT) substraatidega on väike. Metformiin Linagliptiini korduvate ööpäevaste 10 mg annuste samaaegne manustamine OCT substraadi metformiinvesinikkloriidi 850 mg annusega ei mõjutanud märkimisväärselt metformiini farmakokineetikat tervetel isikutel. Seega, linagliptiin ei ole OCT poolt vahendatud transpordi inhibiitor.

Sulfonüüluurea preparaadid Linagliptiini 5 mg suukaudsete korduvate annuste samaaegne manustamine glibenklamiidi (glüburiidi) ühekordse suukaudse 1,75 mg annusega ei vähendanud glibenklamiidi AUC-d ega C -i kliiniliselt olulisel määral (mõlemad 14%). Kuna glibenklamiid metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis nagu glibenklamiidki erituvad peamiselt CYP2C9 vahendusel. Digoksiin Linagliptiini 5 mg ööpäevase annuse korduv samaaegne manustamine digoksiini 0,25 mg annusega tervetele isikutele ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat. Seetõttu ei ole linagliptiin in vivo P-glükoproteiini vahendatud transpordi inhibiitor.

Varfariin Linagliptiini 5 mg korduvad ööpäevased annused ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin Linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel isikutel simvastatiini (tundlik CYP3A4 substraat) tasakaaluseisundi farmakokineetikale minimaalset mõju. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samaaegselt simvastatiini annusega 40 mg ööpäevas 6 päeva vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34% võrra ja plasma C 10% võrra. Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Samaaegne manustamine 5 mg linagliptiiniga ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Metformiin Kombinatsioonid, mille korral on vajalik ettevaatus Glükokortikosteroididele (nii süsteemselt kui ka paikselt manustatavad), beeta-2-agonistidele ja diureetikumidele on omane seesmine hüperglükeemiline aktiivsus. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti ravi alustamisel nende ravimitega. Ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist tuleb vajadusel kohandada diabeediravimi annust.

Mõned ravimid võivad halvendada neerufunktsiooni ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Nende ravimite ja metformiini kombinatsiooniga ravi alustades ja ravi ajal on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine. Orgaanilised katioonide transporterid (organic cation transporters, OCT) Metformiin on OCT1 ja OCT2 transporterite substraat. Metformiini manustamine koos:

• OCT1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib vähendada metformiini efektiivsust;
• OCT1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suurendada metformiini seedetraktist imendumist ja efektiivsust;
• OCT2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib vähendada metformiini eritumist neerude kaudu ja seega suurendada metformiini plasmakontsentratsiooni;
• OCT1 ja OCT2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib muuta metformiini efektiivsust ja eritumist neerude kaudu.

Seetõttu on soovitatav rakendada ettevaatust nende ravimite manustamisel koos metformiiniga, eriti neerukahjustusega patsientidele, sest metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, sest OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini efektiivsust.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistusega kaasneb laktatsidoosi riski suurenemine, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Enne piltuuringut või piltuuringu ajaks tuleb ravi linagliptiini/metformiiniga katkestada ning seda võib uuesti alustada vähemalt 48 tunni möödumisel, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linagliptiini kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Piiratud andmed viitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarendite suurenenud riskiga. Metformiiniga tehtud loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mittekliinilistes reproduktsiooniuuringutes ei ilmnenud linagliptiini ja metformiini samaaegse manustamisega seotud aditiivset teratogeenset toimet. Linagliptiini/metformiini ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi linagliptiini/metformiiniga lõpetada ning patsient tuleb esimesel võimalusel üle viia ravile insuliiniga, et vähendada loote väärarendite riski, mis on seotud vere glükoosisisalduse kõrvalekalletega.

Imetamine Loomkatsetes on näidatud nii metformiini kui ka linagliptiini eritumist imetavate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes rinnapiima. Ei ole teada, kas linagliptiin eritub rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine linagliptiini/metformiini kombinatsiooniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiini/metformiini kombinatsiooni toimet inimese viljakusele ei ole uuritud. Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud linagliptiini kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lymerexo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski peab patsiente hoiatama seoses hüpoglükeemia riskiga, kui linagliptiini/metformiini kombinatsiooni kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt sulfonüüluurea preparaadid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg linagliptiini (või selle bioekvivalendi, 5 mg üks kord ööpäevas) annuse ohutust kombinatsioonis metformiiniga on hinnatud enam kui 6800-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil. Platseebokontrolliga uuringutes said rohkem kui 1800 patsienti ravi linagliptiini raviannusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas (või selle bioekvivalendiga, 5 mg linagliptiini üks kord ööpäevas) kombinatsioonis metformiiniga ≥ 12/24 nädala jooksul.

Seitsme platseebokontrolliga uuringu koondanalüüsis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebot saanud ja metformiiniga ravitud patsientidel võrreldav 2,5 mg linagliptiini ja metformiini rühmas täheldatuga (54,3% ja 49,0%). Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli platseebot ja metformiini saanud patsientide seas võrreldav patsientidega, kes said linagliptiini ja metformiini (3,8% ja 2,9%).

Linagliptiini ja metformiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli kõhulahtisus (1,6%), mille esinemissagedus oli võrreldav (2,4%) ka metformiini pluss platseebo rühmas.

Linagliptiini/metformiini manustamisel koos sulfonüüluureaga võib tekkida hüpoglükeemia (≥ 1 juht 10 patsiendi kohta).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Allpool on organsüsteemide kaupa esitatud kõrvaltoimed, millest on teatatud kõigis linagliptiini + metformiini kombinatsiooni kliinilistes uuringutes või eraldi komponentide (linagliptiini või metformiini) puhul kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt. Varem eraldi toimeainetega seoses teatatud kõrvaltoimed võivad olla linagliptiini/metformiini võimalikud kõrvaltoimed, isegi kui neid ei ole täheldatud selle ravimpreparaadiga läbi viidud kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse põhjal. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest on kliinilises uuringus ja turuletulekujärgselt teatatud patsientidel, kes said ainult linagliptiini + metformiini (monokomponentidena või kombinatsioonis) või lisaks teistele diabeedivastastele ravimitele

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (nt bronhide hüperreaktiivsus) aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 väga sage Laktatsidoos§ väga harv B -vitamiini sisalduse sage vähenemine/puudulikkus§, † Närvisüsteemi häired Maitsetundlikkuse häired§ sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha aeg-ajalt Seedetrakti häired Vähenenud söögiisu aeg-ajalt Kõhulahtisus sage Iiveldus sage Pankreatiit harv# Oksendamine aeg-ajalt Kõhukinnisus2 aeg-ajalt Kõhuvalu§ väga sage Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häired2 aeg-ajalt Hepatiit§ väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem harv Urtikaaria harv Erüteem§ väga harv Lööve aeg-ajalt Kihelus aeg-ajalt

Bulloosne pemfigoid harv# Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine* sage * Põhineb kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemisel > 3 × ULN # Põhineb linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringul (Linagliptin cardiovascular and renal safety study, CARMELINA), vt ka allpool § Metformiini monoteraapia tuvastatud kõrvaltoimed. Lisateabe saamiseks lugege metformiini ravimi omaduste kokkuvõtet † Vt lõik 4.4 1 Linagliptiini/metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime 2 Linagliptiini/metformiini ja insuliini kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Ühes uuringus manustati linagliptiini lisaks metformiin pluss sulfonüüluureale. Kui linagliptiini ja metformiini manustati kombinatsioonis sulfonüüluureaga, oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime hüpoglükeemia (linagliptiin + metformiin + sulfonüüluurea 23,9% ja platseebo + metformiin + sulfonüüluurea 16,0%). Kui linagliptiini ja metformiini manustati kombinatsioonis insuliiniga, oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime hüpoglükeemia, mida esines võrreldava sagedusega ka siis, kui insuliiniga kombineeriti platseebot ja metformiini (linagliptiin + metformiin + insuliin 29,5% ja platseebo + metformiin + insuliin 30,9%), kusjuures raskete (abivajadusega) episoodide esinemissagedus oli väike (1,5% ja 0,9%).

Muud kõrvaltoimed Kõige sagedamini tekivad linagliptiin/metformiini kombinatsiooniga või metformiinvesinikkloriidiga ravi alustamisel seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja vähenenud söögiisu ning kõhuvalu, mis enamikul juhtudel taanduvad iseenesest. Ennetuseks on soovitatav võtta linagliptiini/metformiini söögi ajal või pärast sööki. Seedetraktile taluvust võib parandada ka metformiinvesinikkloriidi annuse aeglane suurendamine.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel oli anamneesis väljakujunenud makrovaskulaarse või neeruhaiguse näol tõendatud suurem kardiovaskulaarne risk (vt lõik 5.1). Uuringus osales 3494 patsienti, kes said linagliptiini (5 mg), ja 3485 patsienti, kes said platseebot. Mõlemad raviskeemid lisati tavaravile, mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA1c väärtus ja vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid. Üldine kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus linagliptiini saanud patsientidel oli sarnane platseebot saanud patsientidega. Sellest uuringust saadud ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga.

Ravitud populatsioonis esines raskeid (abi vajavaid) hüpoglükeemiajuhte 3,0%-l linagliptiini ja 3,1%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringu alguses sulfonüüluureat kasutanud patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga ravitud patsientidel 2,0% ja platseebot saanud patsientidel 1,7%. Uuringu alguses insuliini kasutanud patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga ravitud patsientidel 4,4% ja platseebot saanud patsientidel 4,9%.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati hindamiste põhjal ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Lapsed Üldiselt oli kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10 kuni 17 aastat linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Linagliptiin Tervetel isikutel läbi viidud kontrolliga kliiniliste uuringute käigus ei seostatud linagliptiini kuni 600 mg üksikannuseid (vastab 120-kordsele soovitatavale annusele) kõrvaltoimete annusest sõltuva suurenemisega. Inimestel puudub kogemus üle 600 mg annustega.

Metformiin Kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid sellistel juhtudel on esinenud laktatsidoos. Metformiinvesinikkloriidi suur üleannustamine või kaasnevad riskid võivad põhjustada laktatsidoosi. Laktatsidoos on erakorraline meditsiiniline seisund ja seda tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiinvesinikkloriidi eemaldamiseks on hemodialüüs.

Ravi Üleannustamise korral on mõistlik võtta kasutusele tavapärased toetavad meetmed, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, rakendada kliinilist jälgimist ja vajaduse korral kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD11.

Lymerexo on kombinatsioonipreparaat, milles on kaks hüperglükeemiavastast ravimit ja millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid glükeemilise kontrolli parandamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidel: dipeptüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitor linagliptiin ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Linagliptiin Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptüülpeptidaas 4), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonilaadne peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid osalevad glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Inkretiinid nõristuvad kogu ööpäeva jooksul väikeses basaalkoguses ja nende sisaldus suureneb kohe pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja sekretsiooni pankrease beetarakkudest vere normaalse ja suurenenud glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mille tulemusena väheneb glükoosi vabanemine maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiini suurenenud sisalduse püsimist ja toime pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mistõttu paraneb glükoosi üldine homöostaas. Linagliptiin seondub selektiivselt DPP-4-ga ja sellel on in vitro > 10 000-kordne selektiivsus võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega.

Metformiin Toimemehhanism Metformiinvesinikkloriid on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka einejärgset glükoosisisaldust plasmas. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seetõttu hüpoglükeemiat.

Metformiinvesinikkloriid võib toimida 3 mehhanismi kaudu:

(1) glükoosi produktsiooni vähendamine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise kaudu; (2) lihaste insuliinitundlikkuse suurendamine, mis parandab perifeerse glükoosi omastamist ja kasutamist; (3) glükoosi soolestikust imendumise aeglustamine.

Metformiinvesinikkloriid stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiinvesinikkloriid suurendab kõigi seni teadaolevate membraani glükoositransporterite (GLUT) transpordivõimet.

Inimestel annab metformiinvesinikkloriid glükeemilisest toimest sõltumatult soodsa toime lipiidide ainevahetusele. Seda on näidatud terapeutiliste annuste juures keskmise kuni pikaajalise kestusega kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiinvesinikkloriid vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Linagliptiin lisatuna ravile metformiiniga Linagliptiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kelle glükeemiline kontroll metformiini monoteraapiaga ei olnud piisav, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kestusega 24 nädalat. Metformiinile lisatud linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA1c väärtust (muutus -0,64% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise algväärtusega, mis oli 8%. Platseeboga võrreldes parandas linagliptiin märkimisväärselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (-21,1 mg/dl) ja einejärgset (2 tundi) glükoosisisaldust (-67,1 mg/dl), samuti oli suurem patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c sihtväärtuse < 7,0% (28,3% linagliptiiniga versus 11,4% platseeboga). Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Kehakaal ei erinenud märkimisväärselt rühmade lõikes.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses algse ravi uuringus saavutati linagliptiini (2,5 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsiooniga glükeemiliste parameetrite märkimisväärne paranemine võrreldes kummagi monoteraapiaga, vt kokkuvõtet tabelis 3 (HbA1c keskmine algväärtus 8,65%). Tabel 3. Glükeemilised näitajad lõppvisiidil (24-nädalane uuring) ainult linagliptiini või metformiini või nende kombinatsiooni saanud patsientidel, kellel 2. tüüpi diabeedi kontrolli alla saamiseks ei piisanud dieedist ja füüsilisest koormusest

Platseebo 5 mg 500 mg 2,5 mg 1000 mg 2,5 mg HbA1c (%) Patsientide arv n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140

Algväärtus 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 (keskmine) Muutus 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6 võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus -- -0,6 -0,8 -1,3 -1,2 -1,7 võrreldes (-0,9; -0,3) (-1,0; -0,5) (-1,6; -1,1) (-1,5; -0,9) (-2,0; -1,4) platseeboga (kohandatud keskmine) (95% CI) Patsiendid, 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) kellel saavutati HbA1c < 7% (n, %) Päästeravi 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 saanud patsiendid (%) Glükoos paastuplasmas (mg/dl) Patsientide arv n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Algväärtus 203 195 191 199 191 196 (keskmine) Muutus 10 -9 -16 -33 -32 -49 võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus -- -19 -26 -43 -42 -60 platseebost (-31; -6) (-38; -14) (-56; -31) (-55; -30) (-72; -47) (kohandatud keskmine) (95% CI) 1 Linagliptiini ööpäevane koguannus on 5 mg. HbA1c keskmine vähenemine algväärtusest oli tavaliselt suurem patsientidel, kellel HbA1c algväärtus oli suurem. Mõju plasma lipiididesisaldusele oli üldiselt neutraalne. Kehakaalu langus linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult linagliptiini saanud patsientide kehakaal algsega võrreldes ei muutunud. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli ravirühmade lõikes sarnane (platseebo 1,4%, linagliptiin 5 mg 0%, metformiin 2,1% ja linagliptiin 2,5 mg + metformiin kaks korda ööpäevas 1,4%).

Linagliptiini efektiivsust ja ohutust annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annusega 5 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel glükeemiline kontroll monoravina kasutatud metformiiniga ei olnud piisav, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kestusega 12 nädalat. Platseeboga võrreldes saavutati linagliptiini annustega 5 mg üks kord ööpäevas ja 2,5 mg kaks korda ööpäevas võrreldavalt (usaldusvahemik: -0,07; 0,19) märkimisväärsed HbA1c väärtuse vähenemised, vastavalt -0,80% (algväärtus 7,98%) ja -0,74% (algväärtus 7,96%). Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Kehakaal ei erinenud märkimisväärselt rühmade lõikes. Linagliptiin lisatuna ravile metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga 5 mg linagliptiini efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks võrreldes platseeboga viidi läbi platseebokontrolliga 24-nädalane uuring patsientidel, kellele ei piisanud ravist metformiini ja

sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA1c väärtust (muutus võrreldes platseeboga -0,62%) võrreldes HbA1c keskmise algväärtusega, mis oli 8,14%. Platseeboga võrreldes suurendas linagliptiin märkimisväärselt ka patsientide osakaalu, kes saavutasid HbA1c sihtväärtuse < 7,0% (31,2% linagliptiiniga versus 9,2% platseeboga), ning parandas paastuplasma glükoosisisaldust võrreldes platseeboga -12,7 mg/dl. Kehakaal ei erinenud märkimisväärselt rühmade lõikes.

Linagliptiin lisatuna ravile metformiini ja empagliflosiini kombinatsiooniga Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini ja empagliflosiiniga (10 mg (n = 247) või 25 mg (n = 217)), andis 24-nädalane täiendav ravi linagliptiini 5 mg annusega tulemuseks HbA1c kohandatud väärtuse vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega vastavalt -0,53% (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega -0,32% (95% CI -0,52; -0,13) ja -0,58% (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega -0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Platseeboga võrreldes saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa patsientidest, kelle ravieelne HbA1c oli ≥ 7,0% ja keda raviti linagliptiini 5 mg annusega, HbA1c sihtväärtuse < 7,0%.

Linagliptiin kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga 24-nädalases platseebokontrolliga uuringus hinnati insuliinile kombinatsioonis metformiiniga või ilma lisatud linagliptiini (5 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Selles uuringus kasutas 83% patsientidest metformiini kombinatsioonis insuliiniga. Linagliptiin kombinatsioonis metformiini + insuliiniga parandas selles alarühmas märkimisväärselt HbA1c väärtust, kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (HbA1c keskmine algväärtus 8,28%) -0,68% (usaldusvahemik: -0,78; -0,57), võrreldes platseeboga kombinatsioonis metformiini + insuliiniga. Kummaski rühmas ei muutunud kehakaal märkimisväärselt algväärtusega võrreldes.

Linagliptiin lisatuna metformiinile võrreldes glimepiriidiga: 24 kuu andmed Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel monoteraapia metformiiniga ei taganud piisavat glükeemilist kontrolli, vähenes HbA1c linagliptiiniga keskmiselt -0,16% (HbA1c keskmine algväärtus 7,69%) ja glimepiriidiga -0,36% (HbA1c keskmine algväärtus 7,69%), keskmine ravierinevus oli 0,20% (97,5% usaldusvahemik: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiini rühmas (7,5%) oli märkimisväärselt väiksem kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiini saanud patsientidel täheldati kehakaalu olulist keskmist vähenemist algväärtusest, samal ajal kui glimepiriidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (-1,39 kg vs. +1,29 kg).

Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati topeltpimedas uuringus kestusega 24 nädalat. Patsiendid said taustravina metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Esimese 12 nädala jooksul hoiti diabeedivastase taustravi annused stabiilsena, seejärel oli lubatud annuse kohandamine. Linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA1c väärtust (muutus võrreldes platseeboga 24 nädalat hiljem -0,64%) võrreldes HbA1c keskmise algväärtusega, mis oli 7,8%. Platseeboga võrreldes parandas linagliptiin märkimisväärselt ka paastuplasma glükoosisisaldust. Kehakaal ei erinenud rühmade lõikes märkimisväärselt. Baasravina nii metformiini kui ka basaalinsuliini kasutanud 2. tüüpi diabeediga eakate (vanus ≥ 70 aastat) patsientide (n = 183) koondanalüüsis parandas linagliptiin kombinatsioonis metformiini + insuliiniga märkimisväärselt HbA1c parameetreid: kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (HbA1c keskmine algväärtus 8,13%) -0,81% (usaldusvahemik: -1,01; -0,61), võrreldes platseebo ning metformiini + insuliini kombinatsiooniga.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel oli suurenenud kardiovaskulaarne risk, mille tunnistuseks oli anamneesis väljakujunenud makrovaskulaarne või neeruhaigus, ning kes said lisaks tavaravile, mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA1c väärtus ning vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid ja neeruhaigust, kas 5 mg linagliptiini (3494) või platseebot (3485). Uuringupopulatsiooni kuulus 1211 (17,4%) ≥ 75-aastast patsienti ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19%-l

uuritavatest oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2, 28%-l oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. HbA1c keskmine algväärtus oli 8,0%. Uuring oli kavandatud näitama samaväärsust peamise kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis liittulemusnäitajana sisaldas kardiovaskulaarset surma ja mitteletaalse müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse insuldi esmajuhtusid (3P-MACE). Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud kui renaalne surm või püsiv lõppstaadiumi neeruhaigus või püsiv eGFR-i vähenemine 40% või rohkem.

Pärast järelkontrolliperioodi, mille mediaankestus oli 2,2 aastat, ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin raskete kardiovaskulaarsete ega renaalsete kahjustuste riski. Võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kes linagliptiini ei saanud, ei suurenenud risk südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks, mis oli täiendav hindamistel põhinev tulemusnäitaja (tabel 4).

Tabel 4. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Peamine 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)** kardiovaskulaarne koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22) koondtulemusnäitaja (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv vähenemine 40%) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13) Kardiovaskulaarne 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14) surm Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülempiir on väiksem kui 1,3. Albuminuuria progresseerumise analüüsides (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) CAROLINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6033 patsienti, kellel oli varane 2. tüüpi diabeet ja suurenenud kardiovaskulaarne risk või väljakujunenud tüsistused, ning kes said lisaks tavaravile (sh 83%-l patsientidest taustravi metformiiniga), mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA1c väärtus ning vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid, kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1…4 mg glimepiriidi (3010). Uuringurühma keskmine vanus oli 64 aastat ja nende hulgas oli 2030 (34%) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringurühma kuulus 2089 (35%)

südame- ja veresoonkonnahaigustega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kelle ravieelne eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2. HbA1c keskmine algväärtus oli 7,15%.

Uuringu eesmärk oli näidata samaväärsust esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis koondtulemusnäitajana sisaldas kardiovaskulaarset surma või mitteletaalse müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse insuldi esmajuhtusid (3P-MACE).

Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli perioodi ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin glimepiriidiga võrreldes raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (tabel 5). Metformiiniga või ilma metformiinita ravitud patsientide tulemused olid omavahel kooskõlas.

Tabel 5. Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (MACE) ja suremus ravirühmade kaupa uuringus CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)** kardiovaskulaarne koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) Kardiovaskulaarne 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) surm Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülempiir on väiksem kui 1,3.

Kogu raviperioodi jooksul (ravi mediaankestus 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide määr linagliptiiniga 6,5% ja glimepiriidiga 30,9%, raske hüpoglükeemia tekkis 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2%-l glimepiriidiga ravitud patsientidest.

Metformiin Prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) tehti kindlaks intensiivse vere glükoosisisalduse kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeeditüsistuste absoluutne risk vähenes metformiini rühmas märkimisväärselt (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning võrreldes sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
• diabeedist tingitud suremuse absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,017);
• üldsuremuse absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning võrreldes sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiini kasutamisel esines 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed Üks kord ööpäevas manustatava 10 mg empagliflosiini (võimaliku annuse suurendamisega 25 mg-ni) või 5 mg linagliptiini kliinilist efektiivsust ja ohutust on uuritud 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus (DINAMO) 26 nädala jooksul, kusjuures topeltpimeda aktiivravi ohutusosa pikendati kuni 52 nädalani. 91% uuringus osalenud patsientidest said lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele ravi metformiiniga. HbA1c keskmine algväärtus oli 8,03%. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei parandanud oluliselt HbA1c väärtusi. Linagliptiini ja platseebo ravierinevus HbA1c kohandatud keskmises muutuses pärast 26 nädalat oli -0,34% (95% usaldusvahemik -0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA1c kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega oli linagliptiini saanud patsientidel 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68% (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel läbi viidud bioekvivalentsuse uuringud näitasid, et linagliptiini/metformiini (linagliptiini/metformiinvesinikkloriidi) kombinatsiooni sisaldavad tabletid on bioekvivalentsed samal ajal eraldi tablettidena manustatud linagliptiini ja metformiinvesinikkloriidiga.

Linagliptiini/metformiini 2,5 mg/1000 mg manustamine koos toiduga ei muutnud linagliptiini üldist ekspositsiooni. Metformiiniga AUC ei muutunud, kuid metformiini keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis vähenes 18% võrra, kui seda manustati koos toiduga. Metformiini manustamisel täis kõhu tingimustes hilines maksimaalne kontsentratsioon seerumis 2 tunni võrra. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Järgmisena on esitatud linagliptiini/metformiini eraldi toimeainete farmakokineetilised omadused.

Linagliptiin Linagliptiini farmakokineetikat on põhjalikult kirjeldatud tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T -i mediaan) saabus 1,5 tundi pärast manustamist. Linagliptiini plasmakontsentratsioonid vähenevad kolmefaasiliselt ja pika lõpliku poolväärtusajaga (linagliptiini terminaalne poolväärtusaeg on üle 100 tunni), mis on suuremas osas seotud linagliptiini küllastuva, tugeva seonduvusega DPP-4-ga, ega soodusta toimeaine kuhjumist. Linagliptiini kuhjumise efektiivne poolväärtusaeg, mis määrati kindlaks linagliptiini 5 mg annuse korduval suukaudsel manustamisel, on ligikaudu 12 tundi. Linagliptiini manustamisel 5 mg üks kord ööpäevas saavutatakse tasakaaluseisund plasmas kolmanda annuse manustamise ajaks. Võrreldes esimese annusega suurenes tasakaaluseisundis linagliptiini plasma AUC pärast 5 mg annuste manustamist ligikaudu 33%. Linagliptiini AUC individuaalsed ja isikutevahelised variatsioonikordajad olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Linagliptiini kontsentratsioonist sõltuva seonduvuse tõttu DPP-4-ga ei ole linagliptiini farmakokineetika üldekspositsiooni põhjal lineaarne; linagliptiini üldine AUC plasmas suurenes tegelikult vähem kui annusega proportsionaalselt, seondumata ravimi AUC aga suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika oli tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel üldiselt sarnane. Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamine koos rasvarohke toiduga pikendas C -i saabumiseni kulunud aega 2 tunni võrra ja vähendas C -i 15% võrra, kuid max max mõju AUC väärtusele ei täheldatud. C -i ja T -i muutustel ei ole eeldatavasti kliiniliselt olulist 0…72h max max mõju; seetõttu võib linagliptiini manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Pärast linagliptiini ühekordse 5 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli keskmine näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis ligikaudu 1110 liitrit, mis on linagliptiini ulatusliku kudedesse jaotumise tulemus. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega on kontsentratsioonist sõltuv ning väheneb ligikaudu 99%-lt 1 nmol/l juures 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l juures; see peegeldab linagliptiini kontsentratsiooni suurenemisega kaasnevat DPP-4-ga seondumise küllastumist. Suurtel kontsentratsioonidel, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, oli 70…80% linagliptiinist seondunud teiste plasmavalkudega kui DPP-4, seega 20…30% ainest on plasmas seondumata kujul.

Biotransformatsioon Pärast [14C]-linagliptiini suukaudset 10 mg annust eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolismil on linagliptiini eliminatsioonis teisejärguline roll. Tuvastati üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon tasakaaluseisundis moodustab linagliptiinist 13,3%, ning leiti, et see on farmakoloogiliselt mitteaktiivne ega panusta seega plasmas linagliptiini DPP-4 inhibeerivasse toimesse.

Eritumine Pärast [14C]-linagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele eritus 4 päeva jooksul pärast annustamist ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest rooja (80%) või uriiniga (5%). Tasakaaluseisundis oli renaalne kliirens ligikaudu 70 ml/min.

Neerukahjustus Tasakaaluseisundi tingimustes oli linagliptiini ekspositsioon kerge neerukahjustusega patsientidel võrreldav tervete isikutega. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati kontrollrühmaga võrreldes mõõdukat, ligikaudu 1,7-kordset ekspositsiooni suurenemist. Raske neerupuudulikkusega 2. tüüpi diabeediga patsientidel suurenes ekspositsioon ligikaudu 1,4 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi diabeediga patsientidega. Linagliptiini tasakaaluseisundi prognoositav AUC lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel viitas mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidega võrreldavale ekspositsioonile. Lisaks ei eritu linagliptiin eeldatavasti hemodialüüsil ega peritoneaaldialüüsil kliiniliselt olulisel määral. Neerukahjustusega patsientidel ei soovitata linagliptiini annust kohandada; seetõttu, kui linagliptiin/metformiin jäetakse ära neerukahjustuse ilmnemise tõttu, võib jätkata linagliptiini manustamist samas ööpäevases koguannuses 5 mg ühte toimeainet sisaldavate tablettidena.

Maksakahjustus Linagliptiini keskmine AUC ja C olid pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Childi-Pugh’ klassifikatsioonile) sarnased tervete sobitatud kontrollisikutega. Kehamassiindeks (KMI) I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud kehamassi indeks linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Müügiloaeelsed kliinilised uuringud on tehtud osalejatel kehamassiindeksiga kuni 40 kg/m2. Sugu I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Eakad I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel uuritavatel (65…80-aastased, vanim patsient oli 78-aastane) olid linagliptiini plasmakontsentratsioonid võrreldavad nooremate osalejatega. Linagliptiini minimaalset kontsentratsiooni mõõdeti ka 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) III faasi uuringus kestusega 24 nädalat. Linagliptiini kontsentratsioonid selles uuringus olid vahemikus, mida oli varem täheldatud 2. tüüpi diabeediga noorematel patsientidel.

Lapsed Laste II faasi uuringus uuriti linagliptiini 1 mg ja 5 mg annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised reaktsioonid olid kooskõlas täiskasvanud osalejatel täheldatutega. Linagliptiini 5 mg annuse puhul täheldati paremust võrreldes 1 mg annusega minimaalse kontsentratsiooni DPP-4 inhibeeriva toime osas (72% vs. 32%, p = 0,0050) ja arvuliselt suuremat kohandatud keskmise muutuse vähenemist võrreldes HbA1c algväärtusega (-0,63% vs. -0,48%, ebaoluline). Andmete piiratuse tõttu tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Laste III faasi uuringus uuriti linagliptiini 5 mg annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c muutus võrreldes algväärtusega) 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat. Täheldatud ekspositsiooni-reaktsiooni seos oli lastel ja täiskasvanutel üldiselt võrreldav, kuid lastel hinnati ravimi mõju väiksemaks. Linagliptiini suukaudse manustamise tulemusel saavutati kontsentratsioon, mis jäi täiskasvanud patsientidega samasse vahemikku. Tasakaaluseisundis täheldatud geomeetrilised keskmised minimaalsed kontsentratsioonid ja geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid 1,5 tundi pärast manustamist (mis väljendab kontsentratsiooni t -i ümbruses) olid vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Vastavad plasmakontsentratsioonid täiskasvanud patsientidel olid 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Olemasolevate farmakokineetiliste andmete, sh europiidsete, Hispaania, Aafrika ja Aasia päritolu patsientide andmete koondanalüüsi põhjal ei olnud rassil linagliptiini plasmakontsentratsioonile ilmset mõju. Lisaks leiti spetsiaalsetes I faasi uuringutes Jaapani ja Hiina päritolu ning europiidsetel tervetel isikutel ning afroameerika päritolu 2. tüüpi diabeediga patsientidel, et linagliptiini farmakokineetilised omadused on sarnased.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse manustamise järel saabub T 2,5 tunni jooksul. 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on tervetel isikutel ligikaudu 50…60%. Pärast suukaudset manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20…30%. Pärast suukaudset manustamist on metformiinvesinikkloriidi imendumine küllastuv ja mittetäielik. Metformiinvesinikkloriidi imendumise farmakokineetika on arvatavasti mittelineaarne.

Metformiinvesinikkloriidi soovitatavate annuste ja annustamisskeemide puhul saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24…48 tunni jooksul ja on üldiselt alla 1 μg/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiinvesinikkloriidi maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) isegi maksimaalsete annuste puhul 5 μg/ml. max Toit vähendab metformiinvesinikkloriidi imendumise ulatust ja aeglustab imendumist vähesel määral. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati plasmas 40% väiksemat maksimaalset kontsentratsiooni, AUC (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vähenemist 25% ja plasma maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja pikenemist 35 minuti võrra. Nende vähenemiste kliiniline tähendus ei ole teada. Jaotumine Plasmavalkudega seondumine on ebaoluline. Metformiinvesinikkloriid jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon täisveres on väiksem kui plasmas ja saabub ligikaudu samal ajal. Vere punalibled kujutavad jaotumisel endast tõenäoliselt teisest jaotusruumi. Keskmine jaotusruumala (Vd) oli vahemikus 63…276 l.

Biotransformatsioon Metformiinvesinikkloriid eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiinvesinikkloriidi renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiinvesinikkloriid eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Pärast suukaudse annuse manustamist on näiv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni kahjustuse puhul väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb, mis põhjustab metformiinvesinikkloriidi sisalduse suurenemist plasmas.

Lapsed Üksikannuse uuring: pärast metformiinvesinikkloriidi ühekordseid 500 mg annuseid oli farmakokineetiline profiil lastel sarnane tervetel täiskasvanutel täheldatuga.

Korduvannuste uuring: andmed piirduvad ühe uuringuga. Pärast 7 päeva jooksul lastele korduvate 500 mg annuste manustamist kaks korda ööpäevas vähenesid maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) vastavalt ligikaudu 33% ja 40% võrreldes diabeediga max 0…t täiskasvanutega, kellele manustati 14 päeva jooksul 500 mg annuseid kaks korda ööpäevas. Kuivõrd annus on individuaalselt tiitritud glükeemilise kontrolli põhjal, on need andmed kliiniliselt väheolulised.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiin pluss metformiin Üldise toksilisuse uuringud rottidel kestusega 13 nädalat viidi läbi samaaegselt manustatud linagliptiini ja metformiiniga. Ainus täheldatud linagliptiini ja metformiini koostoime oli kaaluiibe vähenemine. Linagliptiini ja metformiini kombinatsioonist tingitud muud aditiivset toksilisust ei täheldatud ekspositsioonide juures, kus AUC oli inimese ekspositsioonist vastavalt kuni 2 ja 23 korda suurem.

Embrüofetaalse arengu uuringus tiinetel rottidel ei ilmnenud teratogeenset toimet, mida on omistatud samaaegselt manustatud linagliptiinile ja metformiinile ekspositsioonide juures, kus AUC oli inimese ekspositsioonist vastavalt kuni 4 ja 30 korda suurem.

Linagliptiin Peamised toksilisuse märklaudelundid linagliptiini korduvate, enam kui 300 korda inimese ekspositsioonist suuremate annuste manustamisel hiirtele ja rottidele on maks, neerud ja seedetrakt. Inimese ekspositsioonist enam kui 1500 korda suuremate annuste manustamisel rottidele täheldati mõju sugu- ja lümfisüsteemi elunditele ning kilpnäärmele. Koertel täheldati keskmiste annuste korral tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koertele spetsiifilisteks. Jaava makaakidel (Cynomolgus ahvid) olid inimese ekspositsioonist enam kui 450 korda suuremate annuste korral toksilisuse märklaudelunditeks maks, neerud, magu, suguelundid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Neil makaakidel oli inimese ekspositsioonist enam kui 100 korda suuremate annuste korral peamiseks leiuks maoärritus. Linagliptiini ja selle peamise metaboliidi genotoksilist potentsiaali ei tuvastatud. Kaheaastastes suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel ei leitud tõendeid kartsinogeensusest rottidel ega isastel hiirtel. Ainult emastel hiirtel suurima annuse (inimese ekspositsioonist > 200 korda suurem) manustamisel leitud märgatavalt suuremat pahaloomuliste lümfoomide esinemissagedust ei peeta inimese puhul oluliseks (selgitus: ei olnud raviga seotud, vaid tulenes väga erinevast foonesinemissagedusest). Nende uuringute põhjal ei ole inimestel kartsinogeenseid toimeid oodata.

Rottide viljakuse, varajase embrüonaalse arengu ja teratogeensuse tuvastatud täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) oli inimese ekspositsioonist > 900 korda suurem. Emaslooma, embrüofetaalse ja järglaste toksilisuse NOAEL rottidel oli inimese ekspositsioonist 49 korda suurem. Küülikutel ei täheldatud teratogeenset toimet annuste puhul, mis olid inimese ekspositsioonist > 1000 korda suuremad. Küülikutel määratud embrüofetaalse toksilisuse NOAEL oli inimese ekspositsioonist 78 korda suurem ja emaslooma toksilisuse NOAEL oli inimese ekspositsioonist

2,1 korda suurem. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiini terapeutiline ekspositsioon võiks mõjutada inimese reproduktiivsust.

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kopovidoon Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Kaltsiumkarbonaat (E170) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/valge PVC//alumiinium) karbis, mis sisaldab 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 õhukese polümeerikattega tabletti, või mitmikpakendid, mis sisaldavad 120 (2 pakendit, igas 60), 180 (2 pakendit, igas 90), 180 (3 pakendit, igas 60), 196 (2 pakendit, igas 98) ja 200 (2 pakendit, igas 100) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

2,5 mg/850 mg: 1252126 2,5 mg/1000 mg: 1252026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026