Näidustus: Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse progresseeruva lokaalselt levinud või metastaatilise diferentseerunud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle-rakuline) kilpnäärmekartsinoomiga täiskasvanute raviks. Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava hepatotsellulaarse kartsinoomiga täiskasvanute raviks, kes ei ole saanud eelnevalt süsteemset ravi. Endomeetriumi kartsinoom Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioon on näidustatud kaugelearenenud või retsidiveeruva endomeetriumi kartsinoomiga täiskasvanute raviks, kui haigus on progresseerunud mistahes ravitingimustel saadud plaatinapõhise ravi ajal või pärast seda, ja kes ei ole kuratiivse kirurgilise ravi ega kiiritusravi kandidaadid. Neerurakk-kartsinoom Lenvatiniib on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel: * koos pembrolizumabiga esmavaliku ravina; * koos everoliimusega pärast ühte eelnevat vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) vastu suunatud ravikuuri.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Lenvatinib STADA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Lenvatinib STADA Lenvatinib STADA on ravim, mis sisaldab toimeainena lenvatiniibi.

Seda kasutatakse iseseisva ravimina või koos teiste ravimitega alljärgnevalt:

• iseseisva ravimina progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi ravimiseks täiskasvanutel, kelle haigus ei ole allunud ravile radioaktiivse joodiga.
• iseseisva ravimina maksavähi (hepatotsellulaarse kartsinoomi) ravimiseks täiskasvanutel, keda ei ole varem ravitud teise vähivastase ravimiga, mis liigub kehas vereringega. Lenvatinib STADA määratakse patsientidele, kui nende maksavähk on organismis levinud või kui seda ei saa kirurgiliselt eemaldada.
• koos teise vähivastase ravimiga nimega pembrolizumab, et ravida kaugelearenenud emaka limaskesta vähki (endomeetriumivähk) täiskasvanutel, kelle vähk on levinud pärast varasemat ravi muu vähivastase ravimiga, mis liigub vereringe kaudu ja mida ei saa eemaldada kirurgia või kiiritamise abil.
• koos pembrolizumabiga esmavalikuravina kaugelearenenud neeruvähiga (kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga) täiskasvanutel. Samuti kasutatakse seda koos everoliimusega kaugelearenenud neeruvähi raviks täiskasvanutel, juhul kui teine ravi (VEGF-i vastu suunatud ravi) ei ole haigust peatanud.

Kuidas Lenvatinib STADA toimib Lenvatinib STADA blokeerib valkude toimet, mida nimetatakse retseptor-türosiinkinaasideks (RTK) ja mis osalevad rakke hapniku ja toitainetega varustavate uute veresoonte arenemises ja aitavad neil kasvada. Neid valke võib sisalduda vähirakkudes suurel hulgal ning Lenvatinib STADA võib nende toime blokeerimisega aeglustada vähirakkude paljunemist ja kasvaja kasvu ja aidata vähile vajalikku verevarustust katkestada.

2. Mida on vaja teada enne Lenvatinib STADA võtmist

Lenvatinib STADA’t ei tohi võtta

• kui olete lenvatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

• kui imetate last (vt allpool lõiku „Rasestumisvastased vahendid, rasedus ja imetamine“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lenvatinib STADA võtmist pidage nõu oma arstiga kui:

• teil on kõrge vererõhk
• olete rasestumisvõimeline naine (vt allpool lõiku „Rasestumisvastased vahendid, rasedus ja imetamine“)
• teil on esinenud südamehäireid või insulte
• teil on maksa- või neeruhäireid
• teil on hiljuti olnud operatsioon või kiiritusravi
• teile on vaja teha kirurgiline protseduur. Teie arst võib katkestada Lenvatinib STADA kasutamise, kui teile tehakse suurem kirurgiline protseduur, sest Lenvatinib STADA võib mõjutada haavade paranemist. Pärast haavade piisavas paranemises veendumist võib ravi Lenvatinib STADA’ga uuesti alustada
• olete vanem kui 75-aastane
• olete muust rassist peale europiidse või aasia rassi
• kaalute vähem kui 60 kg
• teil on esinenud organismis elunditevahelisi või naha ja elundi vahelisi ebanormaalseid ühenduskanaleid (mida nimetatakse fistuliteks).
• teil on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresooneseina laienemine ja nõrgenemine) või veresooneseina rebend.
• teil on või on olnud suu, hammaste ja/või lõualuu valu, turse või haavandid suus, tuimus või raskustunne lõualuus või hammaste lahtitulek. Teile võidakse soovitada hammaste kontrollimist enne ravi lenvatiniibiga, sest lenvatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuukahjustusest (osteonekroosist). Kui teile on vaja teha invasiivset hambaravi või hambaoperatsioon, rääkige oma hambaarstile, et teid ravitakse lenvatiniibiga. Eriti tähtis on see siis, kui te saate või olete saanud ka intravenoosseid bisfosfonaate (kasutatakse luukahjustuste ennetamiseks)
• te saate või olete saanud ravimeid, mida kasutatakse osteoporoosi raviks (antiresorptiivsed ravimid) või vähi raviks, mis mõjutavad veresoonte moodustumist (angiogeneesi inhibiitorid), sest lõualuu kahjustuse risk võib olla suurenenud.

Enne Lenvatinib STADA võtmist võib teie arst teha teile analüüse, näiteks kontrollida vererõhku ja maksa või neerude talitlust ja kontrollida verd madala soolasisalduse ja kilpnääret stimuleeriva hormooni kõrge sisalduse suhtes. Arst arutab teiega nende analüüside tulemusi ja otsustab, kas teile võib Lenvatinib STADA’t määrata. Võite vajada lisaravi muude ravimitega või teil võidakse vähendada Lenvatinib STADA annust või tuleb olla eriti ettevaatlik kõrvaltoimete suurenenud riski tõttu.

Kui te ei ole kindel, pidage enne Lenvatinib STADA kasutamist nõu arstiga.

Seisundid, millele on vaja tähelepanu pöörata Vähiravi ajal võib kasvajarakkude lagunemisel eralduda verre aineid, mis võivad põhjustada tüsistusi, mida nimetatakse tuumori lüüsi sündroomiks (TLS). See võib põhjustada muutusi neerudes ja olla eluohtlik. Teie arst jälgib ja võib teile selle riski vähendamiseks määrata ravi. Teatage kohe arstile, kui teil tekivad tuumori lüüsi sündroomi nähud (vt lõik 4: „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Lapsed ja noorukid Lenvatinib STADA’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta.

Muud ravimid ja Lenvatinib STADA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka taimseid preparaate ja retseptita saadavaid ravimeid.

Rasestumisvastased vahendid, rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

• Kui võite rasestuda, kasutage selle ravimi võtmise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna ei ole teada, kas Lenvatinib STADA võib suukaudsete rasestumisvastaste tablettide toimet vähendada ja kui need on teie tavapärased rasestumisvastased vahendid, kasutage lisaks ka barjäärimeetodit, näiteks pessaari või kondoome, kui olete Lenvatinib STADA ravi ajal seksuaalvahekorras.
• Ärge võtke Lenvatinib STADA’t, kui soovite ravi ajal rasestuda. Põhjuseks on, et see võib teie last tõsiselt kahjustada.
• Kui rasestute ravi ajal Lenvatinib STADA’ga, öelge seda kohe arstile. Teie arst aitab teil otsustada, kas ravi tuleb jätkata.
• Ärge imetage last, kui võtate Lenvatinib STADA’t. Põhjuseks on, et see ravim imendub rinnapiima ja võib teie imetatavat imikut tõsiselt kahjustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Lenvatinib STADA võib tekitada kõrvaltoimeid, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise või masinate kasutamise võimet. Vältige autojuhtimist või masinate kasutamist, kui tunnete pearinglust või väsimust.

3. Kuidas Lenvatinib STADA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Kilpnäärmevähk

• Lenvatinib STADA soovitatav annus on tavaliselt 24 mg üks kord ööpäevas (2 kapslit 10 mg ja 1 kapsel 4 mg).
• Kui teil on raskeid maksa- või neeruhäireid, on soovitatav annus 14 mg üks kord ööpäevas (1 kapsel 10 mg ja 1 kapsel 4 mg).

Maksavähk

• Lenvatinib STADA soovitatav annus sõltub teie kehakaalust hetkel, kui alustate ravi. Tavaliselt on annus 12 mg üks kord ööpäevas (3 kapslit 4 mg), kui kaalute 60 kg või rohkem, ja 8 mg (2 kapslit 4 mg), kui kaalute vähem kui 60 kg.

Emakavähk

• Soovitatav Lenvatinib STADA annus on 20 mg kord ööpäevas (2 kapslit 10 mg), kombinatsioonis pembrolizumabiga. Pembrolizumabi manustatakse arsti poolt süstina veeni, kas 200 mg iga 3 nädala järel või 400 mg iga 6 nädala järel.

Kaugelearenenud neeruvähk

• Lenvatinib STADA soovitatav ööpäevane annus on 20 mg (2 kapslit 10 mg) koos pembrolizumabiga, mida manustatakse kas 200 mg iga 3 nädala järel või 400 mg iga 6 nädala järel intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul.
• Lenvatinib STADA soovitatav ööpäevane annus on 18 mg üks kord ööpäevas (1 kapsel 10 mg ja 2 kapslit 4 mg) koos ühe 5 mg everoliimuse tabletiga üks kord ööpäevas.
• Kui teil on raskeid maksa- või neeruhäireid, on Lenvatinib STADA soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas (1 kapsel 10 mg) koos 5 mg everoliimuse tabletiga üks kord ööpäevas.
• Kui te saate lenvatiniibi koos pembrolizumabiga, kontrollib teie arst või apteeker, kui palju pembrolizumabi te peate saama.

Kui teil on probleeme kõrvaltoimetega, võib arst teie annust vähendada.

Ravimi võtmine

• Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.
• Kokkupuute vältimiseks kapsli sisuga ärge kapsleid avage.
• Neelake kapslid veega tervelt alla. Kui te ei saa kapsleid tervelt alla neelata, tuleb Lenvatinib

STADA asemel kasutada teisi lenvatiniibi sisaldavaid ravimeid.

• Võtke kapsleid iga päev ligikaudu samal ajal.

Kui kaua Lenvatinib STADA’t võtta Tavaliselt tuleb jätkata selle ravimi kasutamist, kuni see on kasulik.

Kui te võtate Lenvatinib STADA’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Lenvatinib STADA’t rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe arstile või apteekrile. Võtke ravimi pakend kaasa.

Kui te unustate Lenvatinib STADA’t võtta Ärge võtke kahekordset annust (korraga kaht annust), kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

See, mida teha, kui olete unustanud oma annuse võtta, sõltub järgmise annuseni jäänud ajast.

• Kui järgmise annuseni on 12 tundi või rohkem: võtke vahele jäänud annus niipea, kui see meelde tuleb. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Kui järgmise annuseni on vähem kui 12 tundi: jätke unustatud annus vahele. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui märkate mõnda järgmist tõsist kõrvaltoimet, lõpetage Lenvatinib STADA võtmine ja pöörduge kohe arsti poole – võite vajada kiiresti ravi:

• ühe kehapoole tuimus- või nõrkustunne, tugev peavalu, krambihoog, segasus, kõnehäired, nägemisvõime muutused või pearinglus – need võivad olla insuldi või ajuverejooksu nähud või raske vererõhu tõusu mõju ajule;
• valu või survetunne rindkeres, käe-, selja-, kaela- või lõuavalu, õhupuudus, kiirenenud või ebaregulaarne südametegevus, köha, huulte või sõrmede siniseks muutumine, suur väsimustunne need võivad olla märgid südamehäirest, kopsuarteri trombist või õhu lekkimisest kopsust rinnaõõnde, mille tagajärjel ei ole kopsu õhuga täitumine võimalik;
• tugev kõhuvalu – see võib olla põhjustatud sooleseina mulgustumisest või fistulist (soolemulgustus, mis ulatub uurisena teise kehaosasse või nahale);
• must, tõrvavärvi või verine väljaheide või veriköha – need võivad olla keha sisemise verejooksu nähud;
• kollakas nahk või kollakad silmavalged (kollatõbi) või unisus, segasus, kontsentratsioonivõime halvenemine – need võivad viidata maksaprobleemidele;
• kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine – need võivad olla sagedad kõrvaltoimed, mis võivad muutuda tõsisteks, kui põhjustavad teil dehüdratsiooni, mis võib tekitada neerupuudulikkuse. Arst võib määrata teile ravimit nende kõrvaltoimete vähendamiseks;
• suu, hammaste ja/või lõualuu valu, turse või haavandid suus, tuimus või raskustunne lõualuus või hammaste lahtitulek – need võivad olla lõualuu kahjustuse (osteonekroosi) nähud;
• iiveldus, raskendatud hingamine, südame rütmihäired, lihasekrambid, epilepsiahood, uriini hägusus ja väsimus. Need sümptomid võivad olla tüsistused, mis tulenevad surevate vähirakkude lagusaadustest; seda nimetatakse tuumori lüüsi sündroomiks (TLS).

Öelge kohe oma arstile, kui teil tekib mõni eelnimetatud kõrvaltoime.

Järgmised kõrvaltoimed võivad tekkida, kui seda ravimit võetakse ainukesena:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

• kõrge või madal vererõhk
• isutus või kehakaalu langus

• halb enesetunne (iiveldus) ja oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäire
• suur väsimus- või nõrkustunne
• häälekähedus
• säärte turse
• lööve
• suukuivus, suu valulikkus või suupõletik, imelik maitse suus
• liigese- või lihasevalu
• pearinglus
• juuste väljalangemine
• verejooks (kõige sagedamini ninaverejooksud, aga ka muud tüüpi veritsemised, näiteks veri uriinis, verevalumid, igeme või sooleseina veritsemine)
• unehäired
• uriinianalüüsides valgusisalduse muutused (tõus) ja kuseteede infektsioonid (urineerimise sagenemine ja valu urineerimisel)
• peavalu
• seljavalu
• käe- ja jalanaha punetus, valulikkus ja turse (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia)
• väheaktiivne kilpnääre (väsimus, kaalutõus, kõhukinnisus, külmatunne, kuiv nahk)
• vere kaaliumi- ja kaltsiumisisalduse muutused (langus)
• vere valgeliblede arvu vähenemine
• muutused vereproovi tulemustes, mis on seotud maksafunktsiooniga
• vere trombotsüütide arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid ja haavade halba paranemist
• muutused vere magneesiumisisalduses (madal), kolesteroolisisalduses (kõrge) ja kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduses (kõrge)
• muutused neerutalitluse ja neerupuudulikkuse vereanalüüsides
• lipaasi ja amülaasi (seedimises osalevad ensüümid) aktiivsuse suurenemine

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• kehavedelike kaotus (dehüdratsioon)
• südamepekslemine
• nahakuivus, naha paksenemine ja kihelus
• paisumistunne või gaas sooltes
• südamehäired või trombid kopsuarterites (hingamisraskus, valu rindkeres) või muudes elundites
• maksapuudulikkus
• unisus, segasus, kontsentratsioonivõime vähenemine, teadvusekaotus, mis võivad olla maksapuudulikkuse sümptomid
• halb enesetunne
• sapipõiepõletik
• anaalfistul (päraku ja ümbritseva naha vahel moodustuv väike kanal)
• mulgustus (perforatsioon) maos või soolestikus

• insuldi tunnused, sh tuimus- või nõrkustunne ühel kehapoolel, tugev peavalu, krambihood, segasusseisund, rask kõnehäired, nägemise muutused või pearinglus

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st)

• valulik infektsioon või ärritus päraku ümbruses
• miniinsult

• maksakahjustus
• tugev valu vasakul pool ülakõhus, millega võivad kaasneda palavik, külmavärinad, iiveldus ja oksendamine (põrna infarkt)
• pankreasepõletik
• haavade paranemise probleemid
• luukahjustus lõualuus (osteonekroos)
• käärsoolepõletik (koliit)

• neerupealistes toodetavate hormoonide sekretsiooni vähenemine
• tugevad hingamisraskused ja valu rindkeres, mille põhjuseks on õhu leke kopsust rindkeresse, nii et kops ei saa täituda

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st)

• tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Teadmata (järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud pärast Lenvatinib STADA turuletulekut, kuid nende esinemissagedus ei ole teada)

• muud tüüpi fistulid (ebanormaalne ühenduskanal organismi elundite vahel või elundi ja naha vahel ja all asuva struktuuri, näiteks kurgu ja hingetoru vahel). Sümptomid sõltuvad fistuli asukohast. Uute või ebatavaliste sümptomite tekkimisel, näiteks neelamisel köhima hakkamisel, pidage nõu arstiga.
• veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid).

Järgmised kõrvaltoimed võivad tekkida, kui seda ravimit võetakse kombinatsioonis pembrolizumabiga:

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel kümnest)

• valgusisalduse muutused uriinianalüüsides (kõrge)
• kuseteede põletikud (sagenenud urineerimine ja valu urineerimisel) (esinemissagedus „sage“ lenvatiniibi kasutamisel kaugelearenenud neeruvähi ravis)
• madal trombotsüütide arv veres, mis võib põhjustada haavandeid ja kehva haavade paranemist
• vere valgeliblede arvu vähenemine
• vere punaliblede arvu vähenemine (koos lenvatiniibiga progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi raviks)
• kilpnäärme alatalitlus (väsimus, kaalutõus, kõhukinnisus, külmatunne, kuiv nahk) ja kilpnääret stimuleeriva hormooni muutused vereanalüüsides (kõrge)
• kilpnäärme ületalitlus (sümptomid võivad olla suur südame löögisagedus, higistamine ja kaalukaotus) (koos lenvatiniibiga progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi raviks)
• kaltsiumisisalduse muutused vereanalüüsides (madal)
• kaaliumisisalduse muutused vereanalüüsides (madal)

• kolesteroolisisalduse muutused vereanalüüsides (kõrge)
• magneesiumisisalduse muutused vereanalüüsides (madal)
• isukaotus või kaalulangus
• pearinglus
• peavalu
• seljavalu
• kuiv, valulik või põletikuline suu, imeliku maitse tundmine
• veritsus (kõige sagedamini ninaverejooks, kuid ka muud tüüpi veritsused nagu näiteks veri uriinis, haavandid, igemete või sooleseina veritsemine)
• kõrge vererõhk
• kähe hääl
• halb enesetunne (iiveldus) ja oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu
• seedehäired (esinemissagedus „sage“ lenvatiniibi kasutamisel progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi ravis)
• amülaasi aktiivsuse suurenemine (seedeprotsessis osalev ensüüm)
• lipaasi aktiivsuse suurenemine (seedeprotsessis osalev ensüüm)
• maksafunktsiooni vereanalüüside muutused
• neerufunktsiooni vereanalüüside muutused
• neerupuudulikkus (esinemissagedus „sage“ lenvatiniibi kasutamisel progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi ravis)
• naha punetus, valulikkus ja higistamine kätel ja jalgadel (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia)

• lööve
• liigese- või lihasevalu
• suur väsimus- või nõrkustunne
• jalgade tursed
• unehäired (esinemissagedus „sage“ lenvatiniibi kasutamisel progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi ravis)

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel kümnest)

• kehavedelike kadu (dehüdratsioon)
• südame puperdamine
• madal vererõhk
• kõhunäärme põletik
• pundunud või puhituse tunne
• sapipõie põletik
• juuste kadu
• halb enesetunne
• käärsoolepõletik (koliit)
• neerupealistes toodetavate hormoonide sekretsiooni vähenemine
• mulgustus (perforatsioon) maos või soolestikus
• vereklombid kopsudes või muudes organites
• südameprobleemid (esinemissagedus „aeg-ajalt“ lenvatiniibi kasutamisel progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi ravis)
• kuiv nahk, naha paksenemine ja sügelus (esinemissagedus „aeg-ajalt“ lenvatiniibi kasutamisel progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi ravis)

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel sajast)

• peavalu, segasustunne, haigushood ja nägemise muutused (koos lenvatiniibiga progresseeruva või kaugelearenenud kilpnäärmevähi, maksavähi või kaugelearenenud emaka limaskesta vähi raviks)
• infarkti sümptomid, sh tuimuse või nõrkuse tunne ühes kehapooles, tugev peavalu, segasus, kõneraskused, nägemise muutused või pearinglus
• mini-infarkt
• tõsised hingamisraskused ja rinnavalu, mis on tingitud õhu lekkimisest kopsust rindkeresse, nii et kops ei saa õhuga täituda
• valulik infektsioon või ärritus päraku ümbruses
• anaalfistul (väike kanal, mis tekib päraku ja ümbritseva naha vahel)
• maksapuudulikkus või maksakahjustuse sümptomid, sh kollane nahk või silmavalgete kollaseks tõmbumine (kollatõbi) või unisus, segasus, kehv keskendumisvõime
• haava paranemise probleemid
• muud tüüpi fistulid (ebanormaalne ühendus erinevate organite vahel kehas või naha ja alusstruktuuri, näiteks kurgu ja hingetoru vahel). Sümptomid sõltuvad fistuli asukohast. Rääkige oma arstiga, kui teil tekivad uued või ebatavalised sümptomid, näiteks köha neelamisel (koos lenvatiniibiga kaugelearenenud neeruvähi raviks).

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st)

• tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Teadmata (järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud pärast lenvatiniibi turuletulekut, kuid nende esinemissagedus ei ole teada)

• veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteri dissektsioonid) (koos lenvatiniibiga kaugelearenenud neeruvähi raviks)

Järgmised kõrvaltoimed võivad ilmneda selle ravimi kasutamisel koos everoliimusega:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

• vereliistakute väike arv veres, mis võib põhjustada verevalumeid ning raskusi haavade paranemisel
• vere valgeliblede arvu vähenemine

• kilpnäärme alatalitlus (väsimus, kehakaalu tõus, kõhukinnisus, külmatunne, kuiv nahk) ning muutused vereanalüüsis kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduses (tõus)
• muutused vere kaaliumisisalduses (langus) ja kaltsiumisisalduses (langus)
• muutused vere magneesiumisisalduses (langus) ja kolesteroolisisalduses (tõus)
• isutus või kehakaalu langus
• unehäired
• peavalu
• veritsused (kõige sagedamini ninast, aga ka teised veritsused, näiteks veri uriinis, verevalumid, igemete veritsused või sooleseina veritsemine)
• kõrge vererõhk
• häälekähedus
• iiveldus ja oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäire
• suu valulikkus või suupõletik, imelik maitse suus
• lipaasi ja amülaasi (seedeensüümid) aktiivsuse suurenemine
• muutused vereanalüüsi maksatalitluse näitajates
• käe- ja jalanaha punetus, valulikkus ja turse (palmaarne-plantaarne erütrodüsesteesia)
• lööve
• seljavalu
• liigese- või lihasevalu
• muutused valgu uriinianalüüsi tulemustes (tõus)
• muutused vereanalüüsi neerufunktsiooni näitajates ja neerupuudulikkus
• suur väsimus- või nõrkustunne
• säärte turse

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• kuseteede nakkused (urineerimise sagenemine ja valu urineerimisel)
• kehavedelike kaotus (dehüdratsioon)
• pearinglus
• südamekloppimine
• südameprobleemid või trombid kopsudes (hingamisraskused, valu rindkeres) või muudes elundites, mis võib hõlmata valu või survet rindkeres, valu käsivartes, seljas, kaelas või lõualuus, hingetust, kiiret või ebakorrapärast südametööd, köha, huulte või sõrmede sinakust, väga suurt väsimust
• madal vererõhk
• tugevad hingamisraskused ja valu rindkeres, mille põhjuseks on õhu leke kopsust rindkeresse, nii et kops ei saa täituda
• suukuivus
• kõhupuhitus
• sapipõiepõletik
• juuste väljalangemine
• halb enesetunne
• mulgustus (perforatsioon) mao- või sooleseinas

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100st)

• valulik infektsioon või ärritus päraku ümbruses
• insuldi sümptomid, sh tuimus või nõrkus ühel kehapoolel, tugev peavalu, krambid, segadusseisund, raskused rääkimisel, muutused nägemises või pearinglus
• miniinsult
• pankreasepõletik

• anaalfistul (päraku ja ümbritseva nahavahel moodustuv väike kanal)
• käärsoolepõletik (koliit)
• maksapuudulikkus või maksakahjustuse nähud, sh kollane nahk või silmavalgete kollanemine (kollatõbi) või unisus, segasusseisund, keskendumisraskused
• luukahjustus lõualuus (osteonekroos)
• nahakuivus, naha paksenemine ja kihelus
• haavade paranemise probleemid
• muud fistulid (ebanormaalne ühendus organismi elundite vahel või naha ja selle all asuva elundi, näiteks kõri ja hingetoru vahel). Sümptomid sõltuvad fistuli asukohast. Uute või ebatavaliste sümptomite tekkimisel, näiteks kui neelamine ajab köhima, pidage nõu arstiga
• neerupealistes toodetavate hormoonide sekretsiooni vähenemine

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st)

• tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Teadmata (järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud pärast lenvatiniibi turuletulekut, kuid nende esinemissagedus ei ole teada)

• veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteri dissektsioonid)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatadawww.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Lenvatinib STADA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lenvatinib STADA sisaldab

• Toimeaine on lenvatiniib. − Üks kõvakapsel sisaldab 4 mg lenvatiniibi (mesilaadina). − Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg lenvatiniibi (mesilaadina).

• Teised koostisosad on Kapsli sisu mikrokristalliline tselluloos (E460), mannitool (E421), väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463), kaaliumvesinikkarbonaat (E501), talk (E553b)

Kapsli kest hüpromelloos, must raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172)

Kuidas Lenvatinib STADA välja näeb ja pakendi sisu Lenvatinib STADA kõvakapslid

Kõvakapsel, pruuni kapslikeha ja pruuni kapslikaanega, ligikaudu 14,2 mm pikkune (suurus 4).

Lenvatinib STADA 10 mg kõvakapslid Kõvakapsel, kuldse kapslikeha ja pruuni kapslikaanega, ligikaudu 17,6 mm pikkune (suurus 2).

Lenvatinib STADA kapslid on saadaval blistrites, mis sisaldavad 30, 60 või 90 kõvakapslit, või perforeeritud üksikannuse blistrites, mis sisaldavad 30 × 1, 60 × 1 või 90 × 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Tootja STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000 Malta

Stada Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2, Doebling, Vienna 1190, Austria

Clonmel Healthcare Limited Waterford Road, Gurtnafleur, Clonmel Clonmel E91 D768, Iirimaa

Fundacio Privada Dau, C/C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona 08040, Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. UAB „STADA Baltics“ Goštauto 40A 03163 Vilnius, Leedu e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenvatinib STADA 4 mg kõvakapslid Lenvatinib STADA 10 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lenvatinib STADA 4 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 4 mg lenvatiniibi (mesilaadina).

Lenvatinib STADA 10 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg lenvatiniibi (mesilaadina).

INN: Lenvatinibum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Lenvatinib STADA, 4 mg kõvakapslid Pruuni kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel, suurusega 4 (ligikaudu 14,2 mm pikkune).

Lenvatinib STADA, 10 mg kõvakapslid

Kuldse kapslikeha ja pruuni kapslikaanega kõvakapsel, suurusega 2 (ligikaudu 17,6 mm pikkune).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse progresseeruva lokaalselt levinud või metastaatilise diferentseerunud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle- rakuline) kilpnäärmekartsinoomiga täiskasvanute raviks. Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava hepatotsellulaarse kartsinoomiga täiskasvanute raviks, kes ei ole saanud eelnevalt süsteemset ravi (vt lõik 5.1).

Endomeetriumi kartsinoom Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioon on näidustatud kaugelearenenud või retsidiveeruva endomeetriumi kartsinoomiga täiskasvanute raviks, kui haigus on progresseerunud mistahes ravitingimustel saadud plaatinapõhise ravi ajal või pärast seda, ja kes ei ole kuratiivse kirurgilise ravi ega kiiritusravi kandidaadid.

Neerurakk-kartsinoom

Lenvatiniib on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel:

• koos pembrolizumabiga esmavaliku ravina (vt lõik 5.1);

• koos everoliimusega pärast ühte eelnevat vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) vastu suunatud ravikuuri (vt lõik 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lenvatinib STADA’ga tuleb alustada ja see peab toimuma vähiravi kasutamises kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all.

Enne lenvatiniibiga ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb alustada iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse optimaalset ravi (ravimitega või muu raviga); seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse tekkimise riski (vt lõik 4.4).

Annustamine

Kui patsient jätab annuse vahele ja seda ei saa 12 tunni jooksul võtta, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavalisel manustamisajal.

Ravi tuleb jätkata kuni sellest on kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Kui Lenvatinib STADA’t kasutatakse neerurakkude kartsinoomi (RCC) ravis kombinatsioonis pembrolizumabiga, tuleb ravi lenvatiniibiga jätkata kuni haiguse süvenemise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Ravi pembrolizumabiga tuleb jätkata, kuni haiguse süvenemise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või maksimaalse pembrolizumabi jaoks ette nähtud raviperioodi vältel. Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom (differentiated thyroid cancer, DTC)

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 24 mg (kaks 10 mg kapslit ja üks 4 mg kapsel) üks kord ööpäevas. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Annuse kohandamine ja manustamise katkestamine DTC korral Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniibi manustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.4). Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1. või 2. aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Raskete (nt 3. aste) või talumatute kõrvaltoimete korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada kuni nähu leevendumiseni 0 kuni -1 astmeni või algtasemeni.

Lenvatiniibiga seotud toksilisuste korral (vt tabel 4) tuleb pärast kõrvaltoime lahenemist/vähenemist 0 kuni -1 astmeni või algtasemeni ravi jätkata lenvatiniibi vähendatud annusega, nagu tabelis 1 soovitatud.

Tabel 1 Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine DTC-ga patsientidela

Annuseaste Annus ööpäevas Kapslite arv Soovitatav ööpäevane 24 mg suu kaudu üks kord Kaks 10 mg kapslit ja üks 4 mg kapsel annus ööpäevas Annuse esmakordne 20 mg suu kaudu üks kord Kaks 10 mg kapslit vähendamine ööpäevas Annuse teistkordne 14 mg suu kaudu üks kord Üks 10 mg kapsel ja üks 4 mg kapsel vähendamine ööpäevas Annuse kolmandat korda 10 mg suu kaudu üks kord Üks 10 mg kapsel vähendamine ööpäevasa Eluohtlikud toksilisused (4. aste): katkestadab

a: Annuse edasised vähendamised tuleb teha patsientidel individuaalselt, sest andmed annuste kohta alla 10 mg on piiratud. b: Eluohtlike reaktsioonide (nt 4. aste) korral tuleb ravi lõpetada, välja arvatud mitteeluohtlikuks tunnistatava laboratoorse kõrvalekallete korral, mille puhul võib ravi kohandada sarnaselt raskete (nt 3. astme) reaktsioonidega. Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Hepatotsellulaarne kartsinoom

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 8 mg (kaks 4 mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidel kehakaaluga < 60 kg ja 12 mg (kolm 4 mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidel kehakaaluga ≥ 60 kg. Annuse kohandamised lähtuvad ainult täheldatud toksilisustest ning mitte kehakaalu muutustest ravi ajal. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Annuse kohandamine ja manustamise katkestamine HCC korral Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniib manustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine. Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1. või 2. aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. Üksikasjad jälgimise, annuse kohandamise ja annustamise katkestamise kohta on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine HCC-ga patsientidel

Algannus mg (kolm 4 mg kapslit (kaks 4 mg kapslit suu Püsivad ja talumatud 2. astme või 3. astme toksilisuseda

Kõrvaltoime Muudatus (≥ 60 kg kehakaal) (< 60 kg kehakaal) Esmane ilmneminec Katkestada, kuni vähenenud 8 mg 4 mg Teine ilmnemine Katkestada, kuni vähenenud 4 mg 4 mg (sama reaktsioon või astmeni 0…1 või algtasemenid (üks 4 mg kapsel) (üks 4 mg kapsel) uus reaktsioon) suu kaudu üks kord suu kaudu üle päeva

Kolmas ilmnemine Katkestada, kuni vähenenud 4 mg Katkestada (sama reaktsioon või astmeni 0…1 või algtasemenid (üks 4 mg kapsel) uus reaktsioon) suu kaudu üle päeva Eluohtlikud toksilisused (4. aste): katkestadae

a: Alustada iivelduse, oksendamise või kõhulahtisuse meditsiinilist haldamist enne annustamise katkestamist või annuse vähendamist. b: Vähendada annust järk-järgult, lähtudes eelmisest annuseastmest (12 mg, 8 mg, 4 mg või 4 mg üle päeva). c: Hematoloogiline toksilisus või proteinuuria – annuse kohandamine ei ole esmasel ilmnemisel vajalik. d: Hematoloogilise toksilisuse korral võib annustamist taasalustada, kui see on vähenenud 2. astmeni; proteinuuria –jätkata, kui väheneb tasemeni alla 2 g / 24 tundi. e: Välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei hinnata eluohtlikuks, mida tuleb käsitleda kui 3. astet. Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Endomeetriumi kartsinoom (endometrial carcinoma, EC)

Lenvatinib STADA soovitatav annus on 20 mg suukaudselt kord ööpäevas, koos pembrolizumabiga kas 200 mg iga 3 nädala järel või 400 mg iga 6 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kuni aktsepteerimatu toksilisuseni või haiguse progresseerumiseni (vt jaotist 5.1).Vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet lisainfo saamiseks annustamise kohta.

EC annuse kohandamine ja ravi katkestamine Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. Lenvatiniibi manustamisel koos pembrolizumabiga, katkestuste, annuse vähendamise või lenvatiniibi ravi lõpetamisel nagu ette nähtud (vt tabel 3). Peatage või katkestage pembrolizumabi manustamine vastavalt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttele. Pembrolizumabi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Tabel 3 Soovitatud lenvatiniibi ööpäevase annuse muudatused EC patsientidela

Algannus 20 mg suu kaudu kord ööpäevas koos pembrolizumabiga (kaks 10 mg kapslit) Püsivad ja talumatud 2. astme või 3. astme toksilisused

Kõrvaltoime Muudatus Kohandatud annus Esmane ilmnemine Katkestada, kuni vähenenud astmeni 14 mg suu kaudu kord ööpäevas Teine ilmnemine Katkestada, kuni vähenenud astmeni 10 mg suu kaudu kord ööpäevas (üks 10 (sama reaktsioon või 0...1 või algtasemeni mg kapsel) uus reaktsioon) Kolmas ilmnemine Katkestada, kuni vähenenud astmeni 8 mg suu kaudu kord ööpäevas (kaks 4 mg (sama reaktsioon või 0...1 või algtasemeni kapslit) uus reaktsioon) Eluohtlikud toksilisused (4. aste): katkestadab a: Annuste kohta alla 8 mg on andmed piiratud. b: Ravi tuleb lõpetada eluohtlike (4. astme) reaktsioonide korral, v.a 4. astme laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei loeta eluohtlikeks, võib ravida raskete (nt 3. astme) kõrvaltoimetena.

Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Neerurakk-kartsinoom (renal cell carcinoma, RCC)

Lenvatiniib koos pembrolizumabiga esmavalikuravina Lenvatiniibi soovitatav annus on 20 mg (kaks 10 mg kapslit) suukaudselt üks kord ööpäevas koos pembrolizumabiga, mida manustatakse kas 200 mg iga 3 nädala järel või 400 mg iga 6 nädala järel intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Lenvatiniibi ööpäevast annust tuleb vajadusel muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Täielik teave pembrolizumabi annustamise kohta vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõte. Lenvatiniib koos everoliimusega teise valiku ravina Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 18 mg (üks 10 mg kapsel ja kaks 4 mg kapslit) suukaudselt üks kord ööpäevas koos 5 mg everoliimusega üks kord ööpäevas. Ööpäevast lenvatiniibi (ja vajaduse korral everoliimuse) annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Täielik teave everoliimuse annustamise kohta vt everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõte.

Ravi tuleb jätkata, kuni haiguse süvenemise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

RCC annuse kohandamine ja ravi katkestamine Kõrvaltoimete ravi kohta vt annuse kohandamist ja ravi katkestamist diferentseeritud kilpnäärmekartsinoomi (DTC) korral.

Eeldatavalt lenvatiniibiga seotud toksilisuse (vt tabel 5) puhul tuleb nende kadumise või 0. kuni 1. astme või ravieelse seisundini leevendumise järel ravi jätkata vähendatud annusega vastavalt soovitustele tabelis 4.

Tabel 4 Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine RCC-ga patsientidela

Soovitatav ööpäevane 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 18 mg suu kaudu üks kord ööpäevas annus (kaks 10 mg kapslit) (üks 10 mg kapsel ja kaks 4 mg kapslit)

Annuse esmakordne 14 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 14 mg suu kaudu üks kord ööpäevas vähendamine (üks 10 mg kapsel ja üks 4 mg kapsel) (üks 10 mg kapsel ja üks 4 mg kapsel)

Annuse teistkordne 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas vähendamine (üks 10 mg kapsel) (üks 10 mg kapsel) Annuse kolmandat 8 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 8 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korda vähendamine (kaks 4 mg kapslit) (kaks 4 mg kapslit)

Eluohtlikud toksilisused (4. aste): katkestadab

a: Andmed annuste kohta alla 8 mg on piiratud. b: Eluohtlike reaktsioonide (nt 4. aste) korral tuleb ravi lõpetada, välja arvatud mitteeluohtlikuks tunnistatava laboratoorse kõrvalekallete korral, mille puhul võib ravi kohandada sarnaselt raskete (nt 3. astme) reaktsioonidega. Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Kasutamisel koos pembrolizumabiga tuleb vajaduse korral ravi ühe või mõlema ravimiga katkestada. Vajaduse korral tuleb lenvatiniibi võtmine katkestada või lõpetada või annust vähendada. Ravi pembrolizumabiga tuleb katkestada või lõpetada vastavalt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Pembrolizumabi puhul annuse vähendamist ei soovitata.

Eeldatavalt everoliimusega seotud toksilisuse puhul tuleb ravi katkestada, vähendada annus üle ühe päeva manustatavaks või ravi lõpetada (annuse kohandamise soovitusi konkreetsete kõrvaltoimete korral vt everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttest). Eeldatavalt nii lenvatiniibi kui everoliimusega seotud toksilisuse puhul tuleb enne everoliimuse annuse vähendamist vähendada lenvatiniibi annust (vt tabel 4).

Kõik näidustused (DTC, HCC, EC, RCC)

Annuse muutmist vajavad kõrvaltoimed

Tabel 5 Lenvatiniibi annuse muutmist vajavad kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Raskusaste Tegevus Annuse vähendamine ja Hüpertensioon 3. aste Katkestada Väheneb 0, 1. või 2. astmeni. Vt

Proteinuuria ≥ 2 g / 24 tundi Katkestada Väheneb alla 2 g / 24 tundi.

Nefrootiline ------- Lõpetada Mitte uuesti alustada. sündroom Neerukahjustus või - 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või puudulikkus algtasemeni. Südame 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või funktsioonihäire algtasemeni. PRES/RPLS Ükskõik milline aste Katkestada Vähenemisel astmeni 0…1 tuleb

Hepatoksilisus 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või

Arteriaalsed Ükskõik milline aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. trombembooliad

Verejooks 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1.

Seedetrakti Ükskõik milline aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. perforatsioon või fistul Seedetrakti 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või perforatsioon või algtasemeni. fistul Seedetraktiväline 4. aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. fistul QT-intervalli >500 ms Katkestada Väheneb <480 ms või algtasemeni. pikenemine

Kõhulahtisus 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või

* 4. astme laboratoorseid kõrvalekaldeid, mida ei loeta eluohtlikeks, võib ravida raskete (nt 3. astme) kõrvaltoimetena).

Erirühmad

DTC Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat, aasia päritolu patsientidel, kaasnevate haigustega (nagu hüpertensioon ja maksa- või neerukahjustus) või alla 60 kg kaaluvatel patsientidel näib olevat lenvatiniibi talutavus väiksem (vt lõik 4.8). Kõikidel patsientidel, välja arvatud raske maksa- või neerukahjustusega

patsiendid (vt allpool), tuleb alustada ravi soovitatava 24 mg annusega ja seejärel annust täiendavalt kohandada olenevalt individuaalsest talutavusest.

HCC Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat, europiidsetel või naissoost patsientidel või neil, kelle ravieelne maksakahjustus on suurem (Childi-Pugh’ A skoor 6 võrreldes skooriga 5), näib olevat lenvatiniibi talutavus väiksem.

HCC-ga patsiendid peale nende, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus või raske neerukahjustus, tuleb alustada ravi soovitusliku algannusega 8 mg (kaks 4 mg kapslit) kehakaalu < 60 kg korral ja 12 mg (kolm 4 mg kapslit) kehakaalu ≥ 60 kg korral, pärast mida tuleb annust täiendavalt kohandada, lähtudes individuaalsest taluvusest.

RCC Üle 65‑aastased patsiendid, kellel on ravi alguses hüpertensioon või neerukahjustus, paistavad lenvatiniibi halvemini taluvat (vt lõik 4.8).

Enamiku erirühmade ravi kohta lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooniga andmed puuduvad. Järgnev teave pärineb lenvatiniibi monoteraapia kliinilistest kogemustest diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel (DTC).

Kõikidel patsientidel, välja arvatud raske maksa- või neerukahjustusega patsiendid (vt allpool), tuleks vastavalt näidustusele alustada ravi soovitatava 20 mg lenvatiniibiga ööpäevas kombinatsioonis pembrolizumabiga või 18 mg lenvatiniibi ja 5 mg everoliimuse annusega üks kord ööpäevas ning seejärel annust täiendavalt kohandada olenevalt individuaalsest talutavusest.

Teavet lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi kliinilise kogemuse kohta vt lõik 4.8.

Hüpertensiooniga patsiendid

Enne ravi alustamist lenvatiniibiga tuleb vererõhk hästi ravile allutada ja seda tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid

DTC Algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi- Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel on soovitatav algannus 14 mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Vt ka lõik 4.8 „Muud erirühmad“. HCC HCC uuringus osalevates patsiendipopulatsioonides ei olnud annuse kohandamine maksafunktsiooni alusel vajalik neil patsientidel, kellel oli kerge maksafunktsiooni vähenemine (Childi-Pugh’ A). Olemasolevad väga piiratud andmed ei ole piisavad, et võimaldada annustamissoovitusi HCC-ga patsientidele, kellel on mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh’ B). Nende patsientide korral on soovitatav hoolikas üldise ohutuse jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lenvatiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel ning kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

EC Lenvatiniibi kombinatsiooni kohta pembrolizumabiga maksakahjustustega patsientidel on andmed piiratud. Kombinatsiooni algannuse kohandamine ei ole vajalik maksakahjustuste tõttu keskmise (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel. Raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel on soovitatav algusannus 10 mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas. Vaadake pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet info saamiseks annustamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Täiendav annuste kohandamine võib olla vajalik, olenevalt individuaalsest taluvusest.

RCC Andmed lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi kohta maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Kombinatsioonravi algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Childi‑Pugh’ A) või mõõduka (Childi‑Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel on soovitatav lenvatiniibi algannus 10 mg üks kord ööpäevas. Pembrolizumabi annustamist maksakahjustusega patsientidel vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Olenevalt individuaalsest taluvusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kombinatsioonravi kasutada ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles terviseriski (vt lõik 4.8).

Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Kombinatsioonravi algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Childi- Pugh’ C) patsientidel on soovitatav lenvatiniibi algannus 10 mg üks kord ööpäevas koos everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttes raske maksakahjustusega patsientidele soovitatud everoliimuse annusega. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleks kombinatsioonravi kasutada ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üle terviseriski (vt lõik 4.8). Neerukahjustusega patsiendid

DTC Algannuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 14 mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, mistõttu lenvatiniibi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.8).

HCC Annuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vajalik. Olemasolevad andmed ei võimalda annustamissoovitusi HCC ja raske neerukahjustusega patsientidele.

EC Algannuse kohandamine ei ole vajalik neerukahjustuse tõttu keskmise kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Tõsise neerukahjustusega patsientide puhul on soovitatav algannus 10 mg lenvatiniibi kord ööpäevas. Täiendav annuste kohandamine võib olla vajalik, olenevalt individuaalsest taluvusest.Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, seetõttu ei ole lenvatiniibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

RCC Algannuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 10 mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas. Annustamist neerukahjustusega patsientidel vt pembrolizumabi või everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttest. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, mistõttu neil patsientidel ei ole soovitatav lenvatiniibi kasutada (vt lõik 4.8). Eakad

Algannuse kohandamine vanuse põhjal ei ole vajalik. Kättesaadavad andmed patsientide kohta vanuses ≥ 75 aastat on piiratud (vt lõik 4.8).

Lapsed

Lenvatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lenvatiniibi ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel loomkatsetega kindlaksmääratud ohutusprobleemide tõttu (vt lõik 5.3).

Algannuse kohandamine rassi põhjal ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kättesaadavad andmed muust rassist patsientide kohta peale europiidsest rassist või aasia päritolu patsientide on piiratud (vt lõik 4.8).

Kehakaal alla 60 kg

RCC Algannuse kohandamine kehakaalu põhjal ei ole vajalik. Andmed neerurakk-kartsinoomiga ja kehakaaluga < 60 kg patsientide ravi kohta lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooniga on piiratud (vt lõik 4.8). Sooritusvõime

RCC Patsiente kõrge ECOG-skooriga (Eastern Cooperative Oncology Group) neerurakk-kartsinoomi uuringusse 205 ei kaasatud (vt lõik 5.1). Patsiente, kelle KPS-i skoor (Karnofsky Performance Status) oli < 70, ei kaasatud uuringusse 307 (CLEAR). Kasu/riski suhet sellistel patsientidel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Lenvatiniib on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga. Lenvatiniibi kapslid võib alla neelata tervelt koos veega. Neelamisraskustega patsientidel, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, tuleb Lenvatinib STADA asemel kasutada teisi lenvatiniibi sisaldavaid ravimeid.

Kasutamisel koos pembrolizumabiga vaadake pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensioon

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist lenvatiniibiga peab vererõhk olema hästi ravile allutatud ja teadaolevalt hüpertensiivsed patsiendid peavad vähemalt 1 nädala jooksul enne ravi alustamist lenvatiniibiga saama stabiilses annuses hüpertensiivset ravi. On esinenud halvasti ravile alluva hüpertensiooniga seotud tõsiseid tüsistusi, sealhulgas aordi dissektsiooni. Lenvatiniibi annustamise katkestamise ja annuse vähendamise vajaduse vähendamiseks on tähtis hüpertensiooni varakult avastada ja efektiivselt ravida. Antihüpertensiivsete ainete kasutamist tuleb alustada kohe, kui vererõhu tõus on kinnitust leidnud. Vererõhku tuleb jälgida pärast 1-nädalast ravi lenvatiniibiga ja seejärel 2 esimese kuu jooksul iga 2 nädala järel ja edaspidi kord kuus. Hüpertensiooniravi tuleb valida individuaalselt olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist ja vastavalt ravitavale. Varem normaalse vererõhuga patsientidel tuleb vererõhu tõusu korral alustada monoravi ühe antihüpertensiivsete ainete klassiga. Kui patsient juba kasutab antihüpertensiivset ravimit, võib kasutatava ravimi annust vajaduse korral suurendada või lisada ühe või mitu ravimit mõnest teisest antihüpertensiivsete ainete klassist. Vajadusel hüpertensiooni ravi vastavalt tabelis 6 esitatud soovitustele.

Tabel 6 Soovitused hüpertensiooni raviks Vererõhu tase Soovitatavad tegevused Süstoolne vererõhk ≥ 140 mmHg kuni Jätkata ravi lenvatiniibiga ja alustada < 160 mmHg või diastoolne vererõhk hüpertensiooniravi, kui patsient seda veel ei saa, ≥ 90 mmHg kuni < 100 mmHg VÕI Süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg või diastoolne 1. Katkestada ravi lenvatiniibiga vererõhk ≥ 100 mmHg olenemata optimaalsest 2. Kui süstoolne vererõhk on ≤ 150 mmHg, hüpertensiooniravist diastoolne vererõhk on ≤ 95 mmHg ja patsient on Eluohtlikud tagajärjed (pahaloomuline Näidustatud on kiireloomuline sekkumine. hüpertensioon, neuroloogiline defitsiit või Katkestage ravi lenvatiniibiga ja alustage sobivat ravi. hüpertensiivne kriis)

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne lenvatiniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Proteinuuria Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud proteinuuriat (vt lõik 4.8 ). Uriini valgusisaldust tuleb regulaarselt jälgida. Kui uriinianalüüsi mõõteriba näitab proteinuuriat ≥ 2+, võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel esines nefrootilise sündroomi juhtumeid. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Hepatotoksilisus DTC korral olid lenvatiniibiga ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme tõus, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taseme tõus ja vere bilirubiinitaseme tõus. Lenvatiniibiga ravitud DTC-ga patsientidel esines maksapuudulikkust ja ägedat hepatiiti (< 1%; vt lõik 4.8). Maksapuudulikkuse juhtumeid esines üldjuhul progresseeruva metastaatilise maksahaigusega patsientidel. Lenvatiniibiga ravitud HCC-ga patsientidel uuringus REFLECT teatati maksaga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas hepaatilisest entsefalopaatiast ja maksapuudulikkusest (sealhulgas fataalsetest reaktsioonidest) suurema sagedusega (vt lõik 4.8) kui sorafeniibiga ravitud patsientidel. Patsientidel, kellel oli ravieelselt ulatuslikum maksakahjustus ja/või suurem maksa kasvajakoormus, oli suurem risk hepaatilise entsefalopaatia ja maksapuudulikkuse tekkeks. Hepaatiline entsefalopaatia ilmnes sagedamini ka patsientidel vanuses 75 aastat ja vanemad. Ligikaudu pooltest maksapuudulikkuse juhtudest ja kolmandikust hepaatilise entsefalopaatia juhtudest teatati patsientidel, kelle haigus progresseerus.

Andmed mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ B) HCC-ga patsientidel on väga piiratud ja hetkel puuduvad andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) HCC-ga patsientidel. Kuna lenvatiniibi eritatakse peamiselt hepaatilise metabolismi teel, on mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel eeldatav suurem ekspositsioon.

EC-ga patsientide puhul, keda raviti lenvatiniibi ja pembrolizumabiga, esinesid kõige sagedamini sellised maksaga seotud kõrvaltoimed nagu alaniinaminotransferaasi (ALT) ja aspartaataminotransferaasi (AST) aktiivsuse suurenemine. Maksapuudulikkus ja hepatiit (<1%; vt lõiku 4.8) on esinenud EC-ga patsientidel, keda raviti lenvatiniibi ja pembrolizumabiga.

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikas üldise ohutuse jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Maksafunktsiooni analüüse tuleb jälgida enne ravi alustamist ja seejärel ravi ajal 2 esimese kuu jooksul iga 2 nädala järel ja pärast seda kord kuus. HCC-ga patsiente tuleks jälgida maksafunktsiooni halvenemise, sealhulgas hepaatilise entsefalopaatia suhtes. Hepatotoksilisuse korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud neerukahjustust ja neerupuudulikkust (vt lõik 4.8). Esmane täheldatud riskifaktor oli seedetraktis avalduvast toksilisusest põhjustatud dehüdratsioon ja/või hüpovoleemia. Seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse tekkimise riski. Võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb lenvatiniibi algannust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kõhulahtisus Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on sageli esinenud kõhulahtisust, mis tekib tavaliselt varakult ravi algul (vt lõik 4.8). Dehüdratsiooni vältimiseks tuleb alustada kohe kõhulahtisuse ravi. 4. astme kõhulahtisuse püsimisel, hoolimata ravist, tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Südame funktsioonihäire Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud südamepuudulikkust (< 1%) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida südame dekompensatsiooni kliiniliste sümptomite või tunnuste suhtes, sest sel juhul võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PPLS) Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud PRES-i ehk RPLS-i (< 1%; vt lõik 4.8). PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, krambihoogude, letargia, segasuse, vaimse funktsiooni muutuste, pimeduse ja muude nägemis- või neuroloogiliste häiretena. Võib esineda kerget kuni rasket hüpertensiooni. PRES-i diagnoos peab olema kinnitatud magnetresonantsuuringu tulemustega. Tuleb kasutada sobivaid meetmeid vererõhu kontrolli all hoidmiseks (vt lõik 4.4). PRES- i tunnuste või sümptomitega patsientidel võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Arterite trombembooliad Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines arterite trombemboolia nähte (insult, transitoorne isheemiline atakk ja müokardiinfarkt) (vt lõik 4.8). Lenvatiniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel oli esinenud viimase 6 kuu jooksul arterite trombemboolia, ning seetõttu tuleb selle kasutamisel neil patsientidel olla ettevaatlik. Raviotsus tuleb teha patsiendi individuaalse kasu/riski suhte hindamise põhjal. Arteri tromboosi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Verejooksud Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teadete kohaselt on esinenud kasvajaga seotud tõsiste, sealhulgas surmaga lõppenud verejooksude juhtumeid (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgse järelevalve käigus esines tõsiseid ja surmaga lõppenud unearteri verejookse anaplastilise kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel sagedamini kui diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi või muu kasvajavormiga patsientidel. Kasvaja suurematesse veresoontesse (nt unearterisse) tungimise/infiltreerumise astet tuleb arvestada lenvatiniibiga ravi järgse kasvaja kahanemise/nekroosiga seotud raske verejooksu tekkimise potentsiaalse riski tõttu. Mõned verejooksud tekkisid sekundaarselt kasvaja kahanemisele ja fistuli, nt trahhea-söögitoru fistuli moodustumisele. Mõnel aju metastaasidega või ilma nendeta patsiendil esines surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtumeid. Verejookse on esinenud ka muudes piirkondades peale aju (nt trahhea, kõhuõõs, kopsud). On teatatud ühest fataalsest maksakasvaja verejooksust HCC-ga patsiendil.

Enne ravi alustamist lenvatiniibiga peaks maksatsirroosiga patsientidel läbi viima söögitoru veenilaiendite uuringu ja järgneva ravi osana standardravist.

Verejooksu korral võib osutuda vajalikuks manustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2, tabel 5).

Seedetrakti perforatsioon ja fistulite moodustumine Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuleid (vt lõik 4.8). Enamikul juhtudel tekkisid seedetrakti perforatsioon ja fistulid riskifaktoritega patsientidel, nt kellel oli olnud operatsioon või kes olid saanud kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni või fistuli korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Seedetraktivälised fistulid Patsientidel võib olla lenvatiniibiga ravi ajal suurenenud fistulite tekkimise risk. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus esines fistulite moodustumist või suurenemist teistes kehapiirkondades peale mao ja soolestiku (nt trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naha, naissuguorganite fistulid). Lisaks esines pneumotooraksit koos selgete tõenditega bronhopleuraalsest fistulist ja ilma. Mõnel juhul tekkisid fistul ja pneumotooraks seoses kasvaja regressiooni või nekroosiga. Soodustavateks riskiteguriteks võivad olla varasem operatsioon ja kiiritusravi. Kopsumetastaasid võivad samuti pneumotooraksi riski suurendada. Fistuliga patsientidel ei tohi halvenemise vältimiseks ravi lenvatiniibiga alustada ning söögitoru ja trahhea-bronhiteede haaratuse ja mis tahes 4. astme fistuli korral tuleb ravi lenvatiniibiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2); annustamise katkestamise või vähendamise kohta teiste juhtude raviks on vähe teavet, kuid mõnel juhul täheldati halvenemist ning tuleb olla ettevaatlik. Lenvatiniib võib kahjustada haavade paranemist, nagu teisedki sama rühma kuuluvad ained.

QT-intervalli pikenemine QT/QTc-intervalli pikenemist esines sagedamini lenvatiniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt lõik 4.8). Elektrokardiogramme tuleb ravieelselt ja perioodiliselt ravi jooksul jälgida kõikidel patsientidel, pöörates erilist tähelepanu kaasasündinud pikenenud QT- intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, bradüarütmiatega patsientidele ja patsientidele, kes kasutavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume. QT-intervalli pikenemise korral >500 ms tuleb ravi lenvatiniibiga katkestada. Kui QT- intervalli pikenemine on vähenenud < 480 ms või algtasemeni, tuleb lenvatiniibi kasutamist jätkata vähendatud annusega. Elektrolüütide kõrvalekalded, nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia, suurendavad QT-intervalli pikenemise riski, ning seetõttu tuleb kõiki patsiente enne ravi alustamist elektrolüütide kõrvalekallete suhtes jälgida ja need korrigeerida. Ravi ajal tuleb kaaluda EKG ja elektrolüütide (magneesiumi, kaaliumi ja kaltsiumi) tasemete perioodilist jälgimist. Vere kaltsiumisisaldust tuleb jälgida vähemalt kord kuus ja ajal kasutada vajaduse korral kaltsiumilisandeid. Olenevalt EKG muutuste raskusest ja olemasolust ja hüpokaltseemia püsimisest tuleb lenvatiniibi annustamine vajaduse korral katkestada või annust kohandada.

Kilpnääret stimuleeriva hormooni supressiooni halvenemine / kilpnäärme funktsioonihäire Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud hüpotüreoosi (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist lenvatiniibiga ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida kilpnäärme funktsiooni. Hüpotüreoosi tuleb ravida standardsete ravijuhendite kohaselt eutüreoidse seisundi säilitamiseks.

Lenvatiniib halvendab eksogeenset kilpnäärme supressiooni (vt lõik 4.8). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) tasemeid tuleb ravi suhtes radioaktiivse joodiga refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel regulaarselt kontrollida ja kilpnäärmehormooni manustamist kohandada sobivate TSH-tasemete saavutamiseks olenevalt patsiendi ravi eesmärgist.

Haavade paranemise tüsistused Lenvatiniibi toimet haavade paranemisele ei ole vormikohaselt uuritud. Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel on esinenud haavade halvemat paranemist. Suuremate kirurgiliste protseduuride korral

tuleb kaaluda lenvatiniibiga ravi ajutist katkestamist. Pärast suuremat kirurgilist protseduuri lenvatiniibiga ravi uuesti alustamise ajastamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Seetõttu tuleb pärast suuremat kirurgilist protseduuri otsustada lenvatiniibiga ravi jätkamise üle haava piisava paranemise kliinilisest hindamisest lähtuvalt.

Lõualuu osteonekroos (osteonecrosis of the jaw, ONJ) Lenvatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Mõnedest juhtudest teatati patsientidel, kes said enne või samal ajal ravi antiresorptiivse luuteraapiaga ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega, nt bevatsizumabi, türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI) või mTOR-i inhibiitoritega. Seega tuleb olla ettevaatlik, kui lenvatiniibi kasutatakse koos antiresorptiivse ravi ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega või pärast neid.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on tuvastatud riskitegurid. Enne ravi lenvatiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Lenvatiniib võib põhjustada tuumori lüüsi sündroomi, mis võib lõppeda surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on näiteks suur kasvajakoormus, olemasolev neerukahjustus ja dehüdratsioon. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele ning kaalutleda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6). Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib suurendab trombemboolianähtude riski kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega.

Erirühmad Kättesaadavad andmed muust rassist patsientide kohta peale europiidsest rassist või aasia päritolu patsientide ning ≥ 75 aasta vanuste patsientide kohta on piiratud. Lenvatiniibi kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik, võttes arvesse lenvatiniibi väiksemat taluvust aasia päritolu ja eakatel patsientidel (vt lõik 4.8). Lenvatiniibi kasutamise kohta kohe pärast sorafeniibi või muud vähiravi andmed puuduvad ja võib tekkida aditiivse toksilisuse risk, kui ravimite vahele ei jää piisavat väljauhteperioodi. Kliinilistes uuringutes oli minimaalne väljauhteperiood 4 nädalat.

DCTm HCC ja EC patsiendid, kellel oli ECOG Ps ≥ 2, ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse (v.a diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsiendid).

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime lenvatiniibile

Keemiaravi ravimid Lenvatiniibi, karboplatiini ja paklitakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt farmakokineetikat ühelgi neist kolmest ravimist. Peale selle ei mõjutanud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel everoliimuse samaaegne manustamine märgatavalt lenvatiniibi farmakokineetikat.

Lenvatiniibi toime muudele ravimitele CYP3A4 substraadid Kliiniline ravimi-ravimi interaktsiooniuuring (DDI) vähipatsientidel näitas, et midasolaami (mis on tundlik CYP3A ja Pgp substraat) plasmakontsentratsioonid lenvatiniibi manulusel ei muutunud. Peale selle ei mõjutanud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel lenvatiniibi samaaegne manustamine märgatavalt everoliimuse farmakokineetikat. Olulist ravimi-ravimi interaktsiooni lenvatiniibi ja teiste CYP3A4/Pgp substraatide vahel seega ei oodata.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased vahendid naistel Rasestumisvõimelised naised peavad vältima rasestumist ja kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu. Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit.

Rasedus Lenvatiniibi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Lenvatiniib oli selle manustamisel rottidele ja küülikutele embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik 5.3).

Lenvatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on selgelt vajalik, ning pärast ema vajaduste ja lootel tekkiva riski hoolikat kaalumist.

Imetamine Ei ole teada, kas lenvatiniib imendub rinnapiima. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima (vt lõik 5.3).

Riski imikutele/vastsündinutele ei saa välistada, seetõttu on lenvatiniib vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Fertiilsus Toimed inimesele ei ole teada. Kuid rottidel, koertel ja ahvidel on täheldatud toksilisust munanditele ja munasarjadele (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Lenvatiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt väsimus ja pearinglus kõrvaltoimete tõttu. Nende sümptomite tekkimisel peavad patsiendid olema autojuhtimisel või masinate kasutamisel ettevaatlikud.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

DTC, HCC ja EC Lenvatiniibi ohutusprofiil monoteraapiana põhineb 452 DTC ja 496 HCC patsiendi andmetel; see võimaldab iseloomustada ainult DTC ja HCC patsientidel esinevaid sagedasi kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1).

Lenvatiniibi ohutusprofiil kombinatsioonravina põhineb 530 EC patsiendi andmetel, keda raviti lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

DTC Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥ 30% patsientidest) olid hüpertensioon (68,6%), kõhulahtisus (62,8%), isu halvenemine (51,5%), kehakaalu vähenemine (49,1%), väsimus (45,8%), iiveldus (44,5%), proteinuuria (36,9%), stomatiit (35,8%), oksendamine (34,5%), düsfoonia (34,1%), peavalu (34,1%) ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (32,7%). Hüpertensioon ja proteinuuria kalduvad tekkima varakult ravi algul lenvatiniibiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Enamik 3. või

4. astme kõrvaltoimetest tekkis ravi esimese 6 kuu jooksul, välja arvatud kõhulahtisus, mida esines kogu ravi ajal, ja kehakaalu vähenemine, mis kaldus aja jooksul kumuleeruma.

Kõige tähtsamad tõsised kõrvaltoimed on neerupuudulikkus ja neerukahjustus (2,4%), arterite trombembooliad (3,9%), südamepuudulikkus (0,7%), intrakraniaalne tuumori verejooks (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), maksapuudulikkus (0,2%) ja kopsuarterite trombemboolia (insult (1,1%), transitoorne isheemiline atakk (0,7%) ja müokardiinfarkt (0,9%)).

452 radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsiendil kasutati kõrvaltoimete tekkimisel annuse vähendamist ja ravi lõpetamist vastavalt 63,1%-l ja 19,5%-l patsientidest. Kõige sagedamini annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 5% patsientidest) olid hüpertensioon, proteinuuria, kõhulahtisus, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, kehakaalu vähenemine ja isu halvenemine. Kõige sagedamini lenvatiniibiga ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed olid proteinuuria, asteenia, hüpertensioon, insult, kõhulahtisus ja kopsuarteri trombemboolia.

HCC Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥ 30% patsientidest) olid hüpertensioon (44,0%), kõhulahtisus (38,1%), isu halvenemine (34,9%), väsimus (30,6%) ja kehakaalu vähenemine (30,4%).

Kõige tähtsamad tõsised kõrvaltoimed olid maksapuudulikkus (2,8%), hepaatiline entsefalopaatia (4,6%), söögitoru veenilaiendite verejooks (1,4%), peaaju verejooks (0,6%), arterite trombembooliad (2,0%), sealhulgas müokardi infarkt (0,8%), ajuinfarkt (0,4%), insult (0,4%) ja neerupuudulikkus / neerufunktsiooni kahjustumine (1,4%). HCC-ga patsientidel esines rohkem neutrofiilide arvu suurenemist (8,7% lenvatiniibil võrreldes teiste kasvajatüüpidega peale HCC (1,4%)), mis ei olnud seotud infektsiooni, sepsise või bakteriaalse peritoniidiga.

496 HCC-ga patsiendil kasutati kõrvaltoimete tekkimisel annuse muutmist (peatamist või vähendamist) ja annustamise katkestamist vastavalt 62,3% ja 20,2% patsientidest. Kõige sagedamini annuse muutmist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 5% patsientidest) olid isu halvenemine, kõhulahtisus, proteinuuria, hüpertensioon, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom ja trombotsüütide arvu vähenemine. Kõige sagedamini lenvatiniibi annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid hepaatiline entsefalopaatia, väsimus, vere bilirubiinitaseme tõus, proteinuuria ja maksapuudulikkus. EC Lenvatiniib ohutust kombinatsioonis pembrolizumabiga on hinnatud 530 kaugelearenenud endomeetriumi kartsinoomiga patsiendil, kellele manustati 20 mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas ja 200 mg pembrolizumabi iga 3 nädala järel. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥ 20% patsientidest) olid hüpertensioon (63%), kõhulahtisus (57%), hüpotüreoos (56%), iiveldus (51%), isu halvenemine (47%), oksendamine (39%), väsimus (38%), kehakaalu vähenemine (35%), artralgia (33%), proteinuuria (29%), kõhukinnisus (27%), peavalu (27%), kuseteede infektsioon (27%), düsfoonia (25%), kõhuvalu (23%), asteenia (23%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (23%), stomatiit (23%), aneemia (22%) ja hüpomagneseemia (20%).

Kõige sagedamini esinenud rasked (≥ 3. aste) kõrvaltoimed (mida esines ≥ 5% patsientidest) olid hüpertensioon (37,2%), kehakaalu vähenemine (9,1%), kõhulahtisus (8,1%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (7,7%), isu halvenemine (6,4%), asteenia (6%), väsimus (6%), hüpokaleemia (5,7%), aneemia (5.3%) ja proteinuuria (5,1%).

Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi lenvatiniibiga 30,6% patsientidest ning ravi nii lenvatiniibi kui ka pembrolizumabiga 15,3% patsientidest. Kõige sagedamini lenvatiniibiga ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed (mis esinesid ≥ 1% patsientidest) olid hüpertensioon (1,9%), kõhulahtisus (1,3%), asteenia (1,3%), isu halvenemine (1,3%), proteinuuria (1,3%) ja kehakaalu vähenemine (1,1%).

Lenvatiniibi annustamine katkestati kõrvaltoimete tõttu 63,2% patsientidest. Lenvatiniibi ja

pembrolizumabi annustamine katkestati kõrvaltoimete tõttu 34,3% patsientidest. Kõiges sagedamini lenvatiniibi annustamise katkestanud kõrvaltoimed (esines ≥ 5% patsientidest) olid hüpertensioon (12,6%), kõhulahtisus (11,5%), proteinuuria (7,2%), oksendamine (7%), väsimus (5.7%) ja isu halvenemine (5,7%).

Kõrvaltoimete tõttu vähendati annust 67,0% patsientidest. Kõige sagedamini lenvatiniibi annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (mis esinesid ≥ 5% patsientidest) olid hüpertensioon (16,2%), kõhulahtisus (12,5%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (9,1%), väsimus (8,7%), proteinuuria (7,7%), isu halvenemine (6,6%), iiveldus (5,5%), asteenia (5,1%) ja kehakaalu vähenemine (5,1%).

RCC Lenvatiniibi ohutusprofiil põhineb koondandmetel, sealhulgas 497 neerurakk-kartsinoomiga patsiendilt, kes said uuringus 307 (CLEAR) lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi; koondandmetel 623 neerurakk-kartsinoomiga patsiendilt, kes said lenvatiniibi koos everoliimusega; 458 diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsiendilt ja 496 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendilt, kes said lenvatiniibi monoteraapiat.

Lenvatiniib koos pembrolizumabiga neerurakk-kartsinoomiga patsientidel Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni ohutusprofiil põhineb 497 neerurakk-kartsinoomiga patsiendi andmetel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (mida esines ≥ 30%‑l patsientidest) olid kõhulahtisus (61,8%), hüpertensioon (51,5%), väsimus (47,1%), hüpotüreoidism (45,1%), isutus (42,1%), iiveldus (39,6%), stomatiit (36,6%), proteinuuria (33,0%), düsfoonia (32,8%) ja artralgia (32,4%).

Kõige sagedamad (≥ 5%) tõsised (≥ 3. aste) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (26,2%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (12,9%), kõhulahtisus (9,5%), proteinuuria (8,0%), amülaasi aktiivsuse suurenemine (7,6%), kehakaalu langus (7,2%) ja väsimus (5,2%).

33,4%‑l patsientidest tuli ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga kõrvaltoime tõttu lõpetada; ravi lenvatiniibiga lõpetati 23,7%‑l ja ravi mõlema ravimiga 12,9%‑l patsientidest. Kõige sagedamad (≥ 1%) kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga tuli lõpetada, olid müokardiinfarkt (2,4%), kõhulahtisus (2,0%), proteinuuria (1,8%) ja lööve (1,4%). Kõige sagedamad (≥ 1%) kõrvaltoimed, mille tõttu tuli lõpetada ravi lenvatiniibiga, olid müokardiinfarkt (2,2%), proteinuuria (1,8%) ja kõhulahtisus (1,0%). 80,1%‑l patsientidest tuli ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga kõrvaltoime tõttu katkestada; ravi lenvatiniibiga katkestati 75,3%‑l ja ravi mõlema ravimiga 38,6%‑l patsientidest. Lenvatiniibi annust vähendati 68,4%‑l patsientidest. Kõige sagedamad (≥ 5%) lenvatiniibi annuse vähendamist või lenvatiniibiga ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (25,6%), hüpertensioon (16,1%), proteinuuria (13,7%), väsimus (13,1%), isutus (10,9%), palmoplantaarne erütrodüsesteesia (10,7%), iiveldus (9,7%), asteenia (6,6%), stomatiit (6,2%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (5,6%) ja oksendamine (5,6%).

Lenvatiniib koos everoliimusega neerurakk-kartsinoomiga patsientidel Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooni ohutusprofiil põhineb 623 patsiendi andmetel.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥ 30% patsientidest) olid kõhulahtisus (69,0%), väsimus (41,9%), hüpertensioon (41,7%), isutus (41,6%), stomatiit (40,6%), iiveldus (38,8%), proteinuuria (34,2%), oksendamine (32,7%) ja kehakaalu langus (31,3%).

Kõige sagedamad (≥ 5%) rasked (≥ 3. astme) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (19,3%), kõhulahtisus (13,8%), proteinuuria (8,8%), väsimus (7,1%), isutus (6,3%) ja kehakaalu langus (5,8%). Ravi lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga tuli kõrvaltoimete tõttu lõpetada 27,0% patsientidest; 21,7% lenvatiniibi ja 18,7% mõlema ravimiga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 1%), mis põhjustasid lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga ravi lõpetamise, olid proteinuuria (2,7%), kõhulahtisus (1,0%) ja isutus (1,0%). Kõrvaltoime, mis kõige sagedamini põhjustas lenvatiniibiga ravi lõpetamise (≥1%), oli

proteinuuria (2,1%).

Ravi lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga tuli kõrvaltoimete tõttu ajutiselt katkestada 82,2% patsientidest; patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, katkestati ravi lenvatiniibiga 74,3% ja mõlemaga 71,9% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 5%), mis põhjustasid lenvatiniibi annuse vähendamist või katkestamist, olid kõhulahtisus (30,4%), väsimus (15,3%), proteinuuria (14,7%), isutus (13,4%), stomatiit (13,2%), iiveldus (10,9%), oksendamine (10,2%), hüpertensioon (9,2%), asteenia (7,9%), trombotsüütide arvu vähenemine (5,7%) ja kehakaalu langus (5,1%).

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed, mis esinevad teadaolevalt lenvatiniibi või kombineeritud ravi komponentidega eraldi manustamise korral, võivad esineda ka kombineeritud ravi ajal nende ravimpreparaatidega, isegi kui nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud kombineeritud ravi kliiniliste uuringute käigus.

Täiendava ohutusalase info saamiseks lenvatiniibi manustamisel kombinatsioonis teiste ravimitega vt vastava kombineeritud ravi komponendi (pembrolizumabi) ravimi omaduste kokkuvõtet.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

DTC, HCC, and EC Kliinilistes uuringutes täheldatud ning lenvatiniibi turuletulekujärgse kasutamise põhjal selgunud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 7. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooria esindab üksikute populatsioonide põhjal kõige konservatiivsemat esinemissageduse hinnangut.

Tabel 7 Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioon kuseteede infektsioon Aeg-ajalt perineaalne abstsess perineaalne abstsess Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeeniaa,‡ Trombotsütopeeniaa,‡ Aeg-ajalt põrna infarkt Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoidism* hüpotüreoidism*

Sage neerupealiste puudulikkus Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkus Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage Hüpokaltseemia*,‡ Hüpokaltseemia*,‡

Sage dehüdratsioon dehüdratsioon Harv Tuumori lüüsi sündroom† Tuumori lüüsi sündroom†

Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus Sage unetus Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus pearinglus Sage insult† Aeg-ajalt posterioorse reversiibelse posterioorse reversiibelse entsefalopaatia

Südame häired Aeg-ajalt müokardiinfarktc,† elektrokardiogrammi QT-intervalli

Aeg-ajalt Müokardiinfarktc,† Vaskulaarsed häired Väga sage verejooksd,*,† Verejooksd,*,† Sage hüpotensioon Teadmata aneurüsmid ja arteridissektsioonid

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düsfoonia düsfoonia Sage kopsuarteri trombemboolia† kopsuarteri trombemboolia†

Aeg-ajalt pneumotooraks pneumotooraks Seedetrakti häired

Väga sage kõhulahtisus kõhulahtisus

Sage anaalfistul pankreatiiti Aeg-ajalt pankreatiiti anaalfistul Maksa ja sapiteede häired Väga sage bilirubiinisisalduse suurenemine bilirubiinisisalduse suurenemine veresj,*;‡ Sage maksapuudulikkusk,*,† koletsüstiit

Aeg-ajalt maksarakkude kahjustus / hepatiitm Maksapuudulikkusk,*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage palmaar-plantaarse palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia Sage hüperkeratoos alopeetsia Aeg-ajalt hüperkeratoos Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage seljavalu seljavalu

Sage luu- ja lihasevalu Aeg-ajalt lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria* proteinuuria* Sage neerupuudulikkus n, *,† neerupuudulikkus n, *,†

Aeg-ajalt nefrootiline sündroom neerupuudulikkus* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus väsimus Sage halb enesetunne halb enesetunne Aeg-ajalt paranemise halvenemine paranemise halvenemine Teadmata seedetraktiväline fistul o §: Tabelis 7 toodud kõrvaltoimete sagedus ei pruugi olla seotud üksnes lenvatiniibiga, vaid võib olla seotud kaasnevate haigustega või ravipreparaatideaga, mida kasutatakse kombineeritult. *: Teatud kõrvaltoimete täiendavat iseloomustust vt lõik 4.8. †: Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. ‡: Sagedus põhineb labori andmetel. Järgmised terminid on ühendatud: a: Trombotsütopeenia hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist. Neutropeenia hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist. Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist. Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist. b: Hüpomagneseemia hõlmab hüpomagneseemiat ja vere magneesiumitaseme langust. Hüperkolesteroleemia hõlmab hüperkolesteroleemiat ja vere kolesteroolitaseme tõusu. c: Müokardiinfarkt hõlmab müokardiinfarkti ja ägedat müokardiinfarkti. d: Verejooks hõlmab kõiki verejooksu tähistavaid termineid. Verejooksuga seotud terminid, mis ilmnesid 5 või enamal DTC-ga subjektil, olid: ninaverejooks, veriköha, hematuuria, põrutus, veri väljaheites, igemeverejooks, petehhiad, kopsuverejooks, rektaalne verejooks, vere sisaldumine uriinis, hematoom ja tupeverejooks. Verejooksuga seotud terminid, mis ilmnesid 5 või enamal HCC-ga subjektil, olid: ninaverejooks hematuuria, igemeverejooks, veriköha, söögitoru veenilaiendite verejooks, hemorroidide veritsemine, verejooks suust, rektaalne verejooks ja seedetrakti ülaosa verejookse: e: Hüpertensioon hõlmab: hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu, ortostaatilist hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. f: Seedetrakti- ja kõhuvalud hõlmavad: ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkust, epigastrilist ebamugavustunnet ja seedetrakti valu. g: Suupõletik hõlmab: aftoosset stomatiiti, aftoosset haavandit, igemete taandumist, igemehaavandeid, suu limaskesta haavandumist, stomatiiti, glossiiti, suuhaavandeid ja limaskestapõletikku. h: Suuvalu hõlmab: suuvalu, keelevalu, igemevalu, ebamugavustunnet suuneelus, orofarüngeaalset valu ja ebamugavustunnet keeles. i: Pankreatiit hõlmab: pankreatiiti ja ägedat pankreatiiti. j: Hüperbilirubineemia hõlmab: hüperbilirubineemiat, vere bilirubiinisisalduse suurenemist, kollatõbe ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemist. Hüpoalbumineemia hõlmab hüpoalbumineemiat ja vere albumiinisisalduse vähenemist. k: Maksapuudulikkus hõlmab: maksapuudulikkust, ägedat maksapuudulikkust ja kroonilist maksapuudulikkust. l: Hepaatiline entsefalopaatia hõlmab: hepaatilist entsefalopaatiat, maksakoomat, metaboolset entsefalopaatiat ja entsefalopaatiat. m: Maksarakkude kahjustus ja hepatiit hõlmab: ravimist põhjustatud maksakahjustust, maksa steatoosi ja kolestaatilist maksakahjustust. n: Neerupuudulikkuse juhtumid hõlmavad: ägedat neerupuudulikkuse eelset seisundit, neerupuudulikkust, ägedat neerupuudulikkust, ägedat neerukahjustust ja neerutuubulite nekroosi. o: Seedetraktiväline fistul hõlmab väljaspool magu ja soolestikku tekkivaid fistuleid, näiteks trahhea, trahhea- söögitoru, söögitoru, naissuguorganite fistuleid ja naha fistuleid.

RCC kliinilistes uuringutes täheldatud ning lenvatiniibi turuletulekujärgse kasutamise põhjal selgunud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 8.

Tabel 8 Lenvatiniibiga ravitud RCC patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonis (MedDRA terminoloogia) everoliimusega pembrolizumabiga Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioon Sage kuseteede infektsioon kuseteede infektsioon Aeg-ajalt perineaalne abstsess perineaalne abstsess perineaalne abstsess

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeeniaa,‡ trombotsütopeeniaa,‡ trombotsütopeeniaa,‡

Aeg-ajalt põrna infarkt Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoidism* hüpotüreoidism* hüpotüreoidism*

Sage neerupealiste puudulikkus

Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkus neerupealiste puudulikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaltseemia*,‡ hüpokaltseemia*,‡ hüpokaltseemia*,‡

Sage dehüdratsioon dehüdratsioon Harv tuumori lüüsi sündroom† tuumori lüüsi sündroom†

Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus unetus unetus Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus peavalu pearinglus Sage tserebrovaskulaarne Aeg-ajalt posterioorse reversiibelse tserebrovaskulaarne tserebrovaskulaarne

Südame häired Aeg-ajalt Müokardiinfarkta,† Müokardiinfarkta,† Müokardiinfarkta

Aeg-ajalt väljutusfraktsiooni langus südamepuudulikkus† Vaskulaarsed häired Väga sage verejooksb,*,† verejooksb,*,† verejooksb,*,† Sage hüpotensioon hüpotensioon Teadmata aneurüsmid ja aneurüsmid ja aneurüsmid ja Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düsfoonia düsfoonia düsfoonia Sage kopsuarteri trombemboolia† kopsuarteri trombemboolia kopsuarteri trombemboolia Aeg-ajalt pneumotooraks pneumotooraks Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus* kõhulahtisus* kõhulahtisus* Sage anaalfistul suukuivus pankreatiitg

Aeg-ajalt pankreatiitg pankreatiitg anaalfistul Maksa ja sapiteede häired Väga sage vere bilirubiinisisalduse hüpoalbumineemia*, ‡ vere bilirubiinisisalduse

Sage maksapuudulikkush,† koletsüstiit koletsüstiit Aeag-ajalt maksarakkude kahjustus / maksapuudulikkush,† maksapuudulikkush,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage palmaar-plantaarse palmaar-plantaarse palmaar-plantaarse Sage hüperkeratoos alopeetsia alopeetsia Aeg-ajalt hüperkeratoos Teadmata hüperkeratoos Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage seljavalu seljavalu seljavalu Sage müalgia Aeg-ajalt lõualuu osteonekroos lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria* proteinuuria* proteinuuria* Sage neerupuudulikkusk, *, † neerupuudulikkusk, *, † neerupuudulikkusk, *, †

Aeg-ajalt nefrootiline sündroom nefrootiline sündroom Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus väsimus väsimus Sage halb enesetunne halb enesetunne halb enesetunne Aeg-ajalt aeglasem paranemine aeglasem paranemine aeglasem paranemine

Teadmata seedetraktiväline fistull

§: Tabelis 8 toodud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi kajastada ainult lenvatiniibi mõju, vaid sinna võivad oma panuse anda ka põhihaigus ja teised kombinatsioonravis kasutatavad ravimid. *: Täiendavat iseloomustust vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”. †: Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. ‡: Sagedus põhineb laboriandmetel. Järgmised terminid on ühendatud. a: Müokardiinfarkt hõlmab müokardiinfarkti ja ägedat müokardiinfarkti.

b: Hõlmab kõiki verejookse: Verejooksud, mis esinesid vähemalt neerurakk-kartsinoomiga 5 patsiendil, kes said lenvatiniibi koos pembrolizumabiga, olid: ninaverejooks, hematuuria, verevalumid, igemete veritsemine, rektaalne verejooks, veriköha, ekhümoos ja veriroe. c: Hüpertensioon hõlmab hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu, ortostaatilist hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. d: Seedetrakti- ja kõhuvalud hõlmavad ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkust, ebamugavustunnet ülakõhus ja seedetrakti valu. e: Suupõletik hõlmab aftoosset stomatiiti, aftoosset haavandit, igemeerosiooni, igemehaavandeid, ville suu limaskestal, stomatiiti, glossiiti, suuhaavandeid ja limaskestapõletikku. f: Suuvalu hõlmab suuvalu, keelevalu, igemevalu ja orofarüngeaalset ebamugavustunnet, orofarüngeaalset valu ja ebamugavustunnet keeles. g: Pankreatiit hõlmab pankreatiiti ja akuutset pankreatiiti. h: Maksapuudulikkus hõlmab maksapuudulikkust, ägedat maksapuudulikkust ja kroonilist maksapuudulikkust. i: Hepaatiline entsefalopaatia hõlmab hepaatilist entsefalopaatiat, hepaatilist koomat, metaboolset entsefalopaatiat ja entsefalopaatiat. j: Maksarakkude kahjustus ja hepatiit hõlmab ravimtekkelist maksakahjustust, maksa steatoosi ja kolestaatilist maksakahjustust. k: Neerupuudulikkus hõlmab ägedat prerenaalset puudulikkust, neerupuudulikkust, ägedat neerupuudulikkust, ägedat neerukahjustust ja neerutuubulite nekroosi. l: Seedetraktiväline fistul hõlmab väljaspool magu ja soolestikku tekkivaid fistuleid, näiteks trahhea, trahhea- söögitoru, söögitoru, naha ja naissuguorganite fistuleid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpertensioon (vt lõik 4.4) DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu ja vererõhu tõusu) 72,8% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 16,0% platseeboga ravitavatest patsientidest. Mediaanne aeg selle tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 16 päeva. 3. või kõrgema astme nähte (sealhulgas üks 4. astme näht) esines 44,4% lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes 3,8%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Enamikul juhtudel see kadus või leevenes pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 13,0% ja 13,4% patsientidest. 1,1% patsientidest lõpetas hüpertensiooni tõttu alatiseks ravi.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiooni, vererõhu tõusu, diastoolse vererõhu tõusu ja ortostaatilist hüpertensiooni) 44,5% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning 3. astme hüpertensioon ilmnes 23,5% patisentidest. Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 26 päeva. Enamikul juhtudel see kadus pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 3,6% ja 3,4% patsientidest. 1 patsient (0,2%) lõpetas hüpertensiooni tõttu lenvatiniibi võtmise.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1), teatati hüpertensioonist 65% patsientidest lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni puhul. 3. või kõrgema astme reaktsioonid ilmnesid 38,4% patsientidest lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni rühmas. Keskmine lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombineeritud ravi kõrvaltoimete ilmnemise aeg oli 15 päeva. Lenvatiniibi manustamise katkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 11,6%, 17,7% ja 2,0% patsientidest. RCC Uuringus CLEAR (vt lõik 5.1) teatati hüpertensioonist lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 56,3%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 42,6%‑l patsientidest. Hüpertensiooni ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,65 juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,73 juhtu patsiendiaastas. Mediaanaeg selle tekkimiseni lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitavatel patsientidel oli 0,7 kuud. 3. või kõrgema astme nähte esines 28,7%‑l

lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest võrreldes 19,4%‑ga sunitiniibiga ravitud patsientidest. 16,8%‑l hüpertensiooniga patsientidest kohandati lenvatiniibi annust (9,1%‑l annustamine katkestati ja 11,9%‑l vähendati annust). 0,9%‑l patsientidest lõpetati hüpertensiooni tõttu ravi lenvatiniibiga lõplikult.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 42,5% patsientidest hüpertensioonist (3. või 4. astme hüpertensiooni esinemissagedus oli 19,7%). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 9,8%-l hüpertensiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (5,3% annuse vähendamine ja 6,2% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,9%-l patsientidest. Mediaanaeg hüpertensiooni ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 0,5 kuud.

Proteinuuria (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines proteinuuriat 33,7% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3,1% patsientidest platseeboga ravitud rühmas. Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 6,7 nädalat. 3. astme nähte esines 10,7% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning neid ei esinenud platseeboga ravitud patsientidel. Enamikul juhtudel see kadus või leevenes pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 16,9% ja 10,7% patsientidest. Proteinuuria tõttu lõpetas alatiseks ravi 0,8% patsientidest.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines proteinuuriat 26,3% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3. astme reaktsioone ilmnes 5,9% patsientidest . Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 6,1 nädalat. Enamikul juhtudel see kadus pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 6,9% ja 2,5% patsientidest. Proteinuuria tõttu lõpetas alatiseks ravi 0,6% patsientidest. EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1), teatai proteinuuriast 29,6% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioonid esinesid 5,4% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 34,5 päeva. Lenvatiniibi manustamise katkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 6,2%, 7,9% ja 1,2% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 34,8% patsientidest proteinuuriast (millest 9,0% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 15,1%-l proteinuuriaga patsientidest lenvatiniibi annust (9,6% annuse vähendamine ja 9,8% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 2,1%-l patsientidest. Mediaanaeg proteinuuria ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 1,4 kuud.

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) tekkis neerupuudulikkus 5,0%-l patsientidest ja neerukahjustus 1,9%-l patsientidest (3,1%-l patsientidest oli ≥ 3. astme neerupuudulikkus või -kahjustus). Platseeborühmas tekkis neerupuudulikkus või -kahjustus 0,8%-l patsientidest (0,8%-l oli ≥ 3. aste). HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) tekkis neerupuudulikkus/neerukahjustus 7,1%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. 3. või kõrgema astme reaktsioonid ilmnesid 1,9%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Südame funktsioonihäire (vt lõik 4.4)

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1), tekkis 18,2% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest neerupuudulikkuse/neerukahjustuse sündmus. ≥ 3. astme reaktsioonid ilmnesid 4,2% patsientidest.

Keskmine vallandumise aeg oli 86,0 päeva. Lenvatiniibi manustamise katkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 3,0%, 1,7% ja 1,2% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, arenes 1,3%-l patsientidest neerupuudulikkus (millest 0,6% olid ≥ 3. astme juhud) ja 5,3%-l patsientidest akuutne neerukahjustus. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 5,5%-l neeruprobleemidega patsientidest lenvatiniibi annust (2,3% annuse vähendamine ja 4,0% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 1,9%-l patsientidest. Mediaanaeg neeruprobleemide ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,5 kuud.

Südame häired (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas 6,5%-l patsientidest südame väljutusfaasi vähenemist / südamepuudulikkust (1,5%-l juhtudest oli ≥ 3. aste) ja platseeborühmas 2,3%-l (mitte ühelgi ei olnud ≥ 3. astet).

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines südame funktsioonihäireid (sealhulgas kongestiivset südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki ja kardiopulmonaarset puudulikkust) 0,6%-l patsientidest (0,4%-l juhtudest oli ≥ 3. aste) lenvatiniibiga ravitud rühmast.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati südame häiretest 1,0% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ja ≥3. astme reaktsioone esineb 0,5% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 112,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines 0,2% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 3,5% patsientidest südamehäiretest (millest 1,8% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 0,9%-l südamehäiretega patsientidest lenvatiniibi annust (0,4% annuse vähendamine ja 0,8% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,6%-l patsientidest. Mediaanaeg südamehäirete ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,6 kuud. Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PPLS) (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas üks PRES-i juhtum (2. aste) ja platseeborühmas seda ei esinenud.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas 1 PRES-i juht (2. aste). 1823 patsiendi seas, keda raviti kliinilistes uuringutes lenvatiniibiga monoteraapiana, oli 5 PRES-i juhtu (0,3%) (0,2% olid 3. või 4. aste), mis kõik leevenesid pärast ravi ja/või annuste katkestamist või pärast alatist lõpetamist.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) esines üks PRES juhtum (1. aste) lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud rühmal, mille puhul lenvatiniibi manustamine katkestati.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines 1 PRES-i juht (2. aste), mis ilmnes 1,3 kuud pärast ravi algust ning mille puhul ei olnud annust vaja

muuta ega ravi katkestada.

Hepatotoksilisus (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed hüpoalbumineemia (9,6% lenvatiniibi rühmas vs 1,5% platseebo rühmas) ja maksaensüümide taseme tõus, sealhulgas alaniini aminotransferaasi taseme tõus (7,7% lenvatiniib vs 0 platseebo), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (6,9% lenvatiniib vs 1,5% platseebo) ja vere bilirubiinitaseme tõus (1,9% lenvatiniib vs 0 platseebo). Mediaanne aeg maksanähtude tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 12,1 nädalat. Maksaga seotud 3. või kõrgema astme nähte (sealhulgas üks 5. astme maksapuudulikkuse juhtum) esines 5,4% lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,8%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Maksaga seotud nähtude tõttu katkestas annustamise ja vähendas annust vastavalt 4,6% ja 2,7% patsientidest ning lõpetas ravi alatiseks 0,4%.

Lenvatiniibiga ravitud 1166 patsiendist tekkis kolmel juhul (0,3%) maksapuudulikkus, mis kõik lõppesid surmaga. Üks tekkis patsiendil, kellel maksametastaase ei olnud. Ühel ilma maksametastaasideta patsiendil esines ka ägeda hepatiidi juhtum.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamini esinenud maksatoksilisusega seotud kõrvaltoimed vere bilirubiinitaseme tõus (14,9%), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (13,7%), alaniini aminotransferaasi taseme tõus (11,1%), hüpoalbumineemia (9,2%), hepaatiline entsefalopaatia (8,0%), gamma-glutamüültransferaasi taseme tõus (7,8%) ja vere leeliselise fosfataasi taseme tõus (6,7%). Mediaanne aeg hepatotoksilisuse oli 6,4 nädalat. Maksaga seotud ≥ 3. astme nähte esines 26,1% lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Maksapuudulikkus (sealhulgas fataalsed juhud 12 patsiendil) ilmnes 3,6%-l patsientidest (kõik olid ≥ 3. aste). Hepaatiline entsefalopaatia (sealhulgas fataalsed juhud 4 patsiendil) ilmnes 8,4%-l patsientidest (5,5% olid ≥ 3. aste). Lenvatiniibiga ravitud rühmas ilmnes hepatotoksilisuse tõttu 17 (3,6%) surmajuhtu võrreldes 4 surmajuhuga (0,8%) sorafeniibiga ravitavas rühmas. Maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas annustamise ja vähendas annust vastavalt 12,2% ja 7,4% patsientidest ning lõpetas ravi alatiseks 5,5%. Erinevates kliinilistes uuringutes, milles 1327 patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana HCC-st erinevatel näidustustel, esines maksapuudulikkus (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) 4 patsiendil (0,3%), maksavigastus 2 patsiendil (0,2%), äge hepatiit 2 patsiendil (0,2%) ja maksarakkude vigastus 1 patsiendil (0,1%).

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hepatoksilisuset 33,7% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioon esines 12,1% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 56,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt 5,2%, 3,0% ja 1,2% patsientidest.

RCC Uuringus CLEAR (vt lõik 5.1) oli kõige sagedamini teatatud maksaga seotud kõrvalmõju lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, sealhulgas alaniini aminotransferaasi (11,9%), aspartaadi aminotransferaasi (11,1%) ja bilirubiinisisalduse suurenemine (4,0%). Sunitiniibirühmas suurenesid vastavad näitajad vastavalt 10,3%; 10,9% ja 4,4%. Mediaanaeg maksaga seotud kõrvalnähtude ilmnemiseni oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 3,0 kuud (kõik astmed) ning sunitiniibirühmas 0,7 kuud. Hepatotoksilisuse ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,39 juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,46 juhtu patsiendiaastas. Maksaga seotud 3. või kõrgema astme kõrvalnähte esines lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 9,9%‑l patsientidest ja sunitiniibirühmas 5,3%‑l patsientidest. Maksaga seotud kõrvalnähtude tõttu katkestas annustamise 8,5% ja vähendas annust 4,3% patsientidest ning alatiseks lõpetas ravi 1,1% patsientidest.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, olid kõige

sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed maksaensüümide taseme muutused, sh alaniini aminotransferaasi taseme tõus (11,9%), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (11,4%) ja gammaglutamüültransferaasi taseme tõus (2,7%). 3. astme maksaprobleemid ilmnesid 6,1%-l patsientidest, kes said lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 6,0%-l hepatotoksilisuse juhtudega patsientidest lenvatiniibi annust (2,8% annuse vähendamine ja 4,2% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,9%-l patsientidest. Mediaanaeg maksaga seotud reaktsioonide ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 1,8 kuud.

Arterite trombembooliad (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines arterite trombembooliat 5,4%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 2,3%-l platseeborühma patsientidest.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines arterite trombembooliat 2,3%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest. Kliinilistes uuringutes ilmnes 1823 lenvatiniibiga monoteraapiana ravitud patsiendi hulgas 10 arterite trombemboolia juhtu (0,5%) (5 müokardiinfarkti ja 5 insulti), mis lõppesid surmaga.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati arterite trombembooliatest 3,7% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 2,2% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 59,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines 0,2% ja 2,0% patsientidest.

RCC Uuringus CLEAR (vt lõik 5.1) teatati lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas arteriaalsest trombembooliast 5,4%‑l patsientidest (3,7%‑l neist ≥ 3. aste) ja sunitiniibirühmas 2,1%‑l patsientidest (0,6%‑l neist ≥ 3. aste). Ükski neist juhtudest ei lõppenud surmaga. Arteriaalse trombemboolia ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,04 juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,02 juhtu patsiendiaastas. Kõige sagedamini teatatud arteriaalne trombemboolia lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas oli müokardiinfarkt (3,4%). Sunitiniibirühmas esines üks müokardiinfarkti juht (0,3%). Mediaanaeg arteriaalse trombemboolia tekkeni oli lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud rühmas 10,4 kuud. Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 2,7% patsientidest trombemboolsetest juhtudest (millest 2,2% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 0,6%-l trombemboolsete juhtudega patsientidest lenvatiniibi annust (0,6% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 1,56%-l patsientidest. Mediaanaeg trombemboolsete juhtude ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 6,8 kuud.

Verejooks (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1), esines verejooksunähte 34,9% lenvatiniibiga ravitud patsientidest (1,9% -l oli ≥ 3. aste) võrreldes 18,3%-ga (3,1% -l oli ≥ 3. aste) platseeboga ravitud patsientidest. Esinemissagedus oli ≥ 0,75% võrreldes platseeboga järgmistel nähtudel: ninaverejooks (11,9%), hematuuria (6,5%), põrutus (4,6%), igemete veritsemine (2,3%), veri väljaheites (2,3%), rektaalne verejooks (1,5%), hematoom (1,1%), hemorroidide veritsemine (1,1%), kõriverejooks (1,1%), petehhiad (1,1%) ja intrakraniaalne kasvaja verejooks (0,8%). Selles uuringus esines 16 patsiendi seas, kes said ravi lenvatiniibiga ja kellel olid uuringu algul kesknärvisüsteemi metastaasid, üks surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtum.

Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 10,1 nädalat.

Tõsiste kõrvaltoimete (3,4% vs 3,8%), ravi lõpetamist põhjustanud nähtude (1,1% vs 1,5%) või annustamise katkestamist (3,4% vs 3,8%) või annuse vähendamist põhjustanud nähtude (0,4% vs 0) esinemissageduses lenvatiniibi ja platseeboga ravitud patsientidel erinevusi ei täheldatud.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1), esines verejooksunähte 24,6% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 5,0%-l oli ≥ 3. aste. 3. astme reaktsioonid ilmnesid 3,4%-l, 4. astme reaktsioonid 0,2%- l patsientidest ning 7 patsiendil (1,5%-l) esines 5. astme reaktsioon, sealhulgas peaaju verejooks, ülemise seedetrakti verejooks, soolestiku verejooks ja kasvaja verejooks. Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni oli 11,9 nädalat. Verejooks põhjustas annustamise katkestamise või annuse vähendamise vastavalt 3,2%-l ja 0,8%-l patsientidest ja ravi lõpetamise 1,7%-l patsientidest. Erinevates kliinilistes uuringutes, milles 1327 patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana HCC-st erinevatel näidustustel, tekkis 2%-l patsientidest ≥ 3. astme verejooks, kolmel (0,2%) tekkis 4. astme verejooks ja 8 patsiendil (0,6%) tekkis 5. astme kõrvaltoime, sealhulgas arteriaalne verejooks, hemorraagiline insult, intrakraniaalne verejooks, intrakraniaalne kasvaja verejooks, veriokse, veriroe, veriröga ja kasvaja verejooks.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati verejooksust 24,4% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 3,0% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 65,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt1,7%, 1,2% ja 1,7% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 28,6% patsientidest verejooksudest (millest 3,2% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 4,9%-l verejooksudega patsientidest lenvatiniibi annust (4,2% ravi katkestamine ja 0,8% annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,6%-l patsientidest. Mediaanaeg verejooksude ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 1,9 kuud.

Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines hüpokaltseemiat 12,6% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja mitte ühtegi juhtumit platseeboga ravitud rühmas. Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 11,1 nädalat. 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimeid tekkis 5,0% lenvatiniibiga ravitud patsientidest vs 0 platseeboga ravitud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest kadus pärast toetavat ravi ilma annustamist katkestamata või annust vähendamata, mida esines vastavalt 1,5% ja 1,1% of patsientidest; ühel 4. astme hüpokaltseemiaga patsiendil lõpetati ravi alatiseks. HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines hüpokaltseemiat 1,1% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning 3. astme reaktsioonid ilmnesid 0,4%-l. Lenvatiniibi annustamise katkestamist hüpokaltseemia tõttu esines ühes subjektil (0,2%-l) ning annust vähendamist või ravi lõpetamist ei ilmnenud.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hüpokaltseemiast 3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 1,0% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 148,0 päeva. Lenvatiniibi annuse muutmisest ei teatatud.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 4,8% patsientidest hüpokaltseemiast (millest 1,1% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 0,8%-l hüpokaltseemiaga

patsientidest lenvatiniibi annust (0,6% ravi katkestamine ja 0,4% annuse vähendamine), lõplikult ära jätta ei tulnud ravi ühelgi patsiendil. Mediaanaeg hüpokaltseemia ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 2,9 kuud.

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines seedetrakti perforatsiooni või fistulit 1,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 0,8%-l platseeborühma patsientidest.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines seedetrakti perforatsiooni või fistulit 1,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati fistuli moodustumise sündmustest 2,5% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 2,5% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 117,0 päeva. Lenvatiniibi ravi lõpetamist esines 1,0% patsientidest. Seedetrakti perforatsiooni sündmustest teatati 3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines3,0% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 42 päeva. Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt 0,5% ja 3,0% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 3,7% patsientidest seedetrakti perforatsioonist (millest 2,9% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 2,1%-l seedetrakti perforatsiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (1,5% ravi katkestamine ja 0,6% annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 1,1%-l patsientidest. Mediaanaeg seedetrakti perforatsiooni ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,6 kuud.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 1,0% patsientidest fistulite tekkest (millest 0,5% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 0,8%-l seedetrakti perforatsiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (0,8% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,4%-l patsientidest. Mediaanaeg fistuli tekkeni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,7 kuud. Seedetraktivälised fistulid (vt lõik 4.4) Lenvatiniibi kasutamist on seostatud fistulite tekkimisega, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudel. Fistuleid muudes kehapiirkondades peale mao või soolestiku täheldati mitmesuguste näidustuste korral. Neid kõrvaltoimeid tekkis ravi jooksul erinevatel ajahetkedel alates kahest nädalast kuni rohkem kui 1 aasta möödumiseni lenvatiniibiga ravi alustamisest, mediaanselt ligikaudu 3 kuu jooksul alustamisest.

QT-intervalli pikenemine (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines QT/QTc-intervalli pikenemist 8,8%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 1,5%-l platseeborühma patsientidest. QT-intervallide pikenemisi üle 500 ms esines 2%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest võrreldes nende puudumisega platseeborühmas.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines QT/QTc-intervalli pikenemist 6,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest. QTcF-intervallide pikenemisi üle 500 ms esines 2,4%-l.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati QT-intervalli pikenemisest 3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 0,5% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 115,5 päeva. Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi vähendamist esines vastavalt 0,2% ja 0,5% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 9,8% patsientidest QTcF intervalli üle 60 ms pikenemisest. QTc-intervalli enam kui 500 ms pikenemist esines 3,3%-l lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatest patsientidest. Mediaanaeg QT- intervalli pikenemise ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,0 kuud.

Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) oli 88% kõigist patsientidest ravieelne TSH-taseme tõus 0,5 mÜ/l või vähem. Normaalse ravieelse TSH-tasemega patsientidel täheldati ravi ajal TSH- taseme tõusu üle 0,5 mÜ/l 57%-l patsientidest lenvatiniibi ravirühmas võrreldes 14%-ga platseeboga ravitud patsientidest.

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) ületas 89,6%-l kõigist patsientidest ravieelne TSH-tase normi ülempiiri. TSH-taseme tõusu üle normi ülempiiri täheldati pärast algtaset 69,6%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest.

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hüpotüreoosist 68,2% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioone esines 1,2% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 62,0 päeva. Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi vähendamist esines vastavalt 2,2% ja 0,7% patsientidest.

Vere TSH suurenemisest teatati 12,8% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioonidest ei teatatud ühegi patsiendi puhul. Manustamise katkestamist esines 0,2% patsientidest.

RCC Uuringus CLEAR (vt lõik 5.1) teatati hüpotüreoidismist lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 47,2%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 26,5%‑l patsientidest. Hüpotüreoidismi ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,39 juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,33 juhtu patsiendiaastas. Kõik hüpotüreoidismi juhtumid lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas olid 1. või 2. astme juhtumid. 3. astme hüpotüreoidismist teatati lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 1,4%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas mitte ühelgi patsiendil. Uuringu alguses oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 90,0%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 93,1%‑l patsientidest TSH tase ≤ normi ülempiiriga. Pärast ravi alustamist tõusis TSH tase üle normi ülempiiri lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 85,0%‑l patsientidest ja sunitiniibirühmas 65,6%‑l patsientidest. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas oli hüpotüreoidismi tõttu vaja lenvatiniibi annust kohandada (vähendada või annustamine katkestada) 2,6%‑l patsientidest ning ravi lenvatiniibiga tuli lõpetada 1 patsiendil. Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 24,1% patsientidest hüpotüroidismist. Enamus hüpotüroidismi juhte olid 1. või 2. astme juhud. 3. astme hüpotüroidismist teatati 0,3% lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatest patsientidest. Mediaanaeg hüpotüroidismi ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 2,7 kuud. Ravieelselt oli 83,0%-l lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi rühma patsientidest TSH tase ≤ normi ülempiiriga. TSH-i tõus üle normi ülempiiri täheldati pärast ravi algust 71,3%-l patsientidest, kes said lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide

kohta, muudeti 1,3%-l patsientidest hüpotüroidismi tõttu lenvatiniibi annust (0,4% annuse vähendamine või 0,9% ravi katkestamine). Ravi ärajätmisest ei teatatud.

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) esines kõhulahtisust 67,4%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest (9,2% oli ≥ 3. aste) ja 16,8%-l platseeborühma patsientidest (mitte ükski ei olnud ≥ 3. aste).

HCC III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) esines kõhulahtisust 38,7%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest (4,2%-l oli ≥ 3. aste).

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati kõhulahtisusest54,2% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel (7,6% oli ≥ 3. astme juhtumid). Annuse katkestamist, vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt 10,6%, 11,1% ja 1,2% patsientidest.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 69,0% patsientidest kõhulahtisusest (millest 13,8% olid ≥ 3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 30,4%-l kõhulahtisusega patsientidest lenvatiniibi annust (17,7% ravi katkestamine ja 19,6% annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,6%-l patsientidest.

Lapsed Lastel läbi viidud uuringutes 207, 216, 230 ja 213 (vt lõik 5.1) oli lenvatiniibi ohutusprofiil kasutamisel nii monoteraapiana kui kas koos ifosfamiidi ja etoposiidiga või everoliimusega sarnane lenvatiniibiga ravitud täiskasvanutel täheldatuga.

Retsidiveerunud või refraktoorse osteosarkoomiga patsientidel teatati pneumotooraksi tekkest sagedamini kui DTC, HCC, neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) ja EC-ga täiskasvanutel. Uuringus 207 tekkis pneumotooraks 6-l (10,9%) lenvatiniibi ainuravimina ja 7-l (16,7%) lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud patsiendil. Kokku katkestas pneumotooraksi tõttu uuringuravi 2 patsienti. Uuringus 230 teatati pneumotooraksi tekkest kokku 14 patsiendil (11 (28,2%) neist said ravi lenvatiniibiga kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga ning 3 (7,7%) said ravi ifosfamiidi ja etoposiidiga). Uuringus 216 teatati pneumotooraksist 3 patsiendil (4,7%), kellel oli Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom (RMS) või Wilmsi kasvaja; kõigil 3 patsiendil olid ravi alguses kopsumetastaasid. Uuringus 231 teatati pneumotooraksist 8 patsiendil (6,3%), kellel oli käävrakuline sarkoom, diferentseerumata sarkoom, RMS, pahaloomuline perifeerse närvitupe kasvaja, sünoviaalsarkoom, käävrakuline kartsinoom või pahaloomuline ossifitseeriv fibromüksoom; kõigil 8 patsiendil olid ravi alguses kopsumetastaasid või esmane haigus rindkereseinas või pleuraõõnes. Uuringutes 216 ja 230 ei katkestanud ükski patsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu; uuringus 231 katkestas üks patsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu. Pneumotooraksi teke paistis peamiselt olevat seotud kopsumetastaaside ja kaasneva haigusega. Uuringu 207 ainuravi annuse leidmise kohordis teatati kõige sagedamini (≥ 40%) järgmistest kõrvaltoimetest: isutus, kõhulahtisus, hüpotüreoidism, oksendamine, kõhuvalu, palavik, hüpertensioon ja kehakaalu langus, ning laiendatud ainuravi kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktoorse osteosarkoomiga patsiendid, olid kõige sagedamini teatatud (≥ 40%) kõrvaltoimed isutus, peavalu, oksendamine, hüpotüreoidism ja proteinuuria.

Uuringu 207 kombinatsioonravi annuse leidmise kohordis teatati kõige sagedamini (≥ 50%) järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine, aneemia, iiveldus, kõhulahtisus, hüpotüreoidism, kõhuvalu, artralgia, ninaverejooks, neutropeenia, kõhukinnisus, peavalu ja käe-/jalavalu, ning laiendatud kombinatsioonravi kohordis olid kõige sagedamini teatatud (≥ 50%) kõrvaltoimed aneemia, iiveldus, vere valgeliblede

arvu vähenemine, kõhulahtisus, oksendamine ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Uuringu 216 I faasis (kombineeritud annuse leidmise kohort) olid kõige sagedamini (≥ 40%) teatatud kõrvaltoimed hüpertensioon, hüpotüreoidism, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu ja kõhulahtisus ning II faasis (kombinatsioonravi laiendatud kohort) olid kõige sagedamini (≥ 35%) teatatud kõrvaltoimed hüpertriglütserideemia, proteinuuria, kõhulahtisus, vähenenud lümfotsüütide arv, vähenenud valgeliblede arv, vere suurenenud kolesteroolisisaldus, väsimus ja vähenenud trombotsüütide arv.

Uuringus OLIE (uuring 230) olid kõige sagedamini teatatud (≥ 35%) kõrvaltoimed hüpotüreoidism, aneemia, iiveldus, trombotsüütide arvu vähenemine, proteinuuria, oksendamine, seljavalu, febriilne neutropeenia, hüpertensioon, kõhukinnisus, kõhulahtisus, neutrofiilide arvu vähenemine ja palavik.

Uuringus 231 olid kõige sagedamini teatatud (≥ 15%) kõrvaltoimed hüpotüreoidism, hüpertensioon, proteinuuria, vähenenud söögiisu, kõhulahtisus ja vähenenud trombotsüütide arv.

Muud erirühmad

Eakad DTC Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli 3. või 4. astme hüpertensiooni, proteinuuria, isu vähenemise ja dehüdratsiooni tekkimine tõenäolisem.

HCC Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat esines tõenäolisemalt hüpertensiooni, proteinuuriat, isu vähenemist, asteeniat, dehüdratatsiooni, pearinglust, halba enesetunnet, perifeerset turset, pruriiti ja hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilist entsefalopaatiat esines patsientidel vanuses ≥ 75 aastat enam kui kaks korda sagedamini (17,2%) võrreldes patsientidega vanuses < 75 aastat (7,1%). Hepaatiline entsefalopaatia oli üldiselt seotud ebasoodsate haigustunnuste esinemisega ravieelselt või kaasnevate ravimite tarvitamisega. Selles vanuserühmas ilmnesid suurema sagedusega ka arterite trombemboolia juhud.

EC Patsientidel vanuses ≥75 esines tõenäolisemalt seedetrakti infektsioone ja ≥3. Astme hüpertensiooni (≥ 10% rohkem võrreldes patsientidega vanuses <65).

RCC Uuringus CLEAR oli proteinuuria esinemissagedus eakatel (75‑aastastel ja vanematel) patsientidel suurem kui noorematel, alla 65‑aastastel patsientidel (erinevus ≥ 10%).

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli eakatel (75-aastastel ja vanematel) patsientidel trombotsüütide arvu vähenemise, kehakaalu languse, proteinuuria ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kui noorematel, alla 65-aastastel patsientidel (erinevus ≥ 10%).

Sugu DTC Naistel tekkis sagedamini hüpertensiooni (sealhulgas 3. või 4. astme hüpertensiooni), proteinuuriat ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, kuid meestel tekkis sagedamini väljutusfraktsiooni langust ja seedetrakti perforatsiooni ja fistuleid.

HCC Naistel tekkis sagedamini hüpertensiooni, väsimust, EKG QT pikenemist ja alopeetsiat. Meestel esines sagedamini (26,5%-l) düsfooniat kui naistel (12,3%-l), kehakaalu vähenemist ja trombotsüütide arvu vähenemist. Maksapuudulikkuse juhte täheldati vaid meessoost patsientidel.

Uuringus CLEAR oli kõhulahtisuse esinemissagedus meestel suurem kui naistel (erinevus ≥ 10%).

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli naistel iivelduse, oksendamise, asteenia ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kui meestel (erinevus ≥ 10%).

Rahvus

DTC Aasia päritolu patsientidel esines sagedamini (≥ 10% erinevus) kui europiidsest rassist patsientidel perifeerset turset, hüpertensiooni, väsimust, palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, proteinuuriat, stomatiiti, trombotsütopeeniat ja müalgiat; samas kui europiidsest rassist patsientidel esines sagedamini kõhulahtisust, kehakaalu langust, iiveldust, oksendamist, kõhukinnisust, asteeniat, kõhuvalu, jäsemevalu ja suukuivust. Võrreldes europiidsest rassist patsientidega vähendati lenvatiniibi annust suuremal osal aasia päritolu patsientidel. Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni ja keskmine ööpäevane annus oli aasia päritolu patsientidel väiksem kui europiidsest rassist patsientidel.

HCC Aasia päritolu patsientidel esines sagedamini kui europiidsest rassist patsientidel proteinuuriat, neutrofiilide arvu vähenemist, trombotsüütide arvu vähenemist, vere valgeliblede arvu vähenemist ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, samas kui europiidsest rassist patsientidel oli suurem väsimuse, hepaatilise entsefalopaatia, ägeda neerukahjustuse, ärevuse, asteenia, iivelduse, trombotsütopeenia ja oksendamise esinemus.

EC Aasia päritolu patsientidel esines rohkem kui europiidsetel patsientidel (≥10% erinevus) aneemiat, kehva enesetunnet, neutrofiilide arvu vähenemist, stomatiiti, trombotsüütide arvu vähenemist, proteinuuriat ja PPE-d, sellal kui europiidsetel patsientidel esines sagedamini limaskesta põletikku, kõhuvalu, kõhulahtisust, kuseteede infektsioone, kaalulangust, hüpomagneseemiat, pearinglust, asteeniat ja väsimust.

RCC Uuringus CLEAR esines aasialastest patsientidel võrreldes valgete patsientidega sagedamini (erinevus ≥ 10%) palmoplantaarset erütrodüsesteesiat, proteinuuriat ja hüpotüreoidismi (sealhulgas kilpnäärmehormoonide sisalduse suurenemine veres), valgetel patsientidel esines aga sagedamini väsimust, iiveldust, artralgiat, oksendamist ja asteeniat. Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli aasialastest patsientidel hüpotüroidismi, stomatiidi, trombotsüütide arvu vähenemise, proteinuuria, düsfoonia, palmoplantaarse erütrodüsesteesia ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kui europiidsest rassist patsientidel, europiidsest rassist patsientidel esines aga rohkem iiveldust, asteeniat, väsimust ja hüperkolesteroleemiat (erinevus ≥ 10%). Ravieelne hüpertensioon

DTC Ravieelse hüpertensiooniga patsientidel esines sagedamini 3. või 4. astme kõrvaltoimetena hüpertensiooni, proteinuuriat, kõhulahtisust ja dehüdratsiooni ning tõsisemaid dehüdratsiooni, hüpotensiooni, kopsuarteri trombemboolia juhtumeid, pahaloomulist pleuraefusiooni, kodade virvendust ja seedetrakti sümptomeid (kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine).

RCC Uuringus CLEAR esines ravieelse hüpertensiooniga patsientidel sagedamini proteinuuriat kui ilma ravieelse hüpertensioonita patsientidel. Ravieelne suhkurtõbi

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines

suhkurtõvega patsientidel proteinuuriat rohkem kui ilma ravieelse suhkurtõveta patsientidel (erinevus ≥ 10%).

Maksakahjustus

DTC Ravieelse maksakahjustusega patsientidel esines sagedamini hüpertensiooni ja palmaar- plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi ning sagedamini 3. või 4. astme hüpertensiooni, asteeniat, väsimust ja hüpokaltseemiat võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

HCC Patsientidel ravieelse Childi-Pugh’ (CP) skooriga 6 (ligikaudu 20% patsientidest uuringus REFLECT) ilmnes sagedamini isu vähenemist, väsimust, proteinuuriat, hepaatilist entsefalopaatiat ja maksapuudulikkust võrreldes patsientidega, kelle ravieelne CP skoor oli 5. Ka hepatotoksilisuse juhtusid ja verejooksusid esines patsientidel CP skooriga 6 sagedamini kui patsientidel CP skooriga 5.

RCC Andmed neerurakk-kartsinoomiga ja maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud.

Neerukahjustus DTC Ravieelse neerukahjustusega patsientidel esines sagedamini 3. või 4. astme hüpertensiooni, proteinuuriat, väsimust, stomatiiti, perifeerset turset, trombotsütopeeniat, dehüdratsiooni, QT-intervalli pikenemist, hüpotüreoosi, hüponatreemiat, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõusu veres ja kopsupõletikku võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Neil patsientidel oli ka neerudega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus suurem ja kaldus esinema sagedamini maksaga seotud kõrvaltoimeid.

HCC Ravieelse neerukahjustusega patsientidel esines sagedamini väsimust, hüpotüreoosi, dehüdratatsiooni, kõhulahtisust, isu vähenemist, proteinuuriat ja hepaatilist entsefalopaatiat. Neil patsientidel esines rohkem ka neerudega seotud reaktsioone ja arteriaalse trombemboolia juhte.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines ravieelse neerukahjustusega patsientidel rohkem trombotsütopeeniat ehk trombotsüütide arvu vähenemist kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Patsiendid kehakaaluga < 60 kg DTC Väiksema kehakaaluga patsientidel (< 60 kg) esines sagedamini palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, proteinuuriat, 3. või 4. astme hüpokaltseemiat ja hüponatreemiat ja suundumust 3. või 4. astme anoreksia tekkimisele.

RCC Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines väikese kehakaaluga (< 60 kg) patsientidel rohkem trombotsüütide arvu vähenemist ja hüpertensiooni (≥ 10% erinevus).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Suurimad kliiniliselt uuritud lenvatiniibi annused olid 32 mg ja 40 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes esines ravimi manustamisel juhuslikke vigu ühekordsetes annustes 40 kuni 48 mg. Nende annuste puhul kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, iiveldus, kõhulahtisus, väsimus, stomatiit, proteinuuria, peavalu ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi süvenemine. On esinenud ka lenvatiniibi üleannustamise juhtumeid, sealhulgas ühekordse annuse manustamisi, mis ületasid 6- kuni 10-kordselt soovitatavat ööpäevast annust. Nende juhtudega kaasnesid kõrvaltoimed, mis olid kooskõlas lenvatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga (s.t neeru- ja südamepuudulikkus), või kõrvaltoimeid ei tekkinud.

Sümptomid ja ravi Spetsiaalne antidoot lenvatiniibi üleannustamise puhuks puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX08.

Lenvatiniib on multikinaasi inhibiitor, millel on olnud in vitro ja in vivo põhiliselt antiangiogeensed omadused, ning in vitro mudelites täheldati ka tuumori kasvu otsest inhibeerimist.

Toimemehhanism Lenvatiniib on retseptor-türosiinkinaasi (RTK) inhibiitor, mis inhibeerib selektiivselt vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) retseptorite VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) kinaaside aktiivsust lisaks muudele proangiogeense ja onkogeense teega seotud retseptor- türosiinkinaasidele, kaasa arvatud fibroblastide kasvufaktori (FGF) retseptorid FGFR1, 2, 3 ja 4, trombotsüütidest tuleneva kasvufaktori (PDGF) retseptor PDGFRα, KIT ja RET.

Lisaks on lenvatiniibil ilmnenud selektiivne otsene antiproliferatiivne toime maksarakkude liinides, mis sõltub aktiveeritud FGFR-i signaalimisest, mida omistatakse FGFR-signaalimise inhibitsioonile lenvatiniibi poolt. Süngeensete hiire kasvaja mudelite puhul vähendas levatiniib kasvajaga seotud makrofaage, suurendas aktiveeritud tsütotoksiliste T-rakkude hulka ja näitas üles suuremat kasvaja vastast aktiivsust kombinatsioonis anti-PD-1 monoklonaalse antikehaga, võrreldes kummagi raviga eraldi.

Kuigi seda ei ole lenvatiniibi puhul otseselt uuritud, vahendab selle toimemehhanismi hüpertensiooni suhtes arvatavalt VEGFR2 inhibeerimine veresoonte endoteeli rakkudes. Samuti, kuigi seda ei ole otseselt uuritud, vahendab proteinuuria toimemehhanismi arvatavalt VEGFR1 ja VEGFR2 allareguleerimine glomeerulite podotsüütides.

Toimemehhanismi hüpotüreoosi suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioon näitas suurenenud angiogeneesivastast ja kasvajavastast aktiivsust, mida näitasid inimese endoteelirakkude proliferatsiooni, tubulaarsete moodustumiste ja VEGF-i signaaliülekande vähenemine in vitro ning kasvaja mahu vähenemine inimese neerurakkude vähi hiire ksenotransplantaadimudelites, mis oli suurem kui kumbki aine eraldi.

Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooni toimemehhanismi hüperkolesteroleemia süvenemise tekkeks ei ole otseselt uuritud ja see ei ole täielikult välja selgitatud.

Kuigi otseselt ei ole uuritud, oletatakse, et lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooni kõhulahtisuse süvenemise peamine põhjus on seotud soolefunktsiooni kahjustusega, mis on seotud üksikute ainete peamiste omadustega – VEGF/VEGFR ja c-KIT inhibeerimine lenvatiniibi poolt koos mTOR/NHE3 inhibeerimisega everoliimuse poolt.

Kliiniline efektiivsus

Radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktaarne diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom Uuring SELECT oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrolliga uuring, milles osales 392 radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsienti, kellel oli sõltumatu, keskselt läbivaadatud radiograafiline tõend haiguse progresseerumisest 12 kuu jooksul (+1 kuu aken) enne uuringusse kaasamist. Refraktoorsust radioaktiivse joodi suhtes määratleti ühe või mitme mõõdetava kahjustusena, mis kas ei omastanud joodi või progresseerusid hoolimata ravist radioaktiivse joodiga, või mille puhul oli radioaktiivse joodiga ravi kumulatiivne aktiivsus > 600 mCi või 22 GBq ja viimane annus vähemalt 6 kuud enne uuringusse kaasamist. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafiliste piirkondade (Euroopa, Põhja-Ameerika ja muud), varasema VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi (patsiendid võisid olla saanud 0 kuni 1 varasemat VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi) ja vanuse (≤ 65 aastat või > 65 aastat) järgi. Põhiline efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus, mis määrati pimendatud sõltumatu radioloogilise läbivaatusega, kasutades soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriume (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid ravivastuse üldine esinemissagedus ja üldine elulemus. Haiguse kinnitust leidnud progresseerumise korral võisid platseeborühma patsiendid saada soovi korral ravi lenvatiniibiga.

Tingimustele vastavad patsiendid, kellel oli RECIST 1.1 kohaselt mõõdetav haigus, randomiseeriti suhtega 2:1 ravile lenvatiniibiga 24 mg üks kord ööpäevas (n = 261) või platseeboga (n = 131). Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse iseärasused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. 392 randomiseeritud patsiendist ei olnud 76,3% varem VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud, 49,0% olid naised, 49,7% olid eurooplased ja mediaanne vanus oli 63 aastat. Histoloogiliselt oli 66,1%-l kinnitust leidnud papillaarse kilpnäärmekartsinoomi diagnoos ja 33,9%-l oli follikulaarne kilpnäärmekartsinoom, sealhulgas 14,8% Hürthle-rakuline ja 3,8% heledarakuline. Metastaase esines 99% patsientidest: 89,3% kopsudes, 51,5% lümfisõlmedes, 38,8% luudes, 18,1% maksas, 16,3% pleuras ja 4,1% ajus. Enamikul patsientidest oli ECOG-staatus 0; 42,1%-l oli staatus 1; 3,9%-l oli staatus üle 1. Enne uuringusse kaasamist tehtud radioaktiivse joodiga ravi mediaanne kumulatiivne aktiivsus oli 350 mCi (12,95 GBq).

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel tõestati progresseerumisvaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeborühmaga (p < 0,0001) (vt joonis 1). Positiivset toimet progresseerumisvabale elulemusele täheldati kõikides vanuse (üle või alla 65 aasta), soo, rassi, histoloogilise alatüübi ja geograafiliste piirkondade alarühmades ja neil, kes olid saanud varem 0 või 1 VEGF/VEGFR-ile suunatud raviviise. Pärast sõltumatu läbivaatusega haiguse progresseerumise kinnitust viidi esmase efektiivsuse analüüsi ajal 109 (83,2%) platseeborühma randomiseeritud patsienti üle avatud ravile lenvatiniibiga. Sõltumatu radioloogilise läbivaatuse tulemusena oli objektiivse ravivastuse esinemissagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) lenvatiniibi rühmas oluliselt suurem (p < 0,0001) (64,8%) kui platseeboga ravitud rühmas (1,5%). Neljal (1,5%) lenvatiniibiga ravitud uuringus osalejal saavutati täielik ravivastus ja 165 uuringus osalejal (63,2%) osaline ravivastus, ning platseeboga ravitud uuringus osalejatest ei tekkinud täielikku ravivastust mitte ühelgi ja 2 (1,5%) uuringus osalejal tekkis osaline ravivastus.

Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni oli 2,8 kuud. Mediaanne aeg objektiivse ravivastuse tekkimiseni oli 2,0 (95% usaldusvahemik: 1,9, 3,5) kuud; kuid 70,4% patsientidest, kellel tekkis täielik või osaline ravivastus lenvatiniibile, tekkis see 24 mg annuse kasutamisel kuni 30 päeva jooksul.

Üldise elulemuse analüüsi täpsust ei võimaldanud saavutada asjaolu, et platseeborühma haiguse kinnitust leidnud progresseerumisega patsientidel oli võimalus minna üle avatud lenvatiniibi kasutamisele. Esmase efektiivsuse analüüsi ajal ei olnud ravirühmade vahel üldises elulemuses statistiliselt olulisi erinevusi (riskitiheduste suhe = 0,73; 95% usaldusvahemik: 0,50, 1,07, p = 0,1032). Lenvatiniibi rühmas ega platseebolt üle viidud rühmas ei olnud mediaanset üldist elulemust saavutatud.

Tabel 9 Efektiivsusega seotud tulemused DTC-ga patsientidel

Progresseerumiseta elulemus (PSF) Progresseerumiste või surmajuhtumite arv (%) 107 (41,0) 113 (86,3)

Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes (95% 18,3 (15,1, 3,6 (2,2, 3,7) usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (99% usaldusvahemik)b,c 0,21 (0,14, 0,31) P-väärtusb < 0,0001 Varem 0 VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud patsiendid 195 (74,7) 104 (79,4) (%) Progresseerumiste või surmajuhtumite arv 76 88 Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes (95% 18,7 (16,4, 3,6 (2,1, 5,3) usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b,c 0,20 (0,14, 0,27) Varem 1 VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud patsiendid 66 (25,3) 27 (20,6) (%) Progresseerumiste või surmajuhtumite arv 31 25 Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes (95% 15,1 (8,8, 3.6 (1,9, 3,7) usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b,c 0,22 (0,12, 0,41) Objektiivse ravivastuse esinemissagedusa Objektiivse ravivastusega patsientide arv (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (95% usaldusvahemik) (59,0, 70,5) (0,0, 3,6) P-väärtusb < 0,0001

Täielike ravivastuste arv 4 0 Osaliste ravivastuste arv 165 2 Mediaanne aeg objektiivse ravivastuse saavutamiseni, d kuudes 2,0 (1,9, 3,5) 5,6 (1,8, 9,4) (95% usaldusvahemik) Ravivastuse kestusd, kuudes, mediaanne (95% usaldusvahemik) Mittehinnatav (16,8, Mittehinnatav Üldine elulemus Surmajuhtumite arv (%) 71 (27,2) 47 (35,9) Mediaanne üldine elulemus kuudes (95% usaldusvahemik) Mittehinnatav (22,0, Mittehinnatav (20,3, Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b,e 0,73 (0,50, 1,07) P-väärtusb,e 0,1032 CI, usaldusvahemik; NE, mittehinnatav; OS, üldine elulemus; PFS, progresseerumiseta elulemus; RPSFT, astaku säilimisega struktuurilise ebaõnnestumisaja mudel; VEGF/VEGFR, vaskulaarne endoteeli kasvufaktor / vaskulaarne endoteeli kasvufaktori retseptor. a: Sõltumatu radioloogiline läbivaatus. b: Stratifitseeritud piirkondade (Euroopa vs Põhja-Ameerika vs muud), vanuserühma (≤ 65 aastat vs > 65 aastat) ja varasema VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi (0 vs 1) järgi. c: Hinnatud Coxi võrdeliste riskide mudeli abil. d: Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil; 95% usaldusvahemik arvutati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga patsientide põhjal, kellel oli täielike või osaliste ravivastuste seast parim üldine ravivastus. e: Üleviimise mõju suhtes kohandamata.

Joonis 1 Kaplani-Meieri progresseerumiseta elulemuse kõver, DTC

Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniibi kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises mitmekeskuselises avatud ja randomiseeritud III faasi uuringus (REFLECT) mitteresetseeritava hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC-ga) patsientidel.

954 patsienti randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas lenvatiniibi (12 mg [ravieelne kehakaal ≥ 60 kg] või 8 mg [ravieelne kehakaal < 60 kg]) manustatuna suukaudselt üks kord ööpäevas või 400 mg sorafeniibi manustatuna suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Patsiendid olid uuringus osalimiseks sobilikud, kui neil oli maksafunktsiooni staatus Childi-Pugh’ A ja ECOG-staatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 või 1. Patsiendid, kes olid saanud eelnevat süsteemset vähivastast ravi kaugelearenenud/mitteresetseeritava HCC jaoks või mistahes VEGF-vastast ravi, välistati uuringust. Sihtkahjustustes, mida oli eelnevalt ravitud kiiritusravi või lokaalregionaalse raviga, pidi ilmnema radiograafilised tõendid haiguse progresseerumisest. Patsiendid, kellel ilmnes kuvamisel maksa kaasatus ≥ 50%, selge invasioon sapijuhasse või portaalveeni peaharusse (Vp4), välistati samuti uuringust.

• Demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid lenvatiniibi ja sorafeniibi rühmade vahel sarnased ning need on esitatud allpool kõigi 954 randomiseeritud patsientide kohta:
• Mediaanvanus: 62 aastat

• Meessoost: 84%
• Europiidsed: 29%, aasia päritolu: 69%, mustanahalised või afroameeriklased: 1,4%
• Kehakaal: < 60 kg – 31%, 60–80 kg – 50%, > 80 kg – 19%
• ECOG PS 0: 63%, ECOG PS 1: 37%
• Childi-Pugh’ A: 99%, Childi-Pugh’ B: 1%
• Etioloogia: hepatiit B (50%), hepatiit C (23%), alkohol (6%)
• Makroskoopilise portaalveeni invasiooni (MPVI) puudumine: 79%
• MPVI, maksavälise kasvajaleviku (extra-hepatic tumour spread, EHS) või mõlema puudumine: 30%
• Kaasuv tsirroos (sõltumatul radioloogilisel läbivaatusel): 75%
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staadium B: 20%; BCLC staatium C: 80%
• Eelnev ravi: hepatektoomia (28%), kiiritusravi (11%), lokaalregionaalsed teraapiad, sealhulgas

transarteriaalne (kemo)embolisatsioon (52%), raadiosageduslik ablatsioon (21%) ja perkutaanne etanooli süstimine (4%)

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli üldine elulemus (Overall Survival, OS). Lenvatiniib oli OS osas sorafeniibiga võrreldes mitte-inferioorne, HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)] ja mediaanne OS 13,6 kuud vs 12,3 kuud (vt tabel 8 ja joonis 2). Asendustulemusnäitajate (PFS-i ja ORR-i) tulemused on esitatud tabelis 10 allpool.

Tabel 10: Efektiivsusega seotud tulemused uuringust REFLECT HCC korral

Efektiivsusparameeter (95% CI) Lenvatiniib Sorafeniib Üldine elulemus 0,92 (0,79, 1,06) NA 13,6 (12,1, 14,9) 12,3 (10,4, PFS g(mRECIST) 0,64 (0,55, 0,75) < 0,00001 7,3 (5,6, 7,5) 3,6 (3,6, 3,7) ORRc,f,g (mRECIST) NA < 0,00001 41% (36%, 45%) 12% (9%, Andmete kaasamise viimane kuupäev: 13. nov 2016. a Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) on lenvatiniib vs. sorafenib kohta, põhineb Coxi mudelil, sealhulgas ravirühmal kui teguril. b Stratifitseeritud piirkondade (1. piirkond: Aasia ja Vaikne ookean; 2. piirkond: läänemaailm), makroskoopiline portaalveeni invasion või maksaväline levik või mõlemad (jah, ei), ECOG PS (0, 1) ja kehakaal (< 60 kg, ≥ 60 kg). c Tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata vastustel. d P-väärtus on lenvatiniibi superioorsuse kohta sorafeniibi suhtes. e Kvartiile on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% CI väärtusi hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. f Ravivastuse määr (täielik või osaline ravivastus) g Sõltumatul radioloogilisel läbivaatusel põhineva retrospektiivse analüüsi alusel. Objektiivse vastuse mediaankestus oli 7,3 (95%CI 5,6, 7,4) kuud lenvatiniibi rühmas ja 6,2 (95%CI 3,7, 11,2) kuud sorafeniibi rühmas.

Joonis 2 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver, HCC

1. Andmete kaasamise viimane kuupäev: 13. nov 2016. 2. Riskitiheduste suhte mitte-inferioorsuse piir (HR: lenvatiniib vs sorafeniib = 1,08). 3. Mediaani on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% CI väärtusi hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. 4. Riskitiheduste suhet hinnati Coxi võrdelise riski mudeliga ja ravi kui sõltumatu muutujaga ning stratifitseeriti IxRS-i stratifitseerimistegurite alusel. Võrdsete väärtuste korral kasutati Efroni meetodit. 5. + = tsenseeritud tähelepanekud.

Alarühmade analüüsides stratifitseerimistegurite (MPVI või EHS või mõlema esinemine või puudumine, ECOG PS 0 või 1, kehakaal <60 kg või ≥ 60 kg ja piirkond) eelistas riskisuhe järjepidevalt lenvatiniibi sorafeniibi ees, välja arvatud läänepiirkonnas [HR 1,08 (95% CI 0,82, 1,42], patsiendid EHS-ita [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] ja patsiendid MPVI-ta, EHS-ita või mõlemata [HR 1,05 (0,79, 1,40)]. Alarühmade analüüside tulemusi tuleks käsitleda ettevaatlikult. Ravi mediaankestus oli 5,7 kuud (Q1: 2,9, Q3: 11,1) lenvatiniibi rühmas ja 3,7 kuud (Q1: 1,8, Q3: 7,4) sorafeniibi rühmas.

Uuringu REFLECT mõlemas ravirühmas oli mediaanne üldine elulemus ligikaudu 9 kuud pikem subjektide, kes said ravijärgset vähivastast ravi võrreldes nendega, kes seda ei saanud. Lenvatiniibi rühmas oli mediaanne OS 19,5 kuud (95% CI: 15,7, 23,0) subjektidel, kes said ravijärgset vähivastast ravi (43%) ja 10,5 kuud (95% CI: 8,6, 12,2) neil, kes seda ei saanud. Sorafeniibi rühmas oli mediaanne OS 17,0 kuud (95% CI: 14,2, 18,8) subjektide, kes said ravijärgset vähivastast ravi (51%) ja 7,9 kuud (95% CI: 6,6, 9,7) neil, kes seda ei saanud. Mediaanne OS oli lenvatiniibi rühmas ligikaudu 2,5 kuu võrra pikem kui sorafeniibi rühmas mõlemas subjektide alarühmas (ravijärgse vähiraviga ja ilma selleta).

Endomeetriumi kartsinoom Lenvatiniibi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga uuringus kaugelearenenud endomeetriumi kartsinoomiga patsientidel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe plaatinapõhise kemoteraapia raviskeemi järgi, mis tahes raviviisi abil, sh neodjuvant- ja adjuvantravi. Osalejad võisid saada kokku kuni 2 plaatinat sisaldavat ravimit, kui ühte neist manustati neoadjuvant- või adjuvantravi käigus. Uuringust jäeti välja endomeetriumi sarkoomiga (sh kartsinosarkoomiga) patsiendid või patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunne haigus või haigus, mis nõudis immuunsupressiooni. Randomiseerimisel toimus stratifitseerimine valepaardumisreparatsiooni

(mismatch repair, MMR) alusel (kas defektne valepaardumisreparatsioon (mismatch repair deficient, dMMR) või mittedefektne valepaardumisreparatsioon (mismatch repair proficient, pMMR) [mitte-pMMR]), kasutades valideeritud IHC testi. pMMR-i kihi edasiseks stratifitseerimiseks kasutati järgmisi kriteeriume: sooritusvõime skoor ECOG-i järgi, geograafiline piirkond ja anamneesis olev vaagnapiirkonna kiiritus. Patsiendid randomiseeriti (1:1) ühte järgmistest ravirühmadest:

• lenvatiniib 20 mg suu kaudu kord ööpäevas, kombineerituna 200 mg pembrolizumabiga veenisiseselt iga 3 nädala järel.
• uuringu läbiviija valik, mis koosnes kas 60 mg/m2 doksorubitsiinist iga 3 nädala järel või 80 mg/m2 paklitakseelist, mida manustati kord nädalas, 3 nädalat järjest / 1 nädal ilma.

Ravi lenvatiniibi ja pembrolizumabiga jätkus, kuni pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent central review, BICR) kinnitas RECIST v1.1-defineeritud haiguse progresseerumise, vastuvõetamatu toksilisuse või pembrolizumabi korral maksimaalselt 24 kuud. Uuringu ravi manustamine oli lubatud üle RECIST-defineeritud ravi progresseerumise, kui raviv uurija leidis, et patsient saab sellest kliinilist kasu ja ravi on talutav. Kokku sai 121/411 (29%) lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest pidevat uuringu ravi üle RECIST-defineeritud ravi progresseerumise. Progresseerumisejärgse ravi mediaanne kestus oli 2,8 kuud. Kasvaja oleku hindamist viidi läbi iga 8 nädala järel.

Kokku osales 827 patsienti, kes randomiseeriti lenvatiniibi ja pembrolizumabi (n=411) kombineeritud ravi rühma või uuringu läbiviija valikul doksorubitsiini (n=306) või paklitakseeli (n=110) ravirühma. Nende patsientide peamised näitajad olid: mediaanne vanus 65 aastat (vahemikus 30 kuni 86), 50% vanuses 65 või üle selle; 61% valged, 21% aasia päritolu ja 4% mustad; ECOG PS (59%) või 1 (41%) ja 84% pMMR kasvaja olekuga ning 16% dMMR kasvaja olekuga. Histoloogilised alamtüübid olid endometrioidne kartsinoom (60%), seroosne (26%), heledarakuline kartsinoom (6%), segatüüpi (5%) ja muu (3%) kartsinoom. Kõik 827 patsienti said eelnevat süsteemset ravi EC vastu: 69% said üht, 28% said kahte ja 3% kolme eelnevat süsteemset ravi. Kolmkümmend seitse protsenti patsientidest said eelnevalt ainult neoadjuvant- või adjuvantravi. Uuringu ravi mediaanne kestus oli 7,6 kuud (vahemikus 1 päev kuni 26,8 kuud). Lenvatiniibi mediaanne manustamise kestus oli 6,9 kuud (vahemikus 1 päev kuni 26,8 kuud).

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid OS ja PFS (hinnatud BICR poolt RECIST 1.1 abil). Teisesed efektiivsuse hindamise näitajad olid ORR, hinnatuna BICR poolt RECIST 1.1 abil. Uuringu eelmääratletud vaheanalüüs (jälgimisperioodi kestuse mediaan 11,4 kuud [vahemik: 0,3…26,9 kuud]) näitas OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist all-comer-populatsioonis. MMR-i alamrühmades olid efektiivsuse tulemused kooskõlas uuringu üldtulemustega.

OS-i eelmääratletud lõppanalüüs, mis hõlmas ligikaudu 16-kuulist täiendavat jälgimisperioodi pärast vaheanalüüsi (jälgimisperioodi kogukestuse mediaan 14,7 kuud [vahemik: 0,3…43,0 kuud]), tehti ilma korrigeerimiseta hargnevuse suhtes. Efektiivsuse tulemused all-comer-populatsioonis on kokku võetud tabelis 11 ja Kaplan-Meieri kõverad OS-i lõpp- ja PFS-i vaheanalüüsi kohta on näidatud vastavalt joonistel 3 ja 4.

Tabel 11 Efektiivsuse tulemused endomeetriumi kartsinoomi uuringus 309

Lõpptulemus Lenvatiniib koos Doksorubitsiin või OS Sündmusega patsientide arv (%) 276 (67%) 329 (79%) Mediaan (kuud) (95% CI) 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) Riskitiheduste suhea (95% CI) 0,65 (0,55; 0,77) p-väärtusb <0,0001 PFSd Sündmusega patsientide arv (%) 281 (68%) 286 (69%)

Mediaan (kuud) (95% CI) 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6: 4,2) Riskitiheduste suhea(95% CI) 0,56 (0,47; 0,66) p-väärtusc <0,0001 ORRd ORRe (95% CI) 32% (27; 37) 15% (11;18) Täielik ravivastus 7% 3% Osaline ravivastus 25% 12% p-väärtusf <0,0001 Ravivastuse aegd Mediaan (kuud)g (vahemik) 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+) a Hinnatud Coxi võrdeliste riskide mudeli abil b Ühepoolne nominaalne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel (lõppanalüüs). OS-i eelmääratletud vaheanalüüsi (jälgimisperioodi kestuse mediaan 11,4 kuud [vahemik: 0,3…26,9 kuud]) kohaselt saavutati lenvatiniibi ja pembrolizumabi võrdlemisel doksorubitsiini või paklitakseeliga OS-i puhul statistiliselt oluline paremus (HR: 0,62 [95%CI: 0,51; 0,75], p-väärtus < 0,0001). c Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel d Eelmääratletud vaheanalüüsi ajal e Ravivastus: parim objektiivne ravivastus, nagu kinnitatud täielik või osaline ravivastus f Miettineni ja Nurmineni meetodi alusel, stratifitseeritud ECOG oleku, geograafilise piirkonna, vaagna kiirituse ajaloo alusel. g Põhineb Kaplan-Meieri hinnangul Joonis 3 Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõverad uuringus 309*

s u s nominaalne p-väärtus < 0,0001 o ä n e e õ t s u m e lu lE Lenvatiniib + pembrolizumab 63% 41% Doksorubitsiin või paklitakseel 49% 23% Ohustatud uuringus osalejate arv Lenvatiniib + pembrolizumab Doksorubitsiin või paklitakseel * Põhineb uuringuplaanis määratletud lõppanalüüsil

Joonis 4 Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad uuringus 309

s 0,8 u m e lu le Log-rank test: P < 0,0001 a b 0,6 a v PFS-i määr PFS-i määr in o 6. kuul 12. kuul o is s e 0,4 rg o rP 0,2 0.1 Ohustatud uuringus osalejate arv Lenvatiniib + p embrolizumab D oksorubitsiin v õi paklitakseel Neerurakk-kartsinoomiga patsientide esmavalikuravi (koos pembrolizumabiga) Lenvatiniibi esmavalikuravi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti uuringus 307 (CLEAR), mis oli mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, millesse registreeriti 1069 patsienti kaugelearenenud heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga, mida iseloomustasid muuhulgas muud histoloogilised näitajad, nt sarkoomitaolisus ja papillaarsus. Patsiendid registreeriti uuringusse sõltumata PD‑L1 ekspressioonist kasvajarakkudes. Aktiivse autoimmuunhaiguse ega immunosupressiooni vajavate tervislike seisunditega patsiendid uuringusse ei sobinud. Juhuslikustamisel jaotati patsiendid geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs ülejäänud riigid) ja MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise rühma (väike, keskmine ja suur risk) järgi. Patsiendid jaotati juhuvaliku alusel saama 20 mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas kombinatsioonis 200 mg pembrolizumabiga intravenoosselt iga 3 nädala järel (n = 355) või 18 mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas kombinatsioonis 5 mg everoliimusega suukaudselt üks kord ööpäevas (n = 357)või 50 mg sunitiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 2‑nädalane ravipaus (n = 357). Kõik lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühma patsiendid said alguses 20 mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas. Mediaanaeg lenvatiniibi annuse esimese vähendamiseni oli 1,9 kuud. Lenvatiniibi keskmise ööpäevase annuse mediaan oli 14 mg. Ravi jätkati kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või haiguse süvenemiseni uurija hinnangul, mille kinnitas sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomisjon (independent radiologic review committee, IRC) RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) kriteeriumide alusel. Lenvatiniibi ja pembrolizumabiga lubati ravi jätkata ka pärast haiguse süvenemist RECIST-i järgi, kui patsient oli kliiniliselt stabiilne ja sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu. Ravi pembrolizumabiga kestis maksimaalselt 24 kuud, ravi lenvatiniibiga võis aga jätkuda ka kauem kui 24 kuud. Kasvaja seisundit hinnati ravi alguses ja seejärel iga 8 nädala järel. Uuringupopulatsiooni (355 patsienti lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas ja 357 sunitiniibirühmas) iseloomustasid järgmised andmed: mediaanvanus 62 aastat (vahemik 29...88 aastat); 41% olid 65‑aastased või vanemad, 74% olid mehed; 75% olid valged, 21% aasialased, 1% mustanahalised ja 2% kuulusid muusse rassi; 17%‑l patsientidest oli KPS‑i skoor 70...80 ja 83%‑l 90...100; IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) riskikategooria järgi oli 33%‑l patsientidest risk väike, 56%‑l keskmine ja 10%‑l suur ning MSKCC prognostilise rühma järgi oli 27%‑l risk väike, 64%‑l keskmine ja 9%‑l suur. Metastaase esines 99%‑l patsientidest, lokaalselt kaugelearenenud haigus

oli 1%‑l patsientidest. Sagedamad metastaaside paikmed olid kops (69%), lümfisõlm (46%) ja luu (26%).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomisjoni (IRC) poolt RECIST 1.1 alusel hinnatud progresseerumiseta elulemus (progression free survival, PFS). Peamisteks teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse esinemissagedus (objective response rate, ORR). Võrreldes sunitiniibiga andis lenvatiniib kombinatsioonis pembrolizumabiga uuringuplaanipõhises vaheanalüüsis (PFS-i lõppanalüüs) statistiliselt olulise progresseerumiseta elulemuse, üldise elulemuse ja objektiivse ravivastuse esinemissageduse paranemise. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni korral oli PFS-i mediaan 23,9 kuud (95% CI: 20,8; 27,7) võrreldes 9,2 kuuga (95% CI: 6,0; 11,0) sunitiniibi korral, HR oli 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; p-väärtus < 0,0001). OS-i HR oli 0,66 (95% CI; 0,49; 0,88; p-väärtus 0,0049) ja OS-i järelkontrolli mediaanaeg 26,5 kuud ning lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravi mediaankestus 17,0 kuud. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni korral oli ORR 71% (95% CI; 66, 76) vs. sunitiniibi korral 36% (95% CI: 31, 41); p-väärtus < 0,0001. PFS-i, OS-i ja ORR-i efektiivsustulemused uuringuplaanipõhises lõppanalüüsis (järelkontrolli mediaanaeg 49,4 kuud) on kokku võetud tabelis 12, joonisel 5 ja joonisel 6. Progresseerumiseta elulemuse tulemused eelnevalt määratletud alarühmades, MSKCC prognostilistes rühmades ja erinevate PD‑L1 ekspressioonidega patsientidel olid sarnased. Efektiivsustulemused MSKCC prognostiliste rühmade kaupa on kokku võetud tabelis 13.

Lõplikku OS-i analüüsi ei kohandatud kajastama järgnevat ravi, kuigi 195 patsienti 357-st (54,6%) sunitiniibirühmas ja 56 patsienti 355-st (15,8%) lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni rühmas said järgnevat PD-1/PD-L1 vastast ravi.

Tabel 12 Efektiivsustulemused neerurakk-kartsinoomi korral IRC hinnangul uuringus CLEAR Progresseerumiseta elulemus (PFS)* Surmajuhtumite arv, n (%) 207 (58 %) 214 (60 %) PFS‑i mediaan kuudes (95 % CI)a 23,9 (20,8, 27,7) 9,2 (6,0, 11,0) Riskitiheduste suhe (95 % CI)b,c 0,47 (0,38, 0,57) P‑väärtusc <0,0001 Üldine elulemus (OS) Surmajuhtumite arv, n (%) 149 (42 %) 159 (45 %) OS‑i mediaan kuudes (95 % CI)a 53,7 (48,7, NE) 54,3 (40,9, NE) Riskitiheduste suhe (95 % CI)b,c 0,79 (0,63, 0,99) P‑väärtusc 0,0424 Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (kinnitatud) Objektiivse ravivastuse esinemissagedus, n (%) 253 (71,3 %) 131 (36,7 %) (95 % CI) (66,6, 76,0) (31,7, 41,7) Täielike ravivastuste arv (CR), n (%) 65 (18,3 %) 17 (4,8 %) Osaliste ravivastuste arv (PR), n (%) 188 (53,0 %) 114 (32 %) P‑väärtusd <0,0001 Ravivastuse kestusa Mediaan kuudes (vahemik) 26,7 (1,64+, 55,92+) 14,7 (1,64+, 54,08+) Kasvajaid hinnati RECIST 1.1 järgi; objektiivse ravivastuse esinemissageduses (ORR) võeti arvesse ainult kinnitatud ravivastused. Andmete kogumise lõpp = 31. juuli 2022. CI = usaldusvahemik; NE= mittehinnatav. * Progresseerumiseta elulemuse (PFS) esialgne analüüs hõlmas ka mis tahes uue vähivastase ravi tsenseerimist. PFS‑i tulemused olid sarnased nii uue vähivastase ravi tsenseerimisega kui ka ilma selleta. a Kvartiile hinnati Kaplani-Meieri meetodil. b Riskitiheduste suhe leiti Coxi proportsionaalsete riskide mudeli abil, kus teguriks oli ravirühm; samaaegsete sündmuste jaoks kasutati Efroni meetodit. c Patsiendid jaotati IxRS‑is geograafilise piirkonna (1. piirkond: Lääne-Euroopa ja Põhja-Ameerika, 2. piirkond: ülejäänud riigid) ja MSKCC prognostilise rühma (väike, keskmine ja suur risk) järgi. Nominaalne p‑väärtus on leitud kahepoolse stratifitseeritud logaritmilise astaktestiga. d Kahepoolse stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli (CMH) testi nominaalne p‑väärtus. Varem määratletud objektiivse ravivastuse esinemissageduse (järelkontrolli mediaanaeg 17,3 kuud) lõppanalüüsil näitas ravi lenvatiniibi ja

pembrolizumabiga statistiliselt olulist paremust võrreldes sunitiniibiga (šansside suhe: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), p-väärtus < 0,0001). Joonis 5. Progresseerumiseta elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus CLEAR*

Andmete kogumise lõpp: 31. juuli 2022 * Põhineb ajakohastatud PFS-i analüüsil, mis viidi läbi uuringuplaanipõhise lõpliku OS-i analüüsi ajal.

Joonis 6. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus CLEAR*

NE = Mittehinnatav Andmete kogumise lõpp: 31. juuli 2022 *Põhineb uuringuplaanipõhisel lõplikul OS-i analüüsil.

Uuringu CLEAR eesmärk ei olnud hinnata efektiivsust eraldi alarühmades. Tabel 6 võtab kokku üldise elulemuse lõplikul analüüsil põhinevad efektiivsusnäitajad MSKCC prognostiliste rühmade kaupa järelkontrolli mediaankestusega 49,4 kuud.

Tabel 13 Efektiivsustulemused MSKCC prognostiliste rühmade kaupa uuringus CLEAR Progresseerumiseta elulemus (PFS), IRC kinnitatuda PFS-i HR (95 % CI) Väike risk 96 56 97 65 0,46 (0,32, 0,67) Keskmine risk 227 129 228 130 0,51 (0,40, 0,65) Suur risk 32 22 32 19 0,18 (0,08, 0,42) Üldine elulemus (OS)a OS HR (95 % CI) Väike risk 96 27 97 31 0,89 (0,53, 1,50) Keskmine risk 227 104 228 108 0,81 (0,62, 1,06) Suur risk 32 18 32 20 0,59 (0,31, 1,12) a Järelkontrolli mediaanaeg 49,4 kuud (andmete kogumise lõpp – 31. juuli 2022).

Avatud kontrollrühmata II faasi uuring Avatud kontrollrühmata II faasi uuringust KEYNOTE-B61 on saadaval täiendavad andmed lenvatiniibi (20 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis pembrolizumabiga (400 mg iga 6 nädala järel) kasutamise kohta kaugelearenenud või metastaatilise, mitte-heledarakulise histoloogiaga neerurakk-kartsinoomiga, sealhulgas 59% papillaarne, 18% kromofoobne, 4% translokatsiooniline, 1% medullaarne, 13% klassifitseerimata ja 6% muu, patsientide (n = 158) esmavaliku ravina. ORR oli 50,6% (95% CI (42,6; 58,7)) ja ravivastuse kestuse mediaan oli 19,5 kuud (95% CI 15,3; NR).

Neerurakk-kartsinoomiga patsientide teise valiku ravi (koos everoliimusega) Eraldi või koos everoliimusega manustatava lenvatiniibi ohutuse ja efektiivsuse uurimiseks mitteresetseeritava kaugelearenenud või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel tehti uuring 205, mis oli mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring. Uuring koosnes annusevahemiku leidmise faasist 1b ja faasist 2. Faasi 1b kaasati 11 patsienti, kes said kombinatsioonravi 18 mg lenvatiniibi ja 5 mg everoliimusega. Faasi 2 kaasati kokku 153 patsienti, kellel oli ühe eelneva VEGF-i vastu suunatud ravi järel mitteresetseeritavkaugelearenenud või metastaatiline neerurakk-kartsinoom. Kokku said 62 patsienti kombinatsioonravi lenvatiniibi ja everoliimuse soovitatava annusega. Kaasamise eelduseks oli mh histoloogiliselt kinnitatud valdavalt heledarakuline neerurakk-kartsinoom, radiograafiliselt kinnitatud kasvaja areng RECIST 1.1 põhjal, üks eelnevalt läbitud VEGF-i vastu suunatud ravi ja toimetulekustaatus 0 või 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skaalal.

Patsiendid randomiseeriti võrdses suhtes 3 rühma: 18 mg lenvatiniibi + 5 mg everoliimuse, 24 mg lenvatiniibi või 10 mg everoliimuse rühma. Patsiendid stratifitseeriti hemoglobiini (meestel ≤ 13 g/dl vs > 13 g/dl, naistel ≤ 11,5 g/dl vs > 11,5 g/dl) ja korrigeeritud seerumi kaltsiumi (≥ 10 mg/dl vs < 10 mg/dl) põhjal. Patsiendi keskmise ööpäevaannuse mediaanväärtus kombinatsioonravi rühmas oli 13,5 mg lenvatiniibi (75,4% plaanitud 18 mg annusest) ja 4,7 mg everoliimust (93,6% plaanitud 5 mg annusest). Kombinatsioonravi rühmas oli lõplik annusetase 29% patsientidel 18 mg, 31% patsientidel 14 mg, 23% patsientidel 10 mg, 16% patsientidel 8 mg ja 2% patsientidel 4 mg.

153st randomiseeritud patsiendist olid 73% meessoost, patsientide mediaanvanus oli 61 a, 37% olid 65- aastased või vanemad, 7% olid 75-aastased või vanemad, 97% olid europiidsed. Siirdeid oli 95% patsientidel, mitteresetseeritav kaugelearenenud haigus 5% patsientidel. Kõigi patsientide ravieelne ECOG-skoor oli 0 (55%) või 1 (45%), skoori jaotus kolmes ravirühmas oli sarnane. MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kriteeriumite järgi olid halva prognoosiga 39% patsientidest lenvatiniibi + everoliimuse rühmas, 44% lenvatiniibi rühmas ja 38% everoliimuse rühmas. IMDC (International mRCC Database Consortium) kriteeriumite järgi olid halva prognoosiga 20% patsientidest lenvatiniibi + everoliimuse rühmas, 23% lenvatiniibi rühmas ja 24% everoliimuse rühmas. Mediaanaeg diagnoosist esimese annuseni oli lenvatiniibi + everoliimuse rühmas 32 kuud, lenvatiniibi rühmas 33 kuud ja everoliimuse rühmas 26 kuud. Kõik patsiendid olid eelnevalt läbinud ühe VEGF-i vastu suunatud ravi; 65% sunitiniibi, 23% pasopaniibi, 4% tivosaniibi, 3% bevatsizumabi, 2% sorafeniibi ja 2% aksitiniibiga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud kasvaja ravivastuse põhjal PFS lenvatiniibi+everoliimuse rühmas vs everoliimuse rühmas ja lenvatiniibi rühmas vs everoliimuse rühmas. Teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid OS ja ORR uuringuarsti hinnangul. Kasvajaid hinnati RECIST 1.1 alusel.

Lenvatiniibi + everoliimuse rühmas leiti statistiliselt ja kliiniliselt oluline PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga (vt tabel 7 ja joonis 3). Tagantjärele tehtud uuriv andmeanalüüs piiratud arvu patsientidega alamrühma kohta näitas positiivset mõju progresseerumiseta elulemusele sõltumata sellest, milline oli varasem VEGF-vastane ravim: kas sunitiniib (riskisuhe = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] või muud ravimid (riskisuhe = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Lenvatiniibi rühmas leiti samuti PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga. Üldine elulemus oli pikem lenvatiniibi + everoliimuse rühmas (vt tabel 14 ja joonis 8). Uuringul puudus statistiline võimsus üldelulemuse analüüsiks.

Kombinatsioonravi mõju progresseerumiseta elulemusele ja objektiivse ravivastuse esinemissagedusele

kinnitas ka piltmaterjali tagantjärele tehtud tagasivaatav sõltumatu pimendatud kontroll. Lenvatiniibi + everoliimuse rühmas leiti statistiliselt ja kliiniliselt oluline PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga. Objektiivse ravivastuse esinemissageduse tulemused olid kooskõlas uuringuarstide hinnangutega, 35,3% lenvatiniibi+everoliimuse rühmas, ühe täieliku ravivastuse ja 17 osalise ravivastusega; ühelgi patsiendil everoliimuse rühmas ei olnud objektiivne ravivastus (P < 0,0001) parem kui lenvatiniibi+everoliimuse rühmas.

Tabel 14 Efektiivsustulemused pärast ühte eelnevat VEGF-ivastast ravikuuri neerurakk-kartsinoomi uuringus 205

Progresseerumiseta elulemusa uuringuarsti hinnangu põhjal Mediaanne progresseerumiseta elulemus 14,6 (5.9, 20.1) 7,4 (5,6, 10,2) 5,5 (3,5, 7,1) kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,40 (0,24, 0,67) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus P-väärtus 0,0005 - - lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus Progresseerumiseta elulemusa tagantjärele tehtud tagasivaatava sõltumatu kontrolli põhjal Mediaanne progresseerumiseta 12,8 (7,4, 17,5) 9,0 (5,6, 10,2) 5,6 (3,6, 9,3) elulemus kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,45 (0,26, 0,79) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus P-väärtus 0,003 - - lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus Üldine elulemusc Surmajuhtumite arv, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) Mediaanne üldine elulemus 25,5 (16,4, 32,1) 19,1 (13,6, 26,2) 15,4 (11,8, 20,6) kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,59 (0,36, 0,97) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus Objektiivse ravivastuse esinemissagedus n (%) uuringuarsti hinnangu põhjal Täielik ravivastus 1 (2) 0 0 Osaline ravivastus 21 (41) 14 (27) 3 (6) Objektiivse ravivastuse esinemissagedus 22 (43) 14 (27) 3 (6) Stabiilne haigus 21 (41) 27 (52) 31 (62) Ravivastuse kestus kuudes, 13,0 (3,7, NE) 7,5 (3,8, NE) 8,5 (7,5, 9,4) mediaan (95% usaldusvahemik) Kasvajaid hinnati RECIST 1.1 alusel. Andmete lõppkuupäev = 13. juuni 2014 Protsendid on arvutatud patsientide üldarvu põhjal täisandmestikus sobivas ravirühmas. CI – usaldusvahemik, NE – mittehinnatav a Punkthinnangud on saadud Kaplani-Meieri meetodil, 95% usaldusvahemikud on leitud Greenwoodi valemi abil, kasutades logaritm-logaritm-teisendust. b Stratifitseeritud riskisuhe põhineb stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil, kusjuures raviskeem on kaasmuutuja ning hemoglobiin ja korrigeeritud seerumikaltsium on kihid. Seotud juhtumite parandusteks kasutati Efroni meetodit. c Andmete lõppkuupäev = 31. juuli 2015

Joonis 7. Kaplani-Meieri progresseerumiseta elulemuse diagramm (uuringuarsti hinnang)

Joonis 8. Kaplani-Meieri üldise elulemuse diagramm

QT-intervalli pikenemine Tervete vabatahtlikega läbiviidud põhjaliku QT-intervalli uuringu põhjal lenvatiniibi ühekordne 32 mg annus QT/QTc-intervalli ei pikendanud; kuid lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines QT/QTc- intervalli pikenemist sagedamini kui platseeboga ravitud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Lapsed Euroopa ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenvatiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC), endomeetriumi kartsinoom (EC) ja neerurakk-kartsinoomi (RCC) ravis (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Lastel läbi viidud uuringud Lenvatiniibi efektiivsust on hinnatud neljas avatud uuringus, kuid see ei ole tõestatud.

Uuring 207 oli avatud mitmekeskuseline I/II faasi uuring lenvatiniibi annuse leidmiseks ja toime hindamiseks ainuravimina ja kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga retsidiveerunud või refraktoorsete soliidtuumoritega lastel (vanuses 2 kuni < 18 aastat, osteosarkoomiga patsientidel 2 kuni ≤ 25 aastat). Kokku kaasati uuringusse 97 patsienti. Lenvatiniibi ainuravi annuse leidmise kohorti kaasati 23 patsienti, kes said suukaudselt üks kord ööpäevas ühte kolmest lenvatiniibi annusest (11, 14 või 17 mg/m2). Lenvatiniibi ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonravi annuse leidmise kohorti kaasati kokku 22 patsienti, kes said ühte kahest lenvatiniibi annusest (11 või 14 mg/m2). Lenvatiniibi soovitatavaks annuseks määrati nii ainuravi kui ka kombinatsioonravi korral ifosfamiidi ja etoposiidiga 14 mg/m2 suukaudselt üks kord ööpäevas.

Lenvatiniibi laiendatud ainuravi kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktoorse DTC-ga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus + osaline ravivastus). Kaasati üks patsient, kellel tekkis osaline ravivastus. Nii lenvatiniibi ainuravi kui ka ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonravi laiendatud kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktoorse osteosarkoomiga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja progresseerumiseta elulemuse määr 4. kuul (PFS-4); PFS-4 binoomjaotuse väärtus kõigi 31 lenvatiniibi ainuravimina saanud patsiendi kohta oli 29% (95% CI: 14,2; 48,0); PFS-4 binoomjaotuse väärtus 20 lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud laiendatud kohordi patsiendi jaoks oli 50% (95% CI: 27,2; 72,8).

Uuring 216 oli mitmekeskuseline avatud kontrollrühmata I/II faasi uuring lenvatiniibi ohutuse, taluvuse ja kasvajavastase toime kindlaks määramiseks kasutamisel kombinatsioonis everoliimusega lastel (ja noortel täiskasvanutel vanuses ≤ 21 aastat), kellel on retsidiveeruv või refraktaarne pahaloomuline soliidtuumor, sealhulgas kesknärvisüsteemi kasvajad. Uuringusse kaasati ja uuringus said ravi kokku 64 patsienti. I faasi (kombinatsioonravi annuse leidmine) kaasati ja selle jooksul said ravi 23 patsienti: 5 patsienti –1. annusetasemega (lenvatiniib 8 mg/m2 ja everoliimus 3 mg/m2) ja 18 patsienti 1. annusetasemega (lenvatiniib 11 mg/m2 ja everoliimus 3 mg/m2). Kombinatsioonravi soovitatav annus (recommended dose, RD) oli 11 mg/m2 lenvatiniibi ja 3 mg/m2 everoliimust võetuna üks kord ööpäevas. II faasi (kombinatsioonravi laiendatud kohordiga) kaasati 41 patsienti, keda raviti RD-ga järgmistes kohortides: Ewingi sarkoom (EWS, n = 10), rabdomüosarkoom (RMS, n = 20) ja kõrgmaliigne glioom (HGG, n = 11). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) 16. nädalal hindamiseks sobilikel patsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECIST v1.1 või RANO (HGG patsientide puhul) alusel. EWS-i ja HGG kohortides ei täheldatud objektiivset ravivastust; RMS-i kohordis täheldati 2 osalist ravivastust (partial response, PR), mille tulemusena oli ORR 16. nädalal 10% (95% CI: 1,2; 31,7).

Uuring OLIE (uuring 230) oli avatud randomiseeritud mitmekeskuseline kontrollrühmaga II faasi uuring retsidiveerunud või refraktoorse osteosarkoomiga patsientidel (vanuses 2 kuni ≤ 25 aastat). Kokku randomiseeriti 81 patsienti vahekorras 1 : 1 (ravi said 78, kummaski rühmas 39) saama 14 mg/m2 lenvatiniibi kombinatsioonis 3000 mg/m2 ifosfamiidi ja 100 mg/m2 etoposiidiga (A-rühm) või 3000 mg/m2 ifosfamiidi ja 100 mg/m2 etoposiidi (B-rühm). Ifosfamiidi ja etoposiidi manustati intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1. kuni 3. päeval maksimaalselt 5 tsükli vältel. Ravi lenvatiniibiga oli lubatud, kuni pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent central review, BICR) kinnitas RECIST v1.1 definitsiooni kohase haiguse progresseerumise või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus (PFS) BICR-i hinnangul RECIST v1.1 alusel. Uuring ei näidanud statistiliselt olulist erinevust PFS-i mediaanis – lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud rühmas oli see 6,5 kuud (95% CI: 5,7; 8,2) ning ifosfamiidi ja etoposiidi rühmas 5,5 kuud (95% CI: 2,9; 6,5) (HR = 0,54 (95% CI: 0,27; 1,08)). Uuringu 230 võimsus ei olnud piisav, et tuvastada statistiliselt olulist erinevust OS-is. Uuringu lõpu analüüsis oli lenvatiniibi kombinatsiooni ifosfamiidi ja etoposiidiga võrdlemisel ifosfamiidi ja etoposiidiga HR 0,93 (95% CI: 0,53; 1,62), elulemuse mediaan oli vastavalt 12,4 kuud (95% CI 10,4; 19,8) vs. 17,2 kuud (95% CI 11,1; 22,3) ja järelkontrolli mediaan vastavalt 24,1 kuud ja 29,5 kuud. Uuring 231 on mitmekeskuseline avatud II faasi korvuuring, et hinnata lenvatiniibi kasvajavastast

toimet ja ohutust 2- kuni ≤ 21-aastastel lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kellel on relapseerunud või refraktaarsed pahaloomulised soliidtuumorid, sealhulgas EWS, RMS ja HGG. Uuringusse kaasati 127 patsienti, keda raviti lenvatiniibi RD-ga (14 mg/m2) järgmistes kohortides: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) ja muud soliidtuumorid (nii difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi kui ka ependümoomiga patsientide arv n = 9; kõikide muude soliidtuumoritega patsientide arv n = 66). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR 16. nädalal hindamiseks sobilikel patsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECIST v1.1 või RANO (HGG patsientide puhul) alusel. HGG, difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi või ependümoomiga patsientidel objektiivset ravivastust ei täheldatud. Nii EWS-i kui ka RMS-i kohortides täheldati kaht PR-i, mille tulemusena oli ORR 16. nädalal vastavalt 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) ja 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Kõikide muude soliidtuumorite kohordis täheldati viit PR-i (sünoviaalsarkoomi (n = 2), kaposiformse hemangioendotelioomi (n = 1), Wilmsi nefroblastoomi (n = 1) ja heledarakulise kartsinoomiga (n = 1)), mille tulemusena oli ORR 16. nädalal 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Lenvatiniibi farmakokineetilisi parameetreid on uuritud tervetel täiskasvanutel ning maksakahjustusega, neerukahjustusega ja soliidtuumoritega uuringus osalejatel.

Imendumine Lenvatiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, t saavutatakse üldjuhul 1 kuni 4 tundi pärast annustamist. Toit imendumise ulatust ei mõjuta, kuid aeglustab imendumist. Tervetele täiskasvanutele koos toiduga manustamisel saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 2 tundi hiljem. Absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks määratud; kuid massitasakaalu uuringu andmed näitavad, et see on ligikaudu 85%. Lenvatiniibi suukaudne biosaadavus oli hea koertel (70,4%) ja ahvidel (78,4%). Jaotumine In vitro on lenvatiniibi seondumine inimese plasmavalkudega kõrge, 98% kuni 99% (0,3…30 μg/ml, mesilaat). See seondumine tulenes põhiliselt albumiinist, vähem seondumist toimus α1-happe glükoproteiini ja γ-globuliiniga.

In vitro oli lenvatiniibi vere- ja plasmakontsentratsioonide suhe 0,589…0,608 (0,1…10 μg/ml, mesilaat).

Lenvatiniib on P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu substraat. Lenvatiniib ei ole OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ega sapisoolade ekspordipumba (bile salt export pump, BSEP) substraat. Patsientidel oli esimese annuse mediaanne näiv jaotusmaht (Vz/F) 50,5 l kuni 92 l ja üldjuhul sarnane annuserühmades 3,2 mg kuni 32 mg. Analoogne mediaanne näiv jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vz/Fss) oli samuti üldjuhul sarnane, vahemikus 43,2 l kuni 121 l.

Biotransformatsioon In vitro oli tsütokroom P450 3A4 valdav (> 80%) tsütokroomi isovorm, mis osales lenvatiniibi P450- vahendatud metabolismis. Kuid in vivo andmed näitasid, et mitte-P450 vahendatud metabolismiteed moodustasid olulise osa lenvatiniibi üldisest metabolismist. In vivo avaldasid seega CYP 3A4 indutseerijad ja inhibiitorid minimaalset toimet lenvatiniibi kontsentratsioonile (vt lõik 4.5).

Inimese maksa mikrosoomides leiti põhilise metaboliidina lenvatiniibi demetüülitud vorm (M2). Põhilised inimese väljaheites leiduvad metaboliidid M2’ ja M3’ moodustusid vastavalt M2-st ja lenvatiniibist aldehüüdoksüdaasi toimel.

Kuni 24 tundi pärast manustamist kogutud plasmaproovides moodustas lenvatiniib plasma radiokromatogrammides 97% radioaktiivsusest ning M2 metaboliit moodustas veel 2,5%. AUC põhjal moodustas lenvatiniib 60% ja 64% üldisest radioaktiivsusest vastavalt plasmas ja veres.

Massitasakaalu/eritumise uuring inimestel näitas, et lenvatiniib metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Põhiliste metabolismiteedena inimestel määrati kindlaks oksüdeerumine aldehüüdoksüdaasi kaudu, demetülatsioon CYP3A4 kaudu, glutatiooni konjugatsioon O-arüüli rühma eliminatsiooniga (klorofenüülrühm) ja nende metabolismiteede kombinatsioonid, millele järgnevad edasised biotransformatsioonid (nt glükuronidatsioon, glutatioonirühma hüdrolüüs, tsüsteiinirühma lagunemine ning tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaatide molekulisisene ümberkorraldus koos sellele järgnenud dimerisatsiooniga). Need in vivo metabolismiteed on kooskõlas in vitro uuringute andmetega inimese biomaterjale kasutades.

In vitro transporterite uuringud Järgmiste transporterite: OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 ja BSEP, puhul välistati kliiniliselt oluline inhibeerimine andmete kogumise lõpetamisega IC > 50 × C . Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime või see puudus P-gp-vahendatud ja rinnavähi resistensusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) vahendatud transpordi suhtes. Ei täheldatud ka P-gp mRNA ekspressiooni indutseerimist.

Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime OATP1B3-le ja MATE2-K-le või see puudus. Lenvatiniib inhibeerib nõrgalt MATE1. Inimese maksa tsütosoolis lenvatiniib aldehüüdoksüdaasi aktiivsust ei inhibeerinud.

Eritumine Plasmakontsentratsioonid vähenevad C -i järel bieksponentsiaalselt. Lenvatiniibi keskmine lõplik eksponentsiaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 28 tundi. Pärast radiomärgistatud lenvatiniibi manustamist kuuele soliidtuumoriga patsiendile eritus vastavalt väljaheite ja uriiniga ligikaudu kaks kolmandikku ja veerand radiomärgistusest. Metaboliit M3 oli eritistes valdav analüüt (~17% annusest) ja tähtsuselt järgmised olid M2’ (~11% annusest) ja M2 (~4,4% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus Annusega proportsionaalsus ja akumuleerumine Soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati lenvatiniibi ühekordseid ja korduvaid annuseid üks kord ööpäevas, suurenes lenvatiniibi kontsentratsioon (C ja AUC) võrdeliselt manustatud annusega vahemikus 3,2 kuni 32 mg üks kord ööpäevas. Lenvatiniib akumuleerub püsikontsentratsioonil minimaalselt. Selles vahemikus oli mediaanne akumuleerumise indeks (Rac) 0,96 (20 mg) kuni 1,54 (6,4 mg). Rac indeks oli HCC-ga subjektidel, kellel esines kerge või mõõdukas maksakahjustus, sarnane teiste tahkete kasvajate vastava väärtusega. Erirühmad

Maksakahjustus Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 10 mg annust hinnati 6 uuringus osalejal, kellel oli kerge või mõõdukas maksakahjustus (vastavalt Childi-Pugh’ A ja Childi-Pugh’ B). 5 mg annuse kasutamist hinnati 6 raske maksakahjustusega uuringus osalejal (Childi-Pugh’ C). Kontrollrühmas oli 8 tervet sarnaste demograafiliste andmetega uuringus osalejat, kellele manustati 10 mg annus. Lenvatiniibi kontsentratsioon oli kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel annusega kohandatud AUC ja AUC andmete põhjal ligikaudu 119%, 107% ja 180% normaalsest. 0-t 0–∞ Maksakahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik 4.2. Puuduvad piisavad andmed HCC-ga patsientide kohta, kellel on Childi-Pugh’ skoor B (mõõdukas maksakahjustus, 3 patsienti, keda raviti Lenvatiniibiga keskses uuringus) ning andmed ei ole saadaval HCC-ga patsientide, kellel Childi-Pugh’ skoor on C (raske maksakahjustus), kohta. Lenvatiniib eritub peamiselt maksa kaudu ja selle kontsentratsioon võib nendes patsiendipopulatsioonides olla tõusnud.

Mediaanne poolväärtusaeg oli kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel võrreldav ning oli 26 kuni 31 tundi. Uriiniga eritunud osa lenvatiniibi annusest oli kõikidel kohortidel väike (kõigil ravikohortidel < 2,16%).

Neerukahjustus Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 24 mg annust hinnati kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuringus osalejatel (igas rühmas 6) ja võrreldi 8 terve, sarnaste demograafiliste andmetega uuringus osalejaga. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejaid ei uuritud.

Lenvatiniibi kontsentratsioon AUC andmete põhjal oli kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 101%, 90% ja 122% võrreldes normaalsete uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik 4.2. Vanus, sugu, kehakaal, rass Kuni 24 mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas kasutanud patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vanus, sugu, kehakaal ja rass (jaapanlased vs muud, europiidsest rassist vs muud) kliirensit kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud (vt lõik 4.2).

Lapsed Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal 2…12-aastastel lastel (sealhulgas 3 last vanuses 2 kuni < 3 aastat, 28 last vanuses ≥ 3 kuni < 6 aastat ja 89 last vanuses 6 kuni ≤ 12 aastat kõigist lastel läbi viidud lenvatiniibiprogrammidest), mõjutas suukaudse lenvatiniibi kliirensit kehakaal, kuid mitte vanus. Eeldatav ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera aluse pindala alusel tasakaalukontsentratsiooni korral (AUCss)) annust 14 mg/m2 saanud lastel oli võrreldav täiskasvanud patsientide omaga, kes said fikseeritud annust 24 mg. Nendes uuringutes ei leitud uuritud kasvajatüüpide puhul ilmseid erinevusi toimeaine lenvatiniibi farmakokineetikas lastel (vanuses 2...12 aastat), noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kui laste kohta on andmete hulk suhteliselt piiratud, mistõttu ei saa teha lõplikke järeldusi (vt lõik 4.2).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed Korduvtoksilisuse uuringutes (kuni 39 nädalat) põhjustas lenvatiniib toksikoloogilisi muutusi eri elundites ja kudedes seoses lenvatiniibi eeldatavate farmakoloogiliste toimetega, sealhulgas glomerulopaatiat, munandite hüpotsellulaarsust, munasarjade folliikulite atreesiat, seedetrakti muutusi, muutusi luudes, muutusi neerupealistes (rottidel ja koertel) ja arteriaalseid (arteriaalne fibrinoidne nekroos, mediaalne degeneratsioon või verejooks) kahjustusi rottidel, koertel ja makaakidel. Rottidel, koertel ja makaakidel täheldati ka transaminaaside tasemete tõusu, mis kaasnes hepatotoksilisuse nähtudega. Toksikoloogiliste muutuste pöörduvust täheldati kõikidel uuritud loomaliikidel pärast 4- nädalast paranemisperioodi.

Genotoksilisus Lenvatiniib ei olnud genotoksiline.

Kantserogeensuse uuringuid ei ole lenvatiniibiga läbi viidud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Toime hindamiseks loomade fertiilsusele ei ole lenvatiniibiga spetsiaalselt uuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati loomadel siiski muutusi munandites (seemnetorukeste epiteeli hüpotsellulaarsus) ja munasarjades (folliikulite atreesia) kontsentratsioonidel, mis olid 11–15-kordsed (rotil) või 0,6–7-kordsed eeldatavad kliinilised kontsentratsioonid (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutava annuse korral. Need leiud olid 4-nädalase paranemisperioodi lõpuks pöörduvad.

Lenvatiniibi manustamine organogeneesi ajal põhjustas embrüo suremust ja teratogeensust (loote väliseid ja luustiku anomaaliaid) rottidel kontsentratsioonidel, mis olid madalamad kliinilisest kontsentratsioonist (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutatava annuse korral, ning küülikutel (loote

väliseid, soolte ja luustiku anomaaliaid) keha pindala põhjal; mg/m2 inimese maksimaalse talutava annuse korral. Need tulemused näitavad, et lenvatiniibil on teratogeenne potentsiaal, mis võib olla seotud lenvatiniibi kui antiangiogeense aine farmakoloogilise aktiivsusega. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima.

Toksikoloogilised uuringud noorte loomadega Noortel rottidel, kellel annustamist alustati 7. või 21. sünnijärgsel päeval, oli annust piiravaks toksilisuseks suremus, mida täheldati vastavalt 125 või 12 korda väiksemate annuste kasutamisel võrreldes täiskasvanud rottidel suremuse täheldamisel kasutatud kontsentratsioonidega, mis näitas vanuse vähenedes suurenevat tundlikkust toksilisuse suhtes. Seetõttu võib suremuse põhjuseks pidada primaarsete kaksteistsõrmiksoole kahjustustega seotud tüsistusi, millele võisid kaasa aidata ka täiendavad toksilisused veel väljaarenemata sihtelundites.

Lenvatiniibi toksilisus avaldus rohkem noorematel rottidel (kellel alustati annustamist 7. sünnijärgsel päeval) võrreldes nendega, kellel alustati annustamist 21. sünnijärgsel päeval, ning suremust ja teatavaid toksilisusi täheldati noorematel rottidel annuse 10 mg/kg kasutamisel varem võrreldes sama annusetasemega täiskasvanud rottidega. Noortel rottidel täheldati ka kasvu aeglustumist, kehalise arengu teisest hilinemist ja farmakoloogilistest toimetest tulenevaid kahjustusi (lõikehammastel, reieluul [epifüüsi kasvuplaadil], neerudel, neerupealistes ja kaksteistsõrmiksooles).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Kapsli sisu mikrokristalliline tselluloos (E460) mannitool (E421) väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) kaaliumvesinikkarbonaat (E501) talk (E553b) Kapsli kest hüpromelloos must raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4. Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA-/alumiinium-/PVC-//alumiiniumblistrid, milles on 30, 60 või 90 kõvakapslit või oPA-/alumiinium- /PVC-//alumiinium üksikannuse blistrid, milles on 30, 60 või 90 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

4 mg: 1268526 10 mg: 1268726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026