RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Latanoprost ELVIM, 50 mikrogrammi/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti. Üks tilk sisaldab ligikaudu 1,5 mikrogrammi latanoprosti.

INN. Latanoprostum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks ml sisaldab bensalkooniumkloriid 0,2 mg/ml. Üks ml sisaldab 6,34 mg fosfaate (naatriumdivesinikfosfaat (monohüdraadina) ja veevaba dinaatriumvesinikfosfaat).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus.

Selge värvitu lahus, praktiliselt osakestevaba.

Osmolaalsus: 240...325 mOsmol/kg

pH: 6,2...7,1

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanutel (sh eakad).

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine lastel, kellel esineb kõrgenenud silmasisene rõhk ja laste glaukoom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad patsiendid)

Soovitatav ravi on üks tilk manustada kahjustunud silma üks kord ööpäevas. Optimaalne toime saavutatakse siis, kui latanoprosti manustatakse õhtuti.

Latanoprosti ei tohi manustada sagedamini kui üks kord ööpäevas, sest sagedasemal kasutamisel on täheldatud silmasisest rõhku langetava toime vähenemist.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravikuuri jätkata tavalisel viisil järgmisest annustamiskorrast.

Lapsed Latanoprost silmatilku võib manustada lastele samades annustes kui täiskasvanutele. Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad. Andmed < 1-aastaste (4 patsienti) vanuserühmas on piiratud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Okulaarne.

Nagu kõikide silmatilkade puhul, soovitatakse ka lantanoprosti kasutamisel süsteemse imendumise vältimiseks sulgeda pisarakott, vajutades ühe minuti jooksul silma ninapoolsele nurgale. Seda tuleb teha vahetult pärast iga tilga tilgutamist.

Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Kui manustatakse rohkem kui ühte silmaravimit, peab manustama ravimid vähemalt 5-minutilise intervalliga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Latanoprost võib suurendada pruuni pigmendi kogust silma vikerkestas ja seetõttu põhjustada järk- järgulist silmavärvi muutumist. Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib jäävalt muutuda. Ühepoolse ravi tulemusel võib kujuneda püsiv heterokroomia.

Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad segavärvilised, nt sinakaspruunid, hallikaspruunid, kollakaspruunid või rohekaspruunid. Latanoprostiga läbi viidud uuringutes täheldati muutuse algust tavaliselt esimese kaheksa ravikuu vältel, harvem teisel või kolmandal raviaastal. Pärast nelja raviaastat ei ole muutuse ilmnemist enam täheldatud. Iirise pigmentatsiooni progresseerumise kiirus väheneb aja jooksul ning stabiliseerub viieaastase raviga. Suurenenud pigmentatsiooni mõju pärast viieaastast ravi ei ole hinnatud. Viieaastase kestusega latanoprosti avatud ohutusuuringus täheldati iirise pigmentatsiooni 33%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Vikerkesta värvuse muutumine on enamusel juhtudest kerge ja ei pruugi olla kliiniliselt täheldatav. Patsientide hulgas, kelle vikerkestad on segavärvilised, oli esinemissagedus 7…85% ja kõige sagedamini esines seda kollakaspruunide vikerkestadega patsientidel. Ühtlaselt sinise silmavärviga patsientidel ei ole sellist muutust täheldatud ja ühtlaselt halli, rohelise või pruuni silmavärviga patsientidel on sellist muutust esinenud harva. Silma värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides, mitte melanotsüütide arvu suurenemisest. Tavaliselt levib pruun pigmentatsioon haaratud silmas kontsentriliselt pupilli ümbrusest perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või selle osad. Pärast ravi katkestamist ei ole täheldatud pruuni pigmendi koguse edaspidist suurenemist vikerkestas. Kliiniliste uuringute andmetel ei ole see nähtus millegi sümptom ega ka patoloogiline muutus.

Ravim ei mõjusta pigmendilaike ega ka tähne vikerkestal. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku ega ka silma eeskambrisse. Viieaastase kliinilise kogemuse kohaselt ei ole vikerkesta pigmentatsiooni suurenemine põhjustanud mingeid negatiivseid kliinilisi tagajärgi ja vikerkesta pigmenteerumise korral võib latanoprosti kasutamist jätkata. Siiski tuleb patsiente regulaarselt jälgida ja kui kliiniline seisund seda nõuab, tuleb latanoprosti kasutamine katkestada.

Latanoprosti kasutamise kohta kroonilise suletudnurga glaukoomi, avatudnurga pseudofaakiaga glaukoomi ja pigmentaarse glaukoomi korral on kogemused piiratud. Puuduvad kogemused latanoprosti kasutamise kohta põletikulise ja neovaskulaarse glaukoomi või silma põletikuliste seisundite korral. Latanoprost toime pupillile kas puudub või on nõrk, kuid kogemused ägeda suletud nurga glaukoomi ravi kohta puuduvad. Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul latanoprosti kasutada ettevaatusega, kuni saadakse rohkem teavet.

Latanoprost kasutamise kohta kae eemaldamisele eelneval perioperatiivsel perioodil on andmeid piiratult. Latanoprosti peab nendel patsientidel kasutama ettevaatusega. Latanoprosti tuleb kasutada ettevaatusega herpeetilise keratiidi anamneesiga patsientidel ning vältida aktiivse herpes simplex’i keratiidi korral ja nendel patsientidel, kelle anamneesis esineb spetsiifiliselt prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpeetiline keratiit.

Latanoprosti kasutamisel on teatatud kollatähni tursest (vt lõik 4.8), eelkõige afaakiaga patsientidel, pseudoafaakia ja läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebendiga patsientidel, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid tsüstoidse makulaarse turse tekkeks (näiteks diabeetiline retinopaatia ja reetina veeni oklusioon). Latanoprosti kasutamisel tuleb olla ettevaatlik afaakiaga patsientidel, pseudoafaakia ja läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebendiga patsientidel, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid tsüstoidse makulaarse turse tekkeks.

Patsientidel, kellel on soodumus iriidi/uveiidi tekkeks, tuleb latanoprosti kasutada ettevaatlikult.

Latanoprosti kasutamise kogemus astmaga patsientidel on piiratud, samas on turuletulekujärgselt üksikutel juhtudel teatatud astma ägenemisest ja/või düspnoest. Astmaga patsientide ravimisel tuleb seetõttu kuni piisavate kogemuste saamiseni olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).

Latanoprosti kasutamisel on täheldatud periorbitaalse naha värvimuutust, eelkõige Jaapani päritolu patsientidel. Praeguseks ajaks olemasolev kogemus lubab järeldada, et nahamuutus ei ole püsiv ja osadel juhtudel on see taandunud ka latanoprosti kasutamise jätkamisel. Latanoprost võib põhjustada järk-järgulisi muutusi ravitava(te) silma(de) ripsmetes ja neid ümbritsevates piirkondades. Nende muutuste hulka kuuluvad ripsmete pikenemine, paksenemine või pigmenteerumine, ripsmete arvu suurenemine või ripsmete kasvu suuna muutumine. Ripsmete muutused on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Säilitusaine Ravim iga ml sisaldab 0,2 mg bensalkooniumkloriidi. Põhinedes saadaolevatele piiratud andmetele on kõrvaltoimete profiil lastel ja täiskasvanutel sarnane. Üldiselt reageerivad laste silmad siiski tugevamalt ärritajale kui täiskasvanu silm. Ärritus võib mõjutada laste ravisoostumust. On teatatud bensalkooniumkloriidi poolt põhjustatud silma ärritusest, kuivsilmsuse sümptomitest ning võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida.

Kasutamine kontaktläätsedega Kontaktläätsed võivad absorbeerida bensalkooniumkloriidi ja need tuleb enne latanoprosti silma tilgutamist eemaldada, 15 minuti pärast võib need tagasi panna.

Lapsed Efektiivsus- ja ohutusandmed vanuserühmas < 1 aasta (4 patsienti) on väga piiratud (vt lõik 5.1). Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad.

Lastel vanuses 0…<3 aastat, kellel peamiselt esineb PCG (esmane kaasasündinud glaukoom), jääb esimese rea raviks operatsioon (st trabekulotoomia/goniotoomia).

Pikaajaline ohutus lastel ei ole senini veel kindlaks tehtud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kindlad andmed koostoimete kohta teiste ravimitega puuduvad.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel intraokulaarsel manustamisel on täheldatud silmasisese rõhu paradoksaalset tõusu. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi samaaegne kasutamine soovitatav.

Lapsed Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ravimi ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Latanoprostil võib olla ohtlik farmakoloogiline toime rasedusele, lootele või vastsündinule. Seetõttu ei tohi latanoprosti raseduse ajal kasutada.

Imetamine Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima ja seetõttu ei tohi rinnapiimaga toitvad naised latanoprosti kasutada või tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Latanoprost ei mõjutanud loomkatsetes isas- ja emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Latanoprost ELVIM mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sarnaselt teistele silmaravimitele, võib silmatilkade silma tilgutamine põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Kuni selle möödumiseni ei tohi patsiendid juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Enamik kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Latanoprosti viieaastase kestusega avatud ohutusuuringus täheldati iirise pigmentatsiooni 33%-l patsientidest (vt lõik 4.4). Muud silmadega seotud kõrvaltoimed on tavaliselt mööduva iseloomuga ja ilmnevad vahetult manustamise järel. b. Kõrvaltoimete koondandmed Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemide Esinemissage Kõrvaltoime klassifikatsioon dus

Infektsioonid ja infestatsioonid Harv Herpeetiline keratiit*§ Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu*, pearinglus* Silma kahjustused Väga sage Vikerkesta hüperpigmentatsioon; kerge kuni Südame häired Aeg-ajalt Stenokardia, palpitatsioonid*

Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Astma*; düspnoe* mediastiinumi häired Harv Astma; astma ägenemine Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus*, oksendamine* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Nahalööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Müalgia*, artralgia* kahjustused Üldised häired ja Aeg-ajalt Valu rinnus* manustamiskoha reaktsioonid * turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed § kõrvaltoimete hinnanguline sagedus põhineb „Reegel 3”

Tugevalt kahjustatud sarvkestaga patsientidel on väga harva teatatud fosfaate sisaldavate silmatilkade kasutamisega seoses sarvkesta lubjastumisest.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Informatsioon puudub.

d. Lapsed

Kahes lühiajalises kliinilises uuringus (≤ 12 nädala), mis hõlmas 93 (25 ja 68) last, oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga ja uusi kõrvaltoimeid ei leitud. Lühiajalise kasutamise ohutusprofiilid laste erinevates alarühmades olid samuti sarnased (vt lõik 5.1). Võrreldes täiskasvanutega esineb lastel sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: nasofarüngiit ja palavik.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Latanoprosti üleannustamise korral ei ole peale silmade ärrituse ja konjunktiivide hüpereemia tekkinud muid kõrvaltoimeid.

Ravi Juhul, kui latanoprosti on manustatud suu kaudu, võib järgnev informatsioon olla kasulik: üks pudel sisaldab 125 mikrogrammi latanoprosti. Üle 90% ravimist metaboliseerub esmase maksapassaaži käigus. Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud mingeid sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustas iiveldust, kõhuvalu, uimasust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Latanoprosti intravenoossel manustamisel ahvidele annuses kuni 500 mikrogrammi/kg ei ole täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid kardiovaskulaarsüsteemile.

Latanoprosti intravenoosset manustamist ahvidele on seostatud mööduva bronhokonstriktsiooniga. Keskmise raskusastme bronhiaalastmaga patsientidel ei põhjustanud latanoprost siiski bronhokonstriktsiooni paiksel manustamisel silma annuses, mis ületas seitse korda latanoprosti terapeutilise annuse.

Latanoprosti üleannustamisel on ravi sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogid – glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid – prostaglandiini analoogid, ATC-kood: S01EE01

Toimeaine latanoprost, prostaglandiin F2α analoog, on prostanoidi FP-retseptorite agonist, mis vähendab silmasisest rõhku silmavedeliku väljavoolu suurendamise kaudu. Silmasisese rõhu langus algab ligikaudu 3…4 tunni jooksul pärast manustamist ning maksimaalne toime saabub 8…12 tunni järel. Rõhu langus jääb püsima vähemalt 24 tunniks.

Uuringud katseloomadel ja inimestel näitavad, et ravimi peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine, kuigi inimestel on täheldatud teatud määral ka väljavoolu suurenemist (väljavoolutakistuse vähenemist). Olulise tähtsusega uuringud on tõestanud latanoprosti efektiivsust monoteraapiana. Lisaks on teostatud uuringuid ravimeid kombineerides. Need uuringud on tõestanud, et latanoprost on toimiv kombinatsioonis beeta-adrenergiliste antagonistidega (timolool). Lühiajalised uuringud (1 või 2 nädalat) kinnitavad, et kombineeritult adrenergiliste agonistidega (dipivalüülepinefriiniga) ja suukaudselt manustatavate karboanhüdraasi inhibiitoritega (atsetasoolamiidiga) on latanoprosti toime aditiivne ning kombineeritult kolinergiliste retseptorite agonistidega (pilokarpiiniga) vähemalt osaliselt aditiivne.

Kliinilised uuringud on näidanud, et latanoprostil ei ole silma vesivedeliku tootmisele märkimisväärset toimet. Ei ole leitud ka, et latanoprostil oleks toimet vere ja silma vesivedeliku vahelisele barjäärile.

Ahvidel teostatud katsetes on leitud, et kui latanoprosti kasutatakse kliinilistes annustes, ei ole tal toimet intraokulaarsele vereringele või on see toime tähtsusetu. Sellest hoolimata võib paikse manustamise korral tekkida kerge kuni mõõdukas konjunktivaalne ja episkleraalne hüpereemia.

Fluorestsiinangiograafilisel meetodil tehti kindlaks, et ekstrakapsulaarse läätse eemaldamise läbi teinud ahvide silmade pikaajaline ravi latanoprostiga ei mõjutanud võrkkesta veresooni.

Latanoprost ei indutseerinud lühiajalise ravi korral inimesel pseudofaakiliste silmade tagumises segmendis fluorestsiini lekkimist.

Latanoprostil ei ole kliiniliselt kasutatavates annustes leitud märkimisväärseid farmakoloogilisi toimeid südame- ja veresoonkonnale ega hingamiselunditele.

Lapsed Latanoprosti efektiivsust lastel vanuses ≤ 18 aasta näidati 12-nädalases topeltpimedas latanoprosti kliinilises uuringus võrreldes timolooliga 107 patsiendil, kellel oli diagnoositud silma hüpertensioon ja laste glaukoom. Vastsündinute vanus pidi olema vähemalt 36 gestatsiooninädalat. Patsiendid said 50 mikrogrammi/ml latanoprosti üks kord ööpäevas või 50 mikrogrammi/ml (või alla 3-aastased valikuliselt 0,25%) timolooli kaks korda ööpäevas. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli silma siserõhu (intraocular pressure, IOP) keskmine langus uuringu 12. nädalal võrreldes esialgsega. Keskmine IOP langus latanoprosti- ja timoloolirühmades oli sarnane. Kõigis uuritud vanuserühmades (0…< 3 aastat, 3…< 12 aastat ja 12…18 aastat) oli keskmine IOP langus 12. nädalal latanoprostirühmas samasugune kui timoloolirühmas. Tõhususe andmed vanuserühmas 0…< 3 aastat põhinesid ainult 13-l latanoprosti saanud patsiendil ja olulisi efektiivsuse andmeid ei leitud vanusegrupis 0…< 1 aastat 4 patsiendil läbi viidud kliinilistes uuringutes. Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad.

IOP langus esmase kaasasündinud/infantiilse glaukoomiga (primary congenital/infantile glaucoma, PCG) patsientide alarühmas oli samasugune latanoprosti- ja timoloolirühmas. Mitte-PCG alarühmas (st juveniilne avatud nurga glaukoom, afaakiline glaukoom) esinesid samasugused tulemused nagu PCG alarühmas.

Mõju IOP-le täheldati pärast esimest ravinädalat (vt joonis) ja see püsis 12-nädalase uuringu jooksul nagu täiskasvanutel.

Tabel: IOP langus (mmHg) 12. nädalal ravirühma ja algdiagnoosi alusel

Algne keskmine (SH) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Muutus võrreldes algsega 12, nädalal ^(SH) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81)

p-väärtus vs. timolool 0,2056

Algne keskmine (SH) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)

Muutus võrreldes algsega 12. nädalal ^(SH) -5,90 0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)

p-väärtus vs. timolool 0,6957 0,1317 SH: standardhälve. ^Kohandatud hinnang kovariatsiooni (ANCOVA) mudeli analüüsi alusel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Latanoprost (molekulaarmassiga 432,58) on isopropüülester, ravimi eelvorm, mis iseenesest on inaktiivne, kuid pärast hüdrolüüsumist latanoprosti happeliseks vormiks muutub bioloogiliselt toimivaks.

Eelravim imendub hästi läbi sarvkesta ja kogu ravim, mis siseneb silma vesivedelikku, hüdrolüüsitakse sarvkesta läbimisel.

Jaotumine Uuringud inimestel näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 2 tundi pärast paikset manustamist. Latanoprosti paiksel manustamisel ahvidele jaotus see peamiselt silma eesmises segmendis, konjunktiividel ja silmalaugudel. Ainult tühine osa ravimist jõuab silma tagumisse segmenti.

Biotransformatsioon ja eritumine Latanoprosti happeline vorm silmas praktiliselt ei metaboliseeru. Ravimi peamine metabolism toimub maksas. Plasma poolväärtusaeg inimesel on 17 minutit. Peamised metaboliidid, 1,2-dimeer ja 1,2,3,4- tetrameer, ei ole loomkatsetes bioloogilist aktiivsust näidanud või on avaldunud ainult nõrk bioloogiline aktiivsus ja need väljutatakse peamiselt uriiniga. Lapsed Latanoprosti happelise vormi plasmakontsentratsioonide avatud farmakokineetiline uuring viidi läbi 22 täiskasvanul ja 25 lapsel (sünnist kuni < 18 aasta vanuseni), kellel esines silma hüpertensioon ja glaukoom. Kõiki vanuserühmi raviti 50 mikrogrammi/ml latanoprostiga annuses üks tilk ööpäevas mõlemasse silma vähemalt 2 nädala jooksul. Latanoprosthappe süsteemne ekspositsioon oli umbes 2 korda suurem 3…< 12-aastastel ja 6 korda suurem < 3-aastastel lastel võrreldes täiskasvanutega, kuid säilis süsteemsete kõrvaltoimete lai ohutusvahemik (vt lõik 4.9). Mediaanne aeg plasma maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks oli kõigis vanuserühmades 5 minutit pärast manustamist. Mediaanne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lühike (< 20 minuti), ühesugune nii lastel kui ka täiskasvanud patsientidel. See ei põhjustanud tasakaalukontsentratsiooni tingimustes latanoprosthappe kuhjumist süsteemses vereringes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Latanoprosti silma-, samuti süsteemset toksilisust on uuritud mitmel loomaliigil. Üldiselt on latanoprost hästi talutav ja ohutu, süsteemset toksilisust põhjustab annuses, mis on vähemalt 1000 korda suurem kui silma manustatav terapeutiline annus. On näidatud, et intravenoosselt ilma anesteesiata ahvidele manustatud latanoprosti suured annused (ligikaudu 100 korda suuremad kui terapeutiline annus kilogrammi kehamassi kohta) suurendavad hingamissagedust, mis viitab ilmselt lühikese kestusega bronhokonstriktsioonile. Loomkatsetes ei ole leitud, et latanoprostil oleks sensibiliseerivaid toimeid.

Küülikutel või ahvidel ei ole toksilisi toimeid täheldatud annuse kuni 100 mikrogrammi ööpäevas manustamisel silma (terapeutiline annus on ligikaudu 1,5 mikrogrammi ööpäevas silma). Samas on

loomkatsetes näidatud, et latanoprost suurendab ahvidel vikerkesta pigmenteerumist.

Pigmenteerumise suurenemise mehhanismiks tundub olevat melaniini sünteesi suurenemine vikerkesta melanotsüütides, kuid proliferatiivseid muutusi seejuures ei täheldatud. Vikerkesta värvuse muutus võib olla püsiv.

Kroonilise silmatoksilisuse uuringutes on näidatud, et latanoprosti manustamine silma annuses 6 mikrogrammi ööpäevas põhjustab ka silmalau suurenenud lõhenemist. See toime on pöörduv ja esineb annustes, mis ületavad terapeutilise annuse. Seda toimet ei ole inimestel täheldatud.

Latanoprostiga läbi viidud pöördmutatsiooni testid bakteritel, geenimutatsioonid hiire lümfoomis ja hiire mikrotuumade testid andsid negatiivseid tulemusi. In vitro inimese lümfotsüütides täheldati kromosoomide aberratsioone. Samasuguseid toimeid täheldati prostaglandiiniga F , mis on looduslikult esinev prostaglandiin, ja see näitab, et tegemist on rühma toimega. Täiendavad mutageensuse uuringud in vitro/in vivo plaanivälise DNA sünteesi kohta rottidel olid negatiivsed ja näitavad, et latanoprostil ei ole mutageenset toimet. Kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel olid negatiivsed.

Latanoprostil ei ole loomuuringutes leitud mingeid toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele. Embrüotoksilisuse uuringus rottidel ei täheldatud latanoprostil embrüotoksilist toimet intravenoossel manustamisel (annustes 5 mikrogrammi/kg, 50 mikrogrammi/kg ja 250 mikrogrammi/kg ööpäevas). Siiski põhjustas latanoprost küülikutel loote surma annustes 5 mikrogrammi/kg ööpäevas ja rohkem.

Annus 5 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 100 korda suurem kui kliiniline annus) põhjustas märkimisväärset embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustas hilise resorptsiooni ja abortide esinemissageduse suurenemine ning loodete kaalu vähenemine.

Teratogeenset toimet ei ole täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Veevaba dinaatriumfosfaat Naatriumhüdroksiid 1N ja/või vesinikkloriidhape 1N (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

In vitro uuringutes on tiomersaali sisaldavate silmatilkade segamisel latanoprostiga ilmnenud sadestumine. Kui selliseid ravimeid kasutatakse, peab ravimite manustamise vahel olema vähemalt 5 minutiline intervall.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 3 aastat. Pärast esmast avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamine pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Neli nädalat pärast esmast avamist tuleb see ravimpreparaat hävitada, isegi kui see pole täielikult ära kasutatud.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml valge madala tihedusega polüpropüleenist (LDPE) pudel valge LDPE tilguti ja valge suure tihedusega polüpropüleenist (HDPE) korgiga.

Üks pudel sisaldab 2,5 ml lahust.

Pakendi suurused: 1 pudel 2,5 ml silmatilkade lahusega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM Kurzemes pr. 3G Riga, LV-1067 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1088522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2022