Näidustus: Takroliimuse salv on näidustatud atoopilise dermatiidiga täiskasvanutele ja noorukitele (16-aastased ja vanemad). Ägenemise ravi Keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidi ravi patsientidel, kellel tavapäraste ravimitega, nt lokaalsed kortikosteroidid, ei saavutata piisavat ravivastust või kes neid ei talu. Säilitusravi Keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidi ägenemiste ennetamine ja ägenemisvaba perioodi pikendamine patsientidel, kellel on haiguse ägenemised sageli (neli või rohkem ägenemist aastas) ja kellel maksimaalselt kuuenädalase raviga takroliimuse salviga kaks korda ööpäevas on saavutatud esialgne ravivastus (nahakahjustuste taandumine täielikult, peaaegu täielikult või minimaalne püsimine).

salv (1mg 1g)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Lebsanan ja milleks seda kasutatakse

Lebsanan’i toimeaine takroliimusmonohüdraat on immunomoduleeriv (immuunsüsteemi toimimist mõjutav) aine.

Lebsanan 1 mg/g salvi kasutatakse keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidi (ekseemi) raviks täiskasvanutel, kellel tavapärased ravimid, näiteks paiksed kortikosteroidid ei aita või kes neid ei talu.

Kui keskmise raskusega kuni raske atoopiline dermatiit on pärast 6-nädalast ägenemise ravi taandunud või peaaegu taandunud ja teil on haiguse ägenemised sagedad (s.t neli või rohkem korda aastas), võib olla võimalik ägenemisi ära hoida või pikendada ägenemistevaba perioodi, kasutades Lebsanan 1 mg/g salvi kaks korda nädalas. Atoopilise dermatiidi korral on tegemist naha immuunsüsteemi ülemäärase reaktsiooniga, mis põhjustab nahapõletikku (sügelus, punetus, kuivus). Lebsanan mõjutab ebanormaalset immuunreaktsiooni ning leevendab nahapõletikku ja sügelust.

2. Mida on vaja teada enne Lebsanan’i kasutamist

Lebsanan’i ei tohi kasutada

• kui olete takroliimuse või Lebsanan’i mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) või makroliidantibiootikumide (nt asitromütsiin, klaritromütsiin, erütromütsiin) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lebsanan’i kasutamist, pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on maksapuudulikkus;
• kui teil on mõni pahaloomuline nahakasvaja (tuumorid) või mis tahes põhjusel nõrgenenud immuunsüsteem;
• kui teil on pärilik nahabarjääri kahjustav haigus, näiteks Nethertoni sündroom, lamellaarne ihtüoos (naha laiaulatuslik ketendumine naha pindmise kihi paksenemise tõttu) või kui teil on põletikuline nahahaigus nagu gangrenoosne püodermia või kui põete generaliseerunud erütrodermiat (kogu naha põletikuline punetus ja ketendus);

• kui teil on siiriku peremehevastane reaktsioon nahal (Graft Versus Host Disease, naha immuunreaktsioon, mis on luuüdi siirdamise läbinud patsientidel sage tüsistus);
• kui teil on ravi alustades suurenenud lümfisõlmed. Kui teie lümfisõlmed suurenevad ravi ajal Lebsanan’iga, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on infitseerunud (nakkusega) nahakahjustused. Ärge määrige salvi nakkusega nahakahjustustele;
• kui te märkate oma naha välimuses mis tahes muutusi, teatage sellest oma arstile.

• Pikaajalised uuringud ja kogemused ei ole kinnitanud seost Lebsanan’i salviga ravi ja pahaloomuliste arengute vahel, kuid lõplikke järeldusi ei saa teha.
• Vältige naha pikaajalist kokkupuudet päikesekiirguse või tehisliku päikesekiirgusega, näiteks solaariumis. Kui viibite pärast Lebsanan’i kasutamist vabas õhus, kasutage päikesekaitset ja kandke avaraid rõivaid, mis nahka päikese eest kaitsevad. Lisaks küsige sobivate päikesekaitsevahendite kohta nõu oma arstilt. Kui teile määratakse valgusteraapia (valgusravi), teatage oma arstile, et kasutate Lebsanan’i, sest Lebsanan’i ja valgusteraapia samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
• Kui arst ütleb, et teil tuleb atoopilise dermatiidi kontrolli all hoidmiseks Lebsanan’i kasutada kaks korda nädalas, peab arst vähemalt iga 12 kuu järel teie seisundi üle vaatama, seda ka juhul, kui vahepeal ägenemisi ei ole. Lastel tuleb säilitusravi 12 kuu pärast katkestada, et hinnata edasise pideva ravi vajadust.
• On soovitatav kasutada Lebsanan’i salvi kõige nõrgemat võimalikku tugevust nii harva kui võimalik ja lühima vajaliku ajavahemiku jooksul. Otsus peab põhinema teie arsti hinnangul selle kohta, kuidas teie ekseem allub ravile Lebsanan’i salviga.

Lapsed

• Lebsanan 1 mg/g salvi kasutamist alla 16-aastastel lastel ei ole heaks kiidetud. Seetõttu ei tohi seda selles vanuserühmas kasutada. Pidage nõu oma arstiga.
• Lebsanan’iga ravimise mõju laste, eriti väikeste laste arenevale immuunsüsteemile ei ole kindlaks tehtud.

Muud ravimid, kosmeetikatooted ja Lebsanan Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid.

Ravi ajal Lebsanan’iga võite kasutada niisutavaid kreeme ja ihupiimasid, aga neid tooteid ei tohi nahale kanda kahe tunni jooksul enne ja pärast Lebsanan’i manustamist.

Takroliimuse kasutamist samal ajal teiste nahale manustamiseks mõeldud ravimitega või suukaudsete kortikosteroididega (nt kortisoon) või immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega ei ole uuritud.

Lebsanan koos alkoholiga Lebsanan’i kasutamise ajal võib alkohoolsete jookide tarvitamine põhjustada naha või näo õhetust või punetust ja kuumatunnet.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

3. Kuidas Lebsanan’i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Kandke Lebsanan’i õhukese kihina kahjustatud nahapinnale.

• Lebsanan’i võib kasutada enamikul kehaosadel, sealhulgas näol ja kaelal ning küünarliigeste ja põlvede painutuspindadel.
• Vältige salvi sattumist ninna, suhu või silma. Kui salv satub kogemata nendesse piirkondadesse, tuleb see korralikult ära pühkida ja/või veega maha loputada.
• Ärge katke ravitavat nahka plaastrite, mähiste ega muude haavasidemetega.
• Pärast Lebsanan’i manustamist peske käed puhtaks, välja arvatud juhul, kui ka käed vajavad ravi.
• Enne kui manustate Lebsanan’i pärast vannis või duši all käimist, veenduge, et nahk oleks täiesti kuiv.

Täiskasvanud (16-aastased ja vanemad) Täiskasvanud patsientidele (16-aastased ja vanemad) on saadaval kahe erineva tugevusega takroliimuse salvi (takroliimuse 0,3 mg/g salv ja takroliimuse 1 mg/g salv). Arst otsustab, milline tugevus on teile sobivaim. Tavaliselt alustatakse ravi Lebsanan 1 mg/g salviga kaks korda ööpäevas (üks kord hommikul ja üks kord õhtul) ja jätkatakse kuni nahakahjustuste taandumiseni. Sõltuvalt ekseemi ravivastusest otsustab arst, kas manustamissagedust võib vähendada või kasutada väiksema tugevusega (0,3 mg/g) takroliimuse salvi.

Ravige kõiki haaratud nahapiirkondi, kuni ekseem on kadunud. Üldiselt on paranemist märgata ühe nädala jooksul. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole mingit paranemist märgata, pidage oma arstiga nõu teiste ravivõimaluste suhtes.

Kui atoopilise dermatiidi nähud on taandunud või peaaegu taandunud, võib arst teil soovitada kasutada Lebsanan 1 mg/g salvi kaks korda nädalas. Lebsanan 1 mg/g salvi tuleb kanda atoopilisest dermatiidist sageli haaratud nahapiirkondadele üks kord ööpäevas kaks korda nädalas (nt esmaspäeval ja neljapäeval). Lebsanan’i salvi manustamiskordade vahel peab olema 2…3-päevane vahe. Kui sümptomid tekivad uuesti, tuleb teil Lebsanan’i kasutada kaks korda ööpäevas, nagu on eespool kirjeldatud, ja pöörduda ravi ülevaatamiseks arsti vastuvõtule.

Kui neelate kogemata salvi alla Kui neelate kogemata salvi alla, pidage nii kiiresti kui võimalik nõu oma arsti või apteekriga. Ärge üritage oksendamist esile kutsuda.

Kui te unustate Lebsanan’i kasutada Kui te unustate Lebsanan’i kasutada ettenähtud ajal, kasutage seda niipea, kui see teile meenub, ja seejärel jätkake nagu enne.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• põletustunne ja sügelus.

Need sümptomid on harilikult kerged kuni mõõdukad ja üldiselt mööduvad ühe nädala jooksul pärast Lebsanan’i kasutamise alustamist. Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• punetus
• soojustunne
• valu
• suurenenud nahatundlikkus (eriti kuuma ja külma suhtes)

• naha kipitus
• lööve
• paiksed nahainfektsioonid, sõltumata konkreetsest tekkepõhjusest, sealhulgas, kuid mitte ainult: põletikulised või nakatunud (infitseerunud) karvanääpsud, ohatised, üldine herpes simplex-nakkus (generaliseerunud herpes-viirusinfektsioonid)
• sage on ka näo õhetus või nahaärritus pärast alkoholi joomist.

Aeg-ajalt (võib tekkida vähem kui 1 inimesel 100-st)

• akne.

Kaks korda nädalas ravimise korral on täiskasvanutel teatatud manustamiskoha infektsioonidest. Turuletulekujärgselt on teatatud roosvistrikust (näo punetus), roosvistrikulaadsest dermatiidist, läätslaigust (lamedad pruunid laigud nahal), manustamiskoha tursest ja silma herpes-viirusnakkusest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Lebsanan’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud tuubil ja karbil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Avatud tuub tuleb 90 päeva pärast avamist ära visata, isegi siis, kui see ei ole tühi. Tuubi ei tohi hiljem kasutamiseks alles hoida.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lebsanan sisaldab

• Toimeaine on takroliimusmonohüdraat. Üks gramm Lebsanan 1 mg/g salvi sisaldab 1,0 mg takroliimust (takroliimusmonohüdraadina).
• Teised koostisained on valge vaseliin, vedel parafiin, propüleenkarbonaat, valge mesilasvaha, tahke parafiin.

Kuidas Lebsanan välja näeb ja pakendi sisu Lebsanan on valge kuni kergelt kollakas salv. Seda tarnitakse tuubides, mis sisaldavad 10, 30 või 60 grammi salvi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: UAB Norameda Meistrų 8A LT-02189 Vilnius Leedu

Tootja:

Laboratori Fundació Dau

Pol. Ind. Consorci Zone Franca, c/C, 12-14 Barcelona 08040 Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Norameda Eesti filiaal Akadeemia tee 21/3 12618 Tallinn

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Eesti Lebsanan Läti Lebsanan 1 mg/g ziede Leedu Lebsanan 1 mg/g tepalas

Infoleht on viimati uuendatud mais 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lebsanan, 1 mg/g salv

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g salvi sisaldab 1,0 mg takroliimust takroliimusmonohüdraadina.

INN. Tacrolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valge kuni kergelt kollakas salv.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Takroliimuse salv on näidustatud atoopilise dermatiidiga täiskasvanutele ja noorukitele (16-aastased ja vanemad).

Ägenemise ravi Keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidi ravi patsientidel, kellel tavapäraste ravimitega, nt lokaalsed kortikosteroidid, ei saavutata piisavat ravivastust või kes neid ei talu.

Säilitusravi Keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidi ägenemiste ennetamine ja ägenemisvaba perioodi pikendamine patsientidel, kellel on haiguse ägenemised sageli (neli või rohkem ägenemist aastas) ja kellel maksimaalselt kuuenädalase raviga takroliimuse salviga kaks korda ööpäevas on saavutatud esialgne ravivastus (nahakahjustuste taandumine täielikult, peaaegu täielikult või minimaalne püsimine).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lebsanan’iga peab alustama arst, kellel on atoopilise dermatiidi diagnoosimise ja ravi kogemus.

Takroliimuse salvi on kahes tugevuses: 0,3 mg/g ja 1 mg/g salv.

Annustamine

Ägenemise ravi Lebsanan’i võib kasutada lühiajaliseks või vahelduvaks pikaajaliseks raviks. Pikaajaline ravi ei tohi olla pidev. Ravi Lebsanan’iga tuleb alustada esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel. Kõiki kahjustatud nahapiirkondi määritakse Lebsanan’iga, kuni nahakahjustus on taandunud, peaaegu taandunud või püsib minimaalne. Seejärel peetakse patsiente säilitusravi jaoks sobivaks (vt allpool). Esimeste haigussümptomite taasilmnemisel (haiguse ägenemisel) tuleb ravi uuesti alustada.

Täiskasvanud ja noorukid (16-aastased ja vanemad) Ravi tuleb alustada Lebsanan 1 mg/g salviga kaks korda ööpäevas ja jätkata kuni nahakahjustuse taandumiseni. Kui sümptomid tekivad uuesti, tuleb uuesti alustada ravi Lebsanan 1 mg/g salviga kaks korda ööpäevas. Kui kliiniline seisund lubab, tuleb püüda manustamissagedust vähendada või kasutada väiksema tugevusega (0,3 mg/g) takroliimuse salvi.

Üldiselt on paranemist märgata ühe nädala jooksul alates ravi algusest. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole paranemise märke näha, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Olemasolev kliiniline kogemus selles patsiendirühmas ei ole siiski näidanud, et kasutatavat annust oleks vaja kohandada.

Lapsed 2...16-aastastel lastel tohib kasutada ainult takroliimuse 0,3 mg/g salvi. Lebsanan salvi ei tohi kasutada alla 16-aasta vanustel lastel.

Säilitusravi Säilitusravi võib alustada patsientidel, kellel on kuni kuuenädalase raviga saavutatud ravivastus (nahakahjustus täielikult taandunud, peaaegu taandunud või minimaalne püsimine), kasutades takroliimuse salvi kaks korda ööpäevas.

Täiskasvanud ja noorukid (16-aastased ja vanemad) Täiskasvanud patsiendid (16-aastased ja vanemad) peavad kasutama Lebsanan 1 mg/g salvi. Ägenemise ennetamiseks tuleb Lebsanan salvi kanda atoopilisest dermatiidist sageli haaratud nahapiirkondadele üks kord ööpäevas kaks korda nädalas (nt esmaspäeval ja neljapäeval). Lebsanan salvi manustamiskordade vahel peab olema 2…3-päevane vahe.

Kuna ohutusandmed pikemaajalise kui 12-kuulise säilitusravi kohta puuduvad, peab arst pärast 12- kuulist ravi patsiendi seisundit hindama ja otsustama, kas säilitusraviga jätkata.

Kui ilmnevad ägenemise tunnused, tuleb hakata ravimit uuesti manustama kaks korda ööpäevas (vt ägenemise ravi lõiku eespool).

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud (vt ägenemise ravi lõiku eespool). Lapsed 2...16-aastastel lastel tohib kasutada ainult takroliimuse 0,3 mg/g salvi. Lebsanan salvi ei tohi kasutada alla 16-aasta vanustel lastel.

Manustamisviis Lebsanan salvi määritakse õhukese kihina haigestunud või sageli haigestuvatele nahapiirkondadele. Lebsanan salvi võib kasutada kõigil kehaosadel (sealhulgas nägu, kael ja jäsemete painutuspinnad), välja arvatud limaskestad. Lebsanan salvi ei tohi manustada oklusiivsideme alla, sest sellist manustamisviisi ei ole patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, makroliidide suhtes üldiselt või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lebsanan salvi kasutamise ajal tuleb viia miinimumi naha kokkupuude päikesekiirgusega ja vältida ultraviolettkiirguse (UV) kasutamist solaariumis, UVB- või UVA-ravi kombinatsioonis psoraleenidega

(PUVA) (vt lõik 5.3). Arstid peavad soovitama patsientidele sobivaid päikesekaitsemeetodeid, näiteks päikese käes veedetava aja viimine miinimumini, päikesekaitsevahendite kasutamine ja naha katmine sobiva riietusega. Lebsanan salvi ei tohi kanda haiguskolletele, mis on potentsiaalselt maliigsed või premaliigsed.

Arst peab üle vaatama kõik ravitud piirkonda tekkinud senisest ekseemist erinevad nahamuutused.

Takroliimuse salvi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on nahadefekte, näiteks Nethertoni sündroom, lamellaarne ihtüoos, generaliseerunud erütrodermia, gangrenoosne püodermia või kutaanne siiriku peremehevastane reaktsioon [haigus] (Graft Versus Host Disease, GVHD). Need nahahaigused võivad suurendada takroliimuse süsteemset imendumist. Nende seisundite puhul on turustamisjärgselt kirjeldatud suurenenud takroliimusesisaldust veres. Lebsanan salvi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või omandatud immuunpuudulikkus, või patsientidel, kes saavad immunosupressiooni põhjustavat ravi.

Ettevaatlik peab olema Lebsanan’i pikaajalisel kasutamisel naha ulatusliku haaratusega patsientidel, eriti lastel (vt lõik 4.2). Patsientide, eelkõige laste seisundit tuleb Lebsanan’iga ravimise ajal ravivastuse ja ravi jätkamise vajaduse suhtes jooksvalt hinnata. 12 kuu pärast peab lastel Lebsanan’iga ravi hindamise juurde kuuluma ravi katkestamine (vt lõik 4.2).

Lebsanan sisaldab toimeainena takroliimust, kaltsineuriini inhibiitorit. Transplantatsiooni patsientidel on pikaajalist süsteemset eksponeeritust intensiivsele immunosupressioonile pärast kaltsineuriini inhibiitorite süsteemset manustamist seostatud suurenenud riskiga lümfoomide ja pahaloomuliste nahakasvajate tekkeks. Lebsananiga ravi saavatel atoopilise dermatiidiga patsientidel ei ole täheldatud takroliimuse märkimisväärset süsteemset kontsentratsiooni ja lokaalse immunosupressiooni roll on teadmata. Pikaajalised uuringud ja kogemused ei ole kinnitanud seost Lebsanan salviga ravi ja pahaloomuliste arengute vahel, kuid lõplikke järeldusi ei saa teha. Soovitatav on kasutada takroliimuse salvi kõige nõrgemat tugevust nii harva kui võimalik ja lühima vajaliku ajavahemiku jooksul, nagu on määranud arst vastavalt kliinilisele seisundile (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes kirjeldati aeg-ajalt (0,8%) lümfadenopaatiat. Enamik neist juhtudest olid seotud infektsioonidega (nahk, hingamisteed, hammas) ja lahenesid sobiva antibiootikumraviga. Enne ravi algust tekkinud lümfadenopaatiat tuleb uurida ja jälgida. Lümfadenopaatia püsimisel tuleb uurida selle põhjust täpsemalt. Kui lümfadenopaatia põhjus ei ole selge või tegemist on ägeda infektsioosse mononukleoosiga, tuleb kaaluda Lebsanan salvi kasutamise lõpetamist. Patsiente, kellel ravi ajal tekib lümfadenopaatia, tuleb jälgida, et lümfadenopaatia laheneb.

Atoopilise dermatiidiga patsientidel on eelsoodumus pindmiste nahainfektsioonide tekkeks. Takroliimuse salvi efektiivsust ja ohutust kliiniliselt avaldunud infektsiooniga atoopilise dermatiidi ravis ei ole hinnatud. Enne Lebsanan salviga ravi alustamist tuleb ravitavates piirkondades kliiniliselt avaldunud infektsioonid välja ravida. Ravi Lebsanan’iga võib olla seotud suurema riskiga follikuliidi ja herpes-viirusinfektsioonide (herpes simplex dermatiit [eczema herpeticum], lihtohatis [herpes simplex], Kaposi ohatiseruptsioon) tekkeks (vt lõik 4.8). Nende infektsioonide korral tuleb hinnata Lebsanan salvi kasutamisest saadava kasu ja võimalike riskide suhet. Kahe tunni jooksul enne ja pärast Lebsanan salvi manustamist ei tohi samale nahapiirkonnale kanda nahka niisutavaid vahendeid. Teiste paiksete preparaatide samaaegset kasutamist ei ole hinnatud. Süsteemsete steroidide või immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamise kogemused puuduvad.

Hoolikalt tuleb vältida salvi sattumist silma ja limaskestadele. Kui salv satub kogemata nendesse piirkondadesse, tuleb see korralikult ära pühkida ja/või veega maha loputada.

Lebsanan salvi kasutamist koos oklusioonsidemega ei ole uuritud. Oklusioonsidemete kasutamine ei ole soovitatav.

Nagu iga paikse ravimi puhul, tuleb pärast ravimi manustamist pesta käed (kui ei ole näidustatud ravimi manustamine käte raviks).

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas ja kuigi pärast paikset manustamist on selle kontsentratsioon veres väike, tuleb maksapuudulikkusega patsientidel kasutada salvi ettevaatusega (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Takroliimuse salvi koostoimeid paiksete ravimitega ei ole uuritud.

Takroliimus ei metaboliseeru inimese nahas, mis tähendab, et takroliimuse metabolismi mõjutavad koostoimed nahas ei ole võimalikud.

Süsteemselt saadav takroliimus metaboliseerub maksa tsütokroomi P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel. Pärast takroliimuse salvi paikset manustamist on takroliimuse süsteemne sisaldus väike (< 1,0 ng/ml) ja on ebatõenäoline, et CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine seda mõjutab. Siiski ei saa koostoimete võimalust välistada ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik teadaolevate CYP3A4 inhibiitorite (nt erütromütsiin, itrakonasool, ketokonasool ja diltiaseem) samaaegsel süsteemsel manustamisel ulatusliku ja/või erütrodermiaga kulgeva haigusega patsientidele.

Lapsed 2...11-aastastel lastel on tehtud koostoimeuuring valguga konjugeeritud Neisseria meningitidis'e C- serorühma vastase vaktsiiniga. Mõju vaktsineerimisjärgsele esmasele immuunvastusele, immuunmälu tekkele ega humoraalsele ja rakulisele immuunsusele ei täheldatud (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Andmed mõju kohta viljakusele puuduvad.

Rasedus Takroliimuse salvi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud süsteemsel manustamisel kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Lebsanan salvi ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine Inimuuringute andmed näitavad, et pärast süsteemset manustamist eritub takroliimus rinnapiima. Kuigi kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse salvi kasutamisel on ravimi süsteemne sisaldus väike, ei ole takroliimuse salvi kasutamise ajal soovitatav last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lebsanan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu 50% patsientidest manustamiskohas kõrvaltoimena mingit tüüpi nahaärritus. Põletustunne ja sügelus olid väga sagedad, tavaliselt kerge kuni keskmise raskusega ning lahenesid tavaliselt ühe nädala jooksul alates ravi alustamisest. Sage nahaärritusena avalduv kõrvaltoime oli erüteem. Sageli täheldati manustamiskohas ka soojustunnet, valu, paresteesiat ja löövet. Sageli esines alkoholi talumatust (näoõhetus või nahaärritus pärast alkohoolse joogi tarvitamist).

Patsientidel võib olla suurenenud risk follikuliidi, akne ja herpes-viirusinfektsioonide tekkeks.

Arvatavalt raviga seotud kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemide klasside kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei saa klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 hinnata

Infektsioonid ja Paiksed Silma infestatsioonid nahainfektsioonid herpesinfektsioon* Ainevahetus- ja Alkoholitalumatus toitumishäired (näoõhetus või Närvisüsteemi Paresteesiad ja häired düsesteesiad Naha ja Sügelus, Akne* Roosvistrik*, nahaaluskoe nahaärritus$ läätslaik* kahjustused Üldised häired ja Manustamis- Manustamiskoha soojus, Manustamiskoha manustamiskoha koha manustamiskoha turse* reaktsioonid põletustunne, erüteem, Uuringud Ravimi suurenenud * Kõrvaltoimest teatati ravimi turuletulekujärgselt.

Säilitusravi Keskmise ja raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel ja lastel tehtud säilitusravi (manustamine kaks korda nädalas) uuringus täheldati kontrollrühmaga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: impetiigo manustamiskohas (7,7% lastest) ja infektsioon manustamiskohas (6,4% lastest ja 6,3% täiskasvanutest).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Paiksel manustamisel on üleannustamine ebatõenäoline. Kui salvi on sisse võetud, siis võib vajaduse korral kasutada üldisi toetavaid võtteid. Nendeks võivad olla eluliste näitajate ja kliinilise seisundi jälgimine. Arvestades salvi vehiikuli iseloomu, ei ole oksendamise esilekutsumine ega maoloputus soovitatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: dermatiidi raviks kasutatavad ained, v.a. kortikosteroidud, ATC kood: D11AH01.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Takroliimuse toimemehhanism atoopilise dermatiidi puhul ei ole täielikult selge. Täheldatud on allpool toodud toimeid, kuid nende kliiniline tähendus atoopilise dermatiidi puhul ei ole teada. Spetsiifilise tsütoplasma immunofiliiniga (FKBP12) seondudes inhibeerib takroliimus T-rakkudes kaltsiumsõltuvad signaaliülekande rajad, takistades sellega IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ja teiste tsütokiinide (nt GM-CSF, TNF-α ja IFN-γ) transkriptsiooni ning sünteesi. In vitro katsetes inimese normaalsest nahast isoleeritud Langerhansi rakkudega, vähendas takroliimus T-rakke stimuleerivat toimet. Samuti on näidatud, et takroliimus inhibeerib põletikumediaatorite vabanemist naha nuumrakkudest, basofiilidest ja eosinofiilidest. Loomadel pärssis takroliimuse salv põletikureaktsioone inimese atoopilisele dermatiidile sarnastes eksperimentaalsetes ja spontaansetes dermatiidimudelites. Takroliimuse salv ei vähendanud loomadel naha paksust ega põhjustanud naha atroofiat. Atoopilise dermatiidiga patsientidel seostati takroliimuse salvi kasutamisel nahakahjustuste paranemist vähenenud Fc-retseptorite ekspressiooniga Langerhansi rakkudes ja nende hüperstimuleeriva toime vähenemisega T-rakkudele. Takroliimuse salv ei mõjuta inimesel kollageeni sünteesi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Takroliimuse salvi efektiivsust ja ohutust hinnati enam kui 18 500 patsiendil, keda raviti takroliimuse salvidega I kuni III faasi kliinilistes uuringutes. Järgnevalt on toodud kuue suurema uuringu andmed. Kuuekuulises mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud uuringus manustati 1 mg/g takroliimuse salvi kaks korda ööpäevas keskmise raskusega või raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutele; võrdluseks kasutati paiksel kortikosteroidil baseeruvat raviskeemi (0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele, 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale). Esmane tulemusnäitaja oli ravivastuse määr kolmandal kuul, määratletuna kui nende patsientide osakaal, kellel ilmnes ravieelse ja kolmanda kuu vahelisel ajal ekseemist haaratud ala ja raskusastme modifitseeritud indeksi mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) vähemalt 60% paranemine. Ravivastuse määr 1 mg/g-list takroliimust saanud rühmas (71,6%) oli oluliselt suurem kui paiksel kortikosteroidil baseeruvat ravi saavas rühmas (50,8%; p < 0,001; tabel 1). Ravivastuse määrad kuuendal ravikuul olid võrreldavad kolmandal kuul saadud tulemustega.

Tabel 1. Takroliimus 1 mg/g salvi efektiivsus 3. kuul võrreldes paikse kortikosteroidiga Ravivastuse määr: mEASI paranemine ≥ 60% 50,8% 71,6% (esmane tulemusnäitaja)§§

Paranemine ≥ 90% arsti üldise hinnangu põhjal 28,5% 47,7% (Physician’s Global Evaluation)

§ Paikse kortikosteroidiga raviskeem = 0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele, 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale. §§ suuremad väärtused = suurem paranemine.

Enamiku kõrvaltoimete esinemissagedus ja iseloom olid mõlemas ravirühmas sarnased. Takroliimuse ravi saavas rühmas ilmnesid sagedamini põletustunne nahal, herpes simplex, alkoholitalumatus (näoõhetus või naha tundlikkuse suurenemine pärast alkoholi tarvitamist), naha kipitus, hüperesteesia, akne ja naha seenpõletik. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Teises uuringus keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidiga 2...15-aastastel lastel kasutati raviks kaks korda ööpäevas 0,3 mg/g takroliimuse salvi, 1 mg/g takroliimuse salvi või 1% hüdrokortisoonatsetaadi salvi. Esmane tulemusnäitaja oli raviperioodi keskmine mEASI kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) protsendina algsest väärtusest. Selle mitmekeskuselise, topeltpimeda, randomiseeritud uuringu tulemused näitasid, et 0,3 mg/g ja 1 mg/g takroliimuse salv oli oluliselt efektiivsem (mõlemal juhul p < 0,001) kui 1% hüdrokortisoonatsetaadi salv (tabel 2).

Tabel 2. Takroliimuse salvide efektiivsus 3. nädalal võrreldes hüdrokortisoonatsetaadi 1% salviga mEASI mediaanväärtus protsendina ravieelsest 64,0% 44,8% 39,8% keskmisest AUC-st (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥ 90% arsti üldise hinnangu põhjal 15,7% 38,5% 48,4% (Physician’s Global Evaluation) § väiksemad väärtused = suurem paranemine.

Naha lokaalse põletustunde esinemissagedus oli takroliimusega ravitud rühmades suurem kui hüdrokortisooni rühmas. Sügelus vähenes ajaga takroliimuse rühmades, kuid mitte hüdrokortisooni rühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Kolmanda mitmekeskuselise topeltpimeda randomiseeritud uuringu eesmärk oli hinnata 0,3 mg/g takroliimuse salvi efektiivsust ja ohutust üks või kaks korda ööpäevas manustatuna võrreldes 1% hüdrokortisoonatsetaadi salvi manustamisega kaks korda ööpäevas keskmise raskusega või raske atoopilise dermatiidiga lastel. Ravi kestis kuni kolm nädalat.

Tabel 3. Takroliimuse salvide efektiivsus 3. nädalal võrreldes hüdrokortisoonatsetaadi 1% salviga mEASI mediaanväärtuse 47,2% 70,0% 78,7% protsendi vähenemine (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥ 90% arsti üldise 13,6% 27,8% 36,7% hinnangu põhjal (Physician’s Global Evaluation)

§ suuremad väärtused = suurem paranemine.

Esmane tulemusnäitaja määratleti kui mEASI protsendi vähenemine ravieelsest kuni ravi lõpuni. Statistiliselt oluliselt paremat paranemist täheldati 0,3 mg/g takroliimuse salvi kasutamisel üks kord ja kaks korda ööpäevas võrreldes hüdrokortisoonatsetaadi salviga kaks korda ööpäevas (mõlemal juhul p < 0,001). Ravi 0,3 mg/g takroliimuse salviga kaks korda ööpäevas oli efektiivsem kui üks kord ööpäevas manustades (tabel 3). Naha lokaalse põletustunde esinemissagedus oli takroliimusega ravitud

rühmades suurem kui hüdrokortisooni rühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Neljandas uuringus said ligikaudu 800 patsienti (vanuses ≥ 2 aastat) 1 mg/g takroliimuse salvi vahelduvalt või pidevalt pikaajalises avatud ohutuse uuringus kuni neli aastat. 300 patsienti said ravi vähemalt kolm aastat ja 79 patsienti said ravi vähemalt 42 kuud. Lähtudes EASI skoori muutustest võrreldes ravieelsetega ja haaratud kehapindala suurusest, saavutati kõigil patsientidel olenemata vanusest atoopilise dermatiidi paranemine kõigis järgmistes ajapunktides. Lisaks ei tekkinud kogu kliinilise uuringu jooksul efektiivsuse vähenemise ilminguid. Vanusest olenemata oli kõigil patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus uuringu jätkudes langustendentsiga. Kolm kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimet olid gripilaadsed sümptomid (külmetushaigus, nohu, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon jne), sügelus ja põletustunne nahal. Selles pikaajalises uuringus ei ilmnenud ühtegi lühemates ja/või varasemates uuringutes registreerimata kõrvaltoimet.

Takroliimuse salvi efektiivsust ja ohutust kerge kuni raske atoopilise dermatiidi säilitusravis hinnati kokku 524 patsiendil kahes ühesuguse ülesehitusega III faasi mitmekeskuselises uuringus, millest üks tehti täiskasvanud patsientidel (≥ 16-aastased) ja üks lastel (2…15-aastased). Mõlemas uuringus alustasid ägeda haigusega patsiendid avatud raviperioodi, mille vältel nad määrisid nahakahjustusi maksimaalselt kuue nädala vältel kaks korda ööpäevas takroliimuse salviga, kuni eeldefineeritud paranemise skoori (uurija üldhinnang [Investigator's Global Assessment, IGA] ≤ 2, s.t puhas nahk, peaaegu puhas nahk või kerged haigusnähud) saavutamiseni. Seejärel alustati topeltpimedat haiguse kontrolli all hoidmise perioodi, mis kestis kuni 12 kuud. Patsiendid said randomiseeritult ravi kas takroliimuse salviga (täiskasvanud 1 mg/g; lapsed 0,3 mg/g) või salvi vehiikuliga, mida määriti nahale üks kord ööpäevas kahel päeval nädalas (esmaspäeviti ja neljapäeviti). Haiguse ägenemisel raviti patsiente avatud meetodil takroliimuse salviga kaks korda ööpäevas maksimaalselt kuue nädala vältel, kuni IGA skoor saavutas väärtuse ≤ 2.

Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli haiguse selliste ägenemiste arv, mis vajasid haiguse kontrolli all hoidmise perioodis „olulist terapeutilist sekkumist“, mis oli uuringus määratletud kui IGA väärtus ägenemise esimesel päeval vahemikus 3…5 (s.t keskmise raskusega, raske või väga raske haigus) ja mis nõudis ravi kauem kui 7 päeva. Mõlemas uuringus täheldati takroliimuse salvi kasutamisel kaks korda nädalas 12 kuu vältel kerge kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide koondrühmas kontrollgrupiga võrreldes nii esmase kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas olulist paremust. Ka keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide alamrühma analüüsimisel olid need erinevused statistiliselt olulised (tabel 4). Neis uuringutes ei täheldatud mitte ühtegi sellist kõrvaltoimet, mida varem ei olnud esinenud. Tabel 4. Takroliimuse salvide efektiivsus võrreldes vehiikuliga (keskmise raskusega kuni raske alamrühm) Ägenemiste mediaanarv, mis vajasid olulist sekkumist, kohandatuna riski aja 1,0 (48,8%) 5,3 (17,8%) 1,0 (46,2%) 2,9 (21,3%) suhtes (patsientide %, kellel ei tekkinud olulist sekkumist vajanud ägenemisi)

Mediaanaeg esimese ägenemiseni, mis 142 päeva 15 päeva 217 päeva 36 päeva vajas olulist sekkumist Ägenemiste mediaanarv, kohandatuna riski aja suhtes (ühegi 1,0 (42,5%) 6,8 (12,3%) 1,5 (41,0%) 3,5 (14,7%) ägenemisperioodita patsientide %) Mediaanaeg esimese ägenemiseni 123 päeva 14 päeva 146 päeva 17 päeva

Keskmine (SD) protsent haiguse 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) ägenemise ravi päevadest Nii esmase tulemusnäitaja kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas oli p < 0,001 takroliimuse 1 mg/g salvi (täiskasvanud) ja 0,3 mg/g salvi (lapsed) kasuks.

2...11-aastastel keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidiga lastel tehti seitsmekuuline topeltpime randomiseeritud paralleelrühmadega uuring. Ühes rühmas said patsiendid (n = 121) takroliimuse 0,3 mg/g salvi kolme nädala jooksul kaks korda ööpäevas ja seejärel üks kord ööpäevas kuni nahakahjustuse taandumiseni. Võrdlusrühmas said patsiendid (n = 111) kahe nädala jooksul kaks korda ööpäevas 1% hüdrokortisoonatsetaadi salvi (HA) peale ja kaelale ning 0,1% hüdrokortisoonbutüraadi salvi kehatüvele ja jäsemetele, seejärel HA kaks korda ööpäevas kõigile haaratud piirkondadele. Sellel ajavahemikul tehti kõigile patsientidele ja kontrollrühma liikmetele (n = 44) valguga konjugeeritud vaktsiiniga Neisseria meningitidis'e C-serorühma vastane esmane immuniseerimine ja kordusimmuniseerimine. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli immuunvastuse määr vaktsineerimisele, mis oli määratletud patsientide protsentuaalse osakaaluna, kellel oli 5. nädala visiidil seerumi bakteritsiidsete antikehade (serum bactericidal antibody, SBA) tiiter ≥ 8. Immuunvastuse määra analüüs 5. nädalal näitas ravirühmades samaväärseid tulemusi (hüdrokortisoon 98,3%, takroliimuse salv 95,4%; 7...11- aastased: 100% mõlemas rühmas). Tulemused kontrollrühmas olid sarnased.

Mõju vaktsineerimisjärgsele esmasele immuunvastusele ei olnud.

Lebsanan 1 mg/g salvi kliinilised efektiivsus- ja ohutusandmed

Mitmekeskuselisse, randomiseeritud, topeltpimedasse platseebokontrolliga, kolme rühmaga, terapeutilise samaväärsuse paralleeluuringusse kaasati 650 keskmise raskusega kuni raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanud patsienti. Ravi kestis kuni kuus nädalat. 650 patsienti randomiseeriti ja jaotati suhtes 2:2:1 Lebsanan 1 mg/g salvi, referentsravim 1 mg/g takroliimuse salvi või platseebo [vehiikul (salvi alus)] rühma. Patsientidele manustati kuue nädala kestel kaks korda nädalas ühte uuritavatest ravimitest suhtes 2:2:1. Ravirühm määrati randomiseerimisel. Ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks külastasid patsiendid kliinikut üheksa korda.

Kõigi esmaste ja teiseste tulemusnäitajate hindamisel kasutati protokollikohasesse (per-protocol, PP) ja ravikavatsuslikku (intent-to-treat, ITT) rühma arvatud patsiente. 650 patsiendist 547 kvalifitseerusid PP rühma; 630 patsienti kvalifitseerusid ITT rühma. Esmane tulemusnäitaja oli määratletud kui PP ja ITT rühmade EASI koguskoori keskmine % muutus ravieelsest.

Tabel 5. Keskmine EASI skoor PP rühmas: Näitaja Lebsanan 1 mg/g Referentsravimi Platseebo Keskmine (SD) EASI ravieelne 15,35 (12,150) 15,51 (11,486) 14,73 (12,203) koguskoor Keskmine (SD) EASI koguskoor 3,25 (4,899) 3,03 (4,962) 8,71 (10,593) uuringu lõpus (6. nädal) EASI ravieelse koguskoori 12,307 (10,2213) 12,525 (9,9890) 6,282 (5,9339) absoluutne muutus kuni ravi lõpuni

Tabel 6. Keskmine EASI skoor ITT rühmas Näitaja Lebsanan 1 mg/g Referentsravimi Platseebo Keskmine (SD) EASI ravieelne 15,28 (11,835) 15,28 (11,356) 14,63 (11,501) koguskoor

Keskmine (SD) EASI koguskoor 3,68 (5,968) 3,20 (5,461) 9,84 (11,863) uuringu lõpus (6. nädal) EASI ravieelse koguskoori 11,975 (9,9381) 12,012 (9,9221) 6,636 (6,7981) absoluutne muutus kuni ravi lõpuni Tabel 7. Lebsanan 1 mg/g salvi efektiivsus vs. referentsravimi 1 mg/g salv 6. nädalal

Näitajad Lebsanan 1 mg/g salv vs. referentsravimi 1 mg/g salv EASI koguskoori keskmine % –2,23% (95% CI: –8,60% kuni 4,13%) muutus algväärtustest PP rühmas (n = 547) EASI koguskoori keskmine % –3,52% (95% CI: –11,01% kuni 3,97%) muutus algväärtustest ITT rühmas (n = 630)

Terapeutilise samaväärsuse osas jäi PP rühmas EASI koguskoori keskmise % muutuse (algväärtustega võrreldes) erinevuse 95% CI (usaldusvahemik) katsetataval ravimil referentsravimiga võrreldes eelnevalt kindlaks määratud piiridesse (–15,00 %, 15,00 %).

Tabel 8. Lebsanan 1 mg/g salvi ja referentsravimi 1 mg/g salvi efektiivsus võrreldes platseeboga 6. nädalal Näitajad Lebsanan 1 mg/g salv kaks korda Referentsravimi 1 mg/g salv kaks EASI koguskoori keskmine % 28,46% 30,70% muutus algväärtustest PP (97,5% CI: 19,62% kuni 37,30%) (97,5% CI: 21,88% kuni 39,51%) rühmas võrreldes platseeboga (n = 547) (n = 547) EASI koguskoori keskmine % 35,26% 38,78% muutus algväärtustest ITT (97,5% CI: 25,12% kuni 45,41%) (97,5% CI: 28,62% kuni 48,95%) rühmas võrreldes platseeboga (n = 630) (n = 630)

Lebsanan 1 mg/g salvi võrdluses platseeboga ja referentsravimi 1 mg/g salvi võrdluses platseeboga on EASI koguskoori keskmise % muutuse (algväärtustega võrreldes) erinevuse 97,5% CI alumine piir PP rühmas suurem kui 0, mis tõendab Lebsanan 1 mg/g salvi ja referentsravimi 1 mg/g salvi paremust võrreldes platseeboga.

Enamiku kõrvaltoimete esinemissagedus ja iseloom olid mõlemas takroliimuse salvi ravirühmas sarnased. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid manustamiskoha valu, manustamiskoha sügelus, sügelus, naha põletustunne, manustamiskoha ülitundlikkus, nahaärritus, paapulid manustamiskohal, manustamiskoha soojus ja atoopiline dermatiit. Kogu uuringu vältel ei leitud üheski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliinilised andmed on näidanud, et pärast paikset manustamist on takroliimuse kontsentratsioon süsteemses ringes väike ja (kui see on mõõdetav) mööduv.

Imendumine Tervetel inimestel teostatud uuringute andmed näitavad, et pärast ühekordset või korduvat takroliimuse salvi paikset manustamist on selle süsteemne sisaldus väike või puudub üldse. Suukaudse takroliimuse süsteemseks immunosupressiooniks vajalikud minimaalsed kontsentratsioonid transplantatsiooni patsientidel on 5…20 ng/ml. Enamikul atoopilise dermatiidiga patsientidest (täiskasvanud ja lapsed), keda raviti ühekordselt või korduvalt takroliimuse salviga (0,3...1 mg/g), ja imikutel alates 5 kuu vanusest, keda raviti takroliimuse salviga (0,3 mg/g), oli takroliimuse kontsentratsioon veres < 1,0 ng/ml. Juhul, kui leiti veres suuremat kontsentratsiooni kui 1,0 ng/ml, oli see mööduv. Süsteemne sisaldus suureneb koos ravitava nahapiirkonna suurenemisega. Kuid naha paranedes vähenevad nii paikse imendumise ulatus kui ka kiirus. Nii täiskasvanutel kui ka lastel, kellel ravitakse keskmiselt 50% kehapindalast, on takroliimuse salvist saadava takroliimuse süsteemne sisaldus (s.o. AUC) ligikaudu 30 korda väiksem

kui suukaudse immunosupressiivse ravi korral neeru- ja maksatransplantaadiga patsientidel. Ei ole teada, milline on väikseim kontsentratsioon veres, mille juures on veel täheldatav süsteemne toime. Patsientidel (täiskasvanud ja lapsed), keda raviti takroliimuse salviga pika aja jooksul (kuni üks aasta), ei tekkinud takroliimuse süsteemse kumuleerumise ilminguid.

Jaotumine Et takroliimuse salvi kasutamisel on süsteemne sisaldus väike, ei peeta takroliimuse ulatuslikku (> 98,8%) seondumist plasmavalkudega kliiniliselt oluliseks. Pärast takroliimuse salvi paikset manustamist tungib takroliimus selektiivselt nahka, kusjuures difundeerumine süsteemsesse ringesse on minimaalne.

Biotransformatsioon Inimese nahas ei olnud takroliimuse metabolism jälgitav. Süsteemses ringluses olev takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP3A4 vahendusel.

Eritumine Intravenoossel manustamisel on takroliimuse kliirens väike. Organismi keskmine kogukliirens on ligikaudu 2,25 l/h. Süsteemselt saadava takroliimuse maksakliirens võib olla väiksem raske maksakahjustusega patsientidel või patsientidel, keda ravitakse samal ajal ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid.

Pärast salvi korduvat paikset manustamist hinnati takroliimuse keskmiseks poolväärtusajaks täiskasvanutel 75 tundi ja lastel 65 tundi.

Lapsed Takroliimuse farmakokineetika paiksel manustamisel on sarnane täiskasvanutel kirjeldatuga, minimaalse süsteemse sisaldusega ja kumulatsioonile viitavate märkide puudumisega (vt eespool).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus ja paikne talutavus Takroliimuse salvi või salvi vehiikuli korduv paikne manustamine rottidele, küülikutele ja minisigadele oli seotud kergete nahamuutustega, näiteks erüteemi, turse ja paapulite tekkega. Takroliimuse pikaajaline lokaalne manustamine rottidele põhjustas süsteemset toksilisust, sealhulgas muutusi neerudes, pankreases, silmades ja närvisüsteemis. Muutused olid seotud takroliimuse ulatuslikust transdermaalsest imendumisest tingitud suure süsteemse sisaldusega närilistel. Veidi väiksem kehamassi juurdekasv emastel minisigadel oli ainus süsteemne toime, mida ravimaine suure kontsentratsiooniga (3%) salvide korral täheldati. Küülikud olid eriti tundlikud intravenoosse takroliimuse manustamise suhtes, neil täheldati pöörduva loomuga kardiotoksilisi toimeid. Mutageensus In vitro ja in vivo katsed ei näidanud takroliimuse genotoksilist potentsiaali.

Kartsinogeensus Süsteemse kartsinogeensuse uuringutes hiirtel (18 kuud) ja rottidel (24 kuud) takroliimuse kartsinogeensust ei ilmnenud. 24 kuud kestnud nahakartsinogeensuse uuringutes hiirtel 1 mg/g salviga nahatuumoreid ei täheldatud. Samas uuringus ilmnes lümfoomi esinemissageduse suurenemine, mis oli seotud suure süsteemse sisaldusega. Fotokartsinogeensuse uuringutes kasutati karvkatteta albiinohiirtel pikaajaliselt takroliimuse salvi koos UV-kiiritusega. Takroliimuse salviga ravitud loomadel vähenes statistiliselt oluliselt aeg nahatuumori (lamerakuline kartsinoom) tekkeni ja suurenes tuumorite arv. Toimet täheldati 0,3% ja 1% suuremate annuste manustamisel. Toime inimestele on praegu teadmata. On ebaselge, kas see takroliimuse mõju on seotud süsteemse immunosupressiooni või paikse toimega. Riski inimestele ei saa täielikult välistada, kuna paikse immunosupressiooni võimalus takroliimuse salvi pikaajalisel kasutamisel on teadmata.

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ja küülikutel täheldati embrüo-/lootetoksilisust, kuid ainult annustes, mis põhjustasid olulist toksilisust emasloomadel. Takroliimuse suurte subkutaansete annuste juures leiti isastel rottidel seemnerakkude funktsioonihäireid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valge vaseliin Vedel parafiin Propüleenkarbonaat Valge mesilasvaha Tahke parafiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata tuub: 2 aastat Pärast esmakordset avamist: 90 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumlaminaadist tuub, mis on seestpoolt kaetud väikese tihedusega polüetüleeni kihiga ja suletud valge polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurused: 10 g, 30 g ja 60 g. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų 8A LT-02189 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

956817

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.01.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2024