RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamotrigine PTR Pharma 5 mg tabletid Lamotrigine PTR Pharma 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lamotrigine PTR Pharma 5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg lamotrigiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab136 mg laktoosi.

Lamotrigine PTR Pharma 100 mg tabletid Üks tablett sisaldab 100 mg lamotrigiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 185 mg laktoosi.

INN. Lamotriginum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Lamotrigine PTR Pharma 5 mg tabletid Valge, ümmargune (läbimõõt 8 mm), lame tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on surutrükis „5“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Lamotrigine PTR Pharma 100 mg tabletid Helekollane, ruudukujuline (mõõtmetega 10 × 10 mm) tablett, mille mõlemal külje on keskel sälk; üks külg on kumer ja teine külg on lame ning sellel on ristikujuline poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks veeranditeks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia

Täiskasvanud ning 13-aastased ja vanemad noorukid

• Täiendav ravi või monoteraapia partsiaalsete ja generaliseerunud hoogude, sh toonilis-kloonilised

hood, korral.

• Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud hood. Täiendava ravimina Lennoxi-Gastaut’ sündroomi korral

ravi alustamisel võib seda kasutada esmase epilepsiavastase ravimina.

2...12-aastased lapsed ja noorukid

• Täiendav ravi partsiaalsete ja generaliseerunud hoogude, sh toonilis-kloonilised hood ja Lennoxi-

Gastaut’ sündroomiga seotud hood, korral.

• Monoteraapia tüüpiliste absanside korral.

Bipolaarne häire

Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest

• Depressiivsete episoodide profülaktika bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel esinevad

valdavalt depressiivsed episoodid (vt lõik 5.1).

Lamotrigiin ei ole näidustatud maniakaalsete või depressiivsete episoodide akuutraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lamotrigine PTR Pharma tuleb alla neelata tervelt, poolitatult (mõlemad tugevused) või veeranditena (ainult 100 mg) ning seda ei tohi närida ega purustada.

Kui arvutatud lamotrigiini annust (nt epilepsiaga laste või maksakahjustusega patsientide ravis) ei ole võimalik manustada tervete või poolitatud tablettidena, tuleb manustada annus, mis vastab väiksemale arvule tervetele või poolitatud tablettidele.

Ravi uuesti alustamine Lamotrigine PTR Pharma’ga ravi uuesti alustamisel patsientidel, kes on ravi mis tahes põhjusel katkestanud, tuleb hinnata annuse järk-järgulise suurendamise vajadust säilitusannuseni, kuna lamotrigiini suurte algannuste ja annuse soovitatust kiirema suurendamisega on seotud tõsise lööbe oht (vt lõik 4.4). Mida pikem aeg on möödunud eelmise annuse manustamisest, seda enam peab kaaluma tiitrimist säilitusannuseni. Kui aeg lamotrigiini ärajätmisest ületab viiekordset poolväärtusaega (vt lõik 5.2), on üldjuhul vajalik Lamotrigine PTR Pharma annuse suurendamine säilitusannuseni vastavalt ettenähtud skeemile.

Ravi Lamotrigine PTR Pharma’ga ei soovitata uuesti alustada patsientidel, kes on ravi katkestanud eelneva lamotrigiini raviga seotud lööbe tõttu, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab märgatavalt võimalikud ohud.

Epilepsia Järgnevalt on toodud annuse suurendamise soovitused ja säilitusannused täiskasvanutele ja üle 13- aastastele noorukitele (tabel 1) ning 2...12-aastastele lastele ja noorukitele (tabel 2). Lööbe tekkimise ohu tõttu ei tohi algannust ületada ning edasist annust suurendada kiiremini kui soovitatud (vt lõik 4.4). Kui samaaegselt kasutatavad epilepsiavastased ravimid jäetakse ära või teised epilepsiavastased ravimid lisatakse lamotrigiini sisaldavatele raviskeemidele, tuleb arvestada selle võimaliku mõjuga lamotrigiini farmakokineetikale (vt lõik 4.5).

Tabel 1: Täiskasvanud ja noorukid alates 13 aasta vanusest - soovitatav raviskeem epilepsia korral

Raviskeem Nädalad 1+2 Nädalad 3+4 Tavaline säilitusannus

Monoteraapia 25 mg ööpäevas 50 mg 100...200 mg ööpäevas

Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor - vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 12,5 mg 25 mg 100...200 mg ööpäevas kasutada koos valproaadiga ööpäevas ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi hoolimata teiste ravimite (manustades 25 kord ööpäevas) annusena) samaaegsest kasutamisest mg ülepäeva)

Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 50 mg ööpäevas 100 mg 200...400 mg ööpäevas (kahe eraldi kasutada ilma valproaadita, (üks kord ööpäevas (kahe annusena) kuid koos järgmiste ööpäevas) eraldi annusena) ravimitega: fenütoiin kaupa iga 1...2 nädala tagant kuni karbamasepiin optimaalse ravivastuse saavutamiseni fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Täiendav ravi ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 25 mg ööpäevas 50 mg 100...200 mg ööpäevas kasutada koos teiste (üks kord ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi ravimitega, mis ei inhibeeri ööpäevas) kord ööpäevas) annusena) ega indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi.

Tabel 2: 2...12-aastased lapsed ja noorukid - soovitatav raviskeem epilepsia korral (ööpäevane koguannus mg/kg ööpäevas)

Raviskeem Nädalad 1 + 2 Nädalad 3+4 Tavaline säilitusannus

Monoteraapia tüüpiliste 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg 1...10 mg/kg ööpäevas absanside korral ööpäevas (üks ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi

Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor - vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 0,15 mg/kg 0,3 mg/kg kasutada koos valproaadiga ööpäevas* ööpäevas hoolimata teiste ravimite (üks kord (üks kord samaaegsest kasutamisest ööpäevas ööpäevas) Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 0,6 mg/kg 1,2 mg/kg 5...15 mg/kg ööpäevas kasutada ilma valproaadita, ööpäevas (kahe ööpäevas (kahe (üks kord ööpäevas või kahe eraldi kuid koos järgmiste eraldi annusena) eraldi annusena) annusena) ravimitega: fenütoiin annust suurendada maksimaalselt 1,2 karbamasepiin mg/kg kaupa iga 1.. .2 nädala tagant kuni fenobarbitaal optimaalse ravivastuse saavutamiseni; primidoon maksimaalne säilitusannus on 400 mg rifampitsiin ööpäevas lopinaviir/ritonaviir Täiendav ravi ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg kasutada koos teiste ööpäevas (üks ööpäevas (üks ravimitega, mis ei inhibeeri kord ööpäevas või kord ööpäevas ega indutseeri oluliselt kahe eraldi või kahe eraldi lamotrigiini annusena) annusena) Soovitud tulemuse saavutamiseks võib glükuronidatsiooni annust suurendada maksimaalselt 0,6 Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi.

* Kui valproaati kasutavatel patsientidel on arvutatud ööpäevane annus 1,5 mg või rohkem, kuid vähem kui 2,5 mg, võib esimese kahe nädala jooksul manustada Lamotrigine PTR Pharma 5 mg poolitatud tabletti ülepäeva. Kui valproaati kasutavatel patsientidel on arvutatud ööpäevane annus 1 mg või rohkem, kuid vähem kui 1,5 mg, võivad neile patsientidele olla kättesaadavad teised väiksema toimeaine sisaldusega lamotrigiini sisaldavad ravimid. Kui valproaati kasutavatel patsientidel on arvutatud ööpäevane annus alla 1 mg, ei tohi lamotrigiini manustada.

Et tagada terapeutilise annuse jätkuv kasutamine, tuleb kontrollida lapse kehakaalu ning kehakaalu suurenemisel annust muuta. On tõenäoline, et 2...6-aastased patsiendid vajavad soovitatava annusevahemiku suurimat säilitusannust.

Kui täiendava raviga saavutatakse kontroll epilepsia hoogude üle, võib samaaegselt kasutatavad epilepsiavastased ravimid ära jätta ja jätkata Lamotrigine PTR Pharma kasutamist monoteraapiana.

Lamotrigine PTR Pharma äkiline ärajätmine võib põhjustada krambihoogude taasteket. Kui ohutuskaalutlused (nt lööve) ei nõua ravi järsku katkestamist, tuleb Lamotrigine PTR Pharma annust vähendada järk-järgult kahe nädala jooksul.

Alla 2-aastased lapsed Vähe on andmeid lamotrigiini efektiivsuse ja ohutuse kohta täiendava ravimina 1 kuu kuni 2 aasta vanustel partsiaalsete hoogudega lastel (vt lõik 4.4). Puuduvad andmed alla 1 kuu vanuste laste kohta. Seetõttu ei soovitata Lamotrigine PTR Pharma’t kasutada alla 2 aasta vanustel lastel. Kui kliinilise vajaduse korral raviotsus siiski tehakse, vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2.

Bipolaarne häire Järgnevates tabelites on toodud annuse suurendamise soovitused ja säilitusannused täiskasvanutele alates 18. eluaastast. Üleminekuskeem sisaldab lamotrigiini annuse järk-järgulist suurendamist stabiilse säilitusannuseni kuue nädala jooksul (tabel 3), misjärel võib teiste psühhotroopsete ja/või epilepsiavastaste ravimite kasutamise lõpetada, kui see on kliiniliselt näidustatud (tabel 4). Järgnevalt on toodud ka annuse kohandamise soovitused pärast teiste psühhotroopsete ja/või epilepsiavastaste ravimite lisamist (tabel 5). Lööbe tekkimise ohu tõttu ei tohi algannust ületada ning edasist annust suurendada kiiremini kui soovitatud (vt lõik 4.4). Tabel 3: Täiskasvanud alates 18. eluaastast - annuse suurendamise soovitused stabiilse ööpäevase säilitusannuseni bipolaarse häire ravis

Raviskeem Nädalad 1 + 2 Nädalad 3 +4 Nädal 5 Stabiilne sihtannus (Nädal 6)*

Lamotrigiini monoteraapia VÕI täiendav ravi glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta i i ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb kasutada 25 mg ööpäevas 50 mg ööpäevas 100 mg 200 mg ööpäevas - tavaline koos teiste ravimitega, mis ei (üks kord (üks kord ööpäevas (üks sihtannus optimaalse ravivastuse inhibeeri ega indutseeri oluliselt ööpäevas) ööpäevas või kord ööpäevas või saavutamiseks (üks kord lamotrigiini glükuronidatsiooni kahe eraldi kahe eraldi ööpäevas või kahe eraldi

Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor - vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb kasutada koos 12,5 mg ööpäevas 25 mg ööpäevas 50 mg ööpäevas 100 mg ööpäevas - tavaline valproaadiga hoolimata teiste (manustades 25 mg (üks kord (üks kord sihtannus optimaalse ravivastuse ravimite samaaegsest kasutamisest ülepäeviti) ööpäevas) ööpäevas või saavutamiseks (üks kord

Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb kasutada 50 mg ööpäevas 100 mg 200 mg 300 mg ööpäevas 6. nädalal, ilma valproaadita, kuid koos (üks kord ööpäevas (kahe ööpäevas (kahe mida vajadusel suurendatakse järgmiste ravimitega: ööpäevas) eraldi annusena) eraldi annusena) tavalise sihtannuseni 400 mg fenütoiin karbamasepiin fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi. *Stabiilne sihtannus muutub sõltuvalt kliinilisest ravivastusest

Tabel 4: Täiskasvanud alates 18. eluaastast - stabiilne ööpäevane säilitusannus pärast samaaegselt kasutatud ravimite ärajätmist bipolaarse häire ravis Kui stabiilne ööpäevane säilitusravi sihtannus on saavutatud, võib teised ravimid ära jätta vastavalt alljärgnevatele juhistele. Raviskeem Praegu kasutatav 1. nädal 2. nädal Alates 3.

Valproaadi ärajätmine (lamotrigiini glükuronidatsiooni in algannusest: libiitor - vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini Valproaadi ärajätmisel kahekordistada 100 mg ööpäevas 200 mg ööpäevas Jätkata selle annuse kasutamist (200 stabiilne annus, mitte suurendades annust mg ööpäevas) kiiremini kui 100 mg/nädalas (kahe eraldi annusena)

Lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimite ärajätmine (vt lõik 4.5), sõltuva algannusest: t lamotrigiini Seda raviskeemi tuleb kasutada järgmiste 400 mg ööpäevas 300 mg 200 mg ravimite ärajätmise korral: 400 mg ööpäevas ööpäevas ööpäevas fenütoiin karbamasepiin 200 mg ööpäevas 200 mg ööpäevas 150 mg 100 mg fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Ravimite ärajätmine, mis EI inhibeeri ega indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb kasutada siis, kui ära Jätkata annuse järk-järgulise suurendamise tulemusena saavutatud sihtannuse jäetakse teised ravimid, mis ei inhibeeri ega kasutamist (200 mg ööpäevas; kahe eraldi annusena) (annusevahemik 100...400 mg indutseeri oluliselt lamotrigiini ööpäevas) glükuronidatsiooni

Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetiline koostoime lamotrigiiniga ei ole praegu teada (vt lõik 4.5), on lamotrigiini soovitatav raviskeem esialgu säilitada praegune annus ning kohandada lamotrigiinravi vastavalt kliinilisele ravivastusele. *Vajadusel võib annust suurendada 400 mg-ni ööpäevas

Tabel 5: Täiskasvanud alates 18. eluaastast - lamotrigiini ööpäevase annuse korrigeerimine pärast teiste ravimite lisamist bipolaarse häire ravis Puudub lamotrigiini ööpäevase annuse korrigeerimise kliiniline kogemus teiste ravimite lisamise järgselt. Kuid koostoimeuuringute põhjal võib anda järgmised soovitused:

Raviskeem Praegu kasutatav 1. nädal 2. nädal Alates 3. nädalast *

Valproaadi lisamine (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor - vt lõikz algannusest: .5), sõltuvalt lamotrigiini Seda raviskeemi tuleb kasutada valproaadi 200 mg ööpäevas 100 mg Jätkata selle annuse kasutamist (100 lisamisel hoolimata teiste ravimite ööpäevas mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest 300 mg ööpäevas 150 mg Jätkata selle annuse kasutamist (150 Lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimite lisamine patsientidel, kes EI kasuta valproaati (vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini algannusest: Seda raviskeemi tuleb kasutada järgmiste 200 mg ööpäevas 200 mg 300 mg ravimite lisamisel ilma valproaadita: ööpäevas ööpäevas 400 mg ööpäevas fenütoiin karbamasepiin 100 mg ööpäevas 100 mg 150 mg 200 mg ööpäevas fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Ravimite lisamine, mis EI inhibeeri ega indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni (vt lõik 4.5): Seda raviskeemi tuleb kasutada siis, kui Jätkata annuse j ärk-j ärgulise suurendamise tulemusena saavutatud sihtannuse lisatakse teised ravimid, mis ei inhibeeri ega kasutamist (200 mg ööpäevas; annusevahemik 100...400 mg ööpäevas) indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi.

Lamotrigine PTR Pharma ärajätmine bipolaarse häirega patsientidel Kliiniliste uuringute käigus ei suurenenud lamotrigiini manustamise järsul lõpetamisel kõrvaltoimete esinemissagedus, raskusaste ega tüüp võrreldes platseeboga. Seetõttu ei tule Lamotrigine PTR Pharma manustamist lõpetada j ärk-j ärgult.

Lapsed ia noorukid (alla 18-aastased) Lamotrigiin PTR Pharma’t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel, kuna randomiseeritud ravi katkestamise uuring ei näidanud olulist efektiivsust ning täheldati suitsidaalsusega seotud juhtude sagenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lamotrigiin PTR Pharma üldised annustamissoovitused erirühma patsientidel

Naised. kes kasutavad hormonaalseid kontratseptiive Etinüülöstradiooli/levonorgestreeli (30 µg /150 µg) kombinatsiooni kasutamisel suureneb lamotrigiini kliirens ligikaudu kaks korda, mille tagajärjel väheneb lamotrigiini kontsentratsioon. Tiitrimise järgselt võidakse vajada lamotrigiini (kuni kaks korda) suuremaid säilitusannuseid, et saavutada maksimaalne ravivastus. Tabletivaba nädala jooksul on täheldatud lamotrigiini kontsentratsiooni kahekordistumist. Ei saa välistada annusega seotud kõrvaltoimete teket. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid; vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseid ning EI kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini säilitusannust on vaja enamikel juhtudel suurendada kuni kaks korda (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Soovitatav on alates hormonaalse kontratseptiivi kasutuselevõtmisest suurendada lamotrigiini annust 50... 100 mg/nädalas igal nädalal vastavalt individuaalsele kliinilisele ravivastusele. Annust ei tohi suurendada kiiremini, välja arvatud juhul, kui seda toetab kliiniline ravivastus. Kaaluda võib lamotrigiini kontsentratsiooni määramist seerumis enne ja pärast hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmist, kinnitamaks lamotrigiini algkontsentratsiooni püsimist. Vajadusel tuleb annust kohandada. Naistel, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid, mis sisaldavad ühte inaktiivse ravi („tabletivaba”) nädalat, tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis määrata aktiivse ravi 3. nädalal, st tabletitsükli päevadel 15...21. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid; vt lõigud 4.4 ja 4.5). Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseid ning EI kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini säilitusannust on vaja enamikel juhtudel vähendada kuni 50% (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Soovitatav on lamotrigiini ööpäevast annust järk-järgult vähendada 50... 100 mg kaupa nädalas (kiirusega, mis ei ületa 25% ööpäevasest koguannusest nädalas) 3 nädala jooksul, kui kliinilise ravivastuse põhjal ei ole vajalik teisiti. Kaaluda võib lamotrigiini kontsentratsiooni määramist seerumis enne ja pärast hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamist, kinnitamaks lamotrigiini algkontsentratsiooni püsimist. Naistel, kes soovivad lõpetada hormonaalsete rasestumisvastaste meetodite kasutamist, mis sisaldavad ühte inaktiivse ravi („tabletivaba”) nädalat, tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis määrata aktiivse ravi 3. nädalal, st tabletitsükli päevadel 15...21. Proove lamotrigiini sisalduse määramiseks pärast rasestumisvastaste tablettide püsivat ärajätmist ei tohi võtta esimesel nädalal pärast tablettide kasutamise lõpetamist.

Lamotrigi inravi alustamine patsientidel, kes juba kasutavad hormonaalseid kontratseptiive Annuse suurendamisel peab järgima tavalisi tabelites toodud soovitusi.

Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise alustamine ja lõpetamine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseidja KASUTAVAD lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini soovitatava säilitusannuse kohandamine ei pruugi olla vajalik.

Kasutamine koos teiste östrogeeni sisaldavate preparaatidega

Muu östrogeeni sisaldav ravi (näiteks hormoonasendusravi) võib mõjutada lamotrigiini toimet. Seetõttu võib läbi viia lamotrigiini efektiivsuse hoolikat kliinilist jälgimist, sealhulgas mõõta lamotrigiini kontsentratsiooni, millest vajadusel lähtuda võimaliku annuse kohandamise puhul (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos atasanaviiri/ritonaviiriga Kui lamotrigiin lisatakse juba kasutatavale ravile atasanaviiri/ritonaviiriga, ei peaks olema vajadust muuta lamotrigiini annuse järk-järgulise suurendamise soovitusi. Patsientidel, kes juba võtavad lamotrigiini säilitusannuseid ning ei võta glükuronidatsiooni indutseerijaid, võib atasanaviiri/ritonaviiri lisamisel olla vajalik lamotrigiini annust suurendada või atasanaviiri/ritonaviiri ärajätmise korral annust vähendada. Enne ning 2 nädala jooksul pärast atasanaviiri/ritonaviiriga ravi alustamist või lõpetamist tuleb jälgida lamotrigiini plasmakontsentratsiooni, et hinnata, kas on vaja kohandada lamotrigiini annust (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga Kui lamotrigiin lisatakse juba kasutatavale ravile lopinaviiri/ritonaviiriga, ei peaks olema vajadust muuta lamotrigiini annuse järk-järgulise suurendamise soovitusi. Patsientidel, kes juba võtavad lamotrigiini säilitusannuseid ning ei võta glükuronidatsiooni indutseerijaid, võib lopinaviiri/ritonaviiri lisamisel olla vajalik lamotrigiini annust suurendada või lopinaviiri/ritonaviiri ärajätmise korral annust vähendada. Enne ning 2 nädala jooksul pärast lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamist või lõpetamist tuleb jälgida lamotrigiini plasmakontsentratsiooni, et hinnata, kas on vaja kohandada lamotrigiini annust (vt lõik 4.5).

Eakad (üle 65-aastased) patsiendid Soovitatud annuseid ei ole vaja muuta. Lamotrigiini farmakokineetika ei ole selles vanuserühmas oluliselt erinev mitte-eakate täiskasvanute omast (vt lõik 5.2).

Neerukahiustus Neerupuudulikkusega patsientidele tuleb Lamotrigine PTR Pharma’t manustada ettevaatusega. Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientide puhul sõltub lamotrigiini algannus samaaegselt kasutatavatest ravimitest; oluliselt langenud neerufunktsiooni korral võivad efektiivselt toimida ka väiksemad säilitusannused (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Algannuseid, vahepealseid ja säilitusannuseid tuleb üldjuhul vähendada ligikaudu 50% mõõduka (Child- Pugh aste B) ja 75% raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh aste C). Vahepealseid ja säilitusannuseid tuleb kohaldada vastavalt kliinilisele ravivastusele (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ainult suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega ilma närimata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nahalööve

Kirjeldatud on nahareaktsioone, mis on üldjuhul tekkinud esimese kaheksa nädala jooksul pärast lamotrigiiniga ravi alustamist. Enamik nahalööbeid on kerged ja taanduvad iseeneslikult, kuid täheldatud on ka raskeid nahalööbeid, mis vajasid hospitaliseerimist ja lamotrigiini ärajätmist. Nendeks on olnud potentsiaalselt eluohtlikud lööbed, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS),

toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), mida teatakse ka kui ülitundlikkuse sündroomi (hypersensitivity syndrome, HSS) (vt lõik 4.8).

Uuringutes osalenud täiskasvanud epilepsiaga patsientidel, kes kasutasid lamotrigiini soovitatavates annustes, on tõsiste nahalöövete esinemissagedus ligikaudu 1 juhtum 500-st. Ligikaudu pooled neist on olnud Stevensi-Johnsoni sündroomi juhud (1 juhtum 1000-st). Kliinilistes uuringutes on bipolaarse häirega patsientidel tekkinud tõsiseid nahalööbeid sagedusega ligikaudu 1 juhtum 1000-st.

Lastel on tõsiste nahalöövete tekkerisk suurem kui täiskasvanutel. Olemasolevad andmed mitmetest uuringutest näitavad, et lastel on hospitaliseerimist nõudvate löövete esinemissagedus 1:300 kuni 1:100.

Lastel võib lööbe algstaadium sarnaneda infektsiooniga. Arst peab arvestama võimaliku reaktsiooniga lamotrigiini suhtes lastel, kellel tekib nahalööve koos palavikuga esimese kaheksa ravinädala jooksul.

Lisaks on nahalööbe tekkimise üldine risk tugevalt seotud järgnevaga:

• lamotrigiini algannus on liiga suur või suurendatakse annust liiga kiiresti (vt lõik 4.2)
• valproaadi samaaegne kasutamine (vt lõik 4.2).

Ettevaatlik peab olema ka ravimi manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes tekkinud allergiline reaktsioon või lööve, kuna nendel patsientidel oli mittetõsise lööbe esinemissagedus pärast lamotrigiini manustamist ligikaudu kolm korda suurem võrreldes teiste patsientidega. HLA-B*1502 alleeli kandlus Aasia (peamiselt Hiina ja Tai) päritolu isikutel on näidanud, et see on seotud SJS/TEN-i tekkeriskiga lamotrigiiniga ravi korral. Kui on teada, et need patsiendid on HLA- B*1502 suhtes positiivsed, tuleb lamotrigiini kasutamist hoolikalt kaaluda.

Kõikidel lööbega patsientidel (lapsed ja täiskasvanud) tuleb kohe teha läbivaatus ning ravi Lamotrigine PTR Pharma’ga kohe lõpetada, välja arvatud juhul, kui lööve ei ole selgelt ravimiga seotud. Lamotrigine PTR Pharma’ga ravi ei soovitata uuesti alustada patsientidel, kes on ravi katkestanud eelneva lamotrigiini raviga seotud lööbe tõttu, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikud ohud. Kui patsiendil tekib seoses lamotrigiini raviga SJS, TEN või DRESS, ei tohi sellel patsiendil enam kunagi lamotrigiini uuesti kasutada. Lööve võib olla ka DRESS-i, mida nimetatakse ka ülitundlikkussündroomiks, üks sümptomeid. Seda seisundit iseloomustavad mitmesugused süsteemsed sümptomid, sh palavik, lümfadenopaatia, näo turse, vere-, maksa- ja neerunäitajate kõrvalekalded ning aseptiline meningiit (vt lõik 4.8). Sündroom võib olla erineva kliinilise raskusega ning võib harva lõppeda dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni ja hulgiorganpuudulikkusega. Tähtis on märkida, et varajased ülitundlikkuse ilmingud (nt palavik, lümfadenopaatia) võivad esineda ka ilma lööbeta. Selliste sümptomite tekkimisel peab patsiendi kohe läbi vaatama ning kuni etioloogia on ebaselge, tuleb ravi Lamotrigine PTR Pharma’ga katkestada. Aseptiline meningiit oli ravimi katkestamisel enamikul juhtudest pöörduv, kuid tekkis teatud juhtudel lamotrigiini reekspositsiooni korral uuesti. Reekspositsioon põhjustas sümptomite kiire taastekke ning sageli olid sümptomid raskemad. Lamotrigiini kasutamist ei tohi uuesti alustada patsientidel, kellel ravi on katkestatud varasema lamotrigiini raviga seotud aseptilise meningiidi tõttu. Samuti on teatatud lamotrigiini kasutamisega seotud valgustundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Mitmel juhul tekkis reaktsioon suure annuse korral (vähemalt 400 mg), pärast annuse suurendamist või kiiret ülestiitrimist. Kui valgustundlikkuse sümptomitega (nt liigne päikesepõletus) patsiendil kahtlustatakse lamotrigiiniga seotud valgustundlikkust, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Kui ravi jätkamist lamotrigiiniga peetakse kliiniliselt põhjendatuks, tuleb patsiendile selgitada, et ta väldiks otsest päikesekiirgust ja tehislikku UV-kiirgust ning kasutaks kaitsemeetmeid (nt kaitsvate rõivaste ja päikesekreemi kasutamine).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH)

Lamotrigiini kasutavatel patsientidel on teatatud HLH esinemist (vt lõik 4.8). HLH-d iseloomustavad nähud ja sümptomid on näiteks palavik, lööve, neuroloogilised sümptomid, hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, tsütopeeniad, seerumi kõrge ferritiinisisaldus, hüpertriglütserideemia ning maksafunktsiooni ja koagulatsiooni kõrvalekalded. Sümptomid tekivad tavaliselt 4 nädala jooksul alates ravi alustamisest. HLH võib olla eluohtlik. Patsiente tuleb teavitada HLH-ga seotud sümptomitest ja soovitada otsida kohe meditsiinilist abi, kui neil esineb ravi ajal lamotrigiiniga mainitud sümptomeid. Patsiente, kellel tekivad sellised nähud ja sümptomid, tuleb kohe hinnata ning kaaluda HLH diagnoosi. Lamotrigiini kasutamine tuleb kohe lõpetada, välja arvatud juhul, kui haiguse põhjus on teisiti seletatav

Kliiniline halvenemine ja suitsiidirisk

Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on kirjeldatud patsientidel, keda on epilepsiavastaste ravimitega ravitud erinevatel näidustustel.

Epilepsiavastaste ravimitega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs näitas väikest suitsidaalsete mõtete ja käitumise riski suurenemist. Sellise riski mehhanismid ei ole teada ja olemasolevad andmed ei välista suurenenud riskivõimalust ka lamotrigiini kasutamisel. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalsete mõtete ja käitumise ilmingute suhtes ning rakendada vastavat ravi.

Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda arsti poole, kui tekivad suitsidaalsed mõtted või käitumine.

Bipolaarse häirega patsientidel võivad depressiivsed sümptomid süveneda ja/või suitsidaalsus ilmneda vaatamata sellele, kas nad võtavad ravimeid (sealhulgas Lamotrigine PTR Pharma) bipolaarse häire raviks. Seetõttu tuleb bipolaarse häire raviks Lamotrigine PTR Pharma’t saavaid patsiente hoolega jälgida kliinilisehalvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke) ja suitsidaalsuse suhtes, eriti ravi alguses võiannuse muutmisel. Teatud patsientidel (sh varem esinenud suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtetega patsiendid, noored täiskasvanud ja enne ravi alustamist märkimisväärsete suitsiidimõtetega patsiendid) võib olla suurem risk suitsiidimõtete või –katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Raviskeemi muutmist, sh ravimi võimalikku ärajätmist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ilmneb kliiniline halvenemine (kaasa arvatud uute sümptomite teke) ja/või suitsiidimõtted/suitsidaalne käitumine, eriti kui need sümptomid on tõsised, tekivad järsku või ei olnud seotud patsiendi esmaste sümptomitega. Östrogeeni sisaldavate preparaatide, sealhulgas hormonaalsete kontratseptiivide mõju lamotrigiini efektiivsusele

Etünüülöstradiooli/levonorgestreeli (30 mikrogrammi/150 mikrogrammi) kombinatsiooni kasutamisel suureneb lamotrigiini kliirens ligikaudu kaks korda, mille tagajärjel väheneb lamotrigiini kontsentratsioon (vt lõik 4.5). Lamotrigiini kontsentratsiooni langust on seostatud kontrolli kadumisega krambihoogude üle. Tiitrimise järgselt vajatakse enamikel juhtudel lamotrigiini (kuni kaks korda) suuremaid säilitusannuseid, et saavutada maksimaalne ravivastus. Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamisel võib lamotrigiini kliirens poole võrra väheneda. Lamotrigiini kontsentratsiooni suurenemisega võivad kaasneda annusega seotud kõrvaltoimed. Patsiente tuleb selles suhtes jälgida.

Naistel, kes ei kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivat ravimit ja kasutavad hormonaalset rasestumisvastast meetodit, mille kasutamisel on üks inaktiivse ravi (nt „tabletivaba”) nädal, leiab selle nädala jooksul aset lamotrigiini kontsentratsiooni järk-järguline mööduv suurenemine (vt lõik 4.2). Sellised lamotrigiini kontsentratsiooni muutused võivad olla seotud kõrvaltoimetega. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks

pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid).

Koostoimeid teiste suukaudsete kontratseptiivide või teiste östrogeeni sisaldavate raviskeemide (nt hormoonasendusravi) ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, kuigi need võivad sarnaselt mõjutada lamotrigiini farmakokineetilisi näitajaid.

Lamotrigiini toime hormonaalsete kontratseptiivide toimele

16 terve vabatahtliku osalusega koostoimeuuring on näidanud, et lamotrigiini ja hormonaalse kontratseptiivi (etünüülöstradiooli/levonorgestreeli kombinatsioon) kooskasutamisel tekib levonorgestreeli kliirensi mõõdukas suurenemine ning muutub FSH ja LH sisaldus seerumis (vt lõik 4.5). Nende muutuste mõju munasarjade ovulatoorsele aktiivsusele on teadmata. Samas ei saa välistada, et need muutused võivad põhjustada rasestumisvastase meetodi toime vähenemist mõnedel patsientidel, kes saavad hormoonpreparaate koos lamotrigiiniga. Seetõttu palutakse patsientidel koheselt teatada menstruaaltsükli muutustest, kaasa arvatud tsüklivälistest verejooksudest.

Dihüdrofolaadi reduktaas Lamotrigiin on nõrk dihüdrofoolhappe reduktaasi inhibiitor, seepärast peab pikaajalise ravi korral arvestama selle võimaliku sekkumisega folaadi ainevahetusse (vt lõik 4.6). Siiski ei ole lamotrigiini pikaajaline manustamine inimesele kuni ühe aasta jooksul põhjustanud olulisi muutusi hemoglobiinisisalduses, erütrotsüütide keskmise mahu osas või seerumi ja erütrotsüütide folaadisisalduses. Erütrotsüütide folaadisisaldus ei muutunud ka kuni 5-aastase manustamise jooksul.

Neerupuudulikus Lamotrigiini plasmakontsentratsioon ei muutunud märkimisväärselt ühe annuse manustamisel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele. Siiski võib oodata glükuroniidmetaboliidi kumulatsiooni ning seetõttu tuleb neerupuudulikkusega patsiente ravida ettevaatusega.

Patsiendid, kes kasutavad teisi lamotrigiini sisaldavaid ravimeid Lamotrigine PTR Pharma’t ei tohi määrata ilma arstiga konsulteerimata patsiendile, kes juba kasutab mõnda teist lamotrigiini sisaldavat ravimit.

Brugada-tüüpi EKG ning muud südame rütmi- ja erutusjuhtehäired

Lamotrigiiniga ravitud patsientidel on teatatud arütmogeensetest ST-T kõrvalekalletest ja tüüpilisest Brugada-tüüpi EKG mustrist. In vitro leidude põhjal võib südamehaigusega patsientidel lamotrigiin terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides potentsiaalselt aeglustada ventrikulaarset ülejuhet (QRS-kompleksi laienemine) ja esile kutsuda proarütmia. Lamotrigiin toimib nagu nõrk IB klassi antiarütmikum, millega kaasneb võimalik risk tõsiste või fataalsete kardiaalsete sündmuste tekkeks. Seda riski võib veelgi suurendada teiste naatriumikanali blokaatorite samaaegne kasutamine (vt lõik 5.3). Põhjalikus QT uuringus ei aeglustanud lamotrigiin terapeutilistes annustes kuni 400 mg ööpäevas ventrikulaarset ülejuhet (QRS- kompleksi laienemine) ega põhjustanud QT-intervalli pikenemist tervetel isikutel. Lamotrigiini kasutamist tuleb hoolega kaaluda patsientidel, kellel on kliiniliselt oluline strukturaalne või funktsionaalne südamehaigus, näiteks Brugada sündroom või muud südame kanalopaatiad, südamepuudulikkus, isheemiline südamehaigus, atrioventrikulaarne blokaad või ventrikulaarsed arütmiad. Kui lamotrigiini kasutamine nendel patsientidel on kliiniliselt põhjendatud, tuleb enne lamotrigiiniga ravi alustamist kaaluda kardioloogi konsultatsiooni. Laste areng

Puuduvad andmed lamotrigiini mõju kohta laste kasvule, sugulisele küpsemisele ning kognitiivsele, emotsionaalsele ja käitumise arengule.

Epilepsiaga seotud ettevaatusabinõud Nagu ka teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võib Lamotrigine PTR Pharma ravi järsk Katkestamine esile kutsuda krambihoogude taastumise. Kui Lamotrigine PTR Pharma manustamist

ei ole vaja tekkinud kõrvaltoime (nt nahalööve) tõttu järsku lõpetada, tuleb seda teha annust järk- järgult kahe nädala jooksul vähendades.

Kirjanduses on teateid selle kohta, et rasked krambihood, sh epileptiline staatus, võivad põhjustada rabdomüolüüsi, mitmete organite funktsioonihäireid ja dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni, mis võib mõnikord lõppeda surmaga. Sarnaseid juhte on esinenud seoses lamotrigiini kasutamisega.

Tekkida võib krambihoogude sageduse kliiniliselt oluline halvenemine paranemise asemel. Patsientidel, kelle esineb rohkem kui ühte tüüpi krambihoogusid, tuleb ühte tüüpi hoogudele täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi hoogude halvenemise vastu.

Müokloonilised krambihood võivad lamotrigiini toimel halveneda.

On viiteid, et ravivastus kombinatsioonis ensüüme indutseerivate ravimitega on väiksem kui kombinatsioonis ensüüme mitteindutseerivate epilepsiavastaste ravimitega. Selle põhjus on ebaselge. Lastel, kes saavad lamotrigiini tüüpiliste absanside raviks, ei pruugi efektiivsus püsida kõikidel patsientidel

Bipolaarse häirega seotud ettevaatusabinõud

Lapsed ja alla 18-aastased noorukid Ravi antidepressantidega seostatakse suurenenud riskiga suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkeks depressiooni ja teiste psühhiaatriliste häiretega lastel ja noorukitel

Abiained: Lamotrigiin PTR Pharma sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lamotrigiin PTR Pharma sisaldab naatriumi, kuid vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab, et ravim on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Lamotrigiini metabolismis osalevad ensüümid on uridiin-5’-disfosfo (UDP)-glükuronüültransferaasid (UGTd). Glükuronidatsiooni indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad seetõttu mõjutada lamotrigiini näilist kliirensit. Tugevad või mõõdukad tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ensüümi indutseerijad, mis teadaolevalt indutseerivad ka UGT ensüüme, võivad samuti kiirendada lamotrigiini metabolismi.

Puuduvad tõendid selle kohta, et lamotrigiin põhjustab kliiniliselt olulist tsütokroom P450 ensüümide induktsiooni või pärssimist. Lamotrigiin võib indutseerida oma enda ainevahetust, kuid selle efekt on tagasihoidlik ja tõenäoliselt ei oma olulist kliinilist tähtsust.

Tabelis 6 on loetletud ravimid, millel on kliiniliselt oluline toime lamotrigiini kontsentratsioonile. Nende ravimite spetsiifilised annustamisjuhised on toodud lõigus 4.2. Lisaks on selles tabelis loetletud ravimid, millel on näidatud vähest või puuduvat mõju lamotrigiini kontsentratsioonile. Selliste ravimite samaaegsel manustamisel ei eeldata tavaliselt mingit kliinilist tagajärge. Siiski tuleb arvestada patsientidega, kelle epilepsia on lamotrigiini kontsentratsiooni kõikumiste suhtes eriti tundlik..

Tabel 6. Ravimite toime lamotrigiini kontsentratsioonile

Ravimid, mis tõstavad Ravimid, mis langetavad Ravimid, mille mõju lamotrigiini kontsentratsiooni lamotrigiini kontsentratsiooni lamotrigiini Valproaat Atasanaviir/ritonaviir* Aripiprasool * Annustamisjuhised vt lõik 4.2 ning hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavate naiste puhul vt ka lõik 4.4.

Koostoimed epilepsiavastaste ravimitega

Valproaat, mis inhibeerib lamotrigiini glükuronidatsiooni, aeglustab lamotrigiini metabolismi ning pikendab lamotrigiini poolväärtusaega ligikaudu kaks korda. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi valproaadiga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2). Teatud tsütokroom P450 ensüüme indutseerivad antiepileptilised ravimid (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja primidoon) indutseerivad ka UGT ensüüme ja seetõttu kiirendavad lamotrigiini metabolismi. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali või primidooniga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2).

Karbamasepiini kasutavatel patsientidel on lamotrigiiniga ravi alustamise järgselt tekkinud kesknärvisüsteemi sümptomid, sh pearinglus, ataksia, diploopia, ähmane nägemine ja iiveldus. Need kõrvaltoimed taanduvad enamasti karbamasepiini annuse vähendamisel. Sarnast toimet täheldati ka tervetel täiskasvanud vabatahtlikel lamotrigiini ja okskarbasepiini kasutamisel, kuid annuse vähendamise mõju ei ole uuritud.

Kirjanduses on teateid lamotrigiini kontsentratsiooni vähenemise kohta selle manustamisel koos okskarbasepiiniga. Kuid prospektiivses uuringus tervete täiskasvanud vabatahtlikega, kes manustasid 200 mg lamotrigiini ja 1200 mg okskarbasepiini, ei mõjutanud okskarbasepiin lamotrigiini metabolismi ning vastupidi. Seetõttu tuleb patsientidel, kes saavad samaaegset ravi okskarbasepiiniga, kasutada raviskeemi, kus lamotrigiini manustatakse täiendava ravimina ilma valproaadi ja ilma lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.2).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus ei avaldanud felbamaadi (1200 mg kaks korda ööpäevas) ja lamotrigiini (100 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul) koosmanustamine kliiniliselt olulist toimet lamotrigiini farmakokineetikale.

Lamotrigiini ja gabapentiini kombinatsiooni või lamotrigiini eraldi manustamisel saadud plasmakontsentratsioonide retrospektiivse analüüsi põhjal ei mõjuta gabapentiin lamotrigiini kliirensit.

Levetiratsetaami ja lamotrigiini võimalikke koostoimeid hinnati platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes läbi viidud plasmakontsentratsioonide määramise põhjal. Vastavalt saadud andmetele ei

mõjuta lamotrigiin levetiratsetaami farmakokineetikat ning vastupidi.

Pregabaliini (200 mg 3 korda ööpäevas) samaaegne manustamine ei mõjutanud lamotrigiini püsikontsentratsiooni seisundi minimaalset plasmakontsentratsiooni. Lamotrigiini ja pregabaliini vahel ei esine farmakokineetilisi koostoimeid.

Topiramaadi manustamine ei mõjutanud lamotrigiini plasmakontsentratsiooni. Lamotrigiini manustamine põhjustas topiramaadi plasmakontsentratsiooni 15% suurenemist. Epilepsiaga patsientide uuringus ei esinenud zonisamiidi (200...400 mg ööpäevas) ja lamotrigiini (150...500 mg ööpäevas) 35-päevase koosmanustamise ajal olulisi muutusi lamotrigiini farmakokineetikas.

Partsiaalsete krambihoogudega patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud lakosamiidi (200 mg, 400 mg või 600 mg ööpäevas) samaaegne manustamine lamotrigiini plasmakontsentratsiooni.

Partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel läbi viidud kolmest platseebokontrolliga kliinilisest uuringust, mis hindasid perampaneeli kasutamist täiendava ravina, saadud andmete koondanalüüsi põhjal suurenes perampaneeli suurima uuritud annuse (12 mg ööpäevas) toimel lamotrigiini kliirens vähem kui 10% võrra.

Kuigi on kirjeldatud teiste epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni muutusi, ei ole kontrollitud uuringud tõestanud, et lamotrigiin mõjutaks samaaegselt manustatavate epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni. In vitro uuringud näitavad, et lamotrigiin ei takista teiste epilepsiavastaste ravimite seondumist valkudega.

Koostoimed teiste psühhotroopsete ravimitega

2 g veevaba liitiumglükonaadi manustamisel kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul 20 tervele isikule samaaegselt 100 mg lamotrigiiniga ööpäevas ei mõjutanud liitiumi farmakokineetikat.

Bupropiooni korduvatel suukaudsetel annustel puudus statistiliselt oluline mõju lamotrigiini ühekordse annuse farmakokineetikale 12 uuritud isikul ning täheldati vaid vähest lamotrigiinglükuroniidi AUC suurenemist.

Uuringus tervete täiskasvanud vabatahtlikega vähenesid 15 mg olansapiini toimel lamotrigiini AUC ja Cmax keskmiselt vastavalt 24% ja 20%. 200 mg lamotrigiini ei mõjutanud olansapiini farmakokineetikat. 14 tervel täiskasvanud vabatahtlikul puudus lamotrigiini 400 mg korduvatel suukaudsetel ööpäevastel annustel kliiniliselt oluline mõju 2 mg risperidooni ühekordse annuse farmakokineetikale. Risperidooni (2 mg) ja lamotrigiini koosmanustamise järgselt kirjeldas 14-st vabatahtlikust 12 somnolentsuse esinemist. Risperidooni monoteraapia rühmas (n = 20) esines üks juhtum ning lamotrigiini monoteraapia rühmas mitte ühtegi.

Uuringus, kus 18 esimest tüüpi bipolaarse häirega täiskasvanud patsienti said püsiannuses lamotrigiini (100...400 mg ööpäevas), suurendati aripiprasooli annuseid 7 päeva jooksul 10 mg-st ööpäevas sihtannuseni 30 mg ööpäevas, mille kasutamist üks kord ööpäevas jätkati veel 7 päeva jooksul. Täheldati lamotrigiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja AUC keskmist vähenemist ligikaudu 10% võrra.

In vitro uuringud näitasid, et lamotrigiini esmase metaboliidi, 2-N-glükuroniidi, moodustumist inhibeerisid vaid vähesel määral amitriptüliin, bupropioon, klonasepaam, haloperidool või lorasepaam. Samuti näitasid need uuringud, et lamotrigiini metabolismi ei inhibeeri tõenäoliselt klosapiin, fluoksetiin, fenelsiin, risperidoon, sertraliin või trasodoon. Lisaks näitas bufuralooli metabolismi uuring inimese maksa mikrosoomidega, et lamotrigiin ei vähenda nende ravimite kliirensit, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel.

Koostoimed hormonaalsete kontratseptiividega

Hormonaalsete kontratseptiivide toime lamotrigiini farmakokineetikale Uuringus 16 vabatahtliku naisega, kes manustasid 30 mikrogrammi etünüülöstradiooli/150 mikrogrammi levonorgestreeli kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettidena, täheldati lamotrigiini suukaudse kliirensi ligikaudu 2-kordset suurenemist, mille tagajärjel vähenesid lamotrigiini AUC ja Cmax vastavalt 52% ja 39%. Lamotrigiini kontsentratsioon seerumis suurenes inaktiivse ravi (sh „tabletivaba”) nädala jooksul ligikaudu 2-kordseks võrreldes samaaegse hormoonraviga (vt lõik 4.4). Üksnes hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise tõttu ei ole vaja lamotrigiini soovitatavaid annuse suurendamise juhiseid vaja muuta, kuid enamikel juhtudel on vaja lamotrigiini säilitusannust suurendada või vähendada hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmisel või ärajätmisel (vt lõik 4.2).

Lamotrigiini toime hormonaalsete kontratseptiivide farmakokineetikale Uuringus 16 vabatahtliku naisega, kes manustasid püsivalt 300 mg lamotrigiini, ei täheldatud muutusi etünüülöstradiooli (kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettide komponent) farmakokineetikas. Täheldati levonorgestreeli suukaudse kliirensi tagasihoidlikku suurenemist, mille tagajärjel vähenesid levonorgestreeli AUC ja Cmax vastavalt 19% ja 12%. Seerumi FSH, LH ja östradiooli sisalduse mõõtmine uuringu ajal näitas mõningat munasarjade hormonaalse aktiivsuse suurenemist üksikutel naistel, kuigi seerumi progesteroonisisalduse mõõtmine näitas, et ühelgi 16-st naisest ei toimunud ovulatsiooni. Teadmata on mõju, mida avaldavad levonorgestreeli kliirensi vähene suurenemine ning FSH ja LH sisalduse muutused seerumis munasarjade ovulatoorsele aktiivsusele (vt lõik 4.4). Ei ole uuritud lamotrigiini muude kui 300 mg ööpäevaste annuste toimet ning teiste naissuguhormoonide preparaatidega ei ole uuringuid läbi viidud.

Koostoimed teiste ravimitega

Uuringus kümne meessoost vabatahtlikuga leiti, et rifampitsiin suurendab lamotrigiini kliirensit ja vähendab poolväärtusaega, sest indutseerib glükuronidatsioonis osalevaid maksaensüüme. Samaaegset rifampitsiini ravi saavatel patsientidel tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2). Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus vähendas lopinaviiri/ritonaviiri manustamine glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu lamotrigiini plasmakontsentratsiooni poole võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2).

Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud uuringus viis atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg) manustamine 9 päeva vältel lamotrigiini (ühekordne 100 mg annus) plasma AUC ja Cmax väärtuste vähenemiseni keskmiselt vastavalt 32% ja 6% võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi atasanaviiri/ritonaviiriga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2). Uuring tervete täiskasvanud vabatahtlikega näitas, et paratsetamool 1 g (neli korda ööpäevas) vähendas lamotrigiini plasma AUC ja Cmin väärtusi keskmiselt vastavalt 20% ja 25%.

Andmed in vitro uuringust näitavad, et potentsiaalselt kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on lamotrigiin, kuid mitte N(2)-glükuroniidmetaboliit, orgaanilise transportsüsteemi 2 (OCT 2) inhibiitor. Need andmed näitavad, et lamotrigiin on OCT 2 inhibiitor, IC50 väärtus on 53,8 μM. Lamotrigiini koosmanustamine neerude kaudu erituvate ravimitega, mis on OCT 2 substraadid (nt metformiin, gabapentiin ja varenikliin), võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel täpselt kindlaks määratud, kuid ettevaatus on vajalik neid ravimeid samaaegselt manustavate patsientide puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsiavastaste ravimitega seotud riskid üldiselt

Rasestumisvõimelised naised peavad saama nõuandeid spetsialistilt. Kui naine planeerib rasedust,

tuleb üle vaadata tema epilepsiavastane ravi. Epilepsiavastast ravi saavatel naistel tuleb vältida ravi järsku katkestamist, kuna see võib põhjustada krambihoogude taastumist ja tõsiseid tagajärgi naisele ja sündimata lapsele. Igal võimalikul juhul tuleb eelistada monoteraapiat, sest ravi mitme epilepsiavastase ravimiga võib võrreldes monoteraapiaga olla seotud suurema riskiga kaasasündinud väärarengute tekkeks, sõltuvalt samaaegselt kasutatavatest epilepsiavastastest ravimitest.

Lamotrigiiniga seotud riskid

Rasedus Suur hulk andmeid rasedate naiste kohta, kes said raseduse esimesel trimestril lamotrigiini monoteraapiat (üle 8700 naise), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute, kaasa arvatud suulaelõhede, riski olulist suurenemist. Loomkatsetes on ilmnenud arengutoksilisus (vt lõik 5.3).

Kui Lamotrigiin PTR Pharma kasutamine raseduse ajal on vajalik, soovitatakse kasutada väikseimat võimalikku raviannust.

Lamotrigiinil on vähene dihüdrofoolhappe reduktaasi inhibeeriv toime, mistõttu võib foolhappe sisalduse vähenemise tagajärjel teoreetiliselt suureneda risk embrüo/loote kahjustuse tekkeks. Kaaluda võib foolhappe manustamist raseduse planeerimise ajal ja raseduse alguses.

Raseduse ajal toimuvad füsioloogilised muutused võivad mõjutada lamotrigiini kontsentratsiooni ja/või ravitoimet. Kirjeldatud on lamotrigiini plasmakontsentratsiooni vähenemist raseduse ajal, millega kaasneb võimalik risk krambihoogude tekkeks. Pärast sünnitust võib lamotrigiini kontsentratsioon kiiresti suureneda, millega kaasneb risk annusega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Seetõttu tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis kontrollida enne rasedust, selle ajal ja pärast seda, samuti vahetult pärast sünnitust. Vajadusel tuleb annust korrigeerida, et säilitada lamotrigiini samasugune kontsentratsioon seerumis nagu enne rasedust, või korrigeerida annust kliinilise ravivastuse järgi. Lisaks tuleb pärast sünnitust jälgida annusega seotud kõrvaltoimete teket.

Imetamine Kirjeldatud on lamotrigiini eritumist rinnapiima väga erinevates kontsentratsioonides, mille tulemusena on lamotrigiini sisaldus imiku veres moodustanud kuni ligikaudu 50% ravimi sisaldusest ema veres. Seetõttu võib mõnede rinnapiimatoidul imikute seerumis lamotrigiini kontsentratsioon saavutada taseme, mille juures ilmnevad farmakoloogilised toimed.

Kaaluda tuleb rinnaga toitmisest saadavat potentsiaalset kasu ja kõrvaltoimete võimalikku riski lapsel. Kui naine otsustab lamotrigiini ravi ajal last rinnaga toita, tuleb last jälgida kõrvaltoimete suhtes, nagu sedatsioon, lööve ja vähene kaaluiive. Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud lamotrigiin loomade fertiilsust (vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna kõikidele epilepsiavastastele ravimitele reageerimine on individuaalselt erinev, peavad epilepsia raviks Lamotrigiin PTR Pharma kasutavad patsiendid autojuhtimise ja epilepsiaga seotud küsimustes nõupidama oma arstiga.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kaks vabatahtlikega läbi viidud uuringut on näidanud, et lamotrigiini toime sensomotoorsele koordinatsioonile, silmaliigutustele ja tasakaalule ning subjektiivsed sedatiivsed toimed ei olnud erinevad platseebost. Lamotrigiini kliinilistes uuringutes on teatatud neuroloogilistest kõrvaltoimetest, nagu pearinglus ja kahelinägemine. Seetõttu peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinatega töötamist hindama, kuidas ravi Lamotrigiin PTR Pharma’ga neile mõjub

4.8 Kõrvaltoimed

Epilepsia ja bipolaarse häire näidustusega seotud kõrvaltoimed tuginevad olemasolevatele kontrollitud kliinilistest uuringutest ja muu kliinilise kasutamiskogemuse käigus saadud andmetele ning on loetletud alltoodud tabelis. Esinemissageduse kategooriad on saadud kontrollitud kliinilistest uuringutest (epilepsia monoteraapia (tähistatud märgiga †) ja bipolaarne häire (tähistatud märgiga §)). Kui esinemissageduse kategooriad erinevad epilepsia ja bipolaarse häire kliiniliste uuringute andmete vahel, esitatakse kõige konservatiivsem esinemissagedus. Ent kui puuduvad kontrollitud kliiniliste uuringute andmed, tuginevad esinemissageduse kategooriad muu kliinilise kasutamiskogemuse käigus saadud andmetele. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vere ja lümfisüsteemi Hematoloogilised muutused1, sh neutropeenia, Väga harv häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkussündroom2 Väga harv

Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired hPäeiarve alu†§ Väga sage Silma kahjustused Seedetrakti häired Iiveldus†, oksendamine†, kõhulahtisus†, suukuivus§ Sage Maksa ja sapiteede häired Maksapuudulikkus, maksafunktsiooni häired4, Väga harv Naha ja nahaaluskoe Nahalööve5†§ Väga sage kahjustused Alopeetsia, valgustundlikkusreaktsioon Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia§ Sage kahjustused Luupusetaolised reaktsioonid Väga harv Neerude ja kuseteede häired Tubulointerstitsiaalne nefriit, tubulointerstitsiaalse Teadmata Üldised häired ja Väsimus†, valu§, seljavalu§ Sage manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1 Hematoloogilised muutused ja lümfadenopaatia võivad olla seotud või mitte olla seotud ravimireaktsiooniga eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)/ülitundlikkussündroomiga (vt lõik 4.4 ning „Immuunsüsteemi häired“).

2 Nahalöövet on kirjeldatud ka selle sündroomi (DRESS) osana. Seda seisundit iseloomustavad mitmesugused süsteemsed sümptomid, sh palavik, lümfadenopaatia, näo turse ning vere-, maksa- ja neerunäitajate kõrvalekalded. Sündroom võib olla erineva kliinilise raskusega ning väga harva lõppeda dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni ja hulgiorganpuudulikkusega. Tähtis on märkida, et ülitundlikkuse varajased ilmingud (nt palavik, lümfadenopaatia) võivad esineda ka ilma lööbeta. Selliste sümptomite tekkimisel peab patsiendi kohe läbi vaatama ning kuni etioloogia on ebaselge, tuleb ravi Lamotrigine PTR Pharma’ga katkestada (vt lõik 4.4). 3 Neid toimeid on kirjeldatud muu kliinilise kogemuse käigus. On kirjeldatud, et lamotrigiin võib olemasoleva Parkinsoni tõvega patsientidel põhjustada parkinsonismi sümptomite süvenemist, ning üksikjuhtudel ekstrapüramidaalnähtusid ja koreoatetoosi patsientidel, kellel nimetatud haigust ei esine.

4 Maksafunktsiooni häired esinevad tavaliselt seoses ülitundlikkusreaktsioonidega, kuid üksikjuhtudel on neid kirjeldatud ilma väljendunud ülitundlikkusnähtudeta.

5 Täiskasvanutega läbi viidud kliinilistes uuringutes tekkisid nahalööbed 8...12% lamotrigiini võtnud patsientidest ja 5...6% platseebot võtnutest. Nahalööbe tõttu tuli lamotrigiini ravi katkestada 2% patsientidest. Lööve, mis on tavaliselt makulopapuloosne, tekib üldjuhul kaheksa nädala jooksul pärast ravi alustamist ja taandub Lamotrigiin PTR Pharma ravi ärajätmisel (vt lõik 4.4).

Kirjeldatud on tõsiseid potentsiaalselt eluohtlikke nahalööbeid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroom) ning ravimireaktsiooni eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Kuigi enamik kõrvaltoimeid taandub lamotrigiini ravi lõpetamise järgselt, tekib osadel patsientidel pöördumatu armistumine ning kirjeldatud on üksikuid sellega seotud surmajuhtusid (vt lõik 4.4).

Nahalööbe tekkimise üldine risk on tugevalt seotud järgnevaga:

• lamotrigiini algannus on liiga suur või suurendatakse annust liiga kiiresti (vt lõik 4.2)
• valproaadi samaaegne kasutamine (vt lõik 4.2).

Pikka aega lamotrigiiniga ravi saanud patsientide kohta on teateid luu mineraalse tiheduse vähenemise, osteopeenia, osteoporoosi ja luumurdude esinemisest. Toimemehhanism, mille kaudu lamotrigiin luu ainevahetust mõjutab, ei ole välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Teatatud on lamotrigiini ägedast üleannustamisest (sh surmaga lõppenud juhtudest), kus manustati maksimaalsest terapeutilisest annusest 10...20 korda suurem annus. Üleannustamise korral on tekkinud nüstagm, ataksia, teadvushäired, grand mal tüüpi krambid ja kooma. Üleannustamise järgselt on täheldatud ka QRS-kompleksi laienemist (intraventrikulaarse ülejuhte aeglustumine) ja QT-intervalli pikenemist. QRS-kompleksi kestuse pikenemist üle 100 msek võib seostada raskema mürgistusega.

Üleannustamise korral tuleb haige hospitaliseerida ning tagada vajalik toetav ravi. Vajadusel rakendada meetmeid ravimi imendumise vähendamiseks (aktiivsöe manustamine). Edasine ravi sõltub kliinilisest näidustusest, võttes arvesse võimalikku toimet südame erutusjuhtele (vt lõik 4.4). Naatriumvesinikkarbonaadile ebapiisavalt reageeriva kardiotoksilisuse raviks võib kaaluda intravenoosse lipiidravi kasutamist. Puudub hemodialüüsi kasutamise kogemus üleannustamise ravis. Kuuel neerupuudulikkusega vabatahtlikul eemaldati 4 tundi kestva hemodialüüsi käigus organismist 20% lamotrigiinist (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX09.

Toimemehhanism

Farmakoloogiliste uuringute tulemused näitavad, et lamotrigiin toimib voltaažist sõltuvatele naatriumikanalitele. Ravim pärsib neuronite püsivat korduvat stimulatsiooni ja takistab glutamaadi (neuromediaator, millel on tähtis roll epilepsiahoogude tekkes) vabanemist. Need toimed aitavad tõenäoliselt kaasa lamotrigiini krambivastasele toimele.

Lamotrigiini terapeutilise toime mehhanism bipolaarse häire korral ei ole kindlaks tehtud, kuigi toime voltaažist sõltuvatele naatriumikanalitele on tõenäoliselt tähtis. Farmakodünaamilised toimed

Ravimite toimete hindamiseks kesknärvisüsteemile läbi viidud uuringute käigus manustasid terved vabatahtlikud 240 mg lamotrigiini. Tulemused ei erinenud platseebost, kuid nii 1000 mg fenütoiini kui ka 10 mg diasepaami manustamine kahjustasid oluliselt sensomotoorset koordinatsiooni ja silmaliigutusi, põhjustasid tasakaaluhäireid ja subjektiivseid sedatiivseid toimeid.

Teises uuringus kahjustas ühekordne karbamasepiini suukaudne annus 600 mg oluliselt sensomotoorset koordinatsiooni ja silmaliigutusi, samuti vähendas keha valitsemist ja tõstis südame löögisagedust. 150 mg ja 300 mg lamotrigiini manustamisel saadud tulemused ei erinenud platseebo puhul täheldatust.

Lamotrigiini toime uuring südame erutusjuhtele Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud uuringus hinnati lamotrigiini korduvannuste (kuni 400 mg ööpäevas) toimet südame erutusjuhtele 12 lülitusega EKG põhjal. Lamotrigiinil ei olnud kliiniliselt olulist mõju QT-intervallile võrreldes platseeboga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Meeleoluepisoodide vältimine bipolaarse häirega patsientidel Lamotrigiini efektiivsust meeleoluepisoodide vältimisel bipolaarse häirega patsientidel on hinnatud kahes uuringus. Uuring SCAB2003 oli mitmekeskuseline, topeltpime, topelt-imiteeritud, platseebo ja liitiumiga kontrollitud randomiseeritud uuring, kus hinnati fikseeritud annuste kasutamist depressiooni ja/või mania kordumise pikaajaliseks vältimiseks bipolaarse häirega patsientidel, kellel oli hiljuti olnud või esines praegu depressiivne episood. Pärast seisundi stabiliseerimist lamotrigiini monoteraapia või täiendava raviga randomiseeriti patsiendid ühte viiest ravirühmast: lamotrigiin (50, 200, 400 mg ööpäevas), liitium (kontsentratsioon seerumis 0,8...1,1 mmol/l) või platseebo maksimaalselt 76 nädala (18 kuu) jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli „aeg sekkumiseni meeleoluepisoodi tõttu”, kus sekkumisteks olid täiendav farmakoteraapia või elekterkrampravi (EKR). Uuring SCAB2006 oli sarnase ülesehitusega nagu uuring SCAB2003, kuid erines uuringust SCAB2003 selle poolest, et hinnati lamotrigiini erinevaid annuseid (100...400 mg ööpäevas) ning see uuring hõlmas bipolaarse häirega patsiente, kellel oli hiljuti olnud või esines praegu maniakaalne episood. Tulemused on toodud tabelis 7. Tabel 7. Kokkuvõte uuringute tulemustest, mis hindasid lamotrigiini efektiivsust meeleoluepisoodide vältimisel bipolaarse häirega patsientidel

Kaasamise kriteeriumid Ilma sekkumiseta 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 p-väärtus (log ränk test) 0,006 0,006 Ilma depressioonita 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 p-väärtus (log ränk test) Ilma maniata 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 p-väärtus (log ränk test) 0,026 0,280 0,006 Esimese depressiivse episoodi tekkimiseni kulunud aja ja esimese mania/hüpomania või segatüüpi episoodi tekkimiseni kulunud aja toetavas analüüsis oli lamotrigiiniga ravitud patsientidel oluliselt pikem aeg esimese depressiivse episoodi tekkimiseni kui platseebot saanud patsientidel ning ravi erinevus mania/hüpomania või segatüüpi episoodi tekkimiseni kulunud aja suhtes ei olnud statistiliselt oluline. Lamotrigiini efektiivsust kombinatsioonis meeleolu stabiliseerivate ravimitega ei ole piisavalt uuritud.

Lapsed

1...24 kuu vanused lapsed Täiendava ravi efektiivsust ja ohutust partsiaalsete krambihoogude korral 1...24 kuu vanustel patsientidel on hinnatud väikeses topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Ravi alustati 177 lapsel, kellel kasutati 2...12-aastastele lastele soovitatavaga sarnast annuse suurendamise skeemi. Lamotrigiini 2 mg tabletid on väikseim saadaolev tugevus, seetõttu kohandati tavalist annustamisskeemi mõnel juhul tiitrimisfaasi käigus (näiteks manustades 2 mg tableti ülepäeviti, kui arvutatud annus oli alla 2 mg). Ravimi sisaldust seerumis mõõdeti teise annuse suurendamise nädala lõpus ning seejärel annust kas vähendati või ei suurendatud, kui kontsentratsioon ületas 0,41 μg/ml, mis on täiskasvanutel sellel ajahetkel oodatav kontsentratsioon. 2. nädala lõpus vajasid mõned patsiendid annuse vähendamist kuni 90%. 38 ravile reageerinud patsienti (krambihoogude sageduse > 40% vähenemine) randomiseeriti saama platseebot või jätkama lamotrigiini kasutamist. Ravi

ebaõnnestumise sagedus platseeborühmas oli 84% (16/19) ja lamotrigiini rühmas 58% (11/19). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline: 26,3%, CI95% -2,6%, 50,2%, p = 0,07.

Kokku 256 last vanuses 1...24 kuud on saanud lamotrigiini annusevahemikus 1...15 mg/kg ööpäevas kuni 72 nädala jooksul. 1 kuu kuni 2 aasta vanustel lastel oli lamotrigiini ohutusprofiil sarnane vanemate laste omale, välja arvatud see, et krambihoogude kliiniliselt olulist halvenemist (>= 50%) kirjeldati sagedamini alla 2-aastastel lastel (26%) vanemate lastega võrreldes (14%)

Lennox-Gastaut’ sündroom Puuduvad andmed monoteraapia kohta Lennox-Gastaut’ sündroomiga seotud krambihoogude korral.

Meeleoluhäire episoodide vältimine lastel (vanuses 10...12 aastat) ja noorukitel (vanuses 13...17 aastat) Mitmekeskuselises paralleelsete rühmadega platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud uuringus hinnati lamotrigiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi efektiivsust ja ohutust selle kasutamisel täiendava säilitusravina, et edasi lükata meeleoluhäire episoode mees- ja naissoost lastel ning noorukitel (vanuses 10...17 aastat), kellel oli diagnoositud I tüüpi bipolaarne häire ja kes olid saavutanud remissiooni või paranenud bipolaarsest episoodist ravi ajal lamotrigiiniga kombinatsioonis samaaegselt kasutatava antipsühhootikumi või teiste meeleolu stabiliseerivate ravimitega. Esmase efektiivsuse analüüsi tulemus (aeg bipolaarse episoodi tekkeni) ei saavutanud statistilist olulisust (p = 0,0717), seega efektiivsust ei tõestatud. Lisaks näitasid ohutustulemused suitsidaalsest käitumisest teatamise suurenemist lamotrigiiniga ravitud patsientide seas: 5% (4 patsienti) lamotrigiini rühmas ja 0 platseebo rühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Lamotrigiin imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult, läbimata oluliselt esmast maksapassaaži. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 2,5 tundi pärast lamotrigiini suu kaudu manustamist. Lamotrigiini manustamisel koos toiduga pikeneb vähesel määral maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg, kuid imendumise ulatus ei muutu. Maksimaalne stabiilne plasmakontsentratsioon varieerub indiviiditi, kuid ühe isiku kontsentratsioonid üldjuhul ei erine.

Jaotumine Lamotrigiin seondub plasmavalkudega ligikaudu 55% ulatuses, kuid on vähetõenäoline, et plasmavalkudest vabanemine põhjustaks toksilisi toimeid. Jaotusruumala on 0,92...1,22 l/kg. Biotransformatsioon On kindlaks tehtud, et lamotrigiini metabolismi eest vastutavad ensüümid on UDP- glükuronüültransferaasid. Lamotrigiin indutseerib vähesel määral (sõltuvalt annusest) iseenda metabolismi. Puuduvad andmed, et lamotrigiin mõjutaks teiste epilepsiavastaste ravimite farmakokineetikat, samuti ei ole tõenäolised koostoimed lamotrigiini ja ravimite vahel, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümide vahendusel.

Eritumine Lamotrigiini plasmakliirens tervetel isikutel on ligikaudu 30 ml/min. Lamotrigiini kliirens on peamiselt metaboolne, millele järgneb glükuroniidiga konjugeeritud materjali eritumine uriiniga. Alla 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Ainult ligikaudu 2% lamotrigiiniga seotud materjalist eritub roojaga. Kliirens ja poolväärtusaeg ei sõltu manustatud annuse suurusest. Plasma poolväärtusaeg tervel isikul on ligikaudu 33 tundi (vahemik 14...103 tundi). Uuringus Gilbert’i sündroomiga patsientidel vähenes lamotrigiini keskmine kliirens 32% võrreldes tervete kontrollrühmaga, kuid väärtused jäävad vahemikku, mida esineb üldpopulatsioonis. Lamotrigiini poolväärtusaeg sõltub suurel määral samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Keskmine poolväärtusaeg väheneb ligikaudu 14 tunnini, kui lisaks manustatakse glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid, nt karbamasepiini või fenütoiini, ning pikeneb ligikaudu 70 tunnini, kui lisaks

manustatakse ainult valproaati (vt lõik 4.2).

Lineaarsus Lamotrigiini farmakokineetika on lineaarne kuni suurima ühekordse uuritud annuseni 450 mg.

Patsientide erirühmad

Lapsed Kehakaalu järgi kohandatud kliirens on lastel suurem kui täiskasvanutel, saavutades kõrgeimad väärtused alla 5-aastastel lastel. Lamotrigiini poolväärtusaeg on lastel harilikult lühem (ligikaudu 7 tundi), kui ravile lisatakse ensüüme indutseerivad ravimid, nagu karbamasepiin või fenütoiin, ning pikeneb keskmiselt 45…50 tunnini, kui lisatakse ainult valproaat (vt lõik 4.2).

Lapsed vanuses 2...26 kuud 143 lapsel vanuses 2...26 kuud (kehakaal 3...16 kg) vähenes kliirens sama kehakaaluga suuremate lastega võrreldes, kes said sarnaseid suukaudseid annuseid kehakaalu kg kohta kui üle 2-aastased lapsed. Keskmine poolväärtusaeg oli 23 tundi ensüüme indutseerivat ravi saavatel alla 26 kuu vanustel lastel, 136 tundi koos valproaadiga manustamisel ja 38 tundi ensüüme indutseerivaid/inhibeerivaid ravimeid mitte saanud lastel. 2...26 kuu vanuste laste rühmas oli suukaudse kliirensi individuaalne varieeruvus suur (47%). Kontsentratsioon seerumis jäi 2...26 kuu vanustel lastel üldiselt samasse vahemikku nagu suurematel lastel, kuigi kõrgemaid Cmax väärtusi täheldatakse tõenäoliselt mõnedel lastel, kelle kehakaal on alla 10 kg.

Eakad Populatsioonipõhise (samades uuringutes osalenud vanu ja noori epilepsiahaigeid hõlmava) farmakokineetilise analüüsi tulemused näitasid, et lamotrigiini kliirens ei muutunud kliiniliselt olulisel määral. Pärast ühekordsete annuste manustamist vähenes kliirens 12% väärtusest 35 ml/min 20- aastastel väärtuseni 31 ml/min 70-aastastel. Kliirensi langus pärast 48 ravinädalat oli 10%, vahe noorte ja eakate rühmade vahel oli 41…37 ml/min. Lisaks uuriti 12-l tervel eakal lamotrigiini farmakokineetikat pärast ühekordse 150 mg annuse manustamist. Keskmine kliirensi väärtus eakatel (0,39 ml/min/kg) jääb keskmiste kliirensi väärtuste vähemikku (0,31…0,65 ml/min/kg), mis saadi üheksa uuringu põhjal mitte-eakate täiskasvanutega, kellele manustati ühekordne annus (30…450 mg) lamotrigiini.

Neerukahjustus 12-le kroonilise neerupuudulikkusega vabatahtlikule ja 6-le hemodialüüsi saavale isikule manustati ühekordse annusena 100 mg lamotrigiini. Keskmine kliirens oli kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel 0,42 ml/min/kg, hemodialüüsitavatel patsientidel kahe hemodialüüsi vahel 0,33 ml/min/kg ja hemodialüüsi ajal 1,57 ml/min/kg, samal ajal kui tervetel vabatahtlikel oli see näitaja 0,58 ml/min/kg. Keskmine plasma poolväärtusaeg oli 42,9 tundi (krooniline neerupuudulikkus), 57,4 tundi (hemodialüüside vahel) ja 13,0 tundi (hemodialüüsi ajal) ning 26,2 tundi tervetel vabatahtlikel. Keskmiselt ligikaudu 20% (vahemik = 5,6…35,1) organismis esinevast lamotrigiinist elimineeriti 4-tunnise hemodialüüsi jooksul. Sellel patsiendirühmal sõltub lamotrigiini algannus samaaegselt kasutatavatest ravimitest; oluliselt langenud neerufunktsiooni korral tuleb vähendada lamotrigiini säilitusannust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Lamotrigiini ühekordse annuse farmakokineetilises uuringus osales 24 erineva raskusastmega maksakahjustusega patsienti ja 12 tervet isikut kontrollrühmas. Lamotrigiini keskmine kliirens oli 0,31, 0,24 või 0,10 ml/min/kg vastavalt A, B või C raskusastmega (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) maksakahjustuse korral, võrreldes 0,34 ml/min/kg tervetel kontrollrühma isikutel. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel peab lamotrigiini alg-, vahepealset ja säilitusannust üldjuhul vähendama (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes närilistel ja küülikutel ei täheldatud kliinilise ekspositsiooniga sarnaste või väiksemate ekspositsiooni väärtuste puhul ravimi teratogeenset toimet, kuid ilmnes loote kehakaalu vähenemine ja skeleti aeglustunud luustumine. Kuna suuremaid ekspositsiooni väärtusi ei olnud loomadel võimalik uurida emaslooma mürgistuse raskuse tõttu, ei ole lamotrigiini teratogeenset potentsiaali iseloomustatud kliinilisest ekspositsioonist suuremate väärtuste puhul.

Rottidel täheldati nii loote kui postnataalse suremuse tõusu, kui lamotrigiini manustati tiinuse lõpuosas ja varasel postnataalsel perioodil. Neid toimeid täheldati kliinilise ekspositsiooniga madalamate väärtuste puhul.

Noortel rottidel täheldati mõju õppimisvõimele Bieli labürinditestis, balanopreputsiaalse eraldumise ja tupe arengu vähest aeglustumist ning vähenenud postnataalset kaaluiivet F1 loomadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid väiksemad terapeutilisest ekspositsioonist täiskasvanud inimestel, mis põhines keha pindalal.

Loomkatsetes ei ilmnenud viljakuse langust lamotrigiini toimel. Rottidel vähenes lamotrigiini toimel foolhappe tase loote organismis. Foolhappe defitsiit on seotud suurenenud riskiga kaasasündinud väärarengute tekkeks nii loomadel kui inimestel.

Lamotrigiin põhjustas annusega seotud hEGR kanali nn sabavoolu inhibeerimist inimese embrüo neerurakkudes. IC50 oli ligikaudu üheksa korda kõrgem maksimaalsest terapeutilisest vaba ravimi kontsentratsioonist. Lamotrigiin ei põhjustanud loomadel QT pikenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu kaks korda suuremad maksimaalsest terapeutilisest vaba ravimi kontsentratsioonist. Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus puudus lamotrigiinil kliiniliselt oluline toime QT-intervallile (vt lõik 5.1).

In vitro uuringud näitavad, et terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides avaldab lamotrigiin IB klassi antiarütmilist toimet. See inhibeerib inimese südame naatriumikanaleid kiire onset ja offset kineetika ning tugeva sõltuvusega pingest, mis on kooskõlas teiste IB klassi antiarütmikumidega. Põhjalikus QT uuringus ei aeglustanud lamotrigiini terapeutilised annused ventrikulaarset ülejuhet (QRS-kompleksi laienemine) tervetel isikutel, kuid kliiniliselt olulise strukturaalse või funktsionaalse südamehaigusega patsientidel võib lamotrigiin potentsiaalselt aeglustada ventrikulaarset ülejuhet (QRS-i laienemine) ja esile kutsuda proarütmia (vt lõik 4.4)

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Povidoon Magneesiumstearaat Talk Kolloidne veevaba ränidioksiid Kollane raudoksiid (E172) (ainult 100 mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Alu blisterpakendid, mis sisaldavad 30, 50, 60 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ptr Pharma Consulting Unipessoal Lda. Rua Brito Pais 8c Miraflores Alges Lisbon 1495-028 Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 1257426 100 mg: 1257726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026