RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Litfulo 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab ritletsitiniibtosilaati, mis vastab 50 mg ritletsitiniibile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks kõvakapsel sisaldab 21,27 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kollase korpuse ja sinise kaanega läbipaistmatud kõvakapslid, ligikaudu 16 mm pikad ja 6 mm läbimõõduga; korpusele on musta tindiga trükitud „RCB 50“ ja kaanele „Pfizer“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Litfulo on näidustatud raske koldelise alopeetsia raviks täiskasvanutele ja noorukitele vanuses 12 aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima koldelise alopeetsia diagnoosimises ja ravimises kogenud tervishoiutöötaja.

Annustamine

Soovitatav annus on 50 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kasu ja riski suhet tuleb igal patsiendil regulaarsete ajavahemike järel uuesti hinnata. Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel 36 nädala pärast ei ole näha ravitoimet.

Laboratoorne jälgimine

Tabel 1. Laboratoorsed näitajad ja suunised jälgimiseks Laboratoorsed Suunised jälgimiseks Toiming näitajad Trombotsüütide arv Ravi tuleb lõpetada, kui Lümfotsüütide arv alustamist ja seejärel tavapärase Ravi tuleb katkestada, kui

Ravi alustamine Ravi ritletsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv on < 0,5 × 103/mm3 või trombotsüütide arv on < 100 × 103/mm3 (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine või lõpetamine Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon või oportunistlik infektsioon, tuleb ravi ritletsitiniibiga katkestada kuni infektsiooni kontrolli alla saamiseni (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine või lõpetamine võib olla vajalik tabelis 1 kirjeldatud hematoloogiliste kõrvalekallete raviks.

Kui vajalik on ravi katkestamine, siis alla 6-nädalase ajutise ravikatkestuse korral on peanahale tagasikasvanud juuste olulise väljalangemise risk väike.

Vahelejäänud annused Kui annus jääb vahele, tuleb patsiendile soovitada võtta annus niipea kui võimalik, välja arvatud juhul, kui järgmise annuseni on vähem kui 8 tundi – sel juhul ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta. Seejärel tuleb järgmine annus manustada tavapärasel plaanitud ajal.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Ritletsitiniibi ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ega neerusiirikuga patsientidel, mistõttu ei ole ravimi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Maksakahjustus Kerge (Childi–Pugh’ A-staadium) või mõõduka (Childi–Pugh’ B-staadium) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Ritletsitiniib on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Childi–Pugh’ C-staadium) patsientidele (vt lõik 4.3). Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole vaja annust kohandada. ≥ 65-aastaste patsientide kohta on andmed piiratud.

Lapsed Noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ei ole vaja annust kohandada.

Litfulo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Litfulo tuleb sisse võtta üks kord ööpäevas toiduga või ilma.

Kapslid tuleb alla neelata tervena ja neid ei tohi purustada, poolitada ega närida, sest neid manustamismeetodeid ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivsed tõsised infektsioonid, sh tuberkuloos (TB) (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ritletsitiniibi tohib järgmistel patsientidel kasutada ainult juhul, kui muid sobivaid ravivõimalusi ei ole:

• 65-aastased ja vanemad patsiendid;
• patsiendid, kelle anamneesis on aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või teised

kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegused suitsetajad või varem pikka aega suitsetanud patsiendid);

• pahaloomuliste kasvajatega seotud riskiteguritega patsiendid (nt praegune pahaloomuline kasvaja või

selle esinemine anamneesis).

Tõsised infektsioonid

Ritletsitiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest. Kõige sagedamad tõsised infektsioonid on olnud apenditsiit, COVID-19 infektsioon (sh pneumoonia) ja sepsis. Aktiivse tõsise infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi ritletsitiniibiga alustada (vt lõik 4.3).

Ravi riske ja kasu tuleb kaaluda patsientidel:

• kellel on krooniline või retsidiveeruv infektsioon; kes on kokku puutunud tuberkuloosiga (TB); kellel on anamneesis tõsine või oportunistlik infektsioon; kes on elanud või reisinud TB või mükooside endeemilise leviku piirkondades või kelle kaasuvad haigused võivad põhjustada eelsoodumust infektsiooni tekkeks.

Patsiente tuleb ritletsitiniibiga ravi ajal ja pärast selle lõppu hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite tekke suhtes. Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekib tõsine või oportunistlik infektsioon. Patsiendile, kellel tekib ritletsitiniibiga ravi ajal uus infektsioon, tuleb kohe teha immuunpuudulikkusega patsiendile asjakohased täielikud diagnostilised uuringud, tuleb alustada sobivat antimikroobset ravi ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida. Ritletsitiniibiga ravi katkestamise korral võib ravi uuesti alustada kohe pärast infektsiooni kontrolli alla saamist.

Kuna infektsioonide esinemissagedus eakatel või diabeediga patsientidel on üldiselt suurem, peab eakate või diabeediga patsientide ravimisel olema ettevaatlik, kusjuures erilist tähelepanu tuleb pöörata infektsioonide esinemisele. Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad tohib ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad (vt lõik 4.2).

Tuberkuloos Enne ravi alustamist ritletsitiniibiga tuleb patsiente kontrollida TB suhtes. Ritletsitiniibi ei tohi anda aktiivse TB-ga patsientidele (vt lõik 4.3). Esmakordselt diagnoositud latentse TB või varem ravimata latentse TB-ga patsientidel tuleb enne ritletsitiniibiga ravi alustamist alustada tuberkuloosivastast ravi.

Latentse TB negatiivse analüüsitulemusega, aga suure tuberkuloosiriskiga patsientidel tuleb siiski kaaluda tuberkuloosivastase ravi alustamist enne ravi alustamist ritletsitiniibiga. Ritletsitiniibiga ravi ajal peab kaaluma suure tuberkuloosiriskiga patsientide sõeltestimist.

Viiruste reaktiveerumine Teatatud on viiruste reaktiveerumisest, sealhulgas herpesviiruse (nt vöötohatis) reaktiveerumise juhtudest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil tekib vöötohatis, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist kuni haigusepisoodi taandumiseni.

Enne ravi alustamist ritletsitiniibiga tuleb patsiente kliiniliste suuniste kohaselt sõeltestida viirushepatiitide suhtes. Ritletsitiniibiga tehtud uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel leiti tõendeid B- või C-hepatiidi infektsiooni kohta. Ritletsitiniibiga ravi ajal on soovitatav jälgida patsiente viirushepatiidi reaktivatsiooni suhtes vastavalt kliinilistele suunistele. Kui esineb viiruse reaktivatsioon, tuleb konsulteerida maksahaiguste spetsialistiga.

Pahaloomulised kasvajad (sh mittemelanoomne nahavähk)

Ritletsitiniibi saavatel patsientidel on teatatud pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas mittemelanoomsest nahavähist.

Tofatsitiniibiga (üks teine JAK-i inhibiitor) tehtud suures aktiivse kontrolligarandomiseeritud uuringus täheldati 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, tofatsitiniibi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate, eriti kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi suuremat esinemissagedust võrreldes tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoritega.

Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad, praegu suitsetavatel või varem pikka aega suitsetanud patsientidel või pahaloomuliste kasvajatega seotud riskiteguritega (nt praegune pahaloomuline kasvaja või selle esinemine anamneesis) patsientidel tohib ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

Kõigil, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav perioodiliselt nahka kontrollida.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Ritletsitiniibi saavatel patsientidel on teatatud oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste juhtudest. Tofatsitiniibiga (üks teine JAK-i inhibiitor) tehtud suures aktiivse kontrolligarandomiseeritud uuringus täheldati 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, tofatsitiniibi kasutamisel oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste (määratletud kui kardiovaskulaarsetest põhjustest tingitud surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suuremat esinemissagedust võrreldes tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoritega.

Seetõttu tohib patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad, praegu suitsetavatel või varem pikka aega suitsetanud patsientidel ja aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga või teiste kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Ritletsitiniibi saavatel patsientidel on teatatud süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) juhtudes.

Tofatsitiniibiga (üks teine JAK-i inhibiitor) tehtud suures aktiivse kontrolliga randomiseeritud uuringus täheldati 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, tofatsitiniibi kasutamisel venoosse trombemboolia,

sealhulgas SVT ja KATE, annusest sõltuvat suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega.

Kardiovaskulaarsete või pahaloomuliste kasvajatega seotud riskiteguritega patsientidel (vt ka „Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed“ ja „Pahaloomulised kasvajad“ lõigus 4.4) tohib ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

VTE muude teadolevate riskiteguritega, v.a kardiovaskulaarsed või pahaloomuliste kasvajatega seotud riskitegurid, patsientidel tuleb ritletsitiniibi kasutada ettevaatusega. VTE muud riskitegurid peale kardiovaskulaarsete või pahaloomuliste kasvajatega seotud riskitegurite on muu hulgas varem põetud VTE, patsiendile tehtav suur kirurgiline operatsioon, immobilisatsioon, kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine või hormoonasendusravi, pärilik koagulatsioonihäire.

VTE riski muutuste hindamiseks tuleb patsiente ritletsitiniibiga ravi ajal perioodiliselt uuesti hinnata.

VTE nähtude ja sümptomitega patsiente tuleb kohe hinnata ja VTE kahtluse korral tuleb ravi ritletsitiniibiga, olenemata annuse suurusest, katkestada.

Neuroloogilised tüsistused

Inglise madalajalgsetel hagijatel tehtud kroonilise toksilisuse uuringutes on täheldatud ritletsitiniibiga seotud aksonaalset düstroofiat (vt lõik 5.3). Seletamatute neuroloogiliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi ritletsitiniibiga katkestada.

Hematoloogilised kõrvalekalded

Ravi ritletsitiniibiga seostati lümfotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemisega (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist ritletsitiniibiga tuleb määrata lümfotsüütide absoluutarv ja trombotsüütide arv. Ravi ritletsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv on < 0,5 × 103/mm3 või trombotsüütide arv on < 100 × 103/mm3. Pärast ravi alustamist ritletsitiniibiga on lümfotsüütide absoluutarvu ja trombotsüütide arvu kõrvalekallete esinemisel soovitatav ravi katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2). Lümfotsüütide absoluutarv ja trombotsüütide arv on soovitatav määrata 4 nädalat pärast ravi alustamist ritletsitiniibiga ja seejärel tavapärase ravijuhiste kohaselt.

Vaktsineerimised

Puuduvad andmed vaktsineerimise toime kohta ritletsitiniibi saavatel patsientidel. Ritletsitiniibiga ravi ajal või vahetult enne seda tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist. Enne ravi alustamist ritletsitiniibiga on patsientidele soovitatav teha kõik kehtivate immuniseerimissuuniste kohased vaktsineerimised, sh profülaktiline vaktsineerimine vöötohatise vastu. Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

≥ 65-aastaste patsientide kohta on andmed piiratud. ≥ 65-aastastel patsientidel näis vanus olevat riskitegur lümfotsüütide väiksema absoluutarvu esinemiseks.

Võttes arvesse oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete, pahaloomuliste kasvajate ning tõsiste infektsioonide esinemisriski suurenemist ja üldsuremuse suurenemist 65-aastastel ja vanematel patsientidel, nagu täheldati tofatsitiniibiga (üks teine JAK-i inhibiitor) tehtud suures randomiseeritud uuringus, tohib ritletsitiniibi neil patsientidel kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik toime ritletsitiniibi farmakokineetikale

Manustamine koos CYP3A tugeva inhibiitori itrakonasooli mitme 200 mg annusega suurendas ritletsitiniibi kõveraalust pindala (area under curve, AUC ) ligikaudu 15%. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks ning seega ei ole ritletsitiniibi manustamisel koos CYP3A inhibiitoritega vaja annust kohandada. Manustamine koos CYP ensüümide tugeva indutseerija rifampitsiini mitme 600 mg annusega vähendas ritletsitiniibi AUC -i ligikaudu 44%. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks ning seega ei ole ritletsitiniibi manustamisel koos CYP ensüümide indutseerijatega vaja annust kohandada. Ritletsitiniibi võimalik toime teiste ravimite farmakokineetikale

Ritletsitiniibi mitu 200 mg annust üks kord ööpäevas suurendasid CYP3A4 substraadi midasolaami AUC -i ja C -i vastavalt ligikaudu 2,7 ja 1,8 korda. Ritletsitiniib on CYP3A mõõdukas inhibiitor, inf max seega ettevaatus on vajalik ritletsitiniibi kasutamisel koos selliste CYP3A substraatidega (nt kinidiin, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, pimosiid), mille korral mõõdukad kontsentratsiooni muutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Kaaluma peab CYP3A substraatide (nt kolhitsiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus) kohta antud annuse kohandamise soovitusi. Ritletsitiniibi mitu 200 mg annust üks kord ööpäevas suurendasid CYP1A2 substraadi kofeiini AUC -i ja C -i vastavalt ligikaudu 2,7 ja 1,1 korda. Ritletsitiniib on CYP1A2 mõõdukas inhibiitor, inf max seega ettevaatus on vajalik ritletsitiniibi kasutamisel koos selliste teiste CYP1A2 substraatidega (nt tisanidiin), mille korral mõõdukad kontsentratsiooni muutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Kaaluma peab CYP1A2 substraatide (nt teofülliin, pirfenidoon) kohta antud annuse kohandamise soovitusi. Ritletsitiniibi ühe 400 mg annuse manustamisel koos sumatriptaaniga (orgaaniliste katioonide transporteri (organic cation transporter, OCT) 1 substraat) suurenes sumatriptaani AUC ligikaudu 1,3...1,5 korda võrreldes ainult sumatriptaani annuse manustamisega. Sumatriptaani ekspositsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Ettevaatus on vajalik ritletsitiniibi kasutamisel koos selliste OCT1 substraatidega, mille korral väikesed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Ritletsitiniib ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral suukaudsete kontratseptiivide (nt etünüülöstradiool või levonorgestreel), CYP2B6 substraatide (nt efavirens), CYP2C substraatide (nt tolbutamiid) või orgaaniliste anioonide transporteri (organic anion transporter, OAT) P1B1 substraatide, rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) substraatide ja OAT3 substraatide (nt rosuvastatiin) ekspositsioone. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Ritletsitiniibi ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelised naised peavad Litfuloga ravi ajal ja vähemalt üks kuu pärast viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ritletsitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Suurte annuste kasutamisel oli ritletsitiniib rottidel ja küülikutel teratogeenne (vt lõik 5.3). Litfulo on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Farmakodünaamika/toksikoloogia olemasolevad andmed loomade kohta on näidanud, et ritletsitiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Litfulo on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Ritletsitiniibi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Kliiniliselt asjakohaste ekspositsioonide juures puudus toime rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Litfulo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus (9,2%), akne (6,2%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (6,2%), urtikaaria (4,6%), lööve (3,8%), follikuliit (3,1%) ja pearinglus (2,3%).

Kõrvaltoimete tabel

Kokku raviti ritletsitiniibiga 1630 patsienti, kelle ekspositsiooni kogukestus oli 3751 patsiendiaastat. Ritletsitiniibi ohutuse hindamiseks kuni 24 nädala jooksul pärast ravi alustamist võrreldes platseeboga integreeriti kolme platseebokontrolliga uuringu tulemused (130 patsienti kasutasid 50 mg annust ööpäevas ja 213 patsienti kasutasid platseebot).

Tabelis 2 on loetletud koldelise alopeetsia platseebokontrolliga uuringutes täheldatud kõik kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse kategoorias esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 2. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Infektsioonid ja infestatsioonid vöötohatis Närvisüsteemi häired pearinglus Seedetrakti häired kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused akne Uuringud vere kreatiini fosfokinaasi trombotsüütide arvu

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt a Hõlmab laboratoorse jälgimise ajal tuvastatud muutuseid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes teatati kokku infektsioonidest platseebot saanud uuritavatest 31 protsendil (80,35 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) ja ritletsitiniibi 50 mg annusega ravitud uuritavatest 33 protsendil (74,53 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Kuni 48 nädala pikkuses uuringus AA-I teatati kokku infektsioonidest 51 protsendil ritletsitiniibi annuses 50 mg või rohkem saanud uuritavatest (89,32 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) teatati kõigil ritletsitiniibiga ravitud patsientidel kokku infektsioonidest 56,3 protsendil ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest (45,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusastmega.

Platseebokontrolliga uuringutes oli nende patsientide osakaal, kellel infektsiooniga seotud kõrvaltoimena teatati vöötohatisest, ritletsitiniibi 50 mg annuse rühmas 1,5%, samas kui platseeborühmas oli see 0%. Ükski vöötohatise juht ei olnud tõsine. Ühel patsiendil, kes sai ritletsitiniibi 200/50 mg (200 mg üks kord ööpäevas 4 nädalat ja seejärel 50 mg üks kord ööpäevas), esines tuulerõugete-vöötohatise viiruse infektsioon, mis vastas oportunistliku infektsiooni kriteeriumitele (esines mitut dermatoomi haarav vöötohatis). Kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I teatati vöötohatisest 2,3 protsendil ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest (2,61 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) oli kõigi ritletsitiniibiga ravitud patsientide hulgas vöötohatise esinemissagedus ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidel 1,05 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes ei teatatud platseebot ega 50 mg ritletsitiniibi saanud patsientidel ühestki tõsisest infektsioonist. Ritletsitiniibi 200/50 mg annusega ravitud patsientidel oli tõsiste infektsioonide osakaal ja esinemissagedus 0,9% (2,66 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I teatati tõsistest infektsioonidest 0,8 protsendil ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest (0,86 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) oli kõigi ritletsitiniibiga ravitud patsientide hulgas tõsiste infektsioonide osakaal ja esinemissagedus ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidel 1,3% (0,57 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Oportunistlikud infektsioonid Oportunistliku infektsioonina käsitletavast mitut dermatoomi haaravast vöötohatisest teatati platseebokontrolliga uuringutes ühel ritletsitiniibi 200/50 mg annusega ravitud patsiendil (0,50 juhtu 100 patsiendiaasta kohta); kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I ei esinenud ühtegi juhtu ja integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) teatati neljal ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsiendil (0,12 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Oportunistliku vöötohatise juhud olid kerge või mõõduka raskusastmega.

Lümfotsüütide arvu vähenemine Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes ja kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I seostati ravi ritletsitiniibiga lümfotsüütide arvu vähenemisega. Maksimaalset toimet lümfotsüütidele

täheldati 4 nädala jooksul, seejärel jäi ravi jätkamisel lümfotsüütide arv väiksema arvu juures stabiilseks. Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) esines kõigist ritletsitiniibiga ravitud patsientidest kolmel ritletsitiniibi 50 mg annusega ravitud osalejal (0,2%) lümfotsüütide kinnitatud absoluutarv < 0,5 × 103/mm3.

Trombotsüütide arvu vähenemine Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes ja kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I seostati ravi ritletsitiniibiga trombotsüütide arvu vähenemisega. Maksimaalset toimet trombotsüütidele täheldati 4 nädala jooksul, seejärel jäi ravi jätkamisel trombotsüütide arv väiksema arvu juures stabiilseks. Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud uuringutes (sealhulgas pikaajalises uuringus ja uuringus vitiliigoga patsientidel) esines kõigist ritletsitiniibiga ravitud patsientidest kahel ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud osalejal (0,1%) trombotsüütide kinnitatud arv < 100 × 103/mm3.

Kreatiini fosfokinaasi (creatine phosphokinase, CK) aktiivsuse suurenemine Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes teatati CK aktiivsuse suurenemisest veres kahel 50 mg ritletsitiniibiga ravitud patsiendil (1,5%). Kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I teatati CK aktiivsuse suurenemisest veres 3,8% ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest. CK aktiivsuse suurenemisest > 5 korda üle normi ülempiiri teatati kahel platseebot saanud patsiendil (0,9%) ja viiel 50 mg ritletsitiniibiga ravitud patsiendil (3,9%). Kuni 48 nädalat kestnud uuringus AA-I teatati CK aktiivsuse suurenemisest > 5 korda üle normi ülempiiri 6,6% ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest. Enamikul juhtudest oli aktiivsuse suurenemine pöörduv ja ühelgi juhul ravi ei lõpetatud.

Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes teatati alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest (> 3 × üle normi ülempiiri) ritletsitiniibi 50 mg või suurema annusega ravitud patsientidest vastavalt 3 patsiendil (0,9%) ja 2 patsiendil (0,6%). Enamik aktiivsuse suurenemise juhte olid mööduvad ning ühelgi juhul ei olnud seetõttu vajalik ravi katkestada.

Lapsed

Ritletsitiniibi uuringutesse koldelise alopeetsiaga patsientidel kaasati kokku 181 noorukit (vanuses 12...< 18 aastat).

Noorukitel täheldatud ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute populatsiooni ohutusprofiiliga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Platseebokontrolliga uuringutes manustati ritletsitiniibi 14 päeva jooksul annustes kuni 800 mg (suukaudne üksikannus) ja kuni 400 mg (mitu suukaudset annust ööpäevas). Mingit spetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Ritletsitiniibi üleannustamise vastu spetsiifiline antidoot puudub. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakokineetika andmed tervetele täiskasvanud vabatahtlikele manustatud kuni 800 mg suukaudse üksikannuse (kaasa arvatud) kohta näitavad, et üle 90% manustatud annusest eritub eeldatavasti 48 tunni jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, Janus-kinaasi (JAK) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF08

Toimemehhanism

Ritletsitiniib inhibeerib pöördumatult ja selektiivselt Januse kinaasi (JAK) 3 ja hepatotsellulaarses kartsinoomis ekspresseeritud türosiini kinaasi (TEC) perekonda, blokeerides adenosiintrifosfaadi (adenosine triphosphate, ATP) seondumiskoha. Rakkudes inhibeerib ritletsitiniib ühist γ-ahelat sisaldavaid tsütokiine (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 ja IL-21), mis edastavad signaale JAK3-sõltuva ühise γ-ahela retseptori kaudu. Peale selle inhibeerib ritletsitiniib TEC-i kinaasiperekonda, mille tulemusena väheneb NK-rakkude (natural killer cells, loomulikud tapjarakud) ja CD8+ T-rakkude tsütolüütiline toime.

JAK3 ja TEC-i perekonna vahendatud mõlemad signaalrajad osalevad koldelise alopeetsia patogeneesis, kuigi haiguse täpne patofüsioloogia ei ole veel täpselt teada.

Farmakodünaamilised toimed

Lümfotsüütide alaklassid Koldelise alopeetsiaga patsientidel on ravi ritletsitiniibiga seotud lümfotsüütide absoluutarvu, CD3 T-lümfotsüütide arvu ning CD4 ja CD8 alaklasside T-lümfotsüütide arvu annusest sõltuva varase vähenemisega. Pärast lümfotsüütide arvu algset vähenemist nende arv teatud määral taastus ja püsis stabiilne kuni 48 nädalat. B-lümfotsüütide (CD19) osas ei täheldatud muutust üheski ravirühmas. Esines NK-rakkude (CD16/56) arvu annusest sõltuv varane vähenemine, mis püsis kuni 48. ravinädalani väiksema arvu juures stabiilne.

Immunoglobuliinid Koldelise alopeetsiaga patsientidel ei ole ritletsitiniib kuni 48. ravinädalani seotud immunoglobuliinide (Ig)G, IgM ega IgA kliiniliselt oluliste muutustega, mis näitab süsteemse humoraalse immuunsupressiooni puudumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ritletsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus (uuring AA-I) patsientidel vanuses 12 aastat ja vanemad, kellel oli peanaha ≥ 50-protsendilise juuksekaoga koldeline alopeetsia, sealhulgas täielik alopeetsia ja universaalne alopeetsia. Selles uuringus hinnati ka ritletsitiniibi toime sõltuvust annusest. Uuringuperiood koosnes platseebokontrolliga 24-nädalasest perioodist ja 24-nädalasest jätkuperioodist. Uuringus AA-I hinnati kokku 718 patsienti, kes randomiseeriti 48 nädalaks saama ühte järgmistest raviskeemidest: 1) 200 mg üks kord ööpäevas 4 nädalat ja selle järel 50 mg üks kord ööpäevas 44 nädalat, 2) 200 mg üks kord ööpäevas 4 nädalat ja selle järel 30 mg üks kord ööpäevas 44 nädalat, 3) 50 mg üks kord ööpäevas 48 nädalat, 4) 30 mg üks kord ööpäevas 48 nädalat, 5) 10 mg üks kord ööpäevas 48 nädalat, 6) platseebo 24 nädalat ja seejärel 200 mg üks kord ööpäevas 4 nädalat ja seejärel 50 mg üks kord ööpäevas 20 nädalat või 7) platseebo 24 nädalat ja seejärel 50 mg üks kord ööpäevas 24 nädalat.

Uuringus hinnati esmase tulemusnäitajana nende uuritavate osakaalu, kes saavutasid 24. nädalaks SALT-i (Severity of Alopecia Tool, alopeetsia raskusastme hindamise vahend) skoori tulemuseks ≤ 10 (peanaha juustega kaetus 90% või rohkem). Peale selle hinnati uuringus teisese olulise tulemusnäitajana PGI-C (Patient’s Global Impression of Change, patsiendi tajutud üldine muutumine) tulemusi 24. nädalal ning teiseste tulemusnäitajatena hinnati samuti SALT-i skoori ≤ 20 (peanaha juustega kaetus 80% või rohkem) ning kulmude ja/või ripsmete tagasikasvu paranemist 24. nädalal.

Näitajad uuringu alguses Uuringus AA-I hinnati mees- või naissoost patsiente vanuses 12 aastat ja vanemad. Kõigil patsientidel esines koldeline alopeetsia peanaha juuksekaoga ≥ 50% (SALT-i skoor ≥ 50) ilma juuste tagasikasvu tunnusteta eelneva 6 kuu jooksul ja peanaha juustekao praeguse episoodi kestusega ≤ 10 aastat ning puudus muu teadaolev põhjus juuste väljalangemiseks (nt androgeenne alopeetsia).

Kõigis ravirühmades oli naisi 62,1%, valgenahalisi 68,0%, aasialasi 25,9% ja mustanahalisi või afroameeriklasi 3,8%. Patsientide keskmine vanus oli 33,7 aastat ja enamik (85,4%) olid täiskasvanud (≥ 18-aastased). Uuringusse kaasati kokku 105 patsienti vanuses 12...< 18 aastat (14,6%) ja 20 patsienti vanuses 65 aastat ja vanemad (2,8%). SALT-i keskmine (SD, standard deviation, standardhälve) skoor uuringu alguses oli ravirühmiti 88,3 (16,87) kuni 93,0 (11,50). Patsientidel, kellel ei olnud uuringu alguses täielikku alopeetsiat / universaalset alopeetsiat, oli SALT-i keskmine skoor uuringu alguses 78,3...87,0. Kõigis ravirühmades olid enamikul patsientidest ebanormaalsed kulmud (83,0%) ja ripsmed (74,7%). Koldelise alopeetsia mediaanne kestus oli 6,9 aastat ja koldelise alopeetsia praeguse episoodi mediaanne kestus oli 2,5 aastat. Randomiseerimine stratifitseeriti täieliku alopeetsia / universaalse alopeetsia järgi, kusjuures 46 protsendil patsientidest oli SALT-i skoor uuringu alguses 100 ja nad klassifitseeriti täieliku alopeetsia / universaalse alopeetsiaga patsientideks.

Kliiniline ravivastus Võrreldes platseeboga saavutas oluliselt suurem osa 50 mg ritletsitiniibi saanud patsientidest 24. nädalaks SALT-i skoori ≤ 10 (tabel 3). 48. nädalaks suurenes 50 mg ritletsitiniibi saanute hulgas SALT-i skoori ≤ 10 saavutanute osakaal veelgi (joonis 1).

Võrreldes platseeboga saavutas oluliselt suurem osa 50 mg ritletsitiniibi saanud patsientidest 24. nädalaks PGI-C järgi ravivastuse (tabel 3) ning ravivastus paranes veelgi 48. nädala lõpuni (joonis 1).

Võrreldes platseeboga saavutas oluliselt suurem osa 50 mg ritletsitiniibi saanud patsientidest 24. nädalaks SALT-i skoori ≤ 20 (tabel 3). SALT-i skoori ≤ 20 saavutanute osakaal suurenes 48. nädalaks veelgi.

Uuringu alguses ebanormaalsete kulmude ja/või ripsmetega patsientidel, kes said 50 mg ritletsitiniibi, paranes 24. nädalaks kulmude ja/või ripsmete tagasikasv (tabel 3), mis paranes 48. nädalaks veelgi.

Alarühmiti (vanus, sugu, rass, piirkond, kehakaal, haiguse kestus diagnoosimisest alates, praeguse episoodi kestus, eelnev farmakoloogiline ravi) kirjeldatud ravitoimed ühtisid 24. nädalal kogu uuringupopulatsioonis täheldatud tulemustega. Täieliku alopeetsia / universaalse alopeetsia alarühmas oli ravitoime 24. nädalal nõrgem kui mittetäieliku alopeetsia / mitteuniversaalse alopeetsia alarühmas. Noorukitel vanuses 12...< 18 aastat kirjeldatud ravitoimed 24. nädalal ühtisid kogu uuringupopulatsioonis täheldatud tulemustega.

Tabel 3. Ritletsitiniibi efektiivsuse tulemused 24. nädalal Tulemusnäitaja Ritletsitiniib 50 mg üks kord Platseebo Erinevus Ravivastus SALT 13,4 1,5 11,9 ≤ 10a, b (5,4; 18,3)

Ravivastus PGI-C 49,2 9,2 40,0 järgib, c (28,9; 51,1)

Ravivastus SALT 23,0 1,6 21,4 ≤ 20d, e (13,4; 29,5)

Ravivastus EBA 29,0 4,7 24,3 järgif (14,8; 34,5) Ravivastus ELA 28,9 5,2 23,7 järgig (13,6; 34,5) Lühendid: EBA (eyebrow assessment) = kulmude hindamine, ELA (eyelash assessment) = ripsmete hindamine, CI (confidence interval) = usaldusvahemik, N = patsientide koguarv, PGI-C (Patient’s Global Impression of Change) = patsiendi tajutud üldine muutumine, SALT (Severity of Alopecia Tool) = alopeetsia raskusastme hindamise vahend a. Ravivastuse SALT ≤ 10 saavutanud patsientidel esines juuste väljalangemine ≤ 10% peanahalt. SALT-i skoor jääb vahemikku 0...100, kus 0 tähendab, et juuste väljalangemine peanahalt puudub, ja 100 tähendab, et kõik peanaha juuksed on välja langenud. b. Statistiliselt oluline koos hargnevuse suhtes korrigeerimisega. c. PGI-C järgi ravivastuse saavutanud patsientidel paranes skoor mõõdukalt või oluliselt, lähtudes 7-punktilisest skaalast vahemikus „oluliselt paranenud“ kuni „oluliselt halvenenud“. d. Ravivastuse SALT ≤ 20 saavutanud patsientidel esines juuste väljalangemine ≤ 20% peanahalt. SALT-i skoor jääb vahemikku 0...100, kus 0 tähendab, et juuste väljalangemine peanahalt puudub, ja 100 tähendab, et kõik peanaha juuksed on välja langenud. e. Statistiliselt oluline. f. Ravivastus EBA järgi on määratletud kui uuringu alguses ebanormaalsete kulmudega patsientidel EBA skoori vähemalt 2-punktiline paranemine 4-punktilisel skaalal võrreldes uuringu algusega või normaalne EBA skoor. g. Ravivastus ELA järgi on määratletud kui uuringu alguses ebanormaalsete ripsmetega patsientidel ELA skoori vähemalt 2-punktiline paranemine 4-punktilisel skaalal võrreldes uuringu algusega või normaalne ELA skoor. Joonis 1. SALT ≤ 10 ja PGI-C ravivastus 48. nädala lõpuni

Lühendid: CI = usaldusvahemik, N = patsientide koguarv, PGI-C = patsiendi tajutud üldine muutumine, QD (quaque die) = üks kord ööpäevas, SALT = alopeetsia raskusastme hindamise vahend

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ritletsitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta koldelise alopeetsia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ritletsitiniibi absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 64%. Tuginedes märgistatud toimeaine suukaudsele ja intravenoossele manustamisele, oli märgistatud ühendite suhteline eritumine uriiniga (suukaudse/intravenoosse manustamise korral) ligikaudu 89%, mis näitab, et imendunud fraktsioon (f ) on suur. Tippkontsentratsioon plasmas saavutati ligikaudu 1 tunni jooksul pärast mitme suukaudse a annuse võtmist. Toit ei avalda kliiniliselt olulist mõju ritletsitiniibi imendumisele, sest suure rasvasisaldusega toit vähendas ritletsitiniibi C -i ~32% ja suurendas AUC -i ~11%. Platseebokontrolliga uuringutes manustati ritletsitiniibi sõltumata toidust (vt lõik 4.2). In vitro on ritletsitiniib P-glükoproteiini (P-gp) ja BCRP substraat. Kuna ritletsitiniibi imendunud fraktsioon (f ) on suur ja nii C kui ka AUC suurenevad annusega (üksikannuse vahemikus a max 20…200 mg) proportsionaalselt, siis ei eeldata, et P-gp ja BCRP mõjutaksid tähenduslikul määral ritletsitiniibi imendumist. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist on ritletsitiniibi jaotusruumala ligikaudu 74 l. Ligikaudu 14% tsirkuleerivast ritletsitiniibist on seondunud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Ritletsitiniibi vere/plasma vahelise jaotumise suhe on 1,62. Ritletsitiniib on kovalentne inhibiitor, mis võib seonduda sihtmärgiks mitteolevate valkudega, nagu MAP2K7, DOCK10, albumiin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 ja UGT1A4, millest mõnega seondumine võib olla kliiniliselt oluline ravimite koostoimete puhul (vt lõik 4.5).

Biotransformatsioon

Ritletsitiniibi metabolismi vahendavad glutatiooni S-transferaasi (GST: tsütosooli GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 ja eikosanoidide ning glutatiooni metabolismis osalevad mikrosoomide membraaniga seotud valgud (membrane associated proteins involved in eicosanoid and glutathione metabolism; MAPEG) 1/2/3) ja CYP ensüümide (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 ja CYP2C9) mitmed isovormid, kusjuures ükski kliirensitee ei moodusta üle 25% kogukliirensist. Seega on vähetõenäoline, et selektiivset metaboolset rada inhibeerivad ravimpreparaadid mõjutaksid ritletsitiniibi süsteemset ekspositsiooni. Transporterite spetsiifilised inhibiitorid tõenäoliselt ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi ritletsitiniibi biosaadavuses. Inimestel tehtud radiomärgistusuuringus oli ritletsitiniib suukaudse manustamise järel kõige levinum tsirkuleeriv ühend (30,4% tsirkuleerivast radioaktiivsusest), millele järgnes farmakoloogiliselt inaktiivne peamine tsüsteiiniga konjugeeritud metaboliit M2 (16,5%).

Eritumine

Ritletsitiniib eritub peamiselt metaboolsete kliirensimehhanismidega; ligikaudu 4% annusest eritub muutumatul kujul toimeainena uriiniga. Ligikaudu 66% radiomärgistatud ritletsitiniibist eritub uriiniga ja 20% roojaga. Mitme suukaudse annuse manustamise järel saavutati mittepüsiva farmakokineetika tõttu tasakaaluseisund ligikaudu 4. päeval. Tasakaaluseisundi farmakokineetika parameetrid AUC ja C näisid suurenevat kuni 200 mg annuseni ligikaudu annusest sõltuvalt, kusjuures keskmine max terminaalne poolväärtusaeg varieerus vahemikus 1,3...2,3 tundi. Patsientide erirühmad Kehakaal, sugu, genotüüp, rass ja vanus Kehakaal, sugu, GST P1, M1 ja T1 genotüüp; rass ega vanus ei avaldanud kliiniliselt tähenduslikku toimet ritletsitiniibi ekspositsioonile.

Noorukid (vanuses ≥ 12...< 18 aastat) Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal puudus kliiniliselt oluline erinevus ritletsitiniibi ekspositsioonis noorukitel võrreldes täiskasvanutega.

Lapsed (< 12-aastased) Ritletsitiniibi farmakokineetika lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud.

Neerukahjustus

AUC ja C olid raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 24 max (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min) vastavalt ligikaudu 55% ja 44% suuremad võrreldes sarnaste, aga normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Seda kinnitasid populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemused. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Ritletsitiniibi ei uuritud kerge (eGFR 60...< 90 ml/min) ega mõõduka (eGFR 30...< 60 ml/min) neerukahjustusega patsientidel. Tuginedes raske neerukahjustusega patsientide kohta saadud andmetele, ei eeldata nendel patsientidel ritletsitiniibi ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist. Osalejate eGFR-i määramiseks ja neerufunktsiooni klassifitseerimiseks kasutati MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, dieedi modifitseerimine neeruhaiguse korral) valemit. Ülaltoodud kaalutlusi arvestades ei ole kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Ritletsitiniibi ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega ega neerusiirikuga patsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Mõõduka (Childi–Pugh’ B-staadium) maksakahjustusega patsientidel suurenes ritletsitiniibi AUC 18,5% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega. Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi–Pugh’ A-staadium) ei ole ritletsitiniibi uuritud. Tuginedes mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta saadud andmetele, ei eeldata nendel patsientidel ritletsitiniibi ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Ritletsitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Childi–Pugh’ C-staadium) patsientidel (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldtoksilisus Mittekliinilistes toksilisuse uuringutes täheldati lümfotsüütide arvu vähenemist ning lümfoidsete rakkude arvu vähenemist immuun- ja hematolümfopoeetiliste süsteemide organites ja kudedes, mida seostati ritletsitiniibi farmakoloogiliste omadustega (JAK3/TEC-i inhibeerimisega).

Ritletsitiniibi krooniline manustamine Inglise madalajalgsetele hagijatele põhjustas aksonaalse düstroofia tekke annustes, millest tekkinud süsteemne ekspositsioon on vähemalt 7,4 korda suurem kui ritletsitiniibi 50 mg ööpäevase annusega saavutatav eeldatav ekspositsioon patsientidel (seondumata toimeainega saavutatud AUC põhjal). Aksonaalne düstroofia on eeldatavalt seotud seondumisega sihtmärgiks mitteolevate neuronaalsete valkudega. Ei ole teada, kas aksonaalne düstroofia tekkis koertel ka väiksema süsteemse ekspositsiooni korral. Aksonaalset düstroofiat seostati neuroloogilise kuulmislangusega sellise süsteemse ekspositsiooni korral, mis on 33 korda suurem kui ritletsitiniibi 50 mg ööpäevase annusega saavutatav eeldatav ekspositsioon patsientidel (seondumata toimeainega saavutatud AUC põhjal). Kuigi need muutused koertel taandusid pärast ritletsitiniibi manustamise lõpetamist, ei saa kroonilise kasutamise korral riski patsientidele täielikult välistada (vt lõik 4.4). Genotoksilisus Ritletsitiniib ei olnud mutageensuse uuringutes bakteritel (Amesi analüüsis) mutageenne. Ritletsitiniib ei ole roti luuüdi mikrotuumade in vivo analüüsi tulemuste põhjal aneugeenne ega klastogeenne

ekspositsiooni juures, mis on 130 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC.

Kartsinogeensus

6-kuulises tumorigeensuse uuringus Tg.ras H2 hiirtel, kellele manustati ritletsitiniibi annustes, millest tekkinud ekspositsioon on 11 korda suurem inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatavast AUC-st, tõendeid tumorigeensuse kohta ei täheldatud. Rottidel tehtud 2-aastases kartsinogeensuse uuringus täheldati emastel rottidel healoomuliste tümoomide ja isastel rottidel kilpnäärme healoomuliste follikulaarsete adenoomide esinemissageduse suurenemist pärast ritletsitiniibi manustamist annustes, millest tekkinud ekspositsioon on 29 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Ritletsitiniibi sellise ekspositsiooni korral ei saa välistada pahaloomuliste tümoomide suuremat esinemissagedust emastel rottidel. Ritletsitiniibiga seotud tümoome ega kilpnäärme follikulaarseid adenoome ei täheldatud annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon on 6,3 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Ritletsitiniibil puudus toime emaste rottide fertiilsusele annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon on 55 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Toimeid isaste rottide fertiilsusele (embrüote suurem implantatsioonieelne hukkumine, mis põhjustas implantatsioonikohtade väiksema arvu ja vastavalt pesakonna suuruse vähenemise toimeainet mittesaanud emastel rottidel, keda paaritati ritletsitiniibi saanud isaste rottidega) täheldati annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon on 55 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Ritletsitiniibil puudus toime isaste rottide fertiilsusele annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon on 14 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Rottide fertiilsuse uuringus ei täheldatud ühegi annuse korral toimeid spermatogeneesile (spermide arvule, tootmise kiirusele, liikuvusele ja morfoloogiale).

Tiinetel rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas ritletsitiniibi suukaudne manustamine 6. kuni 17. tiinuspäeval loote luustiku malformatsioone ja variatsioone ning loote väiksemat kehakaalu annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 49 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC või sellega võrdne (vt lõik 4.3). Toimed embrüofetaalsele arengule puudusid annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 16 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Tiinetel küülikutel tehtud embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas ritletsitiniibi suukaudne manustamine 7. kuni 19. tiinuspäeval loote väiksemat keskmist kehakaalu ja vistseraalsete ja luustiku malformatsioonide ning luustiku variatsioonide suuremat esinemissagedust annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 55 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC (vt lõik 4.3). Toimed embrüofetaalsele arengule puudusid annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 12 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas ritletsitiniibi suukaudne manustamine 6. tiinuspäevast kuni 20. laktatsioonipäevani arengutoksilisust, sealhulgas väiksem postnataalne elulemus, järglaste väiksem kehakaal ja sekundaarne arengu hilistumine annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 41 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC (vt lõik 4.3). F1-põlvkonna aretatud emasloomadel oli kollaskehade keskmine arv väiksem annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 41 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC. Toimed pre- ja postnataalsele arengule puudusid annuste puhul, millest tekkinud ekspositsioon oli 14 korda suurem kui inimesele soovitatava maksimaalse annuse korral seondumata toimeainega saavutatav AUC.

Noortel rottidel tehtud toksilisuse uuringus ei seostatud ritletsitiniibi suukaudset manustamist 10. kuni 60. postnataalsel päeval (võrreldav inimesel ajavahemikuga imikueast noorukieani) toimetega närvisüsteemile ega luustikule.

Laktatsioon

Pärast ritletsitiniibi manustamist lakteerivatele rottidele oli ritletsitiniibi kontsentratsioon piimas aja jooksul suurem kui plasmas, kusjuures keskmine piima ja plasma AUC-de suhe oli 2,2 (vt lõik 4.3).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõvakapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Glütserooldibehenaat

Kõvakapsli kest

Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Briljantsinine FCF (E133)

Šellak Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (high-density polyethylene, HDPE) pudel silikageelist desikandi ja polüpropüleensulguriga, mis sisaldab 28 kõvakapslit.

OPA/Al/PVC/Al blistrid, mis sisaldavad 10 kõvakapslit. Üks pakend sisaldab 30 või 90 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1755/001 EU/1/23/1755/002 EU/1/23/1755/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne ritletsitiniibi turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kooskõlastama õppeprogrammi sisu ja vormi, sh teabe edastamise kanalid, levitusviisid ja programmi mis tahes teised aspektid.

Õppeprogrammi eesmärk on suurendada teadlikkust ravimi ohutusprobleemidest, eriti seoses infektsioonidega (sh vöötohatis ja tõsised ning oportunistlikud infektsioonid), venoosse trombembooliaga (VTE), tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimetega, pahaloomuliste haigustega, neurotoksilisusega ja emakasisesest ekspositsioonist tingitud embrüofetaalse toksilisusega. Müügiloa hoidja tagab, et kõigis liikmesriikides, kus ritletsitiniibi turustatakse, jagatakse kõigile ravimit määrata ja väljastada võivatele tervishoiutöötajatele ning eeldatavasti ritletsitiniibi kasutavatel patsientidele/hooldajatele järgmised õppematerjalid ja nimetatud isikutele tagatakse juurdepääs neile mõeldud õppematerjalidele.

Arsti õppematerjal peab sisaldama:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Pakendi infoleht
• Juhend tervishoiutöötajale
• Patsiendikaart

Tervishoiutöötaja juhend peab sisaldama järgmisi olulisi põhipunkte.

• Selgitus, kuidas tervishoiutöötaja peab teavitama patsienti patsiendikaardi olulisusest.
• Kasutamine 65-aastatel ja vanematel patsientidel o Selgitus, milles rõhutatakse nendel patsientidel esineda võivaid riske.
• Infektsioonid (sh vöötohatis ja tõsised või oportunistlikud infektsioonid) o Selgitus, et Litfulot ei tohi kasutada aktiivse tõsise infektsiooniga patsientidel. o Selgitus infektsiooniriski kohta ravi ajal Litfuloga. o Selgitus, et ritletsitiniibi väljakirjutamisel soovitatakse kaaluda infektsioonide riskitegureid, sealhulgas eakate vanust ja diabeeti. o Üksikasjalik teave selle kohta, kuidas vähendada infektsiooniriski spetsiifiliste kliiniliste meetmetega (milliseid laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida ravi alustamiseks Litfuloga; sõeltestimine TB suhtes, sõeltestimine viirushepatiitide suhtes ja kui infektsioon ei allu tavaravile, siis Litfuloga ravi ajutine katkestamine, kuni infektsioon on saadud kontrolli alla). o Selgitus, et ravi ajal või vahetult enne ravi tuleb vältida vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiinidega ning näited nõrgestatud elusvaktsiinidest.
• VTE o Selgitus VTE riski kohta ravi ajal Litfuloga. o Näited riskitegurite kohta, mis võivad põhjustada patsiendil VTE riski suurenemist, ja patsientide kohta, kellel tuleb ritletsitiniibi kasutada ettevaatusega. o Selgitus, et patsiente tuleb regulaarselt uuesti hinnata VTE riski muutumise suhtes. o Selgitus, kuidas reageerida, kui ilmnevad VTE kliinilised tunnused, sh kohene hindamine ja vajadus Litfuloga ravi katkestada.
• Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed o Selgitus, et patsientidel, kellel on suur tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkerisk, tohib ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad, ning näited patsientidest, kellel võib selline risk olla suur.
• Pahaloomulised kasvajad o Selgitus, et patsientidel, kellel on suur pahaloomuliste kasvajate tekkerisk, koos näidetega suure tekkeriskiga patsientide kohta, tohib ritletsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad. o Meeldetuletus, et patsientidel tuleb perioodiliselt nahka kontrollida.
• Neurotoksilisus o Selgitus, et ritletsitiniibi kroonilisel manustamisel Inglise madalajalgsetele hagijatele on täheldatud aksonaalse düstroofia teket annustes, millest tekkinud süsteemne ekspositsioon on vähemalt 7,4 korda suurem kui ritletsitiniibi 50 mg ööpäevase annusega saavutatav eeldatav ekspositsioon patsientidel. Aksonaalset düstroofiat on seostatud neuroloogilise kuulmislangusega sellise süsteemse ekspositsiooni korral, mis on 33 korda suurem kui ritletsitiniibi 50 mg ööpäevase annusega saavutatav eeldatav ekspositsioon patsientidel. Kuigi need muutused koertel taandusid pärast ritletsitiniibi manustamise lõpetamist, ei saa kroonilise kasutamise korral riski patsientidele täielikult välistada. Olemasolevad kliinilised andmed ei ole näidanud toimet neuroloogilistele või audioloogilistele funktsioonidele. o Üksikasjalik teave, kuidas vähendada neurotoksilisuse riski: seletamatute neuroloogiliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi Litfuloga katkestada.
• Embrüofetaalne toksilisus emakasisese ekspositsiooni tagajärjel o Selgitus, et Litfulo kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. o Üksikasjalik selgitus, kuidas vähendada rasestumisvõimelistel naistel raseduse ajal ekspositsiooniriski, tuginedes alljärgnevale. Litfulo on vastunäidustatud raseduse ajal. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite

kasutamist nii ravi ajal kui ka 1 kuu pärast Litfulo manustamise lõpetamist. Patsientidele tuleb soovitada, et raseduse kahtluse või kinnitatud raseduse korral tuleb kohe teavitada oma tervishoiutöötajat.

Patsiendi teabematerjal peab sisaldama:

• Pakendi infoleht
• Patsiendikaart

• Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi olulisi teemasid. o Litfulo kirjeldus (st mis ravim see on ja milleks seda kasutatakse). o Litfulo määranud arsti kontaktandmed. o Selgitus, et patsient peab patsiendikaarti endaga alati kaasas kandma ja näitama seda temaga tegelevatele tervishoiutöötajatele (st tervishoiutöötajatele, kes ei ole Litfulot määranud; erakorralise meditsiini osakonna tervishoiutöötajatele jne). o Infektsioonide tekkerisk. ▪ Infektsioonide nähtude/sümptomite kirjeldus, millest patsiendid peavad ▪ Selgitus patsiendile ja tervishoiutöötajatele elusvaktsiinidega o Meeldetuletus vähiriski kohta. Meeldetuletus seoses nahavähiga, et annaksid oma arstile teada, kui nad märkavad ükskõik millist uut moodustist nahal. o Verehüüvete tekkerisk veenides või kopsus. ▪ Trombemboolia, sealhulgas trombid veenides (süvaveenitromboosi) või o Südamehaiguse tekkerisk. ▪ Südamehaiguse nähtude/sümptomite kirjeldus, millest patsiendid peavad o Selgitus, et ravi Litfuloga tuleb lõpetada seletamatute neuroloogiliste sümptomite ilmnemisel. o Selgitus, et Litfulo kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. o Selgitus, kuidas vähendada rasedusaegse ekspositsiooni riski viljastumisvõimelistel naistel, lähtudes alljärgnevast: ▪ Litfulo on raseduse ajal vastunäidustatud; viljastumisvõimelistele naistele

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP – 50 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Litfulo 50 mg kõvakapslid ritlecitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab ritletsitiniibtosilaati, mis vastab 50 mg ritletsitiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. (Lisateavet lugege pakendi infolehest.)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Mitte poolitada, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1755/002 30 kõvakapslit EU/1/23/1755/003 90 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Litfulo 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT – 50 MG KÕVAKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Litfulo 50 mg kõvakapslid ritlecitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab ritletsitiniibtosilaati, mis vastab 50 mg ritletsitiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. (Lisateavet lugege pakendi infolehest.)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Mitte poolitada, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1755/001 28 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Litfulo 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID 50 MG KAPSLITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Litfulo 50 mg kõvakapslid ritlecitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU