RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide Fresenius Kabi, 10 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg lakosamiidi. Üks 20 ml infusioonilahuse viaal sisaldab 200 mg lakosamiidi.

INN. Lacosamidum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml infusioonilahust sisaldab 2,99 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu lahus. pH 3,5…5,0 Osmolaalsus 260…340 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Monoteraapia epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Täiendav ravi:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;
• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Ravi võib alustada lakosamiidiga kas suukaudse (tabletid või siirup) või intravenoosse (infusioonilahus) manustamisega. Infusioonilahus on alternatiiviks patsientidele, kellel puhul suukaudne manustamine ei ole ajutiselt võimalik. Intravenoosse ravi kestuse lakosamiidiga otsustab arst; kliiniliste uuringute kogemuse põhjal manustatakse lakosamiidi täiendava ravi käigus intravenoosselt kaks korda ööpäevas kuni 5 päeva jooksul. Ülemineku suukaudselt manustamiselt intravenoossele manustamisele (või vastupidi) võib teha ilma tiitrimiseta. Hoida tuleb ööpäevast ravimi annust ja manustamist kaks korda ööpäevas. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on teadaolevad südame juhtehäired, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid või kellel on raske

südamehaigus (nt müokardi isheemia, südamepuudulikkus) või kui lakosamiidi annus on üle 400 mg ööpäevas (vt allpool „Manustamisviis“ ja lõik 4.4). Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega.

Järgmises tabelis on annustamissoovitused täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 2 aasta vanusest.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga 50 kg ja enam, ning täiskasvanud

Algannus Tiitrimine (järkjärguline Maksimaalne soovitatav Monoteraapia: 50 mg kaks 50 mg kaks korda ööpäevas Monoteraapia: kuni 300 mg korda ööpäevas (100 mg/ööpäev) nädalaste kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäev) või 100 mg intervallidega (600 mg/ööpäev) kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäev) Täiendav ravi: kuni 200 mg Täiendav ravi: 50 mg kaks kaks korda ööpäevas korda ööpäevas (400 mg/ööpäev) (100 mg/ööpäev) Alternatiivne algannus* (vajadusel): 200 mg ühekordne küllastusannus, seejärel 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäev)

* Küllastusannusega võib patsientidel alustada olukorras, kus arsti hinnangul on vaja kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja raviefekt. See tuleb manustada arsti järelevalve all, arvestades potentsiaalselt suuremat tõsiste südamerütmihäirete ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.8). Küllastusannuse manustamist ägedate seisundite, näiteks status epilepticus'e korral, ei ole uuritud. Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid

Algannus Tiitrimine (järkjärguline Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia ja täiendav 1 mg/kg kaks korda Monoteraapia: ravi: ööpäevas (2 mg/kg - kuni 6 mg/kg kaks korda 1 mg/kg kaks korda ööpäevas ööpäev) nädalaste ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas) (2 mg/kg ööpäevas) patsientidel intervallidega patsientidel ≥ 10 kg kuni <40 kg kehakaaluga ≥ 6 kg kuni - kuni 5 mg/kg kaks korda < 50 kg ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas)

50 kg ja enam kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravis) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg ööpäevas) ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Lapsed (alates 2 aasta vanusest) ja noorukid kehakaaluga alla 50 kg

Annus määratakse kehakaalu järgi.

Monoteraapia (partsiaalsete krambihoogude ravi) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Allpool tabelites on infusioonilahuse korraga manustatavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Infusioonilahuse täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi.

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel alates 4 aasta vanusest ja kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas

Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) algannus maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 12 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) (120 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) (150 mg) 30 kg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml (30 mg) (60 mg) (90 mg) (120 mg) (150 mg) (180 mg) 35 kg 3,5 ml 7 ml 10,5 ml 14 ml 17,5 ml 21 ml (35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg)

Monoteraapia annused partsiaalsete krambihoogude ravis lastel ja noorukitel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg (1), manustatuna kaks korda ööpäevas

Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) algannus maksimaalne

Kehakaal Manustatav maht 40 kg 4 ml 8 ml 12 ml 16 ml 20 ml (40 mg) (80 mg) (120 mg) (160 mg) (200 mg) 45 kg 4,5 ml 9 ml 13,5 ml 18 ml 22,5 ml (45 mg) (90 mg) (135 mg) (180 mg) (225 mg) (1) 50 kg või suurema kehakaaluga noorukite annused on samad kui täiskasvanutel.

Täiendav ravi (primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alates 4 aasta vanusest või partsiaalsete krambihoogude ravis alates 2 aasta vanusest) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu on lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 20 kg soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg on soovitatav maksimaalne annus 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) ja lastel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas), kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) kasutas väike arv viimase rühma lapsi annust kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Allpool tabelites on infusioonilahuse korraga manustatavate mahtude näited vastavalt väljakirjutatud annusele ja kehakaalule. Infusioonilahuse täpne maht arvutatakse lapse täpse kehakaalu järgi.

Täiendava ravi annused lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga alates 10 kg kuni vähem kui 20 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal 6. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg) algannus maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg)

Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 5. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) algannus maksimaalne Kehakaal Manustatav maht 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg)

Täiendava ravi annused lastel ja noorukitel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg, manustatuna kaks korda ööpäevas Nädal 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal

Määratud 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg annus (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) Kehakaal Manustatav maht 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega (algne monoteraapia või üleminek monoteraapiale partsiaalsete krambihoogude ravis või täiendav ravi partsiaalsete krambihoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis-klooniliste krambihoogude ravis) Noorukitel ja lastel kehakaaluga üle 50 kg ning täiskasvanutel võib ravi lakosamiidiga alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimaliku tõsise südamearütmia ja närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelevalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus ’e korral).

Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, astmeliselt, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Meditsiinilise vajaduse korral võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliiniliste kasude/riskide hindamine ning vajadusel lakosamiidravi katkestada.

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus “ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Üle 50 kg kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg ööpäevas ja annuse tiitrimist tuleb teha ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg

kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega üle 50 kg kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas. Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Üle 50 kg kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed Lakosamiidi ei soovitata kasutada primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude ravis alla 4 aasta vanustel lastel ega partsiaalsete krambihoogude ravis alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neis vanuserühmades on piiratud.

Küllastusannus Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Noorukitel ja lastel kehakaaluga alla 50 kg ei ole küllastusannust soovitatav kasutada.

Manustamisviis Infusioonilahust manustatakse 15...60 minuti jooksul kaks korda ööpäevas. Infusiooni kestus on eelistatult vähemalt 30 minutit, kui manustatakse annust > 200 mg infusiooni kohta (st > 400 mg ööpäevas). Lacosamide Fresenius Kabi infusioonilahus ei vaja intravenoosseks manustamiseks täiendavat lahjendamist või seda võib lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega või Ringeri laktaadi süstelahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud ravi ajal lakosamiidiga annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel patsientidel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest ei ole teatatud epilepsiaga patsientide platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad) (vt lõik 4.3). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoolia, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, südame kloppimine, hingamisraskused, minestamise tunne/minestamine). Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Abiained

Ravim sisaldab 59,8 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Uute või süvenevate müoklooniliste krambihoogude potentsiaalne tekkimine Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseerunud toonilis- kloonilisi krambihooge, on esinenud uute müoklooniliste krambihoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi krambihooge, tuleb üht tüüpi krambihoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi krambihoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes. Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel

Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide juures. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüülmetaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilistest andmetest nähtub, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas). CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid. Tugevad ensüümide indutseerijad (rifampitsiin või liht-naistepuna, Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel. Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimeliste naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata.

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kõigi epilepsiavastaste ravimite puhul on teada, et epilepsia ravi saanud naiste järglastel on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid. Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata. Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- ega emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Lakosamiidiga ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus. Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidel.

Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, oli kooskõlas partsiaalsete krambihoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidiga ravi lõpetamisest tulenenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalne mõtlemine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Vere ja Agranulotsütoos(1) lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Ravimist häired ravimi suhtes(1) põhjustatud Psühhiaatrilised Depressioon Agressiivne häired Segasusseisund käitumine Närvisüsteemi Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Krambihoog häired Peavalu krambihood(3) Koordinatsiooni

Silma Diploopia Nägemise kahjustused hägunemine Kõrva ja Vertiigo labürindi Tinnitus kahjustused Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne Seedetrakti Iiveldus Oksendamine häired Kõhukinnisus Maksa ja Kõrvalekalded sapiteede häired maksa Naha ja Kihelus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) kahjustused Toksiline Lihaste, luustiku Lihaste krambid ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired Erüteem(4) manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Vigastus, Kukkumine mürgistus ja Naha protseduuri latseratsioonid tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude uuringutes. (4) Intravenoosse manustamisega seotud paiksed kõrvaltoimed.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Tekkida võivad kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega (atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia). Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV-blokaadist aeg-ajalt: 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR-ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n = 944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n = 364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR-ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR-i patsiendil.

Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Lakosamiidi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides. 0,7% (7/935) patsientidel lakosamiidi grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete krambihoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni vähem kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni vähem kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste puhul piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud lisakõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR-ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥ 5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8%-l (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6%-l (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr

kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid levetiratsetaami, kombinatsioonis karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed krambihood) Täiskasvanud

Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR-ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR-i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg ööpäevas karbamasepiin CR-i puhul ning 200…600 mg ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meieri elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meieri hinnangud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR-i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatu partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg ööpäevas või 300 mg ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg ööpäevas, 400 mg ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1…3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23%-l platseeboravimit, 34%-l lakosamiidi 200 mg ööpäevas ja 40%-l lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel. Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja taluvust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastaste lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja

täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsioonipõhimõttega toetatud tõhusust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikud patsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset krambihoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning krambivaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n = 172) või lakosamiidi (n = 171).

Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati kaheks jagatuna. Tiitrimisperioodil kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik. Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3 viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi.

Lakosamiidi- ja platseeborühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p = 0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342; 44,277).

Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete krambihoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidi rühmas, võrreldes 33,3%-ga platseeborühmas.

Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseeborühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood)

Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu, randomiseeriti suhtega 1:1 kas lakosamiidi või platseeborühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ja vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga). Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas. Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise krambihooni Mediaan (päevades) 77,0 -

95% usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95% usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Krambihoogudeta Stratifitseeritud hinnang Kaplan-Meieri järgi (%) 17,2 31,3 95% usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95% usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011

Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis- kloonilise krambihooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist krambihoogu.

Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Peale intravenoosset manustamist saavutatakse C infusiooni lõpuks. Plasmakontsentratsioon tõuseb proportsionaalselt annusega peale suukaudset (100...800 mg) ja intravenoosset (50...300 mg) manustamist. Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O-desmetüülmetaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0…2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5…2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O- desmetüülmetaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül- lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi

eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga, kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide erirühmade farmakokineetika

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus Lakosamiidi AUC suurenes ligikaudu 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. max Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC ligikaudu 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüülmetaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist, tõusis AUC vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2). Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades väheseid plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuue platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilise uuringu ja viie avatud uuringuga, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1 segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasma kliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34 l/h. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasma kliirens 1,74 l/h.

Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste krambihoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni

sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel ja partsiaalsete krambihoogudega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud.

Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid täiskasvanud loomade omadest kvalitatiivselt. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape 0,86% (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kasutusel:

Klaaspudelid või kotid (PVC või mitte-PVC) Pärast segamist lahjenduslahustega, mis on mainitud lõigus 6.6 ja mida hoitakse klaaspudelites või kottides (PVC või mitte-PVC), on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selgest I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud halli flurotec-kattega klorobutüülkummist punnkorgi ja aluminiiniumkorgiga, millel on plastist äratõmmatav kaas.

Pakendid: 1 x 20 ml, 5 x 20 ml ja 10 x 20 ml viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Lahust, mis sisaldab nähtavaid osakesi või mis on värvi muutnud, ei tohi kasutada. See ravim on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks, kasutamata lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lacosamide Fresenius Kabi 10 mg infusioonilahus on füüsikaliselt kokkusobiv ja keemiliselt stabiilne järgnevate lahustega segatuna vähemalt 7 päeva jooksul ja säilitatuna klaaspudelites või kottides (PVC või mitte-PVC) temperatuuril kuni 25°C.

Lahjenduslahused: 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus, 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahus, Ringeri laktaadi süstelahus.

Teave ravimpreparaadi manustamisviisi kohta: vt lõik 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1065922

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2023