RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutetium (177Lu) chloride Billev 51,8 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 51,8 GBq luteetsium(177Lu)kloriidi aktiivsuse referentsajal (ART), mis vastab maksimaalselt 12,6 mikrogrammile luteetsiumile (177Lu) (kloriidina).

Aktiivsuse referentsaega (ART) määratletakse tootmise lõpetamise ajana. Minimaalne spetsiifiline aktiivsus on 3000 GBq/mg luteetsiumi (177Lu) ART.

Igas 5 ml viaalis sisaldub 0,1 ml kuni 4 ml lahust, mis vastab aktiivsusele 5,2 kuni 207,2 GBq ART.

Igas 10 ml viaalis sisaldub 0,1 ml kuni 8 ml lahust, mis vastab aktiivsusele 5,2 kuni 414,4 GBq ART.

Aktiivsus kliendi tellitud kuupäeval ja kellaajal, mida näitab kalibreerimisaeg, sõltub aktiivsuse referentsajast möödunud ajast ja luteetsiumi (177Lu) poolväärtusajast.

Luteetsiumi (177Lu) poolväärtusaeg on 6,7 päeva. Kandeaineta luteetsiumi (177Lu) toodetakse rikastatud üterbiumi (176Yb) neutronkiirgusega kiiritamisel. Luteetsium (177Lu) laguneb beeta-miinus kiirguse mõjul stabiilseks hafniumiks (177Hf), kõige suurema osakaaluga beeta-miinus kiirguse (79,3%) maksimaalne energia on 497 keV. Selle käigus tekib ka vähese energiaga gammakiirgust, näiteks 113 keV (6,2%) ja 208 keV (11%).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Radiofarmatseutilise prekursori lahus.

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lutetium (177Lu) chloride Billev on radiofarmatseutilise prekursori, mis ei ole ette nähtud vahetuks kasutamiseks patsientidel. Preparaati kasutatakse ainult spetsiaalselt luteetsium(177Lu)kloriidiga radiomärgistamiseks välja töötatud ja vastava loa saanud kandemolekulide radiomärgistamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Lutetium (177Lu) chloride Billev’i tohivad kasutada ainult in vitro radiomärgistamises kogenud arstid.

Annustamine

Radiomärgistuseks vajaliku Lutetium (177Lu) chloride Billev ja seejärel manustatava luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi kogus sõltub radiomärgistatud ravimpreparaadist ja selle kasutuseesmärgist. Teave on radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Lapsed Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide lastel kasutamise lisateave on radiomärgistatava

ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Manustamisviis Lutetium (177Lu) chloride Billev on ette nähtud ravimite radiomärgistamiseks in vitro. Radiomärgistatud ravim manustatakse seejärel ettenähtud viisil.

Lutetium (177Lu) chloride Billev’i ei tohi manustada vahetult patsiendile. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 12.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev rasedus või selle kahtlus või kui rasedust ei saa välistada (vt lõik 4.6).

Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimite vastunäidustused on radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasulikkuse ja riski individuaalne hindamine

Iga patsiendi puhul peab kokkupuude kiirgusega olema põhjendatud eeldatava kasuga. Manustatud radioaktiivsus peab igal üksikjuhul olema nii vähene, kui on vajaliku ravitoime saamiseks võimalik.

Lutetium (177Lu) chloride Billev’i ei tohi manustada vahetult patsiendile, vaid sellega radiomärgistatakse kandjamolekule (nt monoklonaalsed antikehad, peptiidid, vitamiinid või muud substraadid).

Neerupuudulikkus ja hematoloogilised häired

Nende haigustega patsientide korral tuleb hoolikalt kaalutleda kasu/riski suhet, sest võimalik on suurenenud kokkupuude kiirgusega. Soovitatav on hinnata konkreetsete üksikelundite (mis ei pruugi olla ravi sihtelund) kiirgusdoose.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidleukeemia Pärast neuroendokriinsete kasvajate peptiidretseptori radionukliidravi luteetsiumiga (177Lu) on täheldatud müelodüsplastilist sündroomi (MDL) ja ägedat müeloidleukeemiat (AML) (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada kasu ja riski suhte kaalumisel, eriti patsientidel, kellel on potentsiaalsed riskitegurid nagu eelnev kokkupuude keemiaravimitega (nt alküülivad ained).

Müelosupressioon Ravi ajal luteetsiumi (177Lu) radioligandiga võib esineda aneemiat, trombotsütopeeniat, leukopeeniat, lümfopeeniat ja harvem neutropeeniat. Enamik juhte on kerged ja mööduvad, kuid mõnel juhul on patsiendid vajanud vere ja vereliistakute ülekannet. Mõnedel patsientidel võib see mõjutada rohkem kui ühte rakuliini ja kirjeldatud on ravi lõpetamist nõudvat pantsütopeeniat. Verepilti tuleb jälgida ravieelselt ja regulaarselt ravi ajal, vastavalt kliinilistele suunistele. Neerukiiritus Radiomärgisega somatostatiini analoogid erituvad neerude kaudu. Pärast neuroendokriinsete kasvajate peptiidretseptori radionukliidravi teiste radioisotoopidega, on teatatud kiirituse põhjustatud nefropaatia juhtudest. Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal ning kaaluda tuleb neerude kaitsmist, vastavalt kliinilistele suunistele.

Hepatotoksilisus

Turuletulekujärgselt ning kirjanduses on teatatud hepatotoksilisuse juhtudest maksametastaasidega patsientidel, kes saavad peptiidretseptori radionukliidravi luteetsiumiga (177Lu) neuroendokriinse kasvaja tõttu. Maksafunktsiooni tuleb ravi käigus regulaarselt jälgida. Mõjutatud patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine. Hormoonvabanemise sündroomid

Teavitatud on kartsinoidsest kriisist ja teistest sündroomidest, seoses hormoonide vabanemisega neuroendokriinsest kasvajast pärast peptiidretseptori radionukliidravi luteetsiumiga (177Lu), mis võib olla seotud kasvajarakkude kiiritamisega. Teavitatud kõrvaltoimete hulka kuuluvad nahapunetus ning kõhulahtisus, mida seostatakse hüpotensiooniga. Mõnel juhul tuleb kaaluda patsientide jälgimist üleöö haiglakeskkonnas (nt patsiendid, kelle sümptomid on farmakoloogilise raviga halvasti kontrollitud). Hormonaalse kriisi korral võib ravi sisaldada: kõrges annuses intravenoossed somatostatiini analoogid, intravenoosne vedelikuinfusioon, kortikosteroidid ja elektrolüütide häirete korrigeerimine kõhulahtisuse ja/või oksendamisega patsientidel.

Tuumori lüüsi sündroom

Pärast luteetsiumi (177Lu) põhise radioligandravi saamist on esinenud tuumori lüüsi sündroomi. Patsientidel, kellel on esinenud neerupuudulikkust ja on suurem kasvajakoormus, võib selle tekkimise risk olla suurem ning nende ravimisel tuleb olla ettevaatlikum. Enne ravi ja ravi ajal tuleb hinnata neerufunktsiooni ja elektrolüütide tasakaalu.

Ekstravasatsioon

Turuletulekujärgselt on teatatud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ligandite ekstravasatsioonist. Ekstravasatsiooni korral tuleb ravimpreparaadi infusioon kohe peatada ja kiiresti teavitada nukleaarmeditsiini arsti ja radiofarmatseuti. Käsitlus peab olema kooskõlas kohalike eeskirjadega.

Kiirguskaitse

Eeldusel, et kiirgusallikas on punktallikas, on keskmine kiirgusneeldumine 20 tundi pärast doosiga 7,3 GBq Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga märgistatud radiofarmatseutikumi manustamist (jääkradioaktiivsus 1,5 GBq) isiku juures, kes on 1 m kaugusel patsiendi keha keskmest, mille abdominaalne raadius on 15 cm, 3,5 µSv/h. Kaks korda patsiendist kaugemal (2 m) on kiirgusneeldumine 4 korda väiksem, 0,9 µSv/h. Kui patsiendi abdominaalne raadius on 25 cm, on sama doosi korral kiirgusneeldumine 1 m kaugusel 2,6 µSv/h. Üldtunnustatud piirmäär ravi saanud patsiendi haiglast väljakirjutamiseks on 20 µSv/h. Enamikus riikides kehtib haiglatöötajatele sama doosi piirmäär kui üldrahvastikule, 1 mSv/a. Võttes keskmiseks kiirgusneeldumiseks 3,5 µSv/h, saavad haiglatöötajad töötada ilma kiirguskaitseta ligikaudu 300 tundi aastas nende patsientide lähedal, kellele on manustatud Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga märgistatud radiofarmatseutikume. Loomulikult peavad nukleaarmeditsiinitöötajad kasutama standardseid kiirguskaitsevahendeid. Teistele ravi saanud patsiendi lähedal viibivatele inimestele tuleb selgitada võimalusi, kuidas vähendada kokkupuudet patsiendist lähtuva kiirgusega. Erihoiatused

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide kasutamise erihoiatuste ja ettevaatusabinõude teavet lugege ka radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest või pakendi infolehelt.

Erihoiatused sugulastele, hooldajatele ja haiglatöötajatele on lõigus 6.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Luteetsium(177Lu)kloriidi ja teiste ravimite koostoimeuuringuid ei ole tehtud.

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide koostoimete teave on radiomärgistatud preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Kui radiofarmatseutikume kavatsetakse manustada fertiilses eas naistele, tuleb kindlasti kontrollida, kas patsient on rase. Iga naise puhul, kellel on menstruatsioon ära jäänud, tuleb eeldada rasedust, kuni ei ole tõendatud vastupidist. Kui kahtlustatakse rasedust (näiteks kui menstruatsioon on ära jäänud või kui menstruatsioonid on ebaregulaarsed), tuleb kaalutleda alternatiivsete, ioniseerival kiirgusel mittepõhinevate meetodite kasutamist (kui võimalik). Enne 177Lu-ga radiomärgistatud ravimpreparaatide kasutamist tuleb usaldusväärse/valideeritud meetodi abil rasedus välistada.

Rasedus

Luteetsiumiga (177Lu) radiomärgistatud ravimpreparaatide kasutamine on vastunäidustatud kindlaks tehtud või kahtlustatava raseduse korral või kui rasedus ei ole välistatud, seda ioniseeriva kiirguse ohu tõttu lootele (vt lõik 4.3).

Imetamine

Enne radiofarmatseutikumi manustamist imetavale emale tuleb kaaluda radionukliidi manustamise edasilükkamist imetamise lõpetamiseni ja valida sobivaim radiofarmatseutikum, arvestades radioaktiivsuse eritumist rinnapiima. Kui manustamine on siiski vajalik, tuleb imetamine katkestada ja piim ära visata.

Fertiilsus

Luteetsium(177Lu)kloriidi toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole uuritud. Emas- ja isasloomade suguelundites on leitud väikesi kontsentratsioone. Ei saa välistada, et 177Lu-ga märgistatud ravimpreparaadid põhjustavad reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas spermatogeneesi kahjustusi meestel munandites või geenikahjustusi meestel munandites või naistel munasarjades.

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimite kasutamise lisateave seoses fertiilsusega on radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teave luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimite toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele on radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimed, mis võivad tekkida pärast Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistamise teel valmistatud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamist, sõltuvad konkreetsest ravimpreparaadist. See teave on esitatud radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Kokkupuudet ioniseeriva kiirgusega seostatakse vähkkasvajate ja pärilike häirete tekkeohuga. Ravist tingitud kiirgusega kokkupuutel saadud kiirgusdoos võib suurendada vähkkasvajate ja mutatsioonide

esinemissagedust. Alati peab olema tagatud, et kiirguse riskid oleksid väiksemad kui haiguse enda riskid. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on rühmitatud vastavalt MedDRA esinemissageduste kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete loetelu

MedDRA Organsüsteemi klass Hea-, pahaloomulised Refraktaarne Äge ja täpsustamata tsütopeenia müeloidleukeemia kasvajad (sealhulgas multilineaarse (vt lõik 4.4) tsüstid ja polüübid) düsplaasiaga Vere ja lümfisüsteemi Aneemia Neutropeenia Pantsütopeenia häired

Endokriinsüsteemi Kartsinoidne häired kriis Ainevahetus- ja Tuumori lüüsi toitumishäired sündroom

Seedetrakti häired Iiveldus Suukuivus

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia kahjustused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Suukuivus Kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel, kes said eesnäärme- spetsiifilisele membraani antigeenile (PSMA) suunatud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud radioligande on teatatud mööduvast suukuivusest.

Alopeetsia Patsientidel, kes saavad neuroendokriinsete kasvajate peptiidretseptori radionukliidraviks luteetsiumi (177Lu), on täheldatud alopeetsiat, mida on kirjeldatud kergekujulise ja mööduvana.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vaba luteetsium(177Lu)kloriidi esinemine organismis pärast Lutetium (177Lu) chloride Billev tahtmatut manustamist suurendab luuüdi toksilisust ja vereloome tüvirakkude kahjustumist. Seepärast tuleb Lutetium (177Lu) chloride Billev tahtmatu manustamise korral vähendada radiotoksilisust, manustades kohe (1 tunni vältel) intravenoosselt kelaatoreid (nt Ca- DTPA või Ca-EDTA) sisaldavaid preparaate, et elimineerida organismist radionukliid.

Lutetium (177Lu) chloride Billev’i ravieesmärgil kandjamolekulide radiomärgistamiseks kasutavates tervishoiuasutustes peavad olemas olema järgmised preparaadid:

• Ca-DTPA (trinaatriumkaltsiumdietüleentriamiinpentaatsetaat) või
• Ca-EDTA (kaltsiumdinaatriumetüleendiamiintetraatsetaat).

Need kelaativad ained aitavad elimineerida luteetsiumi (177Lu) radiotoksilisust, vahetades omavahel kompleksis olevat kaltsiumiiooni ja luteetsiumi (177Lu) iooni. Kelaativate ligandide (DTPA, EDTA) omaduse tõttu moodustada vesilahustuvaid komplekse elimineeruvad kompleksid ja seotud luteetsium (177Lu) kiiresti neerude kaudu.

Üks gramm kelaativat ainet tuleb manustada aeglase 3...4-minutilise intravenoosse süste või infusiooniga (1 g 100...250 ml glükoosi või 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi lahuse kohta).

Kelaativ toime on suurim vahetult pärast kokkupuudet või ühe tunni möödudes, kui radionukliid on vereringes või koevedelikes ja plasmas. Kui kokkupuutest on möödunud > 1 h, ei tähenda see, et kelaativa aine manustamine oleks välistatud ja toime vähem tõhus. Intravenoosse manustamisega ei tohi siiski viivitada üle 2 tunni.

Alati tuleb jälgida patsiendi verenäitajaid ja luuüdi kahjustusnähtude ilmnemisel võtta kohe asjakohased meetmed.

Ravi ajal märgistatud biomolekulist organismi vabanenud vaba luteetsiumi (177Lu) toksilisust in vivo saab vähendada kelaativate ainete järelmanustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised terapeutilised radiofarmatseutikumid, ATC-kood: V10X Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamiseelsed farmakodünaamilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest. Teave on radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Luteetsium (177Lu) eraldab beeta-miinus kiirgust, mille maksimaalne energia on mõõdukas (0,498 MeV) ja maksimaalne koepenetratsioon on ligikaudu 2 mm. Luteetsium (177Lu) eraldab ka madala energiaga gammakiirgust, mis võimaldab teha samade luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatidega stsintigraafia-, biodistributsiooni- ja dosimeetriauuringuid.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga tehtud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, sest puudub oluline terapeutiline kasulikkus võrreldes laste jaoks olemasolevate raviviisidega. See erand ei laiene ravimi mis tahes terapeutilisele kasutamisele koos kandjamolekuliga (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamiseelsed farmakokineetilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest. Jaotumine pärast luteetsium(177Lu)kloriidi tahtmatut intravenoosset manustamist

Hiirte, rottide ja küülikutega tehtud katsetest saadud andmete kohaselt ladestub üle poole süsteemsesse vereringesse sattunud luteetsiumist (177Lu) luustikus ja vaid väikesed kogused jaotuvad maksa ja neerudesse. Luteetsiumi (177Lu) bioloogiline poolväärtusaeg hiirte ja rottide pehmetes kudedes on 10 kuni 40 päeva, kuid luustikus on bioloogiline poolväärtusaeg väga pikk. Need pika poolväärtusaja väärtused luustikus ei ole siiski kandeaineta luteetsium(177Lu)kloriidi puhul olulised, sest see laguneb pärast manustamist täielikult poolväärtusajaga 6,7 päeva, millega välditakse akumuleerimist aja jooksul. Pärast luteetsium(177Lu)kloriidi intravenoosset süstimist eritub luteetsium (177Lu) valdavalt, kuid aeglaselt uriiniga. Täheldatakse ka mõningat eritumist väljaheitega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enne manustamist Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide toksikoloogilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest.

Mitteradioaktiivse luteetsiumkloriidi toksilisust on uuritud eri imetajatel ja eri manustamisviisidega. Intraperitoneaalne LD50 hiirtel on ligikaudu 315 mg/kg. Kassidel ei täheldatud farmakoloogilist mõju respiratoorsele ega kardiovaskulaarsele funktsioonile kuni kumulatiivse intravenoosse annuseni 10 mg/kg. Luteetsium(177Lu)kloriidi suur annus 10 GBq sisaldab 2,4 µg luteetsiumi, mis vastab inimese annusele 0,034 µg/kg. See annus on ligikaudu 7 suurusjärku väiksem kui hiire intraperitoneaalne LD50 ja üle 5 suurusjärgu väiksem kui kassidel täheldatud toimet mitteavaldav annus (NOEL). Seetõttu võib Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide luteetsiumi metalliioonide toksilisuse välistada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Vesinikkloriidhape, lahjendatud

6.2 Sobimatus

Ravimpreparaatide, näiteks monoklonaalsete antikehade, peptiidide, vitamiinide või teiste substraatide radiomärgistamist luteetsium(177Lu)kloriidiga mõjutab oluliselt metallijääkide olemasolu preparaatides.

Kõik radiomärgistatava preparaadi ettevalmistamisel kasutatavad klaasvahendid, süstlanõelad jne tuleb hoolikalt puhastada, et neile ei jääks metalliliste lisandite jälgi. Metalliliste lisandite sisalduse minimeerimiseks tohib kasutada ainult happekindlaid süstlanõelu (nt mittemetallist).

Sobivusuuringute puudumise tõttu tohib seda ravimpreparaati segada ainult radiomärgistatavate ravimpreparaatidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kuni 11 päeva alates tootmiskuupäevast.

Kui lahuse viaalist võtmise või nõela viaali sisestamise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb preparaat kohe ära kasutada. Kui preparaati ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamiaja ja - tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ebavajaliku kiirguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Radiofarmatseutikume tuleb säilitada vastavalt radioaktiivsete materjalide säilitamise riiklikele nõuetele.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge I tüüpi 5 ml või 10 ml koonilise või lameda põhjaga klaasviaal, mis on suletud teflonkattega klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumist kattega.

Viaalid on kiirgust varjestavas pliikonteineris ning pakitud polüstüreenkarpi ja kartongpakendisse.

Pakendi suurused: 5 ml viaal: 1, 2 või 3 viaali 10 ml viaal: 1, 2 või 3 viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lutetium (177Lu) chloride Billev ei ole ette nähtud vahetuks kasutamiseks patsientidel.

Üldhoiatus

Radiofarmatseutikume tohivad käsitseda ja manustada ainult volitatud isikud kliinilistes eritingimustes. Preparaadi üleandmine, säilitamine, kasutamine, transport ja hävitamine peavad vastama pädeva asutuse eeskirjadele ja/või olema reguleeritud vastavate litsentsidega.

Radiofarmatseutikume peab ette valmistama viisil, mis vastab nii kiirgusohutuse kui ka ravimikvaliteedi nõuetele. Samuti tuleb järgida asjakohaseid aseptikanõudeid. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 12.

Kui ükskõik millisel ravimi valmistamise hetkel saab konteiner kahjustada, ei tohi seda kasutada.

Manustamisprotseduur peab tagama, et ravimpreparaadi saastumise ja personali kiiritamise risk on minimaalne. Küllaldane varjestus on kohustuslik.

Pinna doosikiirus ja akumuleerunud kiirgusdoos sõltuvad paljudest teguritest. Seetõttu on kiirguse kohapealne ja tööaegne mõõtmine äärmiselt oluline ning nende andmete alusel tuleb võimalikult täpselt määrata personali üldine kiirgusdoos. Tervishoiutöötajatel soovitatakse võimalikult lühikest kokkupuuteaega patsientidega, kellele on süstitud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud radiofarmatseutikume. Patsientide jälgimiseks on soovitatav kasutada telemonitoride süsteemi. Arvestades luteetsiumi (177Lu) pikka poolväärtusaega, on eriti oluline vältida organismisisest saastumist. Sel põhjusel on kohustuslik kasutada vahetul kokkupuutel radiofarmatseutikumiga (viaal/süstal) ja patsiendiga kvaliteetseid (lateks/nitriil) kaitsekindaid. Kiirgusega korduva kokkupuute ohu vähendamiseks ei ole muid erisoovitusi kui eespool loetletud juhiste range järgimine.

Radiofarmatseutikumide manustamine tekitab teistele isikutele riske välise kiirguse või mahaläinud

uriini, okse jne põhjustatud saastuse tõttu. Sel põhjusel tuleb võtta riiklike eeskirjadega ettenähtud kiirguskaitsemeetmed. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Billev Pharma ApS Slotsmarken 10 2970 Hørsholm Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimite intravenoosse manustamise järgne kiirgusdoos eri elundites sõltub konkreetsest radiomärgistatud molekulist.

Radiomärgistatud preparaadi manustamise järgsed kiirgusdoosi andmed iga preparaadi kohta on esitatud radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel. Alljärgnevate dosimeetriatabelite alusel saab hinnata konjugeerimata luteetsiumi (177Lu) osa kiirgusdoosis pärast luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi manustamist või kui Lutetium (177Lu) chloride Billev’i on tahtmatult veeni süstitud.

Doosid (elundites neeldunud normaliseeritud doosid [mGy/MBq] ja normaliseeritud efektiivdoosid arvutati doosikalkulaatoriga Olinda/EXM 2, kasutades iga lähteelundi keskmist Â-väärtust (arvessevõetud loomkatsete Â-väärtuste keskmine) pärast 1000 MBq manustamist. Elundite doosid on loetletud allpool täiskasvanud mehe ja naise mudeli kohta ning 15-aastase, 10-aastase, 5-aastase, 1-aastase ja vastsündinud meessoost ja naissoost isiku mudeli kohta vastavalt ICRP 89-le (Rahvusvaheline Kiirguskaitse Komisjon; International Commission on Radiological Protection). Tulemused näitavad, et luteetsium(177Lu)kloriidi bioloogilisel jaotumisel on olulisteks sihtelunditeks osteogeensed rakud, maks, neerud, punane luuüdi ja põrn.

Tabel 2. 177LuCl hinnangulised elundites neeldunud normaliseeritud kiirgusdoosid [mGy/MBq] ning normaliseeritud efektiivdoos (mSv/MBq) meessoost isiku mudelitel, arvutatud doosikalkulaatoriga Olinda/EXM 2

Sihtelund Täiskasvanud Vastsündinud Neerupealised 2,25E-02 2,78E-02 4,44E-02 6,60E-02 1,31E-01 2,31E-01 Peaaju 1,44E-02 7,41E-02 2,47E-02 3,69E-02 5,45E-02 1,30E-01 Söögitoru 1,08E-02 1,23E-02 1,75E-02 2,55E-02 3,78E-02 7,87E-02 Silmad 1,00E-02 1,21E-02 1,48E-02 2,03E-02 2,30E-02 4,02E-02 Sapipõie sein 1,67E-02 1,98E-02 3,10E-02 4,90E-02 9,14E-02 2,22E-01 Jämesoole vasakpoolne 9,62E-03 1,20E-02 1,94E-02 2,94E-02 4,99E-02 9,38E-02 osa Peensool 1,95E-01 2,53E-01 5,01E-01 7,43E-01 9,47E-01 2,16E+00 Maosein 8,24E-02 1,07E-01 1,85E-01 3,08E-01 5,82E-01 1,62E+00 Jämesoole parempoolne 8,16E-03 9,80E-03 1,60E-02 2,45E-02 4,11E-02 8,27E-02 osa Pärasool 6,95E-03 8,37E-03 1,31E-02 1,96E-02 3,13E-02 5,59E-02 Südamesein 3,93E-02 5,05E-02 8,46E-02 1,39E-01 2,59E-01 7,14E-01 Neerud 2,91E-01 3,78E-01 6,57E-01 1,10E+00 2,08E+00 5,86E+00 Maks 3,98E-01 5,16E-01 8,95E-01 1,50E+00 2,83E+00 7,98E+00 Kopsud 9,22E-02 1,20E-01 2,06E-01 3,42E-01 6,47E-01 1,79E+00 Kõhunääre 2,83E-02 3,51E-02 5,85E-02 9,56E-02 1,79E-01 4,60E-01

Eesnääre 3,95E-03 5,24E-03 9,57E-03 1,21E-02 2,32E-02 4,01E-02 Süljenäärmed 6,43E-03 7,49E-03 9,02E-03 1,27E-02 1,69E-02 3,23E-02 Punane luuüdi 2,70E-01 3,38E-01 6,98E-01 1,41E+00 3,44E+00 9,25E+00 Osteogeensed rakud Põrn 2,45E-01 3,19E-01 5,53E-01 9,29E-01 1,76E+00 9,28E-02 Munandid 3,40E-03 3,99E-03 5,59E-03 8,02E-03 1,41E-02 2,87E-02 Harknääre 6,27E-03 7,74E-03 1,09E-02 1,75E-02 2,97E-02 6,92E-02 Kilpnääre 7,28E-03 8,04E-03 1,06E-02 1,51E-02 2,04E-02 4,22E-02 Kusepõie sein 3,64E-03 4,78E-03 8,85E-03 1,10E-02 2,11E-02 3,57E-02 Kogu organism Efektiivdoos [mSv/MBq] Tabel 3. 177LuCl hinnangulised elundites neeldunud normaliseeritud kiirgusdoosid [mGy/MBq] ning normaliseeritud efektiivdoos (mSv/MBq) naissoost isiku mudelitel, arvutatud doosikalkulaatoriga Olinda/EXM 2 Sihtelund Täiskasvanud 15- 10- 5- 1- Vastsündinud Neerupealised 2,66E-02 2,93E-02 4,65E-02 7,15E-02 1,36E-01 2,50E-01 Peaaju 1,59E-02 1,71E-02 2,47E-02 3,72E-02 5,49E-02 1,31E-01 Rinnanäärmed 4,10E-03 4,31E-03 - - - - Söögitoru 1,17E-02 1,24E-02 1,80E-02 2,67E-02 4,75E-02 1,25E-01 Silmad 1,06E-02 1,11E-02 1,48E-02 2,04E-02 2,30E-02 4,04E-02 Sapipõie sein 1,34E-02 1,45E-02 2,28E-02 3,31E-02 6,25E-02 1,21E-01

Jämesoole 9,92E-03 1,07E-02 1,71E-02 2,58E-02 4,27E-02 9,56E-02 vasakpoolne osa

Sihtelund Täiskasvanud 15- 10- 5- 1- Vastsündinud Peensool 2,59E-01 2,67E-01 5,01E-01 7,44E-01 9,50E-01 2,17E+00 Maosein 9,99E-02 1,12E-01 1,84E-01 3,07E-01 5,81E-01 1,63E+00 Jämesoole 8,06E-03 8,68E-03 1,41E-02 2,28E-02 4,30E-02 9,95E-02 parempoolne osa Pärasool 7,22E-03 7,73E-03 1,25E-02 1,85E-02 2,99E-02 5,16E-02 Südamesein 4,52E-02 5,05E-02 8,92E-02 1,35E-01 2,23E-01 6,98E-01 Neerud 3,53E-01 3,99E-01 6,58E-01 1,10E+00 2,08E+00 5,87E+00 Maks 4,82E-01 5,45E-01 8,95E-01 1,50E+00 2,83E+00 7,99E+00 Kopsud 1,11E-01 1,25E-01 2,05E-01 3,42E-01 6,46E-01 1,79E+00

Munasarjad 7,16E-03 7,70E-03 1,15E-02 1,64E-02 2,76E-02 5,59E-02 Kõhunääre 3,55E-02 3,95E-02 6,28E-02 1,04E-01 1,87E-01 5,10E-01 Süljenäärmed 6,51E-03 6,66E-03 8,99E-03 1,26E-02 1,67E-02 3,23E-02 Punane luuüdi 3,09E-01 3,50E-01 6,97E-01 1,41E+00 3,44E+00 9,25E+00 Osteogeensed 3,79E+00 5,17E+00 8,72E+00 1,36E+01 2,92E+01 7,83E+01 rakud Põrn 2,98E-01 3,37E-01 5,54E-01 9,32E-01 1,76E+00 4,96E+00 Harknääre 7,49E-03 7,79E-03 1,16E-02 1,75E-02 2,86E-02 7,00E-02 Kilpnääre 7,37E-03 7,59E-03 1,04E-02 1,46E-02 1,97E-02 3,86E-02

Kusepõie sein 4,40E-03 4,59E-03 8,53E-03 1,04E-02 2,02E-02 3,30E-02 Emakas 6,00E-03 6,43E-03 9,67E-03 1,42E-02 2,38E-02 5,36E-02 Kogu 1,33E-01 1,55E-01 2,64E-01 4,20E-01 7,36E-01 1,85E+00 organism

Efektiivdoos 1,32E-01 1,58E-01 2,76E-01 4,78E-01 1,02E+00 2,78E+00 [mSv/MBq]

12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND

Enne kasutamist tuleb kontrollida pakendit ja radioaktiivsust. Aktiivsust võib mõõta ionisatsioonikambriga.

Luteetsium (177Lu) kiirgab beeta(-)/gammakiirgust. Aktiivsuse mõõtmine ionisatsioonikambriga on väga tundlik geomeetriliste tegurite suhtes, mispärast tuleb neid teha ainult asjakohaselt valideeritud geomeetrilistes tingimustes.

Järgida tuleb tavapäraseid steriilsuse ja radioaktiivsuse ettevaatusmeetmeid.

Preparaati tohib viaalist eemaldada aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne korgi desinfitseerimist, lahus tuleb tõmmata läbi korgi, kasutades sobiva kaitsevarjustusega ühekordset süstalt ja ühekordset steriilset nõela või heakskiidetud automaatsüsteemi. Kui viaal on kahjustunud, ei tohi ravimpreparaati kasutada.

Kompleksi moodustaja ja teised reaktiivid tuleb lisada luteetsium(177Lu)kloriidi viaali. Vaba luteetsium (177Lu) seondub ja koguneb luudesse. See võib põhjustada osteosarkoome. Enne luteetsiumiga (177Lu) märgistatud konjugaatide intravenoosset manustamist on soovitatav lisada sideainet (nt DTPA), et siduda esinev vaba luteetsium (177Lu) kompleksi, mis eraldab luteetsiumi (177Lu) organismist kiiresti neerude kaudu.

Tagada tuleb Lutetium (177Lu) chloride Billev’iga radiomärgistatud kasutuskõlblike

radiofarmatseutikumide radiokeemilise puhtuse adekvaatne kvaliteedikontroll. Radiokeemiliste lisandite piirmäärade kehtestamisel tuleb arvestada luteetsium (177Lu) radiotoksilisuse potentsiaali. Sel põhjusel tuleb vaba seondumata luteetsium (177Lu) sisaldust minimeerida.

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Cilatus Manufacturing Services Limited Pembroke House 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2 D02 EK84 Iirimaa

Seibersdorf Labor GmbH Forschungszentrum 2444 Seibersdorf Austria

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutetium (177Lu) chloride Billev 51,8 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus luteetsium(177Lu)kloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 51,8 GBq luteetsium(177Lu)kloriidi aktiivsuse referentsajal (ART).

3. ABIAINED

Vesinikkloriidhape, lahjendatud

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Radiofarmatseutilise prekursori lahus.

1 viaal 2 viaali 3 viaali

Maht: … ml Maht: … ml Maht: … ml

Aktiivsus kalibreerimisajal: Aktiivsus kalibreerimisajal: Aktiivsus kalibreerimisajal: … … … GBq/viaal GBq/viaal GBq/viaal

Kalibreerimisaeg: {PP.KK.AAAA, kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

Eriaktiivsus aktiivsuse referentsajal: … GBq/mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. In vitro radiomärgistamiseks. MITTE ETTE NÄHTUD OTSESEKS MANUSTAMISEKS PATSIENTIDELE.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {PP.KK.AAAA, kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Ebavajaliku kiirguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Hoida vastavalt radioaktiivsete materjalide säilitamise kohalikele eeskirjadele.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Billev Pharma ApS 2970 Hørsholm Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLIIKONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutetium (177Lu) chloride Billev 51,8 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus luteetsium(177Lu)kloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 51,8 GBq luteetsium(177Lu)kloriidi aktiivsuse referentsajal (ART).

3. ABIAINED

Vesinikkloriidhape, lahjendatud

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Radiofarmatseutilise prekursori lahus.

1 viaal

Maht: … ml

Aktiivsus kalibreerimisajal: … GBq/viaal

Kalibreerimisaeg: {PP.KK.AAAA, kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

Eriaktiivsus aktiivsuse referentsajal: … GBq/mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. In vitro radiomärgistamiseks. MITTE ETTE NÄHTUD OTSESEKS MANUSTAMISEKS PATSIENTIDELE.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {PP.KK.AAAA, kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Ebavajaliku kiirguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Hoida vastavalt radioaktiivsete materjalide säilitamise kohalikele eeskirjadele.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Billev Pharma ApS 2970 Hørsholm Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL (5 ml, 10 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Lutetium (177Lu) chloride Billev 51,8 GBq/ml luteetsium(177Lu)kloriid

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: {PP.KK.AAAA, kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

MAHT: … ml AKTIIVSUS KALIBREERIMISAJAL:… GBq/viaal Kalibreerimisaeg: {PP.KK.AAAA kell hh.00 Kesk-Euroopa aja järgi}

6. MUU

Cilatus Manufacturing Services Ltd. Seibersdorf Labor GmbH