Liraglutide zentiva – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Liraglutiid on näidustatud ebapiisavalt kontollitud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 10 aasta vanusest lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: * monoteraapiana, kui metformiin on talumatuse või vastunäidustuste tõttu sobimatu; * lisaks teistele diabeediravimitele.

süstelahus pen-süstlis (6mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Liraglutide Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Liraglutide Zentiva toimeaine on liraglutiidi. See aitab teie organismil alandada veresuhkrut ainult siis, kui veresuhkru sisaldus on liiga kõrge. Lisaks aeglustab see toidu liikumist läbi soolestiku ja võib aidata ennetada südamehaigust.

Liraglutide Zentiva’t kasutatakse, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole võimalik teie veresuhkru taset piisavalt kontrolli all hoida ja te ei saa kasutada metformiini (teine diabeediravim).

Liraglutide Zentiva’t kasutatakse koos teiste diabeediravimitega, kui need üksi ei kontrolli piisavalt teie veresuhkru taset. Nende ravimite hulka võivad kuuluda

• suukaudsed diabeediravimid (näiteks metformiin, pioglitasoon, sulfonüüluurea, naatriumi-

glükoosi kotransporter 2 inhibiitor (SGLT2i)) ja/või insuliin.

2. Mida on vaja teada enne Liraglutide Zentiva kasutamist

Liraglutide Zentiva’t ei tohi kasutada

• kui olete liraglutiidi või mis tahes selle ravimi koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• enne Liraglutide Zentiva kasutamist
• kui teil on või on olnud pankreas haige

Kui teate, et teil tuleb plaaniline operatsioon üldanesteesias (narkoosis), teatage oma arstile, et võtate seda ravimit. Seda ravimit ei tohi kasutada, kui teil on 1. tüüpi diabeet (teie organism ei tooda insuliini) või diabeetiline ketoatsidoos (diabeedi tüsistus, millega kaasnevad veresuhkru tõus ja hingamisraskused). See ravim ei ole insuliin ja seepärast ei tohi seda kasutada insuliini asemel.

Liraglutide Zentiva kasutamine ei ole soovitatav, kui te saate dialüüsravi. Liraglutide Zentiva kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on tõsine maksahaigus.

Liraglutide Zentiva kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on raske südamepuudulikkus. Selle ravimi kasutamist ei soovitata tõsise mao või soolteprobleemi korral, mille tulemusena mao tühjenemine on aeglustunud (gastroparees) või põletikulise soolehaigusega patsientidele.

Kui teil on ägeda pankreatiidi sümptomid (näiteks püsiv ja tugev kõhuvalu), peate viivitamatult pidama nõu oma arstiga (vt lõik 4). Konsulteerige oma arstiga, kui teil on kilpnäärme haigus, sh kilpnäärme sõlmed või suurenemine.

Ravi alustamisel Liraglutide Zentiva’ga võib mõningatel juhtudel esineda vedelike kadu/dehüdratsiooni, näiteks oksendamise, iivelduse ja kõhulahtisuse puhul. On oluline vältida dehüdratsiooni, juues piisavalt vedelikke. Kui teil on küsimusi, võtke ühendust oma arstiga.

Lapsed ja noorukid Liraglutide Zentiva’t võib kasutada noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel. Andmed puuduvad alla 10-aastaste laste kohta.

Muud ravimid ja Liraglutide Zentiva Palun informeerige oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mingeid muid ravimeid.

Palun teavitage kindlasti oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde, kui te kasutate diabeediravimeid, mis sisaldavad mõnda alljärgnevatest toimeainetest:

• sulfonüüluurea (näiteks glimepiriid või glibenklamiid) või insuliin. Kui kasutate Liraglutide

Zentiva’t koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib teil tekkida hüpoglükeemia (veresuhkru taseme langus), sest sulfonüüluuread ja insuliin suurendavad hüpoglükeemia riski. Kui alustate nende ravimite kooskasutamist, võib teie arst paluda teil vähendada sulfonüüluurea või insuliini annust. Palun lugege madala veresuhkru taseme sümptomite kohta lõigust 4. Kui te võtate ka sulfonüüluurea preparaati (näiteks glimepiriid või glibenklamiid) või insuliini, siis võib arst paluda teil mõõta teie veresuhkru taset. See aitab teie arstil otsustada, kas sulfonüüluurea või insuliini annus vajab muutmist;

• kui te kasutate insuliini, räägib arst teile, kuidas insuliini annust vähendada, ning soovitab teil

oma veresuhkru taset sagedamini jälgida, et vältida hüperglükeemiat (kõrge veresuhkru tase) ja diabeetilist ketoatsidoosi (diabeedi tüsistus, mis tekib siis, kui organism ei suuda insuliinipuuduse tõttu glükoosi lagundada).

• varfariin või teised suukaudsed hüübimisvastased ained. Vajalik võib olla sagedasem

vereanalüüs vere hüübimisvõime määramiseks.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, arvate end olevat rase või planeerite rasestuda, rääkige sellest oma arstile. Liraglutide Zentiva’t ei tohi raseduse ajal kasutada, sest ei ole teada, kas see võib kahjustada teie sündimata last. Ei ole teada, kas Liraglutide Zentiva imendub rinnapiima, seepärast ärge kasutage seda ravimit imetamise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Madal veresuhkur (hüpoglükeemia) võib vähendada teie keskendumisvõimet. Vältige autojuhtimist või masinate kasutamist, kui kogete hüpoglükeemia tunnuseid. Vaadake lõigust 4 madala veresuhkru tunnuseid. Hüpoglükeemia kohta täiendava teabe saamiseks rääkige sellest oma arstiga.

Liraglutide Zentiva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Liraglutide Zentiva’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• Algannus on 0,6 mg üks kord ööpäevas vähemalt ühe nädala jooksul.
• Arst ütleb teile, millal suurendada annust 1,2 mg-ni üks kord ööpäevas.
• Arst võib paluda teil suurendada annust edasi 1,8 mg-ni üks kord ööpäevas, kui 1,2 mg

annusega ei ole teie veresuhkru taseme regulatsioon piisav. Ärge muutke oma annust, kui arst ei ole seda soovitanud.

Liraglutide Zentiva on ette nähtud süstimiseks naha alla (subkutaanselt). Ärge süstige Liraglutide Zentiva’t veeni ega lihasesse. Parimad kohad enese süstimiseks on reite esiküljed, kõhupiirkond või õlavars. Muutke iga päev kohta, kuhu süstite, et vähendada nahaaluste muhkude tekke riski.

Te võite end süstida mis tahes kellaajal söögikordadest sõltumatult. Kui olete leidnud süstimiseks sobivaima kellaaja, on Liraglutide Zentiva’t soovitatav süstida iga päev umbes samal kellaajal.

Kui kasutate pensüstlit esimest korda, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda kasutada. Üksikasjalikud kasutusjuhised on toodud käesoleva infolehe pöördel.

Süstenõelad ei ole pen-süsteliga kaasas. Näiteks võib kasutada BD Ultra-FineTM ühekordselt kasutatavaid nõelu või NovoFine® ühekordselt kasutatavaid nõelu, mis on peenikesed 32 G ja pikkusega kuni 8 mm.

Kui te kasutate Liraglutide Zentiva’t rohkem, kui ette nähtud Kui kasutate Liragultide Zentiva’t rohkem, kui ette nähtud, informeerige sellest viivitamatult oma arsti. Te võite vajada meditsiinilist abi. Teil võib esineda iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või madal veresuhkur (hüpoglükeemia). Palun vaadake lõik 4 madala veresuhkru sümptomite kohta.

Kui te unustate Liraglutide Zentiva’t kasutada Kui te unustate ühe annuse, kasutage Liraglutide Zentiva’t kohe, kui see teile meenub. Juhul kui Liraglutide Zentiva ettenähtud manustusajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, jätke see annus vahele. Manustage sellisel juhul järgmine annus järgmisel päeval nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust ega suurendage annust järgmisel päeval, kui see jäi eelmisel päeval võtmata.

Kui te lõpetate Liraglutide Zentiva kasutamise Ärge lõpetage Liraglutide Zentiva kasutamist ilma oma arstiga konsulteerimata. Kui te lõpetate ravimi kasutamise, võib teie veresuhkru tase tõusta. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Sageli esinevad: võivad avalduda kuni ühel inimesel 10-st.

• Hüpoglükeemia (madal veresuhkur). Madala veresuhkru sümptomid võivad ilmneda

ootamatult ja nende hulka võivad kuuluda: külm higi, jahe kahvatu nahk, peavalu, südamepekslemine, iiveldus, tugev näljatunne, nägemismuutused, unisus, nõrkus, närvilisus, ärevus, segasustunne, keskendumisraskused, värin (treemor). Arst õpetab teile madala veresuhkru reguleerimisviise ja annab teile juhised olukorraks, kui täheldata neid sümptomeid. Hüpoglükeemia tekkimise tõenäosus on suurem, kui te kasutate ka sulfonüüluureat või insuliini. Teie arst võib paluda teil vähendada nende ravimite annust enne Liraglutide Zentiva’ga ravi alustamist.

Harva esinevad: võivad avalduda kuni ühel inimesel 1000-st.

• Allergilise reaktsiooni raske vorm (anafülaktiline reaktsioon) koos muude sümptomitega nagu

hingamisprobleemid, kurgu ja näo turse, südame pekslemine. Kui tunnete selliseid sümptome, siis peate otsekohe otsima meditsiinilist abi ja informeerima oma arsti nii ruttu kui võimalik.

• Sooltesulgus. Tõsine kõhukinnisus koos selliste kõrvalnähtudega nagu kõhuvalu,

kõhupuhitus, oksendamine jne.

Väga harva esinevad: võivad avalduda kuni ühel inimesel 10 000-st.

• Pankrease põletiku (pankreatiit) juhud. Pankreatiit võib olla raske, potentsiaalselt eluohtlik

haigusseisund. Lõpetage Liraglutide Zentiva kasutamine ning pöörduge kohe arsti poole, kui märkate mõnda allpool loetletud tõsist kõrvaltoimet.

Püsiv tugev kõhuvalu, mis võib kiirata selja piirkonda ning iiveldus ja oksendamine võivad olla ägeda pankreatiidi sümptomiteks.

Muud kõrvaltoimed Väga sageli esinevad: võivad avalduda rohkem kui ühel inimesel 10-st.

• Iiveldus (halb enesetunne). See möödub tavaliselt aja jooksul.
• Kõhulahtisus. See möödub tavaliselt aja jooksul.

Sageli esinevad: võivad avalduda kuni 1 inimesel 10st

• Oksendamine

Liraglutide Zentiva ravi alguses võib tekkida vedelikupuudus (dehüdratsioon), näiteks oksendamise, iivelduse või kõhulahtisuse tõttu. On oluline vältida vedelikupuudust juues piisavalt vedelikke.

• Peavalu
• Seedehäire
• Mao limaskesta põletik (gastriit). Sümptomite hulka kuuluvad kõhuvalu, iiveldus ja

oksendamine.

• Mao-söögitoru tagasivooluhaigus ehk gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD). Sümptomite

hulka kuuluvad kõrvetised.

• Valulik või paistes kõht
• Ebamugavustunne kõhus
• Kõhukinnisus
• Kõhupuhitus
• Vähenenud söögiisu
• Bronhiit
• Tavaline külmetushaigus
• Pearinglus
• Kiirenenud pulss
• Väsimus
• Hambavalu
• Süstekoha reaktsioonid (nagu sinikas, valu, ärritus, sügelemine ja lööve)
• Pankrease ensüümide, nagu lipaas ja amülaas, taseme tõus.

Aeg-ajalt: võivad avalduda kuni ühel inimesel 100-st.

• Allergilised reaktsioonid nagu sügelemine ja nõgestõbi (teatud liiki lööve).
• Dehüdratsioon, mõnel juhul koos nõrgenenud neerufunktsiooniga.
• Halb enesetunne
• Sapikivid
• Sapipõiepõletik
• Maitsetundlikkuse häire
• Aeglustunud mao tühjenemine.

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• Nahaaluseid muhke võib põhjustada amüloidvalgu kuhjumine (naha amüloidoos;

esinemissagedus teadmata).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Liraglutide Zentiva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pen-süstli etiketil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Enne avamist: Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Kasutusele võetuna: Te võite pen-süstlit säilitada kuni kuu aega, hoides seda temperatuuril kuni 30°C või külmkapis (2°C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Kui te pen-süstlit ei kasuta, hoidke seda suletud otsikuga, valguse eest kaitstult. Ärge kasutage seda ravimit, kui lahus ei ole selge ja värvitu või peaaegu värvitu.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Liraglutide Zentiva sisaldab

• Toimeaine on liraglutiid. 1 ml süstelahust sisaldab 6 mg liraglutiidi. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi.
• Abiained on naatriumtsitraatdihüdraat, propüleenglükool, fenool, süstevesi,

vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ja süstevesi.

Kuidas Liraglutide Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Liraglutide Zentiva on selge ja värvitu või peaaegu värvitu süstelahus pen-süstlis. Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, millest saab 30 manustamist 0,6 mg annust, 15 manustamist 1,2 mg annust või 10 manustamist 1,8 mg annust. Liraglutide Zentiva on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1, 2, 3, 5 pen-süstlit või mitmikpakendis 2 karpi 5 pen-süstliga (kokku 10 pen-süstlit). Nõelad ei kuulu pakendisse.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Prague 10 Tšehhi

Tootjad: Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta

Profarma UAB, V. A. Graiciuno Gatve 6-2, Vilniaus M. Sav., Vilnius, LT-02244, Leedu

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

LIRAGLUTIDE ZENTIVA PEN-SÜSTLI KASUTUSJUHEND

Palun lugege see kasutusjuhend hoolikalt läbi enne oma pen-süstli kasutamist. Teie pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi. Te saate valida Nõela Nõela kleebis 0,6 mg, 1,2 mg või 1,8 mg annuse. See pen-süstel on ette nähtud kasutamiseks ühekordsete nõeltega. Nõelad ei kuulu pakendisse. Selle seadmega soovitatakse kasutada NovoFine® või BD Ultra-Fine® ühekordseid nõelu. Liraglutiidi pen-süstel Otsik Pen-süstli ettevalmistamine Kontrollige pen-süstli nime ja värvilist etiketti veendumaks, et see sisaldab liraglutiidi. Vale ravimi kasutamine võib põhjustada tõsiseid kahjustusi. Eemaldage süstli otsik.

Eemaldage uuelt ühekordselt kasutatavalt nõelalt paberkleebis. Keerake nõel otse ja tihedalt pen-süstli külge.

Tõmmake ära nõela väliskate ja hoidke see alles.

Tõmmake ära nõela sisekate ja visake see ära.

Kasutage igaks süsteks alati uut nõela. See vähendab saastumise, nakatumise, liraglutiidi lekkimise, nõela ummistumise ja ebatäpse annustamise riski. Olge ettevaatlik, et nõela mitte painutada ega kahjustada. Ärge kunagi proovige panna nõela sisekatet tagasi. Te võite end nõelaga vigastada.

Pen-süstli hooldamine

• Ärge proovige oma pen-süstlit parandada ega seda osadeks lahti võtta.
• Hoidke oma pen-süstel eemal tolmust, mustusest ja mis tahes vedelikest.
• Puhastage oma pen-süstlit õrnatoimelise puhastusvahendiga niisutatud riidetüki abil.
• Ärge proovige teda pesta, leotada ega õlitada – see võib pen-süstlit kahjustada. Oluline teave
• Ärge jagage oma pen-süstlit ega nõelu kellegi teisega.
• Hoidke oma pen-süstlit teiste inimeste ja eriti laste eest varjatud kohas.
• Muutke iga päev kohta, kuhu süstite, et vähendada nahaaluste muhkude tekke riski.

Kontrollige igal uuel pen-süstlil väljavoolu.

Enne iga uue pen-süstliga süstimist kontrollige alati väljavoolu. Kui pen-süstel on juba kasutusel, siis lugege edasi “Annuse valimine” punktis H.

Keerake dosaatorit, kuni väljavoolu indikaator on osutiga ühel joonel.

Hoidke pensüstlit nii, et nõel oleks suunatud üles. Koputage ettevaatlikult sõrmega mõned korrad kolbampulli. Nii kogunevad kõik õhumullid kolbampulli ülaossa.

Hoidke nõela suunaga üles ja vajutage süstenuppu, kuni 0 mg on osutiga ühel joonel.

Liraglutiidi tilk peab ilmuma nõela otsa. Kui tilka ei ilmu, korrake punkte E kuni G kuni neli korda.

Kui ka siis ei ilmu ühtegi tilka, vahetage nõel ja korrake punkte E kuni G veel kuni neli korda.

Ärge kasutage pen-süstlit, kui liraglutiidi tilka ikka ei ilmu. See näitab, et pen-süstel on katki ja te peate kasutama uut pen-süstlit.

Kui teie pen-süstel on kukkunud vastu kõva pinda või kahtlustate, et tal on midagi viga, pange enne süstimist pen-süstlile alati uus ühekordne nõel ja kontrollige väljavoolu.

Annuse valimine

Kontrollige alati, kas osuti on ühel joonel näiduga 0 mg.

Keerake dosaatorit, kuni vajalik annus on osutiga ühel joonel (0,6 mg, 1,2 mg või 1,8 mg).

Kui valisite kogemata vale annuse, keerake selle muutmiseks lihtsalt dosaatorit kas edasi või tagasi, kuni õige annus on osutiga ühel joonel.

Olge dosaatorit tagasi keerates ettevaatlik, et mitte vajutada süstenupule, sest nii võib liraglutiid välja tulla.

Kui dosaator peatub enne, kui vajalik annus on osutiga ühel joonel, ei ole täisannuseks enam piisavalt liraglutiidi. Sellisel juhul saate kas:

Jagada oma annuse kaheks süstiks: Keerake dosaatorit ükskõik kummas suunas, kuni 0,6 mg või 1,2 mg on osutiga ühel joonel. Süstige annus. Seejärel valmistage uus pen-süstel süstimiseks ette ja süstige täisannusest puudu jäänud vajalikud milligrammid. Te võite jagada oma annuse oma praeguse ja uue pen-süstli Valitud annus 1,2 mg vahel ainult siis, kui tervishoiutöötaja on teile seda õpetanud ja soovitanud. Kasutage kalkulaatorit annuse arvestamiseks. Kui jagate oma annuse valesti, võite süstida liiga vähe või liiga palju liraglutiidi. Süstida täisannuse uue pensüstliga: Valitud annus 1,8 mg Kui dosaator peatub enne, kui 0,6 mg on osutiga ühel joonel, valmistage ette uus pen-süstel ja süstige täisannus uue pen-süstliga.

Ärge püüdke valida teisi annuseid kui 0,6 mg, 1,2 mg või 1,8 mg. Näidikul olevad numbrid peavad õige annuse tagamiseks olema osutiga täpselt ühel joonel. Dosaator klõpsatab, kui te seda pöörate. Ärge lähtuge süstitava liraglutiidi koguse valimisel nendest klõpsatustest. Ärge kasutage süstitava liraglutiidi koguse mõõtmiseks kolbampulli skaalat – see ei ole piisavalt täpne.

Annuse süstimine

Torgake nõel naha alla, kasutades arsti või õe näidatud süstimistehnikat. Seejärel juhinduge alljärgnevast:

Vajutage süstimiseks süstenuppu, kuni 0 mg on osutiga ühel joonel. Olge ettevaatlik, et mitte puudutada teiste sõrmedega näidikut ega vajutada süstides dosaatorit külgsuunas. See võib takistada süstimist. Hoidke süstenuppu allavajutatuna ja jätke nõel vähemalt kuueks sekundiks naha alla. Nii on kindel, et saate kogu annuse.

Tõmmake nõel välja. Pärast seda võite nõela otsas näha liraglutiidi tilka. See on normaalne ega mõjuta äsja süstitud annust.

Viige nõelaots nõela väliskattesse ilma nõela ega selle väliskatet puudutamata.

Kui nõel on kaetud, suruge nõela väliskate ettevaatlikult nõelale täielikult peale. Seejärel keerake nõel lahti. Visake nõel ettevaatlikult ära ja pange pen-süstlile uuesti otsik peale.

Kui pen-süstel on tühi, visake see ilma kinnitatud nõelata ettevaatlikult ära. Palun visake pen-süstel ja nõel ära vastavalt kohalikele nõuetele.

Pärast iga süsti eemaldage alati nõel ja hoidke oma pen-süstlit ilma nõelata. See vähendab saastumise, nakatumise, liraglutiidi lekkimise, nõela ummistumise ja ebatäpse annustamise riski. Hooldajad peavad kasutatud nõelte käsitsemisel olema väga ettevaatlikud, et vältida enda vigastamist nendega ja ristnakatumist.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Liraglutide Zentiva 6 mg/ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 6 mg liraglutiidi*. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi 3 ml-s.

* Sünteetiliselt saadud liraglutiid on inimese glükagoonilaadne peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis on toodetud keemilise sünteesi teel. INN: Liraglutidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis. Selge, värvitu või peaaegu värvitu, ilma nähtavate osakesteta. Osmolaalsus on vahemikus 245 kuni 275 mOsmol/kg; pH = 8,15.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Liraglutide Zentiva on näidustatud ebapiisavalt kontollitud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 10 aasta vanusest lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiin on talumatuse või vastunäidustuste tõttu sobimatu;
• lisaks teistele diabeediravimitele.

Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli ja kardiovaskulaarsete juhtude ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Parandamaks gastrointestinaalset taluvust, on esialgne annus 0,6 mg liraglutiidi päevas. Mitte varem kui ühe nädala pärast tuleb annust suurendada 1,2 mg-ni. Mõnel patsiendil võib osutuda kasulikuks annuse suurendamine 1,2 mg-st 1,8 mg-ni. Vastavalt kliinilisele vastusele ning mitte varem kui ühe nädala möödudes võib glükeemilise kontrolli edasiseks parandamiseks suurendada annust 1,8 mg-ni. Suuremaid ööpäevaseid annuseid kui 1,8 mg ei soovitata.

Kui liraglutiidi lisatakse sulfonüüluureale või insuliinile, tuleb kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia ohtu (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi sulfonüüluureaga on näidustatud ainult täiskasvanud patsientidele.

Liraglutiidi annuse kohandamiseks ei ole patsiendil endal vaja glükoosisisaldust jälgida. Patsiendipoolne vere glükoosisisalduse jälgimine on vajalik sulfonüüluurea ja insuliini annuse kohandamiseks, eeskätt ravi alguses liraglutiidi ja insuliini annuse vähendamisel. Insuliini annust on soovitatav vähendada etapiviisiliselt.

Erirühmad

Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Annust ei ole vaja kohandada vanusest sõltuvalt (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravikogemus puudub lõppstaadiumi neeruhaigusega patsientidel ja liraglutiidi ei saa seetõttu soovitada nende patsientide raviks (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole soovitatav kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral. Liraglutiid ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Lapsed Noorukitel ja lastel alates 10 aasta vanusest ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed puuduvad alla 10-aastaste laste kohta (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Liraglutiidi ei tohi manustada veeni- ega lihasesiseselt.

Liraglutide Zentiva’t manustatakse üks kord ööpäevas mis tahes kellaajal, sõltumata söögikordadest. Seda võib manustada nahaaluse süstina kõhtu, reide või õlavarde. Süstimiskohta ja -aega võib muuta ilma annust kohandamata. Siiski on soovitatav süstida liraglutiidi iga päev umbes samal, sobivaimaks peetaval kellaajal. Süstekohta tuleb alati vahetada, et vähendada süstekohas amüloidvalgu kuhjumise riski (vt lõik 4.8). Lisajuhiseid manustamise kohta vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Liraglutiidi ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Liraglutiid ei asenda insuliini. Insuliinisõltuvatel patsientidel on pärast insuliini järsku ärajätmist või annuse vähendamist teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (vt lõik 4.2). Kliinilise kasutamise kogemus puudub NYHA (New York Heart Association) IV klassi südame paispuudulikkusega patsientidel ja seepärast ei soovitata liraglutiidi nendel patsientidel kasutada.

Kasutamise kogemus on piiratud põletikulise soolehaigusega ja diabeetilist gastropareesiga patsientidel. Liraglutiidi kasutamist nendele patsientidele ei soovitata, kuna selle kasutamisega võivad kaasneda seedetraktiga seotud mööduvad kõrvalnähud, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8).

Äge pankreatiit GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb liraglutiidi kasutamine katkestada. Kui ägeda pankreatiidi esinemine on tõendatud, ei tohi liraglutiidiga uuesti alustada (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kilpnäärmehaigused Kliiniliste uuringute käigus esines kilpnäärme kõrvaltoimeid, näiteks struumat ja seda eriti eelnevate kilpnäärme haigustega patsientidel. Seepärast tuleb liraglutiidi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Hüpoglükeemia Patsientidel, kellele manustatakse liraglutiidi koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib suureneda hüpoglükeemia oht (vt lõik 4.8). Hüpoglükeemia riski saab vähendada sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamisega.

Dehüdratsioon Liraglutiidiga ravi saanud patsientidel on teatatud dehüdratsiooni sümptomitest, sealhulgas neerufunktsiooni häirest ja ägedast neerupuudulikkusest. Liraglutiidiga ravitavaid patsiente tuleb teavitada gastrointestinaalsete kõrvaltoimetega kaasneda võivast dehüdratsiooni võimalikust ohust ja ettevaatusabinõudest, kuidas veekaotust vältida.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro on liraglutiid näidanud väga väikest potentsiaali farmakokineetilisteks koostoimeteks teiste aktiivsete toimeainetega, mis on seotud tsütokroom P450 ja plasmavalkude sidumisega.

Liraglutiidi põhjustatud mao tühjenemise mõningane aeglustumine võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist imendumise aeglustumist ja seepärast ei ole vaja annust kohandada. Üksikutel liraglutiidiga ravi saanud patsientidel esines vähemalt üks raske kõhulahtisuse juhtum. Kõhulahtisus võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid Koostoimet ei ole uuritud. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet halva lahustuvuse või kitsa terapeutilise indeksiga toimeainetega, nagu varfariin. Ravi alustamisel liraglutiidiga on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR – International Normalised Ratio). Paratsetamool Liraglutiid ei muutnud paratsetamooli üldist ekspositsiooni pärast 1000 mg üksikannust. Paratsetamooli C vähenes 31% ja mediaanne t pikenes kuni 15 min. Annuse kohandamine max max paratsetamooli samaaegseks kasutamiseks ei ole vajalik. Atorvastatiin Liraglutiid ei muutnud atorvastatiini üldist ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral pärast 40 mg atorvastatiini üksikannuse manustamist. Seega ei ole atorvastatiiniannust koos liraglutiidiga kasutamisel vaja kohandada. Koos liraglutiidiga kasutamisel vähenes atorvastatiini C 38% ja mediaanne t pikenes ühelt tunnilt kolmele. max Griseofulviin Liraglutiid ei muutnud griseofulviini üldist ekspositsiooni pärast 500 mg griseofulviini üksikannuse manustamist. Griseofulviini C suurenes 37%, samas kui mediaanne t ei muutunud. Griseofulviini ning teiste madala lahustuvuse ja kõrge läbitavusega ühendite annuste kohandamine ei ole vajalik. Digoksiin Digoksiini 1 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas digoksiini AUC vähenemist 16%; C vähenes 31%. Digoksiini mediaanne t pikenes ühelt tunnilt 1,5 tunnile. Digoksiini annuse max max

kohandamine ei ole nende tulemuste põhjal vajalik.

Lisinopriil Lisinopriili 20 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas lisinopriili AUC vähenemist 15%; C vähenes 27%. Koos liraglutiidiga kasutatud lisinopriili mediaanne t pikenes 6 tunnilt 8 max max tunnile. Lisinopriili annuse kohandamine ei ole nende tulemuste põhjal vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Rasestumisvastase ravimi üksikannuse manustamisele järgnenud liraglutiidi manustamine vähendas etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli C vastavalt 12% ja 13%. Koos liraglutiidiga pikenes mõlema komponendi t 1,5 tundi. Kliiniliselt olulist mõju etünüülöstradiooli või levonorgestreeli üldisele max ekspositsioonile ei esinenud. Seetõttu eeldatakse, et manustamine koos liraglutiidiga ei mõjuta rasestumisvastaste ravimite toimet. Insuliin Manustades stabiilsetele 2. tüüpi diabeediga patsientidele ühekordse annusena 0,5 Ü/kg detemir- insuliini koos 1,8 mg liraglutiidiga ei täheldatud liraglutiidi ja detemirinsuliini vahelist farmakokineetilist ega farmakodünaamilist koostoimet. Lapsed Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Liraglutiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Liraglutiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, selle asemel soovitatakse kasutada insuliini. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb liraglutiidiga ravi katkestada.

Imetamine Ei ole teada, kas liraglutiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et liraglutiidi ja sarnase struktuuriga metaboliitide eritumine piima on madal. Mittekliinilised uuringud on näidanud ravi seotust piima imevate vastsündinud rotipoegade kasvu aeglustumisega (vt lõik 5.3). Ravikogemuste puudumise tõttu ei tohi liraglutiidi rinnaga toitmise ajal kasutada. Fertiilsus Peale elujõuliste implantatsioonide arvu väikse vähenemise ei täheldatud loomkatsetes fertiilsuse suhtes kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Liraglutiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada ettevaatusabinõude rakendamist, vältimaks hüpoglükeemiat autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal, eriti kui liraglutiidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Viie pikaajalise IIIa faasi kliinilise uuringu käigus sai üle 2500 täiskasvanud patsiendi kas ainult liraglutiidi või liraglutiidi kombineerituna metformiini, sulfonüüluurea (koos metformiiniga või ilma) või metformiini ja rosiglitasooniga.

Kliiniliste uuringute käigus täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini seedetrakti häireid: iiveldust ja kõhulahtisust esines väga sageli, samas kui oksendamist, kõhukinnisust, kõhuvalu ja seedehäireid

esines sageli. Need seedetraktiga seotud kõrvaltoimed võivad ilmneda sagedamini ravi algusjärgus. Tavaliselt vähenevad need reaktsioonid ravi jätkudes mõne päeva või nädala jooksul. Sageli esines ka peavalu ja nina-neelupõletikku. Lisaks esines hüpoglükeemiat sageli, ka väga sageli, kui liraglutiidi kasutati koos sulfonüüluureaga. Tõsist hüpoglükeemiat täheldati peamiselt ravimi kasutamisel koos sulfonüüluureaga.

Kõrvaltoimete tabel Tabelis 1 on loetletud pikaajaliste IIIa faasi kontrollitud uuringute ning LEADER uuringu (pikaajaline kardiovaskulaarsete tulemuste uuring) jooksul teatatud kõrvaltoimed ja spontaansed (turuletulekujärgsed) teated. Kõigi kõrvaltoimete sagedus on arvutatud nende IIIa faasi uuringutes ilmnemise alusel. Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Pikaajaliste, kontrolliga IIIa faasi uuringute ja pikaajalise kardiovaskulaarsete tulemuste uuringu (LEADER) käigus tuvastatud kõrvaltoimed ning spontaanselt (turuletuleku järgselt) teatatud kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Organsüsteemi klassid Infektsioonid ja Nina- neelupõletik infestatsioonid Bronhiit

Immuunsüsteemi Anafülakti- häired lised reakt- Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Dehüdratsioon toitumishäired Anoreksia Närvisüsteemi Peavalu Düsgeusia häired Pearinglus Südame häired Südame

Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Aeglustunud Peensoole Pankreatiit (sh

Maksa ja sapiteede Sapikivid häired Sapipõiepõletik

Naha ja naha Lööve Nõgestõbi Naha aluskoe Kihelemine amüloidoos kahjustused Neerude ja Neeru- kuseteede häired funktsiooni häire

Üldised häired ja Väsimus Halb enesetunne manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Lipaasi taseme

*Saadud ainult kontrolliga IIIB ja IV faasi uuringutest, kus neid mõõdeti.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilistes uuringutes tuvastatud hüpoglükeemia esinemissagedus oli liraglutiidi kasutamisel monoteraapiana madalam kui patsientidel, keda raviti võrdlusravimiga (glimepiriidiga). Kõige sagedamini esinesid kõrvaltoimetest seedetrakti häired ning infektsioonid ja infestatsioonid.

Hüpoglükeemia Enamik kliiniliste uuringute käigus esinenud hüpoglükeemia juhtudest olid kerged. Liraglutiidi monoteraapiana kasutamise uuringutes ei ilmnenud ühtegi tõsise hüpoglükeemia juhtu. Tõsist hüpoglükeemiat võib esineda aeg-ajalt ja seda on täheldatud peamiselt liraglutiidi kasutamisel koos sulfonüüluureaga (0,02 juhtu patsiendiaasta kohta). Üksikuid juhte (0,001 juhtu patsientaasta kohta) täheldati liraglutiidi manustamisel koos muude suu kaudu võetavate diabeediravimitega, välja arvatud sulfonüüluuread. Hüpoglükeemia risk on väike basaalinsuliini ja liraglutiidi kooskasutamisel (1,0 juhtu patsientaasta kohta, vt lõik 5.1). LEADER uuringus oli tõsise hüpoglükeemia juhtude esinemissagedus liraglutiidi puhul väiksem kui platseebo puhul (1,0 võrreldes 1,5 juhuga 100 patsientaasta kohta; hinnanguline esinemissagedus 0,69 [0,51 kuni 0,93] (vt lõik 5.1). Patsientidel, keda raviti seguinsuliiniga uuringu algul ning vähemalt järgneva 26 nädala jooksul, oli tõsise hüpoglükeemia esinemissagedus nii liraglutiidi kui ka platseebo puhul 2,2 juhtu 100 patsientaasta kohta.

Seedetrakti häired Liraglutiidi kombineerimisel metformiiniga esines 20,7%-l patsientidest vähemalt üks iiveldusjuht ning 12,6%-l patsientidest vähemalt üks kõhulahtisuse juht. Liraglutiidi kombineerimisel sulfonüüluureaga oli 9,1%-l patsientidest vähemalt üks iiveldusjuht ning 7,9%-l patsientidest vähemalt üks kõhulahtisuse juht. Enamik juhtudest olid kerged kuni mõõdukad ja esinesid annusest sõltuval moel. Iivelduse sagedus ja raskus vähenes enamasti ravi jätkudes.

Seedetrakti häired võivad sageneda üle 70 aasta vanustel patsientidel, keda ravitakse liraglutiidiga. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vastavalt 60…90 ml/min ja 30…59 ml/min) patsientidel võib olla rohkem seedetrakti toimeid liraglutiidravi ajal. Sapikivid ja sapipõiepõletik Liraglutiidi pikaajalistes, kontrolliga IIIa faasi kliinilistes uuringutes on üksikjuhtudel teatatud sapikividest (0,4%) ja sapipõiepõletikust (0,1%). LEADER uuringus oli sapikivide ja sapipõiepõletiku esinemissagedus vastavalt 1,5% ja 1,1% liraglutiidi puhul ning 1,1% ja 0,7% platseebo puhul (vt lõik 5.1).

Naha amüloidoos Süstekohas võib tekkida naha amüloidoos (vt lõik 4.2).

Katkestamine Pikaajalistes kontrolliga uuringutes (26 nädalat või kauem) oli kõrvaltoimetest põhjustatud katkestamise juhte 7,8% liraglutiidiga ravi saanud patsientide osas ja 3,4% võrdlusravimit saanute osas. Kõige sagedamini põhjustasid liraglutiidi ravi katkestamise iiveldus (2,8% patsientidest) ja oksendamine (1,5%).

Süstekoha reaktsioonid Pikaajaliste (26 nädalat või rohkem) kontrollitud uuringute käigus tekkis süstekoha reaktsioone ligikaudu 2%-l liraglutiidi saanud patsientidest. Need reaktsioonid olid tavaliselt kerged.

Pankreatiit Liraglutiidi pikaajaliste, kontrolliga III faasi kliiniliste uuringute käigus esines üksikuid ägeda pankreatiidi juhte (<0,2%). Pankreatiidist on teatatud ka turuletulekujärgselt. LEADER uuringus oli ägeda pankreatiidi kinnitatud esinemissagedus 0,4% liraglutiidi puhul ning 0,5% platseebo puhul (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Allergilised reaktsioonid Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud allergilistest reaktsioonidest, sh nõgestõbi, punetus, kihelemine. Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud mõnest koos lisanähtudega esinenud anafülaktilisest reaktsioonist, nagu hüpotensioon, südamepekslemine, düspnoe ja ödeem. Liraglutiidi pikaajaliste kliiniliste uuringute käigus on esinenud üksikuid angioödeemi juhte (0,05%).

Lapsed Üldiselt oli noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel esinenud kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste võrreldav täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega. Kinnitatud hüpoglükeemia episoodide määr oli kõrgem liraglutiidi rühmas (0,58 juhtu patsientaasta kohta) võrreldes platseeboga (0,29 juhtu patsiendiaasta kohta). Enne kinnitatud hüpoglükeemia episoodi insuliiniga ravitud patsientidel oli nende episoodide määr kõrgem liraglutiidi rühmas (1,82 juhtu patsiendiaasta kohta) kui platseeborühmas (0,91 juhtu patsiendi aasta kohta). Tõsise hüpoglükeemia episoode liraglutiidi saanud rühmas ei esinenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja turuloleku ajal on teatatud kuni 40-korda (72 mg) säilitusannust ületavatest annustest. Teatatud juhtumid hõlmasid tugevat iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust ja rasket hüpoglükeemiat. Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliiniliste nähtude ja sümptomite kohast toetavat ravi. Patsienti tuleb jälgida dehüdratsiooni kliiniliste nähtude suhtes ja jälgida ka veresuhkru taset.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained, glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoogid. ATC kood: A10BJ02.

Toimemehhanism Liraglutiid on glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoog, millel on 97%-line järjestuse homoloogia inimese GLP-1 suhtes, mis seob ja aktiveerib GLP-1 retseptorit. GLP-1 retseptor on endogeense sisesekretsiooni hormooni GLP-1 sihtmärk. GLP-1 võimendab glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni pankrease beetarakkudest. Erinevalt endogeensest GLP-1-st sobib liraglutiid oma farmakokineetilise ja farmakodünaamilise profiili poolest manustada inimestele üks kord päevas. Pärast nahaalust manustamist põhineb pikendatud toimeprofiil kolmel mehhanismil: omavaheline seondumine, mille tagajärjeks on aeglane imendumine; seondumine albumiiniga; ja suurem ensümaatiline stabiilsus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ja neutraalse endopeptidaasi (NEP) ensüümide suhtes, mille tagajärjeks on pikk plasma poolväärtusaeg. Liraglutiidi toime vahendajaks on spetsiifiline koostoime GLP-1 retseptoritega, mis tingib tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) aktiivsuse suurenemise. Liraglutiid stimuleerib insuliini sekretsiooni glükoosist sõltuval moel. Samal ajal vähendab liraglutiid glükagooni liigsekretsiooni, samuti glükoosist sõltuval moel. Seega, kui vereglükoos on kõrge, stimuleeritakse insuliini sekretsiooni ja pärsitakse glükagooni sekretsiooni. Hüpoglükeemia ajal vähendab liraglutiid, ümberpöördult, insuliini sekretsiooni ega pärsi glükagooni sekretsiooni. Vereglükoosi alandamise mehhanism hõlmab ka mao tühjenemise mõningast aeglustumist. Liraglutiid vähendab kehakaalu ja keha rasvamassi mehhanismide abil, mis soodustavad näljatunde ja energiatarbe vähenemist.GLP-1 on söögiisu ja toidu omastamise füsioloogiline regulaator, kuid selle toimemehhanism ei ole lõplikult selge.

Loomkatsetes ilmnes, et liraglutiidi perifeersel manustamisel mõjutab see spetsiifilisi ajupiirkondi, mis osalevad söögiisu regulatsioonis. GLP-1 retseptori (GLP-1R) spetsiifilise aktiveerimise kaudu mõjutab liraglutiid olulisi signaale, mis suurendavad küllastustunnet ja vähendavad näljatunnet, põhjustades sellega kehakaalu langust.

GLP-1 retseptoritel on samuti spetsiifilised asukohad südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Hiire ateroskleroosi mudelites hoidis liraglutiid ära aterosklerootiliste naastude progresseerumise aordis ja vähendas põletikku naastude piirkonnas ning sellel oli kasulik toime plasma lipiididele. Liraglutiid ei vähendanud naastude suurust juba moodustunud naastudes.

Farmakodünaamilised toimed Liraglutiidil on 24-tunnine toimeaeg ning ta parandab vere glükoosisisalduse kontrolli, alandades paastuglükoosi ja söömisjärgse glükoosi taset 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Nii vere glükoosisisalduse kontrolli paranemine, kui ka kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse vähenemine, on 2. tüüpi diabeedi ravi lahutamatu osa.

Liraglutiidi glükeemilise mõju hindamiseks viidi läbi viis topeltpimedat randomiseeritud kontrollitud IIIa faasi kliinilist täiskasvanute uuringut (Tabel 2). Võrreldes platseeboga parandas liraglutiidravi kliiniliselt ja statistiliselt olulisel määral glükeeritud hemoglobiini A (HbA ), paastuglükoosi ja söögijärgse glükoosi taset. Nimetatud uuringutes osales 3978 2. tüüpi diabeeti põdevat patsienti (2501 said liraglutiidi), neist 53,7% olid mehed ja 46,3% naised, 797 patsienti (508 said liraglutiidi) olid vähemalt 65-aastased ja 113 (66 said liraglutiidi) olid vähemalt 75-aastased.

Lisaks viidi läbi 4 avatud randomiseeritud kontrolliga uuringut, millega hõlmati kokku 1901 patsienti (vastavalt 464, 658, 323 ja 177 patsienti uuringu kohta) ja üks topeltpime, randomiseeritud, kontrollitud kliiniline uuring 2. tüüpi diabeedi ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidega (279 patsienti).

Liraglutiidiga viidi läbi ka ulatuslik kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (LEADER uuring), milles osales 9340 2. tüüpi diabeeti põdevat kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti.

• Glükeemiline kontroll

Monoteraapia Võrreldes 8 mg glimepiriidi saanud patsientidega andis liraglutiidi 52-nädalane monoteraapia statistiliselt olulise ja pideva HbA vähenemise (-0,84% liraglutiid 1,2 mg, -1,14% liraglutiid 1,8 mg vs -0,51% võrdlusravim) varem dieedi ja füüsilise koormusega või poole maksimaalannusega suukaudsete diabeediravimite monoteraapiaga ravitud patsientidel (tabel 2). Kombinatsioonid suukaudsete diabeediravimitega Võrreldes platseebot saanud patsientidega andis liraglutiidi 26-nädalane kombineeritud ravi metformiini, glimepiriidi või metformiini ja rosiglitasooniga või SGLT2i ± metformiiniga statistiliselt olulisi tulemusi ning pideva HbA vähenemise (tabel 2). Tabel 2 Liraglutiid III faasi kliinistes uuringutes monoteraapiana (52 nädalat) ja kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (26 nädalat)

Monoteraapia Liraglutiid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05** Liraglutiid 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91; 62,03 92,6 -2,45** Glimepiriid 8 248 8,23 -0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12 mg/ööpäev Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58** Liraglutiid 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41; 66,32 88,0 -2,79** Platseebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,51 Glimepiriid 4 242 8,4 -0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95 mg/ööpäev Lisatuna glimepiriidile (4 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32** Liraglutiid 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61; 55,92 83,0 -0,23** Platseebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 -0,10 Rosiglitasoon 4 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11 mg/ööpäev Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) + rosiglitasoonile (4 mg kaks korda ööpäevas) Liraglutiid 1,2 mg 177 8,48 -1,48** 57,51 95,3 -1,02** Liraglutiid1,8 mg 178 8,56 -1,48** 53,71 94,9 -2,02** Platseebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60 Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) + glimepiriid (4 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81** Platseebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42 Glargiininsuliin4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62 Lisatuna SGLT2i5 ± metformiin (≥1500 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92 Platseebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06 *Paremus (p<0,01) vs aktiivne võrdlusravim; **Paremus (p<0,0001) vs aktiivne võrdlusravim; ***Paremus (p<0,001) vs aktiivne võrdlusravim;†Samaväärsus (p<0,0001) vs aktiivne võrdlusravim 1kõik patsiendid; 2eelnev suukaudsete diabeediravimite monoteraapia; 3eelnevalt dieediga ravitud patsiendid 5Liraglutiid lisatuna SGLT2i uuriti kõigi kinnitatud SGLT2i annuste korral 4glargiininsuliini annustati avatud uuringus ja vastavalt glargiininsuliini tiitrimisjuhendile. Glargiininsuliini annuse tiitrimine toimus uuringu läbiviija juhendamisel: Glargiininsuliini tiitrimisjuhend Isemõõdetud paastuglükoos Glargiininsuliiniannuse suurendamine (RÜ) ≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) eesmärk Annuse täpsustamist ei toimunud >5,5 ja ≤6,7 mmol/l (>100 ja <120 mg/dl) 0 – 2 RÜa ≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 RÜ a Vastavalt eelmise visiidi jooksul juhendajalt saadud soovitustele ja sõltuvalt näiteks sellest, kas patsient oli kogenud hüpoglükeemiat. Kombinatsioonis insuliiniga Ühes 104 nädalat kestnud kliinilises uuringus saavutasid HbA < 7,0%-lise eesmärkväärtuse 57% 2. tüüpi diabeediga patsientidest, keda raviti degludek-insuliini ja metformiini kombinatsiooniga. Ülejäänud patsiendid jätkasid 26-nädalases avatud uuringus, milles senisele ravile lisati randomiseeritult kas liraglutiidi või aspartinsuliini üksikannus (kõige suurema söögikorra juurde). Degludek-insuliin + liraglutiidi harus vähendati insuliini annust 20%, et minimeerida hüpoglükeemia ohtu. Liraglutiidi lisamine andis statistiliselt oluliselt suurema HbA languse (-0,73% liraglutiidi rühmas vs -0,40% võrdlusrühmas) ja kehakaalu languse (-3,03 vs 0,72 kg). Hüpoglükeemia episoode (patsiendiaasta kohta) oli statistiliselt oluliselt vähem liraglutiidi lisamisel võrreldes aspartinsuliini üksikannuse lisamisega (1,0 vs 8,15; suhe: 0,13; 95%CI: 0,08 kuni 0,21). Ühes 52 nädalat kestnud kliinilises uuringus, kus patsiendid ei saavutanud glükeemilist eesmärki ainult liraglutiid 1,8 mg ja metformiiniga, saadi detemirinsuliini lisamisega HbA vähenemine 0,54% algväärtusest võrreldes 0,20% langusega liraglutiid 1,8 mg ja metformiini kontrollgrupis. Kehakaalu

kaotus oli püsiv. Esines väike kergete hüpoglükeemiliste episoodide arvu kasv (0,23 vs 0,03 juhtu patsiendiaasta kohta).

LEADER uuringus (vt alalõik „Kardiovaskulaarne hinnang“) said 873 patsienti seguinsuliini (koos või ilma suukaudse diabeediravimita/-ravimiteta) uuringu alustamisel ja vähemalt järgneva 26 nädala jooksul. Keskmine HbA uuringu algul oli liraglutiidi ja platseebo puhul 8,7%. 26. nädalal oli HbA hinnanguline keskmine muutus -1,4% liraglutiidi puhul ja -0,5% platseebo puhul, hinnangulise ravierinevusega -0,9 [-1,00; -0,70] . Liraglutiidi ohutusprofiil kombineerituna seguinsuliiniga oli üldiselt võrreldav platseebo ja seguinsuliini kombinatsiooni puhul täheldatuga (vt lõik 4.8). Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel Ühes topeltpimedas kontrolliga uuringus uuriti insuliinile ja /või suukaudsetele diabeediravimitele lisatud 1,8 mg liraglutiidi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebot 2. tüüpi diabeediga ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel. Liraglutiid osutus platseeboga võrreldes paremaks, langetades 26- nädalase ravi järel HbA vastavalt -1,05% vs -0,38%. Oluliselt rohkem patsiente saavutas liraglutiidiga HbA alla 7% võrreldes platseeborühmaga (52,8% vs 19,5%). Mõlemas rühmas 1c täheldati kehakaalu langust – vastavalt -2,4 kg liraglutiidiga ja -1,09 kg platseeboga. Hüpoglükeemiaepisoodide risk oli võrreldav mõlemas rühmas. Liraglutiidi ohutusprofiil oli üldiselt sarnane teistes liraglutiidiuuringutes leitule.

• HbA vähenemise saavutanud patsientide osakaal 1c

Liraglutiidi 52-nädalane monoteraapia andis statistiliselt oluliselt suurema HbA ≤6,5% saavutanud patsientide osakaalu, võrreldes patsientidega, kes manustasid glimepiriidi (37,6% liraglutiid 1,8 mg ja 28,0% liraglutiid 1,2 mg vs 16,2% võrdlusravim). Liraglutiidi 26-nädalane metformiini, glimepiriidi, metformiini ja rosiglitasooniga või SGLT2i ± metformiiniga kombineeritud ravi andis statistiliselt oluliselt suurema HbA ≤6,5% saavutanud patsientide osakaalu, võrreldes patsientidega, kes manustasid üksnes neid toimeaineid.

• Paastuplasma glükoos

Ravi ainult liraglutiidi ja kombineeritud ravi koos ühe või kahe suukaudse diabeediravimiga tõi kaasa glükoosi vähenemise paastuplasmas 13...43,5 mg/dl (0,72...2,42 mmol/l). Kirjeldatud glükoosi taseme alanemine ilmnes ravi esimese kahe nädala jooksul.

• Söögijärgne glükoos

Liraglutiid vähendab söögijärgse glükoosi taset kõigi kolme igapäevase söögikorra kohta 31...49 mg/dl võrra (1,68...2,71 mmol/l).

• Beetarakkude funktsioon

Liraglutiidiga tehtud kliinilised uuringud on näidanud beetarakkude funktsiooni paranemist, mille aluseks on sellised näitajad nagu beetarakkude funktsiooni homöostaasi mudeli hindamine (HOMA-B) ning proinsuliini ja insuliini suhe. Pärast 52-nädalast ravi liraglutiidiga paranes 2. tüüpi diabeediga patsientide alamrühmas (n=29) esimese ja teise faasi insuliini eritumine.

• Kehakaal

Liraglutiid kombinatsioonis metformiini, metformiini ja glimepiriidi, metformiini ja rosiglitasooni või SGLT2i koos või ilma metformiinita seostus pideva kaalulangusega vahemikus 0,86 kuni 2,62 kg võrreldes platseeboga. Suuremat kaalukaotust täheldati uuringueelse suurema kehamassiindeksi (BMI) korral.

• Kardiovaskulaarne hinnang

Kõigist keskmistest ja pikaajalistest II ja III faasi uuringutest (kestus 26 kuni 100 nädalat), milles osales 5607 patsienti (3651 olid liraglutiidravil) saadud tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (kardiovaskulaarne surm, müokardi infarkt, insult) post hoc analüüs ei näidanud liraglutiidi kasutamisel kardiovaskulaarse riski suurenemist (esinemissageduste suhe 0,75 (95% CI 0,35; 1,63)) võrreldes teiste võrdluspreparaatidega.

Liraglutiidi mõju ja toime hindamise uuring diabeedi kardiovaskulaarsetele tagajärgedele (LEADER, Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) oli mitmekeskuseline, platseebokontrolliga, topeltpime kliiniline uuring. 9340 patsienti jaotati lisaks HbA ning kardiovaskulaarsete (CV) riskifaktorite tavaravile juhuslikult kas liraglutiidi rühma (4668) 1c või platseeborühma (4672). Esmane tulemusnäitaja või seisund uuringu lõpus saavutati 99,7% liraglutiidi rühmas osalejatest ning 99,6% platseeborühmas osalejatest. Jälgimisperiood oli minimaalselt 3,5 aastat ning maksimaalselt kuni 5 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente vanuses ≥65 aastat (n=4329) ja ≥75 aastat (n=836) ning patsiente kerge (n=3907), mõõduka (n=1934) või raske (n=224) neerukahjustusega. Keskmine vanus oli 64 aastat ja keskmine kehamassiindeks (BMI) oli 32,5 kg/m². Keskmine diabeedi kestvus oli 12,8 aastat. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE: kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult). Liraglutiidil oli eelis MACE vältimisel võrreldes platseeboga (joonis 1). Hinnanguline riskitihedus oli järjekindlalt alla 1 kõigi 3 MACE komponendi osas.

Liraglutiid vähendas ka märkimisväärselt laialdasema MACE riski (esmane MACE, ebastabiilne angina pectoris, mis viib hospitaliseerimiseni, koronaararterite revaskularisatsioon või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu) ja teisi teiseseid tulemusnäitajaid (joonis 2).

Joonis 1: Kaplani-Meieri ajadiagramm esimese olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (MACE) – FAS populatsioon

)% ( d id n e is ta p a g id o o s ip E Riskiga patsiendid Platseebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 Liraglutiid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 Täielik analüüside kogum (FAS: full analysis set). Joonis 2: Foresti analüüsidiagramm individuaalse kardiovaskulaarse episoodi tüüpide kohta -- FAS populatsioon FAS Riskimäär(95% Liraglu- Platseebo N Esmane tulemusnäitaja – MACE (%) MACE komponendid: (100) (100) Kardiovaskulaarne surm (0,78-0,97) (13,0) (14,9) Surmaga mittelõppenud insult Surmaga mittelõppenud südamelihase infarkt (0,66-0,93) (4,7) (6,0) Laialdasem MACE (0,72-1,11) (3,4) (3,8) Laialdasema MACE lisakomponendid: (0,75-1,03) (6,0) (6,8) Ebastabiilne angina pectoris (hospitaliseerimine) Koronaararterite revaskularisatsioon Südamepuudulikkus (hospitaliseerimine) (0,76-1,26) (2,6) (2,7) Muud teisesed tulemusnäitajad: (0,80-1,04) (8,7) (9,4) Kõik surmapõhjused (0,73-1,05) (4,7) (5,3) Mitte-kardiovaskulaarsed surmad FAS: täielik analüüside kogum 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 CI: usaldusvahemik MACE: olulise kardiovaskulaarse sündmuse episood Liraglutiidi eelised Platseebo eelised %: episoodiga isikute osakaal protsentides N: isikute arv

Lisatuna tavaravile täheldati liraglutiidi puhul märkimisväärset ja püsivat HbA vähenemist algväärtusest 36. kuuni võrreldes platseeboga (-1,16% vs -0,77%; hinnanguline ravierinevus [ETD] - 0,40% [-0,45; -0,34]). Vajadus ravi tugevdamiseks insuliiniga vähenes 48% võrra liraglutiidi puhul võrreldes platseeboga insuliini varem mittesaanud patsientidel uuringu algul (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

• Vererõhk ja südame löögisagedus

IIIa faasi uuringute jooksul langetas liraglutiid süstoolset vererõhku keskmiselt 2,3 kuni 6,7 mmHg võrra algväärtusest ning võrredes võrdlusravimiga oli alanemine 1,9 kuni 4,5 mmHg. Liraglutiidiga läbiviidud pikaajalistes kliinilistes uuringutes, sh LEADER uuringus, täheldati südame löögisageduse tõusu keskmiselt 2 kuni 3 löögi võrra minutis võrrelduna algväärtusega. LEADER uuringus ei täheldatud südame löögisageduse tõusu tõttu pikaajalist kliinilist mõju kardiovaskulaarsete episoodide riskile.

• Mikrovaskulaarne hinnang

LEADER uuringus hõlmasid mikrovaskulaarsed episoodid nefropaatiat ja retinopaatiat. Esimese mikrovaskulaarse episoodi tekkeni kuluva aja analüüsil liraglutiid vs platseebo saadi riskitiheduse suhteks (HR, hazard ratio) 0,84 [0,73, 0,97]. HR liraglutiidi puhul võrreldes platseeboga oli 0,78 [0,67, 0,92] esimese nefropaatia episoodi tekkeni ning 1,15 [0,87, 1,52] esimese retinopaatia episoodi tekkeni.

• Immunogeensus

Kuna ravim sisaldab potensiaalselt immunogeensete omadustega proteiine või peptiide, võivad patsiendil liraglutiidravi järgselt tekkida liraglutiidivastased antikehad. Keskmiselt tekivad antikehad 8,6% patsientidest. Antikehade teket ei ole seostatud liraglutiidi efektiivsuse langusega.

Lapsed

2. tüüpi diabeediga noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel viidi läbi topeltpime liraglutiid 1,8 mg versus platseebo lisatuna metformiinile ± insuliinile efektiivsuse ja ohutuse uuring. Liraglutiid näitas oma paremust võrreldes platseeboga HbA vähenemisel 26. nädalaks (-1,06; [-1,65; 0,46]). Pärast 26 nädalast avatud jätku-uuringut oli HbA erinevus 1,3%, mis kinnitas püsivat glükeemilist kontrolli liraglutiidiga. Liraglutiidi efektiivsuse ja ohutuse profiil oli võrreldav liraglutiidiga ravitud täiskasvanute populatsiooniga. Piisaval glükeemilisel kontrollil või taluvusel jäi 30% uuritavatest annuse 0,6 mg juurde, 17% suurendas annust 1,2 mg-ni ja 53% suurendas annust 1,8 mg-ni. Muud kliinilised andmed

Ühes avatud uuringus manustati patsientidele, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiiniga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,5%), liraglutiidi (1,2 mg ja 1,8 mg) või sitagliptiini (DPP-4 inhibiitor, 100 mg) ning võrreldi nende efektiivsust ja ohutust. Pärast 26 nädalat saavutati liraglutiidi mõlema annusega HbA vähendamises paremad tulemused kui sitagliptiiniga (–1,24%, –1,50% versus – 1c 0,90%, p<0,0001). Liraglutiidiga ravitud patsiendid saavutasid märkimisväärse kaalualanemise võrrelduna sitagliptiini saanud patsientidega (–2,9 kg ja -3,4 kg versus –1,0 kg, p≤0,0001). Proportsionaalselt suurem hulk liraglutiidi saanud patsiente koges mööduvat iiveldust võrreldes sitagliptiini saanud patsientidega (20,8% ja 27,1% liraglutiid versus 4,6% sitagliptiin). HbA vähenemine ja paremus võrreldes sitagliptiini raviga, mis oli ilmnenud 26-nädalase liraglutiidi ravi järgselt, püsis ka pärast 52 nädalat (–1,29% ja –1,51% versus –0,88%, p≤0,0001). Pärast 52 nädalat kestnud sitagliptiiniga ravi liraglutiidile üle viidud patsiendid saavutasid 78. nädalaks täiendava ja statistiliselt olulise HbA vähenemise (–0,24% ja –0,45%; 95% CI: –0,41 kuni –0,07 ja –0,67 kuni – 0,23), kuid ametlik võrdlusrühm puudus. Ühes avatud uuringus manustati patsientidele, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiini ja/või sulfonüüluureaga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,3%), üks kord päevas 1,8 mg liraglutiidi või kaks korda päevas 10 µg eksenatiidi ning võrreldi nende efektiivsust ja ohutust. Pärast 26 nädalat saavutati

liraglutiidiga HbA vähendamises paremad tulemused kui eksenatiidraviga (–1,12% versus –0,79%; 1c hinnanguline ravierinevus: –0,33; 95% CI: –0,47 kuni –0,18). Liraglutiidiga saavutas oluliselt rohkem patsiente HbA alla 7% kui eksenatiidiga (54,2% versus 43,4%, p=0,0015). Mõlema ravi tulemusena 1c langes keskmine kehakaal ligikaudu 3 kg. Pärast 26 nädalat kestnud eksenatiidravi liraglutiidile üle viidud patsiendid saavutasid 40-ndaks nädalaks täiendava ja statistiliselt olulise HbA vähenemise (– 0,32%, 95% CI:–0,41 kuni –0,24), kuid ametlik võrdlusrühm puudus. 26 nädala jooksul esines 12 tõsise kõrvaltoime juhtu 235 liraglutiidi kasutanud patsiendi hulgas (5,1%). Samas oli 232 eksenatiidipatsiendi hulgas 6 tõsise kõrvaltoime juhtu (2,6%). Ei esinenud ühtset mustrit organsüsteemide kõrvaltoimetes. Ühes avatud uuringus võrreldi 1,8 mg liraglutiidi ja 20 µg liksisenatiidi efektiivsust ja ohutust 404-l patsiendil, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiiniga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,4%). Pärast 26 nädalat saavutati liraglutiidiga HbA vähendamises paremad tulemused kui liksisenatiidiga (–1,83% versus –1,21%, p<0,0001). Liraglutiidiga saavutas oluliselt rohkem patsiente HbA alla 7% kui liksisenatiidiga (74,2% versus 45,5%, p<0,0001), samuti eesmärkväärtuse HbA 1c 1c alla 6,5% või sellega võrdse (54,6% versus 26,2%, p<0,0001). Mõlemas ravirühmas langes keskmine kehakaal (–4,3 kg liraglutiidiga ja -3,7 kg liksisenatiidiga). Gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid esines sagedamini liraglutiidravi korral (43,6% versus 37,1%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Liraglutiid imendub pärast nahaalust manustamist aeglaselt, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni 8...12 tundi pärast annustamist. Liraglutiidi 0,6 mg nahaaluse üksikannuse korral hinnati maksimaalseks liraglutiidi kontsentratsiooniks 9,4 nmol/l (keskmine kehakaal ligikaudu 73 kg). 1,8 mg liraglutiidi juures tõusis keskmine stabiilne kontsentratsioon (AUC ) ligikaudu 34 nmol/l-ni (keskmine kehakaal ligikaudu 76 kg). Liraglutiidi ekspositsioon kahanes kehakaalu suurenedes. Liraglutiidi ekspositsioon kasvas proportsionaalselt annusega. Üksikannuse manustamise järel oli liraglutiidi AUC variatsioonikoefitsient katsealuste hulgas 11%. Liraglutiidi absoluutne biosaadavus pärast nahaalust manustamist on ligikaudu 55%. Jaotumine Näiline jaotusruumala nahaaluse manustamise järel on 11...17 l. Keskmine jaotusruumala pärast liraglutiidi veenisisest manustamist on 0,07 l/kg. Liraglutiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (>98%). Biotransformatsioon 24 tunni jooksul pärast radioloogilise märgistusega [3H]-liraglutiidi üksikannuse manustamist tervetele katsealustele oli plasma põhikomponendiks muutumatul kujul liraglutiid. Tuvastati kaks väiksemat plasma metaboliiti (≤9% ja ≤5% plasma radioaktiivsest koguekspositsioonist). Liraglutiid metaboliseeritakse suurte valkudega sarnasel viisil ja peamise elimineerimisteena ei ole kindlaks tehtud ühtegi konkreetset organit. Eliminatsioon Uriinist ega roojast ei leitud [3H]-liraglutiidi annuse järel liraglutiidi muutumatul kujul. Ainult väike osa manustatud radioaktiivsusest eritati liraglutiidi metaboliitidena uriini või rooja kaudu (vastavalt 6% ja 5%). Radioaktiivsus eritati uriini ja rooja kaudu peamiselt esimese 6...8 päeva jooksul vastavalt kolme metaboliidina. Liraglutiidi üksikannuse keskmine kliirens pärast nahaalust manustamist on ligikaudu 1,2 l/h eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu 13 tundi. Erirühmad Eakad patsiendid

Tervete katsealuste farmakokineetilise uuringu ja patsiendipopulatsiooni (18...80-aastased) farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud vanus kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.

Sugu Tervete katsealuste farmakokineetilise uuringu ning mees- ja naissoost patsientide populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud sugu kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale. Etniline päritolu Valge- ja mustanahaliste patsientide, asiaatide ja hispaaniakeelsetest kogukondadest pärit patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei omanud etniline päritolu kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.

Ülekaalulisus Populatsiooni farmakokineetiline analüüs osutab sellele, et kehamassiindeks (BMI) ei oma olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.

Maksakahjustus Üksikannuse uuringus hinnati liraglutiidi farmakokineetikat erineva maksakahjustuse astmega patsientidel. Liraglutiidi ekspositsioon vähenes kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel 13–23% võrrelduna tervete patsientidega. Ekspositsioon oli oluliselt väiksem (44%) raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor >9).

Neerukahjustus Liraglutiidi ekspositsioon oli neerupuudulikkusega patsientidel vähenenud, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Liraglutiidi ekspositsioon oli kerge (kreatiniini kliirens CrCl 50...80 ml/min), mõõduka (CrCl 30...50 ml/min) ja raske neerupuudulikkuse (CrCl <30 ml/min) ning lõppstaadiumis dialüüsi vajava neeruhaigusega patsientidel vastavalt 33%, 14%, 27% ja 26% väiksem. Sarnaselt eelnevaga oli 26-nädalases kliinilises uuringus, milles osalesid 2. tüüpi diabeedi ja mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl 30…59 ml/min, vt lõik 5.1) patsiendid, liraglutiidi ekspositsioon 26% väiksem kui 2. tüüpi diabeedi ja normaalse või kerge neerupuudulikkusega patsientidel.

Lapsed Pharmakokineetilisi omadusi hinnati 2. tüüpi diabeediga 10-aastaste ja vanemate laste kliinilistes uuringutes. Liraglutiidi ekspositsioon noorukitel ja lastel oli võrreldav täiskasvanutel saadud andmetega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaks aastat väldanud kantserogeensusuuringutes täheldati rottidel ja hiirtel kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid, mis ei olnud eluohtlikud. Mittetäheldatavat kahjuliku toime taset (NOAEL – no observable adverse effect level) ei ole rottidel täheldatud. Nimetatud kasvajaid ei leitud ahvidel, kes said ravi 20 kuu jooksul. Närilistega tehtud uuringutes põhjustab neid leide mittegenotoksiline spetsiifiline glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) retseptorvahendatud mehhanism, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. Tõenäosus, et sama kehtib inimeste kohta, on väike, aga seda ei saa täielikult välistada. Ühtegi teist raviga seotud kasvajat ei ole leitud.

Loomuuringud ei näidanud otseselt kahjulikke toimeid viljastumisvõimele, kuid kõige suurema annuse korral veidi kõrgemat varast embrüonaalset suremust. Liragliptiidi manustamine tiinuse keskel põhjustas ema kaalu ja loote kasvu vähenemist koos kaasuvate ebaselgete mõjudega rottide roietele ja

muutustega küülikute luustikus. liragliptiid-ravi saanud rottide vastsündinute kasv aeglustus ja püsis kõrge annusega katsegrupis aeglasena ka võõrutusjärgsel perioodil. Ei ole teada, kas rotipoegade kasvu aeglustumist põhjustas GLP-1 otsese mõju tõttu vähenenud rotipoegade piimatarbimine või vähenenud kalorsusega toitumise tõttu vähenenud emapiima teke.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraatdihüdraat (E331) Propüleenglükool (E1520) Fenool Süstevesi Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (524) (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Liragliptide Zentiva’le lisatud ained võivad põhjustada liraglutiidi lagunemist. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast esmakasutust: 1 kuu.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Pärast esmakasutust: Hoida temperatuuril kuni 30 °C või hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel suletud otsikuga, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev, värvitu kolbampull (tüüp 1 klaasist) bromobutüülkorgiga, ümmarguse alumiiniumiga vooderdatud tihendiga, mis on kokku pandud eeltäidetud mitmeannuselisse ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstliks, mille on polüpropoüleenist kate.

Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, millest saab valida 0,6 mg annuseid, 1,2 mg annuseid või 1,8 mg annuseid. Pakendi suurused: 1, 2, 3, 5 pen-süstlit või mitmikpakendis 2 karpi 5 pen-süstliga (kokku 10 pen- süstlit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Liragliptide Zentiva’t ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu või peaaegu värvitu. Liragliptide Zentiva’t ei tohi kasutada, kui see on olnud külmunud.

Liragliptide Zentiva’t saab manustada kuni 8 mm pikkuste ja 32 G jämeduste nõeltega. Pen-süstel on ette nähtud kasutamiseks ühekordsete nõeltega NovoFine® või BD Ultra-Fine®. Nõelad ei kuulu pakendisse.

Patsiendile tuleb soovitada süstla nõel pärast iga süsti hävitada vastavalt kohalikele nõetele ja hoida pen-süstel ilma nõelata. See hoiab ära saastumise, nakatumise ja lekke. Lisaks tagab see täpse annustamise.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1191825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025