Linagliptin olpha – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Linagliptin Olpha 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. INN: Linagliptinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepunased, ümmargused, kaksikkumerad, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tabletid, millel ühel küljel on pimetrükis „I“, tableti diameeter on 8,0 mm ± 0,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: monoteraapiana

• kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu;

kombinatsioonravina

• koos teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui nendega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli (olemasolevad uuringuandmed erinevate kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samaks ning linagliptiini peab manustama samaaegselt. Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluureaga või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja kohandada.

Maksakahjustus Farmakokineetika uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad Vanuse põhjal ei ole annust vaja kohandada.

Lapsed

Kliinilises uuringus 10...17-aastastel lastel ei ole efektiivsust tõestatud (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole linagliptiini kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav. Alla 10-aastastel lastel ei ole linagliptiini kasutamist uuritud.

Manustamisviis Tablette võib võtta ööpäeva jooksul mistahes ajal, koos söögiga või ilma. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui patsiendile meenub. Ühes ööpäevas ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus suurem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga ja/või insuliiniga. Võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi mediaankestus oli 2,2 aastat, teatati kinnitatud ägeda pankreatiidi juhtudest 0,3 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1 % platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Linagliptin Olpha kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos kinnitub, ei tohi Linagliptin Olphaga ravi uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Põiendpemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud põiendpemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidi juhtudest 0,2 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Põiendpemfigoidi kahtlusel tuleb Linagliptin Olpha kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro Linagliptiin on CYP isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. Ta ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega.

Koostoimete hinnang in vivo Teiste ravimpreparaatide toimed linagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt manustatavate ravimpreparaatidega on madal.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini mitmekordsel koosmanustamisel rifampitsiiniga, P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva indutseerijaga, vähenes tasakaalukontsentratsioonil linagliptiini AUC 39,6 % ja C 43,8 % ning DPP-4 inhibeerimine vähenes ligikaudu 30 % minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega ei pruugi linagliptiin saavutada täielikku efektiivsust kombinatsioonis P-gp tugevate indutseerijatega, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt. Manustamist koos P-glükoproteiini ja CYP3A4 teiste tugevate indutseerijatega – nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin – ei ole uuritud. Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja ritonaviiri, tugeva P-glükoproteiini ning CYP3A4 inhibiitori korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis on linagliptiini terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1 %, suurenesid pärast ritonaviiriga koosmanustamist 4...5 korda. Linagliptiini plasma tasakaalukontsentratsiooni modelleerimised koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et tsirkuleeriva ravimihulga suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Metformiin: 850 mg metformiini kolm korda ööpäevas ja 10 mg linagliptiini üks kord ööpäevas mitmekordne koosmanustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluurea preparaadid: samaaegne 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordnemanustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Linagliptiini toimed teistele ravimitele Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale, tõendades in vivo väikest tõenäosust ravimite koostoimete tekkimiseks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaaniliste katioonide transportija (OCT, organic cationic transporter) substraatidega.

Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevaste annuste korduv manustamine koos OCT substraadi metformiini 850 mg annusega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin OCT vahendatud transpordi inhibiitor. Sulfonüüluurea preparaadid: linagliptiini 5 mg ööpäevaste suukaudsete annuste korduval manustamisel koos 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse suukaudse annusega kaasnes nii glibenklamiidi AUC kui ka C -i kliiniliselt mitteoluline 14 % vähenemine. Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt CYP2C9 vahendusel, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluurea preparaatidega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis – samuti nagu glibenklamiid – elimineeritakse eeskätt CYP2C9 vahendusel. Digoksiin: korduv 5 mg linagliptiini manustamine koos korduvate 0,25 mg digoksiini igapäevaste annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin P-glükoproteiini vahendatud transpordi inhibiitor in vivo.

Varfariin: 5 mg linagliptiini korduvad annused ööpäevas ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel minimaalset toimet tundliku CYP3A4 substraadi simvastatiini farmakokineetikale tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samaaegselt simvastatiini annusega 40 mg ööpäevas 6 päeva vältel suurenes plasmas simvastatiini AUC 34 %

võrra ja C 10 % võrra. max Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli farmakokineetikat tasakaalukontsentratsiooni tingimustes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Uuringuid linagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida linagliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliidid erituvad piima. Riski rinnapiimatoidul imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine linagliptiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid, mis kajastaksid selle toimet inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4 % versus 59,1 %). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3 % versus 3,4 %).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mida täheldati kolme ravimi– linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea – kombinatsiooni korral 14,8 % patsientidest võrreldes 7,6 %-ga platseebot saanud patsientidest. Platseebokontrolliga uuringutes esines 4,9 %-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0 % olid kerged ja 0,9 % mõõdukad ja 0,1 % loeti raskeks. Pankreatiidist teatati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (7 juhtu 6580 patsientaasta kohta versus 2 juhtu 4383 patsientaasta kohta platseeborühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti kõrvaltoimeid vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks metformiini ja sulfonüüluurea ravimi kombinatsioonile ning lisaks insuliinile).

Platseebokontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

• lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat
• monoteraapiana kestusega ≥ 12 nädalat
• lisaks metformiinile
• lisaks metformiinile + sulfonüüluurea preparaadile
• lisaks metformiinile ja empagliflosiinile
• lisaks insuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelisterminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapiana või lisaravina, on esitatud allpool toodud tabel is (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said 5 mg linagliptiini ööpäevas kas monoteraapiana või täiendava ravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt (nt bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Pankreatiit Harv # Kõhukinnisus2 Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* Harv Urtikaaria* Harv Lööve* Aeg-ajalt Põiendpemfigoid Harv # Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine** Sage * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal ** Kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemise (> 3 × ULN) põhjal # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool 1 Metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime 2 Insuliiniga kombineerimisel täheldatud kõrvaltoime Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või renaalse haiguse anamnees) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseebot saanud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Linagliptiiniga ravitud 1c patsientidel ja platseebot saanud patsientidel olid kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga. Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mille korral vajati abi) 3,0 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1 % platseebot saanud patsientidest. Enne uuring algust sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7 % platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9 %

platseebot saanud patsientidest.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1 % platseebot saanud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidist 0,2 % linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil.

Lapsed Üldiselt oli 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tervete inimestega läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovitatavale annusele) üldiselt hästi. Puudub kogemus üle 600 mg annuste kasutamisel inimestel.

Ravi Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi toetusmeetmeid, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamist, kliinilise monitooringu tegemist ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05

Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid-1 [glucagon-like peptide-1], glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinide sekretsioon toimub madalal põhitasemel kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui ka vere suurenenud glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiinitaseme püsivat suurenemist ja toimekestuse pikenemist. Linagliptiin suurendab glükoosist sõltuval viisil insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on glükoosi homeostaasi üldine paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab > 10 000-kordset selektiivsust võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega in vitro. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrolliga uuringut, millesse oli kaasatud 5239 patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kellest 3319 said linagliptiiniga ravi. Nendesse uuringutesse kaasati 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka 1238 kerge neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega patsienti.

Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalumuutuseta. Glükosüülitud hemoglobiini A (HbA ) sisalduse vähenemine oli erinevates alarühmades, sealhulgas soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassi indeksi (KMI) järgi jagatud gruppides, sarnane. Suuremat HbA väärtust uuringu alguses seostati HbA suurema vähenemisega. Koonduuringutes täheldati olulist HbA vähenemise erinevust Aasia pärioluga patsientide (0,8 %) ja europiidset päritolu patsientide (0,5 %) vahel. Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellel metformiini ei saa kasutada Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Patsientidel, kelle HbA väärtus oli enne uuringu algust ligikaudu 8 %, kaasnes raviga linagliptiini annusega 5 mg üks kord ööpäevas oluline HbA sisalduse paranemine (-0,69 % muutus võrreldes platseeboga). Linagliptiin parandas oluliselt ka plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG, fasting plasma glucose) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG, post-prandial glucose) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ka patsientidel, kellele metformiiniga ravi ei sobi kas talumatuse tõttu või see on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA väärtuse paranemine (-0,57 % muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,09 % uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiiniga ravile Linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (-0,64 % muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8 % uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi kombineeritud ravile Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga patsientidel, kellel ei saavutatud küllaldast ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiini puhul esines oluline HbA näitaja paranemine (-0,62 % muutus platseeboga võrreldes) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,14 % uuringu alguses. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG). Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile metformiini ja empagliflosiini kombinatsiooniga Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini ja empagliflosiiniga [10 mg (n = 247) või 25 mg (n = 217)], andis 24-nädalane täiendav ravi linagliptiini 5 mg annusega tulemuseks kohandatud HbA vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega vastavalt -0,53 % [oluline erinevus võrreldes 1c platseebo lisamisega -0,32 % (95 % CI -0,52; -0,13)] ja -0,58 % (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28)). Platseeboga võrreldes saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa patsientidest, kelle ravieelne HbA oli ≥ 7,0 % ja keda raviti linagliptiini 5 mg annusega, HbA sihtväärtuse < 7,0 %. 1c Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile insuliiniga Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saadi HbA oluline paranemine (-0,65 % võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,3 % uuringu alguses. Linagliptiin parandas platseeboga võrreldes 1c oluliselt ka plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG) ning suurem osa patsientidest saavutas HbA sihtväärtuse < 7,0 %. See saavutati stabiilse insuliiniannusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei 1c esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Toimed lipiidide sisaldusele plasmas olid ebaolulised.

Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2 % linagliptiini puhul; 21,2 % platseebo puhul).

Linagliptiini andmed 24 kuu kohta ravimi kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, täheldati keskmisi HbA sisalduse vähenemisi linagliptiini korral -0,16 % (HbA keskmine sisaldus 7,69 % uuringu alguses) ja glimepiriidi korral -0,36 % (HbA keskmine 1c 1c sisaldus 7,69 % uuringu alguses), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt väiksem (7,5 %) kui glimepiriidi rühmas (36,1 %). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus võrreldes uuringu algusega, kusjuures glimepiriidi manustanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (-1,39 vs. +1,29 kg). Linagliptiin täiendava ravimina raske neerukahjustusega patsientidel, 12-nädalase platseebokontrolliga uuringu andmed (stabiilne foon) ja 40-nädalase platseebokontrolliga jätku- uuringu andmed (kohandatav foon) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega patsientidel 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille kestel hoiti glükeemilised foonravid stabiilsetena. Enamik patsiente (80,5 %) said foonravina insuliini, kas monoteraapiana või kombinatsioonis suukaudsete suhkurtõvevastaste ravimitega nagu sulfonüüluurea preparaat, gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud suhkurtõvevastaste foonravimite annuste kohandamised. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA sisalduse paranemine (-0,59 % muutus 12 nädala pärast võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise väärtusega 8,2 % uuringu alguses. HbA väärtuses täheldati 52 nädala pärast -0,72 %-list erinevust platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi erinevusi kehakaalus. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebot saanud patsientidel, mille võis omistada asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arvu sagenemisele linagliptiini korral. Raskete hüpoglükeemiajuhtude osas rühmadevahelised erinevused puudusid. Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas uuringus. Foonravina said patsiendid metformiini ja/või sulfonüüluurea preparaati ja/või insuliini. Diabeedi foonravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid kohandada. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (-0,64 % muutus võrreldes platseeboga 24 nädala pärast) võrreldes HbA keskmise väärtusega 7,8 % uuringu alguses. Linagliptiin parandas platseeboga võrreldes oluliselt ka plasma glükoosisisaldust tühja kõhu korral (FPG). Rühmade vahel ei esinenud olulisi erinevusi kehakaalus. Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud kardiovaskulaarne (KV) risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees, ning keda raviti 5 mg linagliptiiniga (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA , KV riskitegurite ja neeruhaiguse piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4 %) patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 4348 (62,3 %) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19 % populatsioonist oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populatsioonist oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 15 %-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringueelne keskmine HbA oli 8,0 %. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud renaalse

surma või püsiva lõppstaadiumis neeruhaiguse või eGFR-i püsiva vähenemisega 40 % või rohkem.

Pärast 2,2-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete ega neerudega seotud tüsistuste riski. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei täheldatud täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski suurenemist võrreldes tavaraviga ilma linagliptiinita (vt tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Esmane KV 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; koondtulemusnäitaja 1,17)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; koondtulemusnäitaja 1,22) (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv 40 % vähene- mine) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; südamepuudulikkuse 1,08) tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95 % CI on alla 1,3

Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95). Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Uuring CAROLINA oli randomiseeritud uuring 6033 varajase 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riski või teadaolevate tüsistustega patsiendil, keda raviti kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1…4 mg glimepiriidiga (3010), mis lisati HbA ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile (sh foonravi metformiiniga 83 % patsientidest). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja see hõlmas 2030 (34 %) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 2089 (35 %) kardiovaskulaarse haigusega patsienti ja 1130 (19 %) neerukahjustusega patsienti, kellel oli uuringu alguses eGFR < 60 ml / min / 1,73 m2. Keskmine HbA oli uuringu alguses 7,15 %. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust.

Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (vt tabel 3) võrreldes glimepiriidiga. Tulemused olid nii metformiini foonravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased.

Tabel 3. Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused ja suremus ravirühmade kaupa uuringus CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV koond- 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; tulemusnäitaja 1,14)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitte-letaalse lõppega insult)

Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06)

KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24)

Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95 % CI on alla 1,3

Kogu raviperioodi ajal (ravi kestuse mediaan 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5 % versus 30,9 % glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3 % linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2 % glimepiriidiga ravitud patsientidest.

Lapsed Empagliflosiini 10 mg annuse (annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) või linagliptiini 5 mg annuse üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust uuriti 26 nädala jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel ja noorukitel topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (DINAMO); topeltpime aktiivse ravi ohutuse jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Enne ravi alustamist oli keskmine HbA 8,03 %. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei toonud kaasa HbA olulist paranemist. HbA kohandatud keskmise muutuse hindamisel pärast 26 nädalat oli ravierinevus linagliptiini ja platseebo võrdluses -0,34 % (95 % CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega oli linagliptiiniga ravitud patsientidel 0,33 % ja platseebot saanud patsientidel 0,68 % (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui ka 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T -i mediaan) saabus 1,5 tundi annustamisjärgselt. Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas vähenevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimpreparaadi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumiseks efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuse

manustamist üks kord ööpäevas saabub püsikontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Linagliptiini AUC plasmas suurenes võrreldes esimese annusega ligikaudu 33 % pärast 5 mg annuse manustamist püsikontsentratsiooni tingimustes. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6 % ja 28,5 %). Vastavalt linagliptiini kontsentratsioonist sõltuvale seondumisele DPP-4-ga on farmakokineetika mittelineaarne (koguekspositsiooni põhjal). Küll aga suurenes linagliptiini kogu AUC plasmas vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata osa AUC suureneb umbes annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel uuritavatel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane.

Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30 %. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C -i saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15 % võrra, kuid mingit mõju max max AUC -le ei täheldatud. Seoses C -i ja T -i muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist 0-72h max max toimet, mistõttu linagliptiini võib manustada söögiajast olenematult. Jaotumine Koeseonduvuse tulemusena on pärast linagliptiini 5 mg intravenoosset ühekordset annust tervetel uuritavatel keskmine näiline jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99 %-lt kuni 75…89 %-ni ≥ 30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide suurenedes. Suurte kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80 % linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga – järelikult 20…30 % ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast [14C] 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5 % radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eritumisel teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline ekspositsioon on püsikontsentratsiooni tingimustes 13,3 % linagliptiini vastavast näitajast ja mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas.

Eritumine Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 85 % manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (80 %) või uriiniga (5 %) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens oli püsikontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 70 ml/min. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Erinevate raskusastmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja normaalse tervisega kontrollisikute võrdlemiseks viidi läbi korduvannustega avatud uuring, hindamaks linagliptiini (5 mg annuse) farmakokineetikat. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergeks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad, lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve (type 2 diabetes mellitus, T2DM) ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM-iga patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti ööpäevase uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi kreatiniinist Cockrofti- Gaulti valemi alusel: CrCl = (140 – vanus) × kehakaal / 72 × seerumi kreatiniin [× 0,85 naistel], kus vanus on aastates, kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniinisisaldus mg/dl. Püsikontsentratsiooni tingimustes oli kerge neerukahjustusega patsientidel linagliptiini ekspositsioon võrreldav tervetel uuritavatel täheldatuga. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati ekspositsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset tõusu võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusega T2DM-ga patsientidel oli ekspositsioon suurenenud ligikaudu 1,4 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga T2DM-iga patsientidega. Linagliptiini AUC prognoosid püsikontsentratsiooni tingimustes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel näitasid mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel täheldatuga võrreldavat ekspositsiooni. Lisaks ei eritu linagliptiin arvatavasti terapeutiliselt olulisel määral

hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi raskusastmega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (vastavalt Childi-Pugh’ klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel oli linagliptiini keskmine AUC ja C pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnane tervetel sobivatel kontrollisikutel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega suhkurtõvega patsientidel ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik. Kehamassi indeks (KMI) Annust ei ole vaja KMI alusel kohandada. I faasi ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on teostatud kehamassi indeksitega ≤ 40 kg/m2.

Sugu Annust ei ole vaja kohandada soopõhiselt. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet.

Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vanuse järgi vajalik, kuna I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel patsientidel (65...80, vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate inimestega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas.

Lapsed Laste II faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel. DPP-4 inhibeerimisel minimaalse kontsentratsiooni tingimustest toimis linagliptiin 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) ning tagas HbA arvuliselt suurema kohandatud keskmise vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega (-0,63 % vs. -0,48 %, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Laste III faasi uuringus uuriti 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA muutus võrreldes uuringu algusega) 2. tüüpi diabeediga 10...17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni ja ravivastuse suhe oli lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt võrreldav, kuid lastel oli ravimi toime siiski hinnanguliselt väiksem. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi täiskasvanutel täheldatud vahemikku. Poolteist tundi pärast manustamist täheldatud minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine ja kontsentratsioonide geomeetriline keskmine (kontsentratsioon ligikaudu t -i ajal) püsikontsentratsiooni tingimustes olid vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Täiskasvanud patsientidel olid vastavad kontsentratsioonid plasmas 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Annust ei ole vaja rassipõhiselt kohandada. Europiidse, Ladina-Ameerika, Aafrika ja Aasia päritoluga patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei omanud rass selget toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetilised tunnused Jaapani ja Hiina päritolu ning europiidsete tervete vabatahtlikega läbiviidud selleks ette nähtud I faasi uuringutes sarnasteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste korral, mille manustamisel tekkinud ekspositsioon ületas rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi

organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 1500-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 450-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid Jaava makaakidel toksilisuse sihtmärkideks maks, neerud, magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 100-kordselt inimestel täheldatud ekspositsiooni, oli neil ahvidel peamiseks leiuks mao ärritus.

Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. Rottidel ja hiirtel tehtud 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensuse uuring ei andnud tõendeid kartsinogeensuse kohta rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt suuremat esinemissagedust ainult emashiirtel kõige suuremate annuste (> 200 korda suurem ekspositsioon kui inimestel) korral ei peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust tausttegurite esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse puhul oli rottidel täheldatava kahjuliku toimeta annusega (no observed adverse effect level, NOAEL) oli rottidel saavutatud ekspositsioon > 900 korda suurem kui ekspositsioon inimestel. Rottidel tuvastati ema-, embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 49 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Küülikutel ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid annustega , mille puhul oli ekspositsioon > 1000 korda suurem kui inimestel täheldatu. Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 78 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu, ning ematoksilisuse NOAEL oli annus, mille puhul saavutati 2,1 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiini terapeutilised ekspositsioonid kahjustavad inimestel reproduktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mannitool Kopovidoon Maisitärklis Magneesiumstearaat Tableti kate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium blistrd karpides, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30, 90 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1234526

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026