RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Linoladiol N 100 mikrogrammi/g kreem

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g kreemi sisaldab 103,3 mikrogrammi östradioolhemihüdraati, mis vastab 100 mikrogrammile östradioolile. INN. Estradiolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: bensüülalkohol, tsetostearüülalkohol. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kreem vaginaalseks kasutamiseks. Valge ühtlane kreem.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenivaegusest tingitud tupeatroofia sümptomite ravi menopausijärgses eas naistel. Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamisel ja jätkamisel tuleb kasutada väiksemat efektiivset annust lühima võimaliku ajavahemiku jooksul (vt ka lõik 4.4).

Manustamisviis Kreem vaginaalseks kasutamiseks Linoladiol N’i manustamiseks tuleb kasutada aplikaatorit. Pärast iga kasutuskorda tuleb aplikaator sooja veega puhastada. Ravi võib alustada ükskõik millisel päeval.

Linoladiol N’i ei tohi kasutada vahetult enne sugulist vahekorda ega libestina; see ettevaatusabinõu aitab vältida võimalikke kõrvaltoimeid partneril.

Linoladiol N’i kasutamine koos lateksist toodetega (nt kondoomid, pessaarid) võib neid tooteid kahjustada, muutes need seega vähem usaldusväärseks, kuna Linoladiol N sisaldab abiaineid (muud koostisained, eelkõige stearaadid).

Algannus: Üks aplikaatoritäis ravimit (2 g kreemi) sisestatakse enne magamaminekut. Kreemi tuleb ühe nädala jooksul manustada ülepäeviti, st 48-tunniste intervallidega.

Säilitusannus kuni 2...4 nädalat: Üks aplikaatoritäis ravimit (2 g kreemi) sisestatakse enne magamaminekut kaks korda nädalas.

Linoladiol N’i tohib kasutada ühe kuni 4 nädalat kestva raviperioodi jooksul.

Pikaajalise ravi ja korduvate ravikuuride ohutus endomeetriumile ei ole teada. Arvestades süsteemset saadavust Linoladiol N’i raviperioodi jooksul, ei ole seda soovitatav kasutada kauem kui 4 nädalat. Linoladiol N’i kasutamisel kuni 4 nädala jooksul ei ole vaja progestageeni lisada. Kui sümptomid püsivad ka 4 nädala möödumisel, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Ootamatu verejooksu korral tuleb ravi Linoladiol N’iga katkestada, kuni verejooksu põhjus on selgunud (vt lõik 4.4 ohutus endomeetriumile).

Kui annus unustatakse manustada, tuleb see manustada kohe, kui see patsiendile meenub. Kahekordset annust tuleb vältida.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Lapsed Linoladiol N’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel.

4.3 Vastunäidustused

Linoladiol N’i ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:

• Rinnanäärmevähk või selle kahtlus, rinnanäärmevähk anamneesis.
• Teadaolev östrogeensõltuv pahaloomuline kasvaja (nt endomeetriumivähk) või selle kahtlus.
• Teadmata põhjusega verejooks suguelunditest.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varem esinenud või praegune venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuemboolia).
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiin C, proteiin S-i või antitrombiini vaegus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või hiljutine arteriaalne trombemboolne haigus (nt stenokardia, müokardi infarkt).
• Äge maksahaigus või maksahaigus anamneesis, kuni maksafunktsiooni analüüsid ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hormoonasendusravi tohib menopausijärgsete sümptomite raviks alustada vaid juhul, kui sümptomid halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata riskide ja kasu suhet ning jätkata hormoonasendusravi vaid senikaua, kuni oodatav kasu ületab võimaliku riski. Linoladiol N’i ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad süsteemset hormoonasendusravi.

Linoladiol N’i raviperioodi vältel tõuseb menopausijärgsetel naistel plasma östradioolitase üle loomuliku füsioloogilise taseme. Seetõttu on ravi maksimaalne kestus ohutuse kaalutlustel 4 nädalat. Võimalike süsteemsete toimete suhtes tuleb olla tähelepanelik.

Arstlik läbivaatus/ järelkontroll Enne hormoonravi alustamist või taasalustamist tuleb võtta patsiendi ja tema perekonna põhjalik anamnees. Arstlikul (sh vaagnapiirkonna ja rindade) läbivaatusel tuleb juhinduda neist andmetest ning vastunäidustustest ja kasutushoiatustest. Ravi ajal on soovitatavad perioodilised läbivaatused, mille sagedus ja iseloom määratakse individuaalselt, lähtudes naisest. Naistele tuleb selgitada, millistest muutustest rindades tuleb teavitada arsti või meditsiiniõde. Asjakohased piltuuringud (nt mammograafia) tuleb teostada vastavalt hetkel kehtivatele sõeluuringu tavadele ning kohandada vastavalt individuaalsetele kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal on või on olnud ükskõik milline alltoodud haigusseisund ja/või need on raseduse või eelneva hormoonravi ajal ägenenud. Arvestada tuleb, et need võivad östrogeenravi ajal taastekkida või ägeneda, eelkõige järgmised haigusseisundid:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos
• trombemboolia riskitegurid (vt allpool)
• östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähk lähisugulastel
• hüpertensioon
• maksahaigused (nt maksa adenoom)
• suhkurtõbi, vaskulaarsete tüsistustega või ilma
• kolelitiaas
• migreen või (tugev) peavalu
• süsteemne erütematoosne luupus
• varasem endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool)
• epilepsia
• astma
• otoskleroos

Ravi viivitamatu lõpetamise põhjused Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuste ilmnemisel ja järgmistel juhtudel:

• kollatõbi või maksafunktsiooni halvenemine
• vererõhu oluline tõus
• uue migreenitaolise peavalu teke
• rasedus

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurem juhul, kui pikka aega manustatakse ainult östrogeene. Ainult süsteemset östrogeeni kasutavatel naistel on teatatud endomeetriumivähi tekkeriski suurenemisest 2 kuni 12 korda võrreldes mittekasutajatega; näitajad sõltuvad nii ravi kestusest kui ka östrogeeni annusest. Pärast ravi lõpetamist jääb risk kõrgenenuks vähemalt 10 aastaks.

Riskinäitajad põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi). Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Linoladiol N’i pikaajalise ja korduva ravi ohutust endomeetriumile, mistõttu see ei ole teada. Kuna Linoladiol N’i raviperioodi jooksul tekib süsteemne saadavus, ei ole pikem kui maksimaalselt 4 nädalat kestev ravikuur soovitatav (vt lõik 4.2).

Ravi ajal tekkinud või pärast ravi lõpetamist püsiva verejooksu või määrimise puhul tuleb uurida selle tekkepõhjuseid; see võib hõlmata endomeetriumi biopsiat endomeetriumi pahaloomulise kasvaja välistamiseks. Naistele tuleb selgitada, et kui neil tekib Linoladiol N’i raviperioodi jooksul verejooks või määrimine, peavad nad pöörduma arsti poole. Ainult östrogeeni kasutamine võib viia vähieelsete või pahaloomuliste muutusteni endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui seda ravimit kasutatakse naistel, kellele on endometrioosi tõttu tehtud hüsterektoomia, eriti juhul, kui neil on teadaolev residuaalne endometrioos.

Rinnavähk Üldised tõendid viitavad östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat hormoonasendusravi saavatel naistel võimalikule rinnavähi suurenenud riskile, mis sõltub hormoonasendusravi kestusest. WHI (Women’s Health Initiative) uuring näitas, et rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurene hüsterektoomiaga naistel, kes on saanud ainult östrogeenipõhist hormoonasendusravi. Jälgimisuuringutes on valdavalt teatatud rinnanäärmevähi diagnoosimise riski vähesest tõusust, mis on väiksem kui östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooni kasutajatel. Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud hormoonasendusravi kestusest. Kui hormoonasendusravi kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem. Hormoonasendusravi, eriti östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonravi, suurendab rinnanäärme tihedust mammogrammidel, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist tuvastamist.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb märksa harvemini kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist pärinevad epidemioloogilised andmed viitavad riski vähesele tõusule ainult östrogeeni või östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi saavate naiste puhul; riski tõus ilmneb 5-aastase kasutamise jooksul ja hakkab pärast ravi lõpetamist aegamisi langema. Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad võimalusele, et kombineeritud hormoonasendusraviga kaasneb samaväärne või veidi väiksem risk (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia, st süvaveenitromboosi või kopsuemboolia tekke 1,3…3-kordse riskiga. See kõrvaltoime tekib tõenäolisemalt hormoonasendusravi esimesel kasutusaastal kui hiljem.

Teadaolevate trombofiilsete haigusseisunditega patsientidel on VTE tekkerisk suurem ja hormoonasendusravi võib seda veelgi suurendada. Seetõttu on hormoonasendusravi neil patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Üldteada riskifaktorid VTE tekkeks on muuhulgas östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, ulatuslikud kirurgilised operatsioonid, pikaajalisest liikumatusest tingitud rasvumine (KMI > 30 kg/m ), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (Systemic Lupus Erythematosus – SLE) ja vähktõbi. Varikoossete veenide võimaliku rolli osas VTE tekkes puudub üksmeel. Nagu kõigil operatsioonijärgsetel patsientidel, tuleb VTE ärahoidmiseks rakendada operatsioonijärgselt profülaktilisi meetmeid. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, on soovitatav Linoladiol N’i kasutamine peatada. Naistele, kelle anamneesis VTE puudub, aga kelle lähisugulasel on varases nooruses tekkinud tromboos, võib pakkuda sõeluuringut, kui patsiendile on selle piiranguid põhjalikult selgitatud (sõeluuringul saab tuvastada ainult osa trombofiilsetest häiretest).

Kui leitav trombofiilne haigusseisund on ilmnenud pereliikmetel tromboosina või kui haigusseisund on raske (nt antitrombiini, proteiin S-i või proteiini C vaegus või haigusseisundite kombinatsioon), on hormoonasendusravi vastunäidustatud.

Pikaajalist antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hormoonasendusravi kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad viivitamatult pöörduma arsti poole, kui neil tekib võimalik trombemboolia sümptom (nt jala valulik turse, äkiline rindkerevalu, düspnoe).

Südame isheemiatõbi Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeeni ja -progesterooni kombinatsioonravi ega ainult östrogeenipõhise hormoonasendusravi kaitsvat toimet müokardi infarkti suhtes südame isheemiatõvega või ilma selleta naistel.

Randomiseeritud kontrollitud uuringute andmetel ei ole südame isheemiatõve risk ainult östrogeeni saavatel hüsterektoomiaga naistel tavalisest suurem. Isheemiline insult Östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonravi ning ainult östrogeenipõhist ravi on seostatud isheemilise insuldi riski kuni 1,5-kordse tõusuga. Suhteline risk ei muutu vanuse ega menopausist möödunud ajaga. Kuivõrd üldine insuldirisk oleneb aga suuresti vanusest, suureneb üldine insuldirisk hormoonasendusravi saavatel naistel koos vanusega.

ALAT aktiivsuse tõus

Kliinilistes uuringutes patsientidel, keda raviti C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni tõttu kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, esines rohkem kui 5-kordselt normi ülemist piiri (ULN) ületavat ALAT aktiivsuse tõusu märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse suurenemist ka glekapreviiri/pibrentasviiriga ravitud naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid nagu KHK-d. Seevastu naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nagu östradiool), oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutanud naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, ning samuti koos glekapreviiri/pibrentasviiri raviskeemiga. Vt lõik 4.5.

Muud seisundid Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust ja seega tuleb südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente hoolikalt jälgida.

Eksogeensete östrogeenide kasutamine võib päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid esile kutsuda või süvendada.

Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenravi või hormoonasendusravi ajal tähelepanelikult jälgida, sest selle haiguse korral on seoses östrogeenraviga harvadel juhtudel teatatud triglütseriidide plasmakontsentratsiooni olulisest suurenemisest, mis on põhjustanud pankreatiiti.

Östrogeenid suurendavad türoksiidi siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) kontsentratsiooni, mis omakorda suurendab kilpnäärmehormoonide summaarset kontsentratsiooni veres (mõõdetuna proteiiniga seotud joodi (protein-bound iodine, PBI) järgi), samuti T4 (mõõdetuna kolonn- või radioimmuunanalüüsiga) või T3 (mõõdetuna radioimmuunanalüüsiga) kontsentratsiooni veres. T3 neeldumine väheneb, mis on seotud TBG suurema kontsentratsiooniga. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võivad olla suurenenud ka teiste siduvate proteiinide kontsentratsioonid, näiteks kortikoidi siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone-binding globulin, SHBG) kontsentratsioon, mis omakorda suurendavad vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide kontsentratsiooni veres. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioon ei muutu. Suureneda võib ka teiste proteiinide (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) kontsentratsioon plasmas. Hormoonasendusravi ei paranda kognitiivset funktsiooni. WHI-uuringus leidis osalist tõestust võimalik dementsuse riski suurenemine naistel, kes alustavad kombinatsioonravimi või ainult östrogeenipõhise hormoonasendusravimi pidevat kasutamist pärast 65. eluaastat.

Paiksed kõrvaltoimed Intravaginaalne aplikaator võib põhjustada väikest paikset traumat, seda eriti raske tupeatroofiaga naistel.

Abiained bensüülalkohol ja tsetostearüülalkohol Ravim sisaldab 20 mg bensüülalkoholi ühes annuses. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone ja kerget paikset ärritust. See ravim sisaldab tsetostearüülalkoholi, mis võib tekitad paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Linoladiol N’i koostoimet teiste ravimitega ei ole uuritud.

Östrogeenide metabolism võib siiski kiireneda, kui samal ajal kasutatakse aineid, mis teadaolevalt indutseerivad ravimit metaboliseerivaid ensüüme, eelkõige tsütokroom P450 ensüüme, nt

antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Kuigi ritonaviir ja nelfinaviir on teadaolevalt tugevad inhibiitorid, toimivad need koos steroidhormoonidega kasutamisel indutseerivalt. Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib indutseerida östrogeenide metabolismi.

Kliinilisest aspektist võib östrogeenide kiirem metabolism mõju vähendada ja muuta emakaverejooksu profiili.

Muud koostoimed Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, esines rohkem kui 5-kordselt normi ülemist piiri (ULN) ületavat ALAT aktiivsuse tõusu märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid nagu KHK. Seevastu naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nagu östradiool), oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuna selliseid teisi östrogeene kasutanud naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, ning samuti koos glekapreviiri/pibrentasviiri raviskeemiga (vt lõik 4.4).

Vaginaalse manustamisega välditakse esmast maksapassaaži ning seega võivad ensüüme indutseerivad ained vaginaalselt manustatavaid östrogeene suukaudsete hormoonidega võrreldes vähem mõjutada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linoladiol N on vastunäidustatud raseduse ajal. Kui patsient rasestub Linoladiol N’iga ravimise ajal, tuleb ravi viivitamatult lõpetada. Enamik praeguseks ajaks teostatud epidemioloogilisi uuringuid, mis on seotud östrogeenide tahtmatu kasutamisega raseduse ajal, ei ole näidanud teratogeenset ega fetotoksilist toimet lootele.

Imetamine Linoladiol N’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linoladiol N ei avalda tõenäoliselt mingit mõju reaktsioonikiirusele ega koordinatsioonile.

4.8 Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgsed kogemused Teatatud on järgmistest Linoladiol N’i kasutamisega seotud kõrvaltoimetest.

Organsüsteemi klass Aeg-ajalt Väga harv (MedDRA) (≥ 1/1000 kuni < 1/100) (< 1/10 000)

Üldised häired ja manustamiskoha Mööduv kerge paikne ärritus (nt Naha ülitundlikkusreaktsioon reaktsioonid sügelus, põletustunne). (allergiline kontaktekseem)

Suukaudse ja/või transdermaalse östrogeenraviga on seotud ka järgmised kõrvaltoimed (klassile iseloomulikud toimed).

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja Vaginiit, sh vaginaalne infestatsioonid kandidiaas Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired Depressioon Libiido muutused, Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu, Silma kahjustused Kontaktläätsede talumatus

Vaskulaarsed häired Veenitromboos, Seedetrakti häired Iiveldus, puhitus, kõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired Sapipõie haigus

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Kloasm/melasm, hirsutism, kahjustused kihelus, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia, jalakrambid kahjustused

Reproduktiivsüsteemi ja Ebanormaalne rinnanäärme häired emakaverejooks Üldised häired ja Ödeem manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Kehakaalu muutus (tõus või

Muud riskid Östrogeen-/progestageenraviga seoses on teatatud ka muudest kõrvaltoimetest:

• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur
• Võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4)
• Sapipõie häired

Rinnavähirisk

• Naistel, kes saavad östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonravi kauem kui 5 aastat, on teatatud rinnanäärmevähi riski kuni kahekordsest suurenemisest.
• Ainult östrogeeniga ravi saajatel on lisarisk väiksem kui östrogeeni-progestageeni kombinatsioonide kasutajatel.
• Riskitase oleneb kasutuse kestusest (vt lõik 4.4).
• Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI, Women’s Health Initiative) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2)

Vanus Esinemissagedus Riskisuhe Lisajuhud 1000 HARi hormoonasendusravi 1000 HARi saanud uuritava kohta alguses mittesaanud uuritava pärast 5 aastat (aastates) kohta 5-aastasel

50 13,3 1,2 2,7 50 13,3 1,6 8

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2 ) NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus Esinemissagedus Riskisuhe Lisajuhud 1000 HARi hormoonasendusravi 1000 HARi saanud uuritava alguses mittesaanud kohta pärast 10 (aastates) uuritava kohta 10 aastat 50 26,6 1,3 7,1

50 26,6 1,8 20,8 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m ) NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv. Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Menopausijärgses eas emakaga naised Endomeetriumivähi risk on hormoonasendusravi mittesaavatel emakaga naistel ligikaudu 5/1000. Olenevalt ainult östrogeeni kasutamise kestusest ja östrogeeni annusest, jäi endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine epidemioloogilistes uuringutes 5 ja 55 diagnoositud lisajuhu vahele 1000 naise kohta vanuses 50...65.

Munasarjavähk Ainult östrogeeni ja östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooni sisaldavate hormoonasendusravimite pikaajalist kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski vähese tõusuga (vt lõik 4.4).

52 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas munasarjavähi riski suurenemist parajasti hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (riskisuhe 1,43, 95% usaldusvahemik 1,31...1,56). 50...54-aastaste naiste puhul, kes saavad hormoonasendusravi 5 aasta jooksul, tähendab see ligikaudu 1 lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 2000-st ligikaudu kahel 50…54-aastasel hormoonasendusravimeid mittekasutaval naisel diagnoositakse munasarjavähk 5 aasta jooksul.

Venoosse trombemboolia tekkerisk Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenitromboosi või kopsuemboolia suhtelise tekkeriski 1,3...3-kordse suurenemisega. Selle kõrvaltoime ilmnemise

tõenäosus on suurem hormoonasendusravi esimesel kasutusaastal (vt lõik 4.4). Esitatud on WHI- uuringute tulemused.

WHI-uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe Lisajuhud (aastates) platseeborühma (95% usaldusvahemik) 1000 kasutaja kohta Ainult suukaudne östrogeen*

50...79 7 1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10) Suukaudne östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonravi 50...79 4 2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13) *Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve tekkerisk Üle 60-aastastel östrogeeni ja progestageeni kombineeritud hormoonasendusravi saajatel on südame isheemiatõve tekkerisk pisut suurenenud (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk Ainult östrogeenipõhist ravi ja östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonravi seostatakse isheemilise insuldi suhtelise tekkeriski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi tekkerisk hormoonasendusravi ajal ei tõuse.

See suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutusaja kestusest, aga kuna insuldi algne tekkerisk on suurel määral vanusest sõltuv, tõuseb ka hormoonasendusravi kasutavatel naistel insuldi üldine tekkerisk vanuse tõustes, vt lõik 4.4.

Kombineeritud WHI uuringud, isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutuse jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe Lisajuhtumid 1000 (aastates) 1000 platseeborühma (95% usaldusvahemik) hormoonasendusravi 50...59 8 1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)

* Isheemilise ja hemorraagilise insuldi vahel eristust ei tehtud

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrvaltoimed (nagu seedetrakti kaebused, iiveldus jms) võivad tekkida pärast Linoladiol N’i suurte annuste juhuslikku või sihipärast manustamist. Ravi on sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid, tavalised. ATC-kood: G03CA03.

Ravimi toimeaine, sünteetiline 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. Endogeenne 17β-östradiool tekitab ja säilitab naise esmaseid ning teiseseid sugutunnuseid. 17β- östradiooli bioloogiline mõju avaldub mitme spetsiifilise östrogeeniretseptori abil. Steroidi- retseptorikompleks seondub raku DNA-ga ja see indutseerib spetsiifiliste proteiinide sünteesi. Vaginaalse epiteelkoe küpsemine oleneb östrogeenidest. Östrogeenid kiirendavad pindmiste ja vahelmiste rakkude arvu ning vähendavad basaalrakkude arvu vaginaalses äiges. Östrogeen hoiab tupe pH normaalvahemikus (4,5), mis soodustab normaalse bakteriaalfloora püsimist. Vaginaalselt manustatav östrogeen leevendab östrogeenivaegusest tingitud tupeatroofia sümptomeid menopausijärgses eas naistel. Vaginaalsete sümptomite leevenemine saavutati esimese 4 ravinädala jooksul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vaginaalsel manustamisel imendub östradiool tupeepiteeli kaudu ning siseneb vereringesse menopausijärgsest vahemikust suuremates kontsentratsioonides. Pärast Linoladiol N’i ühe 2 g annuse manustamist tuvastati järgmised väärtused, millele vastab 200 µg E2: AUC0-36= 1285, pg/ml*h ja Cmax = 103,5 pg/ml. E2 geomeetriline keskmine poolväärtusaeg oli 5,05 h ja patsientidevaheline varieeruvus oli suur.

Neljanädalases mitme annusega uuringus oli östradiooli keskmine kontsentratsioon seerumis enne uuringut 6,4 pg/ml ja kontsentratsiooni kõige madalam väärtus (ligikaudu 36 tundi pärast uuritava ravimi viimast manustamiskorda) 15,1 pg/ml. Cmax tasemeid selle uuringu käigus ei mõõdetud. Östradiool metaboliseerub maksas ja seedetraktis kiiresti östrooniks ning seejärel östriooliks. Östradiooli muundumine östriooliks on pöördumatu. Üle 95% östrioolist elimineerub uriiniga peamiselt glükuroniididena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

17β-östradiool on hästi tuntud aine. Mittekliinilistes uuringutes ei leitud kliinilise ohutuse kohta muid asjakohaseid lisaandmeid peale nende, mis on juba esitatud ravimi omaduste kokkuvõtte muudes lõikudes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensüülalkohol Tsetüülpalmitaat (Ph. Eur) Tsetostearüülalkohol (Ph. Eur) Naatriumtsitraatdihüdraat (E331) Oktüüldodekanool (Ph. Eur) Polüsorbaat 60 Sorbitaanstearaat (E491) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumtuub sisemise kaitselaki ja polüetüleenist otsikuga. Tuub 25 g kreemi ja aplikaatoriga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1121723

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2023