RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosakad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 10,4 mm x 4,9 mm ning märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘50’ teisel küljel. Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollased, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 13,2 mm x 6,1 mm ning märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘100’ teisel küljel.

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lõheroosad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 15,1 mm x 7,0 mm ning märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘150’ teisel küljel.

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinised, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 16,6 mm x 7,8 mm ning märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘200’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lacosamide UCB on näidustatud monoteraapiaks epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Lacosamide UCB on näidustatud täiendavaks raviks:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;
• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Soovitatav annustamine täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest on kokkuvõtlikult esitatud järgmises tabelis. Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega. Patsiendile tuleb anda juhised, et kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada kohe ja seejärel manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Kui patsient märkab vahelejäänud annust hetkel, kui järgmise manustamiseni on jäänud kuni 6 tundi, tuleb oodata ja manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Patsiendid ei tohi manustada topeltannust.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga 50 kg ja enam, ning täiskasvanud

Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia: 50 mg kaks korda 50 mg kaks korda Monoteraapia: kuni 300 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) või ööpäevas ööpäevas (600 mg/ööpäevas) 100 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) (200 mg/ööpäevas) nädalaste Täiendav ravi: kuni 200 mg kaks korda Täiendav ravi: 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) Alternatiivne algannus* (vajadusel): 200 mg ühekordne küllastusannus, seejärel 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) * Küllastusannusega võidakse patsientidel alustada olukorras, kus arsti hinnangul on vaja kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja raviefekt. See tuleb manustada arsti järelevalve all, arvestades potentsiaalselt suuremat tõsiste südamerütmihäirete ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.8). Küllastusannuse manustamist ägedate seisundite, näiteks status epilepticus'e korral, ei ole uuritud.

Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid* Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia ja täiendav ravi: 1 mg/kg kaks Monoteraapia: 1 mg/kg kaks korda ööpäevas korda ööpäevas - kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) (2 mg/kg (12 mg/kg ööpäevas) patsientidel ≥ 10 kg * Lastel kehakaaluga alla 50 kg on soovitatav alustada ravi Lacosamide UCB 10 mg/ml siirupiga.

50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas) ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta. Täiendav ravi (partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas).

Lapsed alates 2 aasta vanusest ja noorukid kehakaaluga alla 50 kg

Annus määratakse kehakaalu järgi. Seetõttu on soovitatav alustada ravi siirupiga ja soovi korral minna üle tablettidele. Siirupit välja kirjutades tuleb annust väljendada mahus (ml), mitte massis (mg).

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravi) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg

ööpäevas). Lastel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Täiendav ravi (primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alates 4 aasta vanusest või partsiaalsete krambihoogude ravis alates 2 aasta vanusest) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu on lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 20 kg soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg on soovitatav maksimaalne annus 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) ja lastel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas), kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) kasutas väike arv viimase rühma lapsi annust kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega (algne monoteraapia või üleminek monoteraapiale partsiaalsete krambihoogude ravis või täiendav ravi partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis-klooniliste krambihoogude ravis) Noorukitel ja lastel kehakaaluga üle 50 kg ning täiskasvanutel võib ravi lakosamiidiga alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimaliku tõsise südamearütmia ja närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelevalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, astmeliselt, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Meditsiinilise vajaduse korral võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliiniliste kasude/riskide hindamine ning vajadusel lakosamiidravi katkestada.

Eripopulatsioonid Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg päevas ja annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine.

Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega üle 50 kg kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas. Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Üle 50 kg kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ei soovitata kasutada primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alla 4 aasta vanustel lastel ega partsiaalsete krambihoogude ravis alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neis vanuserühmades on piiratud. Väljaspool müügiloaga kinnitatud näidustust on lakosamiidi uuritud vastsündinutel (vanuses 0–28 päeva), kellel esinesid korduvad elektroentsefalograafilised vastsündinu krambid. Osalejate väikese arvu tõttu ei võimaldanud uuringu tulemused aga järeldada, et sellisest kasutamisest saadav kasu ületaks riskid, ning annustamise kohta ei saa soovitusi anda. Praegu teadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Küllastusannus Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Küllastusannuse kasutamine pole alla 50 kg kaaluvate noorukite ja laste puhul soovitatav.

Manustamisviis

Lakosamiidi õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel patsientidel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoli, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, südame kloppimine, hingamisraskused, minestamise tunne/minestamine) . Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Uute või süvenevate müoklooniliste krambihoogude potentsiaalne tekkimine

Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseeruvaid toonilis- kloonilisi krambihooge, on esinenud uute müoklooniliste krambihoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi krambihooge, tuleb üht tüüpi krambihoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi krambihoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes. Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel

Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust pole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide juures. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-

glükoproteiini poolt sooles. In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilistest andmetest nähtub, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas). CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord päevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid. Tugevad ensüümide indutseerijad (rifampitsiin või liht-naistepuna, Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel. Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimelistes naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata.

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata. Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Soovitatav on katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul. Kõikides nendes kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus. Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, oli kooskõlas partsiaalsete krambihoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidiga ravi lõpetamisest tulenenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalne mõtlemine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%.

Kõrvaltoimed

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere- ja lümfihäired Agranulotsütoos(1) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi Ravimist põhjustatud häired suhtes(1) reaktsioon koos Psühhiaatrilised Depressioon Agressiivne häired Segasusseisund käitumine Närvisüsteemi Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Kramp häired Peavalu krambihood(3) Koordinatsiooni Silma kahjustused Diploopia Nägemise Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Tinnitus Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded maksa häired funktsionaalsetes Naha ja nahaaluskoe Pruuritus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni kahjustused Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) Lihaste, luustiku ja Lihaste krambid sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri Naha latseratsioonid tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. (2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude uuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane. Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil. Kõrvalekalded laboratoorsetes testides Lakosamiidi platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Lacosamide UCB grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN. Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik

ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete krambihoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni vähem kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni vähem kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste puhul piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud lisakõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10). Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed krambihood) Täiskasvanud

Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%). Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatu partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas.

Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1…3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/ööpäevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastastel lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsioonipõhimõttega toetatud tõhusust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikud patsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset krambihoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning krambivaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n=172) või lakosamiidi (n=171). Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati 2 jagatuna. Tiitrimisperioodil kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik. Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3-ks viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi, või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi. Lakosamiidi- ja platseeborühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p=0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277). Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidirühmas, võrreldes 33,3% platseeborühmas. Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseeborühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil. Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood)

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu, randomiseeriti suhtega 1 : 1 kas lakosamiidi- või

platseeborühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ja vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga). Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas.

Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Mediaan (päevades) 77,0 - 95 % usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95 % usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Krambihoogudeta Stratifitseeritud hinnang Kaplan-Meieri 17,2 31,3 järgi (%) 95 % usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95 % usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011 Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu. Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega. Vastsündinute korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutne ravi Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina vastsündinute (0 –28 päeva vanused) korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutses ravis hinnati avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus. Esmane tulemusnäitaja oli krambikoormuse vähenemine hindamisperioodi video-EEG-s võrreldes lähtetaseme video-EEG-ga. Kakskümmend üheksa patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lakosamiidi või aktiivset võrdlusravimit, mis valiti ja mille annus määrati vastavalt kohaliku ravistandardi kohasele tavapraktikale. Vähemalt ühe uuringuravimi annuse sai 26 patsienti, neist 14 lakosamiidirühmas ja 12 aktiivse võrdlusravimi rühmas. Lakosamiidirühma vastsündinutele manustati lakosamiidi annuses 15 mg/kg ööpäevas, jagatuna kolmeks võrdseks annuseks (5 mg/kg kolm korda ööpäevas, ilma annuse tiitrimiseta), 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Intravenoosse lakosamiidravi keskmine (SD) kestus oli 5,9 (2,6) päeva. Hindamisperioodil (1 – 3 tundi pärast esimese annuse manustamist) saavutati ravivastus 9-l 15-st lakosamiidirühma ja 6-l 9-st aktiivse võrdlusravimi rühma randomiseeritud uuringus osalejast. Krambikoormuse absoluutne keskmine (SD) vähenemine oli lakosamiidirühmas (N = 15) 6,64 (6,55) min/h ja aktiivse võrdlusravimi rühmas (N =

9) 2,45 (14,83) min/h.

Efektiivsustulemuste tõlgendamist piiras uuringusse kaasatud patsientide väike arv. Kokku teatas 14 uuringus osalejat (53,8%) 42 ravi ajal tekkinud kõrvaltoimest (TEAE): lakosamiidirühmas esines 9 osalejal (64,3%) kokku 21 TEAE-d ning aktiivse võrdlusravimi rühmas 5 osalejal (41,7%) samuti kokku 21 TEAE-d. Enamiku ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissageduses kahe rühma vahel olulisi erinevusi ei täheldatud. Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, kuid ohutusandmete tõlgendamist piirab valimi väike suurus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab C umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Lacosamide UCB tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed. Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust. Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O-desmetüül metaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda päevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda. Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. max Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi

järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus

asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2). Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades ulatuslikke plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuue platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilise uuringu ja viie avatud uuringuga, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg/ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasma kliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasma kliirens 1,74 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel ja partsiaalsete krambihoogudega patsientidel. Vastsündinute uuringus, kus lakosamiidi manustati intravenoosselt annuses 5 mg/kg kolm korda ööpäevas, oli keskmine tasakaalukontsentratsiooni korral saavutatud ekspositsioon suurem kui täiskasvanutel, kes said lakosamiidi suukaudselt annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, kuid ekspositsioonivahemikud kattusid osaliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon. Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli

vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta. Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid kvalitatiivselt täiskasvanud loomade omadest. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos veevaba kolloidne ränidioksiid krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172) indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132) Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172)

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk titaandioksiid (E171) indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid 14, 28 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend, mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend, mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/004 EU/1/19/1383/005 EU/1/19/1383/006 EU/1/19/1383/007 EU/1/19/1383/008 EU/1/19/1383/009 EU/1/19/1383/010 EU/1/19/1383/011 EU/1/19/1383/012 EU/1/19/1383/013 EU/1/19/1383/014 EU/1/19/1383/015 EU/1/19/1383/016 EU/1/19/1383/017 EU/1/19/1383/018 EU/1/19/1383/019 EU/1/19/1383/020 EU/1/19/1383/021 EU/1/19/1383/022 EU/1/19/1383/023 EU/1/19/1383/024 EU/1/19/1383/025 EU/1/19/1383/026 EU/1/19/1383/027

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stardipakend (ainult 50 kg ja enam kaaluvatele noorukitele ja lastele ning täiskasvanutele) Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosakad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 10,4 mm x 4,9 mm ning märgistusega ’SP’ ühel ja ’50’ teisel küljel. Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollased, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 13,2 mm x 6,1 mm ning märgistusega ’SP’ ühel ja ’100’ teisel küljel.

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lõheroosad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 15,1 mm x 7,0 mm ning märgistusega ’SP’ ühel ja ’150’ teisel küljel.

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinised, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudse suurusega 16,6 mm x 7,8 mm ning märgistusega ’SP’ ühel ja ’200’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lacosamide UCB on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks raviks epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Lacosamide UCB on näidustatud täiendavaks raviks:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;
• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega. Patsiendile tuleb anda juhised, et kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada kohe ja seejärel manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Kui patsient märkab vahelejäänud annust hetkel, kui järgmise manustamiseni on jäänud kuni 6 tundi, tuleb oodata ja manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Patsiendid ei tohi manustada topeltannust.

50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi (partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis- klooniliste krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas).

Lacosamide UCB stardipakend sisaldab esimese 2 kuni 4 ravinädala jaoks 4 erinevat pakendit (üks iga tableti tugevuse kohta), igas pakendis on 14 tabletti. Ravikuuri pikkus oleneb patsiendi ravivastusest ja taluvusest. Pakendid on märgistatud kui 'Nädal 1' (2, 3 või 4). Esimesel ravipäeval alustab patsient Lacosamide UCB 50 mg tablettide võtmist kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas). Teise nädala jooksul võtab patsient Lacosamide UCB 100 mg tablette kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib võtta Lacosamide UCB-d 150 mg kaks korda ööpäevas (300 mg/ööpäevas) 3. nädalal ja Lacosamide UCB 200 mg tablette kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas) 4. nädalal.

Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, astmeliselt, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Meditsiinilise vajaduse korral võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliiniliste kasude/riskide hindamine ning vajadusel lakosamiidravi katkestada.

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei tule annust kohandada. Üle 50 kg kaaluvatel lastel ning raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta. Kõikidel neerukahjustusega patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega üle 50 kg kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas. Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid. Lapsed 50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed 50 kg ja enam kaaluvate noorukite ja laste puhul kehtivad samad annustamisjuhised kui täiskasvanutel (vt eespool). Alla 50 kg kaaluvad noorukid ja lapsed (alates 2 aasta vanusest) Käesolev komplekt ei sobi selle kategooria patsientidele.

Alla 2-aastased lapsed Lakosamiidi ei soovitata kasutada alla 4-aastastel lastel primaarsete generaliseerunud toonilis- klooniliste krampide raviks ega alla 2-aastastel lastel fokaalsete krampide raviks, sest nende vanuserühmade kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid vähe. Väljaspool heakskiidetud näidustusi on lakosamiidi uuritud ka 0 –28 päeva vanustel vastsündinutel, kellel esinesid korduvad elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsed krambid. Uuringus osalenute vähese arvu tõttu ei olnud siiski võimalik järeldada, et sellise kasutamise kasulikkus kaaluks üles sellega seotud riskid. Praegu kättesaadavad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoli, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, südame kloppimine, hingamisraskused, minestamise tunne/minestamine) . Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Uute või süvenevate müoklooniliste krambihoogude potentsiaalne tekkimine

Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseeruvaid toonilis- kloonilisi krambihooge, on esinenud uute müoklooniliste krambihoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi krambihooge, tuleb üht tüüpi krambihoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi krambihoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes.

Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel

Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust pole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide juures. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilistest andmetest nähtub, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas). CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord päevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid. Tugevad ensüümide indutseerijad (rifampitsiin või liht-naistepuna, Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega. Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimeliste naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata.

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata. Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist. Imetamine

Lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Soovitatav on katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul. Kõikides nendes kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, oli kooskõlas partsiaalsete krambihoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidiga ravi lõpetamisest tulenenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalne mõtlemine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%. Kõrvaltoimed

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni

<1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses. Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere- ja lümfihäired Agranulotsütoos(1) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi Ravimist häired suhtes(1) põhjustatud

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Psühhiaatrilised Depressioon Agressiivne käitumine häired Segasusseisund Agitatsioon(1) Närvisüsteemi häired Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Kramp Silma kahjustused Diploopia Nägemise Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Tinnitus Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded maksa häired funktsionaalsetes Naha ja nahaaluskoe Pruuritus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni kahjustused Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) Lihaste, luustiku ja Lihaste krambid sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri Naha latseratsioonid tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. (2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude uuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane. Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides Lakosamiidi platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Lacosamide UCB grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete krambihoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni vähem kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni vähem kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste puhul piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud lisakõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Eakad Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet. Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed krambihood) Täiskasvanud

Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin

CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnangud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatu partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1…3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastastel lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsioonipõhimõttega toetatud tõhusust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikud patsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset krambihoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning krambivaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n = 172) või lakosamiidi (n = 171). Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati 2 jagatuna. Tiitrimisperioodil kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik.

Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3-ks viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi, või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi. Lakosamiidi- ja platseeborühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p = 0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277). Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidirühmas, võrreldes 33,3% platseeborühmas. Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseeborühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood)

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu, randomiseeriti suhtega 1 : 1 kas lakosamiidi- või platseeborühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ja vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga). Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas.

Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Mediaan (päevades) 77,0 - 95 % usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95 % usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Krambihoogudeta Stratifitseeritud hinnang Kaplan-Meieri 17,2 31,3 järgi (%) 95 % usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95 % usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011 Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu. Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega.

Vastsündinute korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutne ravi

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina vastsündinute (0 –28 päeva vanused) korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutses ravis hinnati avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus. Esmane tulemusnäitaja oli krambikoormuse vähenemine hindamisperioodi video-EEG-s võrreldes lähtetaseme video-EEG-ga. Kakskümmend üheksa patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lakosamiidi või aktiivset võrdlusravimit, mis valiti ja mille annus määrati vastavalt kohaliku ravistandardi kohasele tavapraktikale. Vähemalt ühe uuringuravimi annuse sai 26 patsienti, neist 14 lakosamiidirühmas ja 12 aktiivse võrdlusravimi rühmas. Lakosamiidirühma vastsündinutele manustati lakosamiidi annuses 15 mg/kg ööpäevas, jagatuna kolmeks võrdseks annuseks (5 mg/kg kolm korda ööpäevas, ilma annuse tiitrimiseta), 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Intravenoosse lakosamiidravi keskmine (SD) kestus oli 5,9 (2,6) päeva. Hindamisperioodil (1 – 3 tundi pärast esimese annuse manustamist) saavutati ravivastus 9-l 15-st lakosamiidirühma ja 6-l 9-st aktiivse võrdlusravimi rühma randomiseeritud uuringus osalejast. Krambikoormuse absoluutne keskmine (SD) vähenemine oli lakosamiidirühmas (N = 15) 6,64 (6,55) min/h ja aktiivse võrdlusravimi rühmas (N =

9) 2,45 (14,83) min/h.

Efektiivsustulemuste tõlgendamist piiras uuringusse kaasatud patsientide väike arv. Kokku teatas 14 uuringus osalejat (53,8%) 42 ravi ajal tekkinud kõrvaltoimest (TEAE): lakosamiidirühmas esines 9 osalejal (64,3%) kokku 21 TEAE-d ning aktiivse võrdlusravimi rühmas 5 osalejal (41,7%) samuti kokku 21 TEAE-d. Enamiku ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissageduses kahe rühma vahel olulisi erinevusi ei täheldatud. Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, kuid ohutusandmete tõlgendamist piirab valimi väike suurus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab C umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Lacosamide UCB tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed. Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust. Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O-desmetüül metaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda päevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. max Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud. Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades ulatuslikke plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuue platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilise uuringu ja viie avatud uuringuga, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1 segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasma kliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34 l/h. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasma kliirens 1,74 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel ja partsiaalsete krambihoogudega patsientidel. Vastsündinute uuringus, kus lakosamiidi manustati

intravenoosselt annuses 5 mg/kg kolm korda ööpäevas, oli keskmine tasakaalukontsentratsiooni korral saavutatud ekspositsioon suurem kui täiskasvanutel, kes said lakosamiidi suukaudselt annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, kuid ekspositsioonivahemikud kattusid osaliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon. Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta. Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid kvalitatiivselt täiskasvanud loomade omadest. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos veevaba kolloidne ränidioksiid krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk titaandioksiid (E171)

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172), indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132) Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172)

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172) Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blister, suletud alumiiniumfooliumiga. Stardipakend sisaldab 4 karpi, igas karbis 14 Lacosamide UCB õhukese polümeerikattega tabletti 50 mg, 100 mg, 150 mg ja 200 mg.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 10 mg/ml siirup

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml siirupit sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 200 ml pudel sisaldab 2000 mg lakosamiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml Lacosamide UCB siirupit sisaldab 187 mg sorbitooli (E420), 2,60 mg naatrium- metüülparahüdroksübensoaati (E219), 2,14 mg propüleenglükooli (E1520), 1,42 mg naatriumi ja 0,032 mg aspartaami (E951).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Siirup. Kergelt viskoosne, selge, värvitu kuni kollakaspruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lacosamide UCB on näidustatud monoteraapiaks epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Lacosamide UCB on näidustatud täiendavaks raviks:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;
• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Järgmises tabelis on kokku võetud annustamissoovitused täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 2 aasta vanusest. Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega. Patsiendile tuleb anda juhised, et kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada kohe ja seejärel manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Kui patsient märkab vahelejäänud annust hetkel, kui järgmise manustamiseni on jäänud kuni 6 tundi, tuleb oodata ja manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Patsiendid ei tohi manustada topeltannust.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga 50 kg ja enam, ning täiskasvanud Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia: 50 mg kaks korda 50 mg kaks korda Monoteraapia: kuni 300 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) või ööpäevas ööpäevas (600 mg/ööpäevas) 100 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) (200 mg/ööpäevas) nädalaste Täiendav ravi: kuni 200 mg kaks korda Täiendav ravi: 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) Alternatiivne algannus* (vajadusel): 200 mg ühekordne küllastusannus, seejärel 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas)

* Küllastusannusega võidakse patsientidel alustada olukorras, kus arsti hinnangul on vaja kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja raviefekt. See tuleb manustada arsti järelevalve all, arvestades potentsiaalselt suuremat tõsiste südamerütmihäirete ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.8). Küllastusannuse manustamist ägedate seisundite, näiteks status epilepticus'e korral, ei ole uuritud. Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid

Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia ja täiendav ravi: 1 mg/kg kaks Monoteraapia: 1 mg/kg kaks korda ööpäevas korda ööpäevas - kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) (2 mg/kg (12 mg/kg ööpäevas) patsientidel ≥ 10 kg

50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas) ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi (partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas).

Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid

Annus määratakse kehakaalu järgi. Seetõttu on soovitatav alustada ravi siirupiga ja soovi korral minna üle tablettidele. Siirupit välja kirjutades tuleb annust väljendada mahus (ml), mitte massis (mg).

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravi) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Allpool tabelites on siirupi korraga sissevõetavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Siirupi täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi. Arvutatud maht tuleb ümardada mõõtevahendi lähima gradueeringutähiseni. Kui arvutatud maht jääb kahest gradueeringutähisest võrdsele kaugusele, siis tuleb ümardada suurema gradueeringutähiseni (vt lõik „Manustamisviis“).

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) algannus Maksimaalne Soovitatav vahend: 10 ml süstal 1 ml kuni 20 ml mahu jaoks Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 12 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) (120 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) (150 mg) 30 kg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml (30 mg) (60 mg) (90 mg) (120 mg) (150 mg) (180 mg) 35 kg 3,5 ml 7 ml 10,5 ml 14 ml 17,5 ml 21 ml* (35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg) 1 ml kuni 20 ml mahu manustamiseks tuleb patsiendil soovitada kasutada 10 ml suusüstalt. * Üle 20 ml mahu manustamiseks tuleb patsiendil soovitada kasutada 30 ml mõõtetopsikut.

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel ja noorukitel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas(1) Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) algannus Maksimaalne Soovitatav vahend: 10 ml süstal 1 ml kuni 20 ml mahu jaoks Kehakaal Manustatav maht 40 kg 4 ml 8 ml 12 ml 16 ml 20 ml (40 mg) (80 mg) (120 mg) (160 mg) (200 mg) 45 kg 4,5 ml 9 ml 13,5 ml 18 ml 22,5 ml* (45 mg) (90 mg) (135 mg) (180 mg) (225 mg) (1) 50 kg või suurema kehakaaluga noorukite annused on samad kui täiskasvanutel. 1 ml kuni 20 ml mahu manustamiseks tuleb patsiendil soovitada kasutada 10 ml suusüstalt. * Üle 20 ml mahu manustamiseks tuleb patsiendil soovitada kasutada 30 ml mõõtetopsikut. Täiendav ravi (primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alates 4 aasta vanusest või partsiaalsete krambihoogude ravis alates 2 aasta vanusest) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu on lastel kehakaaluga10 kg kuni vähem kui 20 kg soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg on soovitatav maksimaalne annus 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) ja lastel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas), kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) kasutas väike arv viimase rühma lapsi annust kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas).

Allpool tabelites on siirupi korraga sissevõetavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Siirupi täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi. Arvutatud maht tuleb ümardada mõõtevahendi lähima gradueeringutähiseni. Kui arvutatud maht jääb kahest gradueeringutähisest võrdsele kaugusele, siis tuleb ümardada suurema gradueeringutähiseni.

Täiendava ravi annused lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 20 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) Algannus Maksimaalne Soovitatav vahend: 10 ml süstal 1 ml kuni 20 ml mahu jaoks Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 12 kg 1,2 ml 2,4 ml 3,6 ml 4,8 ml 6 ml 7,2 ml (12 mg) (24 mg) (36 mg) (48 mg) (60 mg) (72 mg) 14 kg 1,4 ml 2,8 ml 4,2 ml 5,6 ml 7 ml 8,4 ml (14 mg) (28 mg) (42 mg) (56 mg) (70 mg) (84 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) 16 kg 1,6 ml 3,2 ml 4,8 ml 6,4 ml 8 ml 9,6 ml (16 mg) (32 mg) (48 mg) (64 mg) (80 mg) (96 mg) 18 kg 1,8 ml 3,6 ml 5,4 ml 7,2 ml 9 ml 10,8 ml (18 mg) (36 mg) (54 mg) (72 mg) (90 mg) (108 mg)

Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal Määratud annus 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) Algannus Maksimaalne Soovitatav vahend: 10 ml süstal 1 ml kuni 20 ml mahu jaoks Kehakaal Manustatav maht 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 22 kg 2,2 ml 4,4 ml 6,6 ml 8,8 ml 11 ml (20 mg) (44 mg) (66 mg) (88 mg) (110 mg) 24 kg 2,4 ml 4,8 ml 7,2 ml 9,6 ml 12 ml (24 mg) (48 mg) (72 mg) (96 mg) (120 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) 26 kg 2,6 ml 5,2 ml 7,8 ml 10,4 ml 13 ml (26 mg) (52 mg) (78 mg) (104 mg) (130 mg) 28 kg 2,8 ml 5,6 ml 8,4 ml 11,2 ml 14 ml (28 mg) (56 mg) (84 mg) (112 mg) (140 mg) Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal Määratud annus 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) Algannus Maksimaalne Soovitatav vahend: 10 ml süstal 1 ml kuni 20 ml mahu jaoks Kehakaal Manustatav maht 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega (algne monoteraapia või üleminek monoteraapiale partsiaalsete krambihoogude ravis või täiendav ravi partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis-klooniliste krambihoogude ravis) Noorukitel ja lastel kehakaaluga üle 50 kg ning täiskasvanutel võib ravi lakosamiidiga alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimaliku tõsise südamearütmia ja närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelevalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral). Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, astmeliselt, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Meditsiinilise vajaduse korral võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliiniliste kasude/riskide hindamine ning vajadusel lakosamiidravi katkestada.

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg päevas ja annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta. Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega üle 50 kg kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas. Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. üle 50 kg kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid. Lapsed Lakosamiidi ei soovitata kasutada primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alla 4 aasta vanustel lastel ega partsiaalsete krambihoogude ravis alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neis vanuserühmades on piiratud. Väljaspool heakskiidetud näidustusi on lakosamiidi uuritud ka 0 –28 päeva vanustel vastsündinutel, kellel esinesid korduvad elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsed krambid. Uuringus osalenute vähese arvu tõttu ei olnud siiski võimalik järeldada, et sellise kasutamise kasulikkus kaaluks üles sellega seotud riskid. Praegu kättesaadavad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2. Küllastusannus Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Küllastusannuse kasutamine pole alla 50 kg kaaluvate noorukite ja laste puhul soovitatav.

Manustamisviis

Lakosamiidi siirup on suukaudseks kasutamiseks.

Palun loksutage pudelit enne Lacosamide UCB siirupi tarvitamist. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Lakosamiidi siirupi pakendis on kaasas:

• üks 30 ml mõõtetopsik. Üks mõõtetopsikutäis (30 ml) vastab 300 mg lakosamiidile. Väikseim maht on 5 ml, mis vastab 50 mg lakosamiidile. Alates 5 ml gradueeringutähisest vastab iga aste 5 ml-le, mis võrdub 50 mg lakosamiidiga;
• üks 10 ml suusüstal (mustad gradueeringutähised) koos adapteriga. Üks suusüstlatäis (10 ml) vastab 100 mg lakosamiidile. Väikseim väljatõmmatav maht on 1 ml, mis vastab 10 mg lakosamiidile. Alates 1 ml gradueeringutähisest vastab iga aste 0,25 ml-le, mis võrdub 2,5 mg lakosamiidiga.

Arst peab patsiendile soovitama sobiva manustamisvahendi kasutamist.

Kui vajalik annus on 10 mg (1 ml) kuni 100 mg (10 ml), tuleb kasutada 10 ml suusüstalt. Kui vajalik annus on 100 mg (10 ml) kuni 200 mg (20 ml), tuleb kasutada 10 ml suusüstalt kaks korda. Kui vajalik annus on suurem kui 200 mg (20 ml), tuleb kasutada 30 ml mõõtetopsikut. Annus tuleb ümardada mõõtevahendi lähima gradueeringutähiseni.

Kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8). Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel patsientidel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoli, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, südame kloppimine, hingamisraskused, minestamise tunne/minestamine). Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Uute või süvenevate müoklooniliste krambihoogude potentsiaalne tekkimine

Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseeruvaid toonilis- kloonilisi krambihooge, on esinenud uute müoklooniliste krambihoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi krambihooge, tuleb üht tüüpi krambihoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi krambihoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes.

Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel

Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust pole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

Abiained

Talumatust põhjustada võivad abiained Lacosamide UCB siirup sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalikud on hilistüüpi reaktsioonid). Lacosamide UCB siirup sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kellel esineb fruktoosi intolerantsi kaasasündinud häireid (harvaesinevad), ei tohiks seda ravimit kasutada. Sorbitool võib põhjustada seedetraktis ebamugavustunnet ja olla kergelt lahtistava toimega. Lacosamide UCB siirup sisaldab aspartaami (E951), fenüülalaniini eelainet, mis võib kahjulik olla fenüülketonuuriaga patsientidele. Prekliinilised ja kliinilised andmed puuduvad, et hinnata aspartaami kasutamist alla 12 nädala vanustel imikutel. Lacosamide UCB siirup sisaldab propüleenglükooli (E1520).

Naatriumi sisaldus Lacosamide UCB siirup sisaldab 1,42 mg naatriumi milliliitris, mis on võrdne 0,07%-ga MTO soovitatud naatriumi maksimaalse ööpäevas tarbitava kogusega, ehk täiskasvanutel 2 g naatriumi. Kaaliumi sisaldus Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) 60 ml-s, see tähendab põhimõtteliselt kaaliumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud

näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilistest andmetest nähtub, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas). CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord päevas) ei andnud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid. Tugevad ensüümide indutseerijad (rifampitsiin või liht-naistepuna, Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel. Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimeliste naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata.

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata. Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Soovitatav on katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul. Kõikides nendes kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus. Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, oli kooskõlas partsiaalsete krambihoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidiga ravi lõpetamisest tulenenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalne mõtlemine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%.

Kõrvaltoimed

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere- ja lümfihäired Agranulotsütoos(1) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi Ravimist põhjustatud häired suhtes(1) reaktsioon koos Psühhiaatrilised Depressioon Agressiivne käitumine häired Segasusseisund Agitatsioon(1) Närvisüsteemi häired Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Kramp Peavalu krambihood(3) Koordinatsiooni häired Silma kahjustused Diploopia Nägemise Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Tinnitus Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded maksa häired funktsionaalsetes Naha ja nahaaluskoe Pruuritus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni kahjustused Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) Lihaste, luustiku ja Lihaste krambid sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri Naha latseratsioonid tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. (2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude uuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane. Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil. Kõrvalekalded laboratoorsetes testides Lakosamiidi platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Lacosamide UCB grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete krambihoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni vähem kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni vähem kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste kohta piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud lisakõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10). Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotukesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud

aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed krambihood) Täiskasvanud

Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatu partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva). Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 13 antiepileptilise ravimiga patsiendil, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34%

lakosamiidi 200 mg ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastastel lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsioonipõhimõttega toetatud tõhusust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikud patsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset krambihoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning krambivaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n=172) või lakosamiidi (n=171). Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati 2 jagatuna. Tiitrimisperioodil kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik. Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3-ks viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi, või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi. Lakosamiidi- ja platseeborühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p=0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277). Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidirühmas, võrreldes 33,3% platseeborühmas. Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseeborühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil. Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood)

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu, randomiseeriti suhtega 1 : 1 kas lakosamiidi- või platseeborühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ja vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga).

Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas.

Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Mediaan (päevades) 77,0 - 95 % usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95 % usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Krambihoogudeta Stratifitseeritud hinnang Kaplan-Meieri 17,2 31,3 järgi (%) 95 % usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95 % usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011 Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu. Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega. Vastsündinute korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutne ravi

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina vastsündinute (0 –28 päeva vanused) korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutses ravis hinnati avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus. Esmane tulemusnäitaja oli krambikoormuse vähenemine hindamisperioodi video-EEG-s võrreldes lähtetaseme video-EEG-ga. Kakskümmend üheksa patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lakosamiidi või aktiivset võrdlusravimit, mis valiti ja mille annus määrati vastavalt kohaliku ravistandardi kohasele tavapraktikale. Vähemalt ühe uuringuravimi annuse sai 26 patsienti, neist 14 lakosamiidirühmas ja 12 aktiivse võrdlusravimi rühmas. Lakosamiidirühma vastsündinutele manustati lakosamiidi annuses 15 mg/kg ööpäevas, jagatuna kolmeks võrdseks annuseks (5 mg/kg kolm korda ööpäevas, ilma annuse tiitrimiseta), 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Intravenoosse lakosamiidravi keskmine (SD) kestus oli 5,9 (2,6) päeva. Hindamisperioodil (1 – 3 tundi pärast esimese annuse manustamist) saavutati ravivastus 9-l 15-st lakosamiidirühma ja 6-l 9-st aktiivse võrdlusravimi rühma randomiseeritud uuringus osalejast. Krambikoormuse absoluutne keskmine (SD) vähenemine oli lakosamiidirühmas (N = 15) 6,64 (6,55) min/h ja aktiivse võrdlusravimi rühmas (N =

9) 2,45 (14,83) min/h.

Efektiivsustulemuste tõlgendamist piiras uuringusse kaasatud patsientide väike arv. Kokku teatas 14 uuringus osalejat (53,8%) 42 ravi ajal tekkinud kõrvaltoimest (TEAE): lakosamiidirühmas esines 9 osalejal (64,3%) kokku 21 TEAE-d ning aktiivse võrdlusravimi rühmas 5 osalejal (41,7%) samuti kokku 21 TEAE-d. Enamiku ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissageduses kahe rühma vahel olulisi erinevusi ei täheldatud. Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, kuid ohutusandmete tõlgendamist piirab valimi väike suurus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab C umbes 0,5...4 tundi pärast

manustamist. Lacosamide UCB tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed. Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O-desmetüül metaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt. Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. max Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2). Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades ulatuslikke plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuue platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilise uuringu ja viie avatud uuringuga, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1 segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasma kliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34 l/h. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasma kliirens 1,74 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel ja partsiaalsete krambihoogudega patsientidel. Vastsündinute uuringus, kus lakosamiidi manustati intravenoosselt annuses 5 mg/kg kolm korda ööpäevas, oli keskmine tasakaalukontsentratsiooni korral saavutatud ekspositsioon suurem kui täiskasvanutel, kes said lakosamiidi suukaudselt annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, kuid ekspositsioonivahemikud kattusid osaliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon. Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta. Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid kvalitatiivselt täiskasvanud loomade omadest. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased

arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

glütserool (E422) naatriumkarmelloos (kristalliseeruv) vedel sorbitool (E420) polüetüleenglükool 4000 naatriumkloriid veevaba sidrunhape atsesulfaamkaalium (E950) naatrium-metüülparahüdroksübensoaat (E219) maasika maitseaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520), maltooli) maskeeriv maitselisand (sisaldab propüleenglükooli (E1520), aspartaami (E951), atsesulfaamkaaliumi (E950), maltooli, deioniseeritud vett) puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Peale esmast avamist: 2 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 200 ml merevaigu värvi klaaspudel koos valge polüpropüleenist keeratava korgiga, üks 30 ml polüpropüleenist mõõtetopsik, üks 10 ml polüetüleenist/polüpropüleenist suusüstal (mustad gradueeringutähised) koos polüetüleenist adapteriga. Üks 30 ml mõõtetopsikutäis vastab 300 mg lakosamiidile. Väikseim maht on 5 ml, mis vastab 50 mg lakosamiidile. Alates 5 ml tähisest vastab iga gradueeritud vahemik 5 ml, mis võrdub 50 mg lakosamiidiga (nt 2 gradueeritud vahemikku võrdub 100 mg). Üks 10 ml suusüstlatäis vastab 100 mg lakosamiidile. Väikseim väljatõmmatav maht on 1 ml, mis vastab 10 mg lakosamiidile. Alates 1 ml tähisest vastab iga gradueeritud vahemik 0,25 ml, mis vastab 2,5 mg lakosamiidile.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 10 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 20 ml infusioonilahuse viaal sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml infusioonilahust sisaldab 2,99 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lacosamide UCB on näidustatud monoteraapiaks epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Lacosamide UCB on näidustatud täiendavaks raviks:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;
• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Lakosamiidravi võib alustada kas suukaudse (tabletid või siirup) või intravenoosse (infusioonilahus) manustamisega. Infusioonilahus on alternatiiviks patsientidele, kellel puhul suukaudne manustamine ei ole ajutiselt võimalik. Intravenoosse ravi kestuse lakosamiidiga otsustab arst; kliiniliste uuringute kogemuse põhjal manustatakse lakosamiidi täiendava ravi käigus intravenoosselt kaks korda päevas kuni 5 päeva jooksul. Ülemineku suukaudselt manustamiselt intravenoossele manustamisele (või vastupidi) võib teha ilma tiitrimiseta. Säilitada tuleb ööpäevane ravimi annus ja manustamine kaks korda päevas. Hoolikalt jälgida tuleb patsiente, kellel on teadaolevad südame juhtehäired, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid või kellel on raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt, südamepuudulikkus) või kui lakosamiidi annus on üle 400 mg/ööpäevas (vt allpool „Manustamisviis“ ja lõik 4.4). Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega.

Järgmises tabelis on kokku võetud annustamissoovitused täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 2 aasta vanusest.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga 50 kg ja enam, ning täiskasvanud

Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia: 50 mg kaks korda 50 mg kaks korda Monoteraapia: kuni 300 mg kaks ööpäevas (100 mg/ööpäevas) või ööpäevas korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas) 100 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) (200 mg/ööpäevas) nädalaste Täiendav ravi: kuni 200 mg kaks Täiendav ravi: 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) Alternatiivne algannus* (vajadusel): 200 mg ühekordne küllastusannus, seejärel 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas)

* Küllastusannusega võidakse patsientidel alustada olukorras, kus arsti hinnangul on vaja kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja raviefekt. See tuleb manustada arsti järelevalve all, arvestades potentsiaalselt suuremat tõsiste südamerütmihäirete ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.8). Küllastusannuse manustamist ägedate seisundite, näiteks status epilepticus'e korral, ei ole uuritud. Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid

Algannus Tiitrimine Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia ja täiendav ravi: 1 mg/kg kaks Monoteraapia: 1 mg/kg kaks korda ööpäevas korda ööpäevas - kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) (2 mg/kg (12 mg/kg ööpäevas) patsientidel ≥ 10 kg 50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda päevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda päevas (200 mg/ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda päevas (200 mg/ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda päevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda päevas (600 mg/ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas) ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi (partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg/ööpäevas). Lapsed alates 2 aasta vanusest ja noorukid kehakaaluga alla 50 kg

Annus määratakse kehakaalu järgi.

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravi) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Allpool tabelites on infusioonilahuse korraga manustatavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Infusioonilahuse täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi.

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) Algannus Maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 12 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) (120 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) (150 mg) 30 kg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml (30 mg) (60 mg) (90 mg) (120 mg) (150 mg) (180 mg) 35 kg 3,5 ml 7 ml 10,5 ml 14 ml 17,5 ml 21 ml (35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg)

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel ja noorukitel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas(1) Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) Algannus Maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 40 kg 4 ml 8 ml 12 ml 16 ml 20 ml (40 mg) (80 mg) (120 mg) (160 mg) (200 mg) 45 kg 4,5 ml 9 ml 13,5 ml 18 ml 22,5 ml (45 mg) (90 mg) (135 mg) (180 mg) (225 mg) (1) 50 kg või suurema kehakaaluga noorukite annused on samad kui täiskasvanutel. Täiendav ravi (primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alates 4 aasta vanusest või partsiaalsete krambihoogude ravis alates 2 aasta vanusest) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu on lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 20 kg soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg on soovitatav maksimaalne annus 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) ja lastel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas), kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) kasutas väike arv viimase rühma lapsi annust kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas).

Allpool tabelites on infusioonilahuse korraga manustatavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Infusioonilahuse täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi.

Täiendava ravi annused lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga alates 10 kg kuni vähem kui 20 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) Algannus Maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) Algannus Maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg)

Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) Algannus Maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega (algne monoteraapia või üleminek monoteraapiale partsiaalsete krambihoogude ravis või täiendav ravi partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis-klooniliste krambihoogude ravis) Noorukitel ja lastel kehakaaluga üle 50 kg ning täiskasvanutel võib ravi lakosamiidiga alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimaliku tõsise südamearütmia ja närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelevalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, astmeliselt, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Meditsiinilise vajaduse korral võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliiniliste kasude/riskide hindamine ning vajadusel lakosamiidravi katkestada. Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg päevas ja annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega üle 50 kg kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas. Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Üle 50 kg kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ei soovitata kasutada primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alla 4 aasta vanustel lastel ega partsiaalsete krambihoogude ravis alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neis vanuserühmades on piiratud Väljaspool heakskiidetud näidustusi on lakosamiidi uuritud ka 0 –28 päeva vanustel vastsündinutel, kellel esinesid korduvad elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsed krambid. Uuringus osalenute vähese arvu tõttu ei olnud siiski võimalik järeldada, et sellise kasutamise kasulikkus kaaluks üles sellega seotud riskid. Praegu kättesaadavad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Küllastusannus Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Küllastusannuse kasutamine pole alla 50 kg kaaluvate noorukite ja laste puhul soovitatav.

Manustamisviis

Infusioonilahust manustatakse 15...60 minuti jooksul kaks korda ööpäevas. Infusiooni kestus on eelistatult vähemalt 30 minutit, kui manustatakse annust > 200 mg infusiooni kohta (st > 400 mg ööpäevas). Lacosamide UCB infusioonilahus ei vaja intravenoosseks manustamiseks täiendavat lahjendamist või seda võib lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega või lakteeritud Ringeri süstelahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel patsientidel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoli, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, südame kloppimine, hingamisraskused, minestamise tunne/minestamine). Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Abiained

Ravimpreparaadi viaal sisaldab 59,8 mg naatriumi, mis on võrdne 3%-ga MTO soovitatud maksimaalse naatriumi ööpäevas tarbitava kogusega, ehk täiskasvanutel 2 g naatriumi.

Uute või süvenevate müoklooniliste krambihoogude potentsiaalne tekkimine Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseeruvaid toonilis- kloonilisi krambihooge, on esinenud uute müoklooniliste krambihoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi krambihooge, tuleb üht tüüpi krambihoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi krambihoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes.

Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel

Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust pole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide juures. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilistest andmetest nähtub, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas). CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord päevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid. Tugevad ensüümide indutseerijad (rifampitsiin või liht-naistepuna, Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel. Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimeliste naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata.

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata. Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Soovitatav on katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul. Kõikides nendes kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, oli kooskõlas partsiaalsete krambihoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidiga ravi lõpetamisest tulenenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalne mõtlemine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%.

Kõrvaltoimed

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere- ja lümfihäired Agranulotsütoos(1) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi Ravimist põhjustatud häired suhtes(1) reaktsioon koos Psühhiaatrilised Depressioon Agressiivne häired Segasusseisund käitumine Närvisüsteemi Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Kramp häired Peavalu krambihood(3) Koordinatsiooni Silma kahjustused Diploopia Nägemise Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Tinnitus

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded maksa häired funktsionaalsetes Naha ja nahaaluskoe Pruuritus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni kahjustused Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) Lihaste, luustiku ja Lihaste krambid sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired Erüteem(4) manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri Naha latseratsioonid tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. (2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude uuringutes. (4) Intravenoosse manustamisega seotud paiksed kõrvaltoimed. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane. Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides Lakosamiidi platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Lacosamide UCB grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete krambihoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni vähem kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni vähem kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste puhul piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud lisakõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10). Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed krambihood) Täiskasvanud

Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%). Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatu partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas

400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg ööpäevas, 400 mg ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1…3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel. Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda päevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastaste lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsioonipõhimõttega toetatud tõhusust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikudpatsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset krambihoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning krambivaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n=172) või lakosamiidi (n=171). Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati 2 jagatuna. Tiitrimisperioodil kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavtel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik. Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3-ks viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi, või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi. Lakosamiidi- ja platseeborühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p=0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277). Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidirühmas, võrreldes 33,3% platseeborühmas. Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseeborühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood)

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu, randomiseeriti suhtega 1 : 1 kas lakosamiidi- või platseeborühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ja vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga). Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas.

Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Mediaan (päevades) 77,0 - 95 % usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95 % usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Krambihoogudeta Stratifitseeritud hinnang Kaplan-Meieri 17,2 31,3 järgi (%) 95 % usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95 % usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011 Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu. Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega. Vastsündinute korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutne ravi

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina vastsündinute (0 –28 päeva vanused) korduvate elektroentsefalograafiliselt kinnitatud neonataalsete krampide akuutses ravis hinnati avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus. Esmane tulemusnäitaja oli krambikoormuse vähenemine hindamisperioodi video-EEG-s võrreldes lähtetaseme video-EEG-ga. Kakskümmend üheksa patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lakosamiidi või aktiivset võrdlusravimit, mis valiti ja mille annus määrati vastavalt kohaliku ravistandardi kohasele tavapraktikale. Vähemalt ühe uuringuravimi annuse sai 26 patsienti, neist 14 lakosamiidirühmas ja 12 aktiivse võrdlusravimi rühmas. Lakosamiidirühma vastsündinutele manustati lakosamiidi annuses 15 mg/kg ööpäevas, jagatuna kolmeks võrdseks annuseks (5 mg/kg kolm korda ööpäevas, ilma annuse tiitrimiseta), 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Intravenoosse lakosamiidravi keskmine (SD) kestus oli 5,9 (2,6) päeva. Hindamisperioodil (1 – 3 tundi pärast esimese annuse manustamist) saavutati ravivastus 9-l 15-st lakosamiidirühma ja 6-l 9-st aktiivse võrdlusravimi rühma randomiseeritud uuringus osalejast. Krambikoormuse absoluutne keskmine (SD) vähenemine oli lakosamiidirühmas (N = 15) 6,64 (6,55) min/h ja aktiivse võrdlusravimi rühmas (N =

9) 2,45 (14,83) min/h.

Efektiivsustulemuste tõlgendamist piiras uuringusse kaasatud patsientide väike arv. Kokku teatas 14 uuringus osalejat (53,8%) 42 ravi ajal tekkinud kõrvaltoimest (TEAE): lakosamiidirühmas esines 9 osalejal (64,3%) kokku 21 TEAE-d ning aktiivse võrdlusravimi rühmas 5 osalejal (41,7%) samuti kokku 21 TEAE-d. Enamiku ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissageduses kahe rühma vahel olulisi erinevusi ei täheldatud. Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, kuid ohutusandmete tõlgendamist piirab valimi väike suurus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Peale intravenoosset manustamist saavutatakse C infusiooni lõpuks. Plasmakontsentratsioon tõuseb proportsionaalselt annusega peale suukaudset (100...800 mg) ja intravenoosset (50...300 mg) manustamist. Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O-desmetüül metaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda päevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. max Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud. Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2). Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades väheseid plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuue platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilise uuringu ja viie avatud uuringuga, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1 segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasma kliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34 l/h. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasma kliirens 1,74 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel ja partsiaalsete krambihoogudega patsientidel. Vastsündinute uuringus, kus lakosamiidi manustati intravenoosselt annuses 5 mg/kg kolm korda ööpäevas, oli keskmine tasakaalukontsentratsiooni korral saavutatud ekspositsioon suurem kui täiskasvanutel, kes said lakosamiidi suukaudselt annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, kuid ekspositsioonivahemikud kattusid osaliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta. Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid täiskasvanud loomade omadest kvalitatiivselt. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

süstevesi naatriumkloriid vesinikkloorhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Keemiline ja füüsiline kõlblikkusaeg peale manustamiskõlblikuks muutmist lahustega, mis on mainitud lõigus 6.6 ja mida hoitakse klaaspudelites või PVC-kottides, on 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui lahust ei ole võimalik manustada koheselt, siis on vastutus hoidmistingimuste eest kasutaja kanda ning lahust ei tohi hoida kauem kui 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, v.a juhul, kui lahustamine on teostatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Vt lõik 6.3 manustamiskõlbliku lahuse säilitamistingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) klorobutüül kummikorgiga (fluoropolümeeriga kaetud). 1x20 ml ja 5x20 ml pakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Lahust, mis sisaldab nähtavaid osakesi või mis on värvi muutnud, ei tohi kasutada. See ravim on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks, kasutamata lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Lacosamide UCB lahus on füüsikaliselt kokkusobiv ja keemiliselt stabiilne järgnevate lahustega, segatuna vähemalt 24 tunni jooksul ja säilitatuna klaaspudelites või PVC-kottides temperatuuril kuni 25 °C. Lahused: 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahus lakteeritud Ringeri süstelahus

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/001 EU/1/19/1383/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred Nobel Strasse 10 40789 Monheim am Rhein SAKSAMAA

UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine-l'Alleud BELGIA

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/005 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/006 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/007 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/008 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/008 168 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 50 mg <Põhjendus Braille mitte lisamiseks> 56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid <56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti> Lacosamide UCB 50 mg tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/010 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/011 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/012 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/013 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/014 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/015 168 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 100 mg <Põhjendus Braille mitte lisamiseks> 56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid <56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti> Lacosamide UCB 100 mg tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/016 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/017 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/018 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/019 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/020 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 150 mg <Põhjendus Braille mitte lisamiseks> 56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT MITMIKPAKEND 168 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis, mis sisaldab 3 karpi, igas 56 õhukese polümeerikattega tabletti (Blue box)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 168 (3 x 56) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/021

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT MITMIKPAKEND Vahepakend Karp 56 õhukese polümeerikattega tabletiga 150 mg (Blue box’ta)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi osa: ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/021

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid <56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti> Lacosamide UCB 150 mg tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/022 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/023 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/024 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/025 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1383/026 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 200 mg <Põhjendus Braille mitte lisamiseks> 56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT MITMIKPAKEND 168 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis, mis sisaldab 3 karpi, igas 56 õhukese polümeerikattega tabletti (Blue box)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 168 (3 x 56) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/027

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT MITMIKPAKEND Vahepakend Karp 56 õhukese polümeerikattega tabletiga 200 mg (Blue box’ta)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi osa: ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/027

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid <56 x 1 ja 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti> Lacosamide UCB 200 mg tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED AINULT STARDIPAKEND

Väliskarp – ravi stardipakend sisaldab 4 karpi, igas 14 õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg Lacosamide UCB 100 mg Lacosamide UCB 150 mg Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lacosamide UCB 50 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi. Lacosamide UCB 100 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi. Lacosamide UCB 150 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi. Lacosamide UCB 200 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ravi stardipakend Iga pakend 56 õhukese polümeerikattega tabletiga, 4-nädalaseks ravikuuriks sisaldab: 14 õhukese polümeerikattega tabletti Lacosamide UCB 50 mg 14 õhukese polümeerikattega tabletti Lacosamide UCB 100 mg 14 õhukese polümeerikattega tabletti Lacosamide UCB 150 mg 14 õhukese polümeerikattega tabletti Lacosamide UCB 200 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 50 mg lacosamide ucb 100 mg lacosamide ucb 150 mg lacosamide ucb 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT STARDIPAKEND Vahepakend Karp 14 tabletti – nädal 1

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti Nädal 1

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

AINULT STARDIPAKEND

Blisterpakend - nädal 1

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Nädal 1

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT STARDIPAKEND Vahepakend Karp 14 tabletti – nädal 2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti Nädal 2

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

AINULT STARDIPAKEND

Blisterpakend - nädal 2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Nädal 2

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT STARDIPAKEND Vahepakend Karp 14 tabletti – nädal 3

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti Nädal 3

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

AINULT STARDIPAKEND

Blisterpakend - nädal 3

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Nädal 3

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

AINULT STARDIPAKEND Vahepakend Karp 14 tabletti – nädal 4

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti Nädal 4

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/028

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

AINULT STARDIPAKEND

Blisterpakend - nädal 4

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid lacosamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

UCB Pharma S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Nädal 4

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend / pudel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 10 mg/ml siirup lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml siirupit sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 200 ml pudel sisaldab 2000 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab sorbitooli (E420), naatrium-metüülparahüdroksübensoaati (E219), propüleenglükooli (E1520), naatriumi ja aspartaami (E951). Vt pakendi infoleht täiendava informatsiooni osas.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

200 ml siirupit koos mõõtetopsikuga (30 ml) ja 1 suusüstlaga (10 ml) ning 1 adapteriga. Sobiva vahendi osas pidage nõu oma arstiga. 30 ml mõõtetopsik ja 10 ml süstal (värviliste sümbolitega, ainult välispakendil)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. (ainult välispakendil) Suukaudne Enne tarvitamist loksutage pudelit korralikult.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Peale esmast avamist tarvitada 6 kuu jooksul. Avamise kuupäev (ainult välispakendil)

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia (ainult välispakendil)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lacosamide ucb 10 mg/ml (ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (ainult välispakendil)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

(ainult välispakendil)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 10 mg/ml infusioonilahus lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 20 ml viaal sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi, soolhapet, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 x 20 ml infusioonilahus 200 mg/20 ml 5 x 20 ml infusioonilahus

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Ühekordseks kasutuseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata lahus tuleb ära visata.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/001 EU/1/19/1383/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide UCB 10 mg/ml infusioon lacosamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 20 ml viaal sisaldab 200 mg lakosamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi, soolhapet, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

200 mg/20 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ühekordseks kasutuseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1383/001 EU/1/19/1383/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED