Kyinsu – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kyinsu (700 ühikut + 2 mg)/ml süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 700 ühikut ikodek-insuliini* (insulinum icodecum) ja 2 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut ikodek-insuliini ja 0,86 mg semaglutiidi 0,43 ml lahuses. Üks pen-süstel sisaldab 700 ühikut ikodek-insuliini ja 2 mg semaglutiidi 1 ml lahuses. Üks pen-süstel sisaldab 1050 ühikut ikodek-insuliini ja 3 mg semaglutiidi 1,5 ml lahuses.

10 skaalajaotisele vastav annus sisaldab 10 ühikut ikodek-insuliini ja 0,029 mg semaglutiidi.

* Toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil Saccharomyces cerevisiae rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (FlexTouch).

Selge, värvitu või peaaegu värvitu isotooniline lahus, mille pH on ligikaudu 7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kyinsu on näidustatud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutel, kellel ei saavutata piisavat ravivastust basaalinsuliini või glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonistide kasutamisel koos dieedi, liikumise ja suukaudsete diabeediravimitega. Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, vere glükoosisisalduse kontrollile avalduva toime ja uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kyinsu’t manustatakse üks kord nädalas subkutaanselt. Kyinsu on ette nähtud manustamiseks igal nädalal samal nädalapäeval. Kyinsu’t võib manustada mistahes kellaajal. Kyinsu’t manustatakse pen-süstli skaalajaotisele vastavate annuste kaupa. Kümme (10) skaalajaotist sisaldab 10 ühikut ikodek-insuliini ja 0,029 mg semaglutiidi. Annuse näidik pen-süstlil märgib skaalajaotisele vastavat annust.

Maksimaalne soovitatav nädalane annus on 350 skaalajaotist, st 350 ühikut ikodek-insuliini ja 1 mg semaglutiidi.

Kyinsu’t tuleb annustada vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele. Glükeemilise kontrolli optimeerimiseks on soovitatav annust kohandada ise jälgitud paastuplasma glükoosisisalduste järgi. Kyinsu pika poolväärtusaja tõttu ei soovitata annust kohandada ägeda haiguse ajal ega siis, kui patsient teeb lühiajalisi muudatusi oma kehalise aktiivsuse tasemes või tavapärases toitumises. Patsiente tuleb juhendada, et nad küsiksid oma tervishoiutöötajalt nõu muude kohandamiste kohta, näiteks muudatused glükoositarbimises või teis(t)e glükoosisisaldust vähendava(te) ravimi(te) kasutamises.

Kyinsu kasutamise alustamine

Ravi basaalinsuliini või GLP-1 retseptori agonistiga tuleb enne Kyinsu kasutamise alustamist lõpetada. Kyinsu soovitatav algannus on 40 skaalajaotist (40 ühikut ikodek-insuliini ja 0,114 mg semaglutiidi), millele järgneb individuaalne annuse kohandamine üks kord nädalas. Ülemineku ajal ja järgnevate nädalate jooksul on soovitatav glükoosisisaldust hoolikalt jälgida.

Kui Kyinsu lisatakse ravile sulfonüüluureaga, tuleb kaaluda sulfonüüluurea lõpetamist või annuse vähendamist.

Üleminek igapäevaselt basaalinsuliini ravilt või igapäevaselt GLP-1 retseptori agonistilt Üleminekul igapäevaselt basaalinsuliinilt või igapäevaselt GLP-1 retseptori agonisti kasutamiselt tuleb ravi Kyinsu’ga alustada eelmise igapäevase raviskeemi viimasele manustatud annusele järgmisel päeval (vt lõik 4.4).

Üleminekul igapäevaselt basaalinsuliinravilt Kyinsu’le võib kaaluda teiste diabeediravimite kohandamist. Vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Üleminek üks kord nädalas manustatud basaalinsuliinilt Üks kord nädalas manustatud basaalinsuliinilt Kyinsu’le üleminemise kogemus puudub. Üks kord nädalas manustatud basaalinsuliinilt üleminekul peab Kyinsu’ga ravi alustamise aeg põhinema patsiendi paastuplasma glükoosisisaldusel mõõdetuna üks nädal pärast viimase üks kord nädalas manustatava basaalinsuliini annustamist.

Üleminek üks kord nädalas manustatud GLP-1 retseptori agonistilt Üks kord nädalas manustatud GLP-1 retseptori agonistilt üleminekul tuleb ravi Kyinsu’ga alustada üks nädal pärast eelmise iganädalase GLP-1 retseptori agonistiga saadud ravi viimast manustatud annust.

Annuse tiitrimine Kyinsu’t tuleb annustada vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele. Glükeemilise kontrolli optimeerimiseks on soovitatav annust kohandada paastuplasma glükoosisisalduse järgi üks kord nädalas (vt lõik 5.1).

Annust tuleb kohandada, lähtudes ise jälgitud paastuplasma glükoosisisaldustest tiitrimispäeval ja kahel eelneval päeval.

Vahelejäänud annus

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Kui vahelejäänud annus manustatakse 3 päeva jooksul, võib jätkata tavapärase iganädalase manustamisskeemiga.

Kui on möödunud rohkem kui 3 päeva, tuleb vahelejäänud annus manustada esimesel võimalusel. Seejärel peavad patsiendid üks kord nädalas manustamise ajakava muutma ja edaspidi ravimit kasutama nädalapäeval, mil vahelejäänud annus manustati. Kui patsient soovib jätkata ravimi

kasutamist algse manustamisskeemiga samal nädalapäeval, võib manustamiste vahet pikendada, et järk-järgult jõuda soovitud nädalapäevani. Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega patsientidel on soovitatav glükoosisisaldust sagedamini kontrollida. Kyinsu ei ole soovitatav lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele, kuna andmed semaglutiidi kohta (vt lõik 5.2) on piiratud.

Maksakahjustus Annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav glükoosisisaldust sagedamini kontrollida. Kyinsu kasutamise kogemus raske maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Nendel patsientidel tuleb Kyinsu’t kasutada ettevaatusega.

Lapsed Kyinsu ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Kyinsu’t ei tohi manustada intravenoosselt, sest see võib põhjustada rasket hüpoglükeemiat. Kyinsu’t ei tohi manustada intramuskulaarselt, sest see võib muuta imendumist. Kyinsu’t ei tohi kasutada insuliini infusioonipumpades. Kyinsu’t ei tohi pen-süstli kolbampullist süstlasse tõmmata (vt lõik 4.4).

Kyinsu’t manustatakse subkutaanse süstina reide, õlavarde või kõhuseina. Lipodüstroofia ja naha amüloidoosi riski vähendamiseks tuleb samasse piirkonda süstides alati valida uus süstekoht (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb juhendada alati uut nõela kasutama. Pen-süstli nõelte korduvkasutamine suurendab nõelte ummistumise riski, mis omakorda võib põhjustada alaannustamist. Ummistunud nõelte puhul peavad patsiendid järgima juhiseid, mis on pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis (vt lõik 6.6). Kyinsu on saadaval pen-süstlis. Annuse näidik märgib skaalajaotisele vastavat süstitavat Kyinsu annust. Annuse ümberarvutamine ei ole vajalik.

Kyinsu pen-süstliga võib manustada järgmisi annuseid:

• 0,43 ml pen-süstliga manustatakse ühe süstiga 10...300 skaalajaotisele vastavat annust 10 ühiku kaupa.
• 1 ml pen-süstliga manustatakse ühe süstiga 10...350 skaalajaotisele vastavat annust 10 ühiku kaupa.
• 1,5 ml pen-süstliga manustatakse ühe süstiga 10...350 skaalajaotisele vastavat annust 10 ühiku kaupa.

Lisateavet enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldine

Kyinsu’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Puuduvad ravikogemused patsientidega, kellel on New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) järgi IV klassi südame paispuudulikkus.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia võib tekkida, kui Kyinsu annus on vajalikust suurem (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9). Hüpoglükeemiat võib põhjustada ühe söögikorra vahelejätmine või ettenägematu tugev füüsiline pingutus.

Raske hüpoglükeemia tagajärjel võivad tekkida teadvusekaotus ja/või krambid, mis võivad põhjustada ajutisi või püsivaid ajutalitluse häireid või isegi surma.

Hüpoglükeemia sümptomid tekivad tavaliselt järsku. Nende hulka võivad kuuluda külm higi, jahe kahvatu nahk, kurnatus, närvilisus või treemor, ärevus, ebatavaline väsimus või nõrkus, segasus, keskendumisraskused, uimasus, ülemäärane näljatunne, nägemishäired, peavalu, iiveldus ja südamepekslemine.

Patsientidel, kelle vere glükeemiline kontroll on märgatavalt paranenud (näiteks intensiivse ravi tulemusena), võivad tavalised hüpoglükeemia hoiatavad sümptomid muutuda ja neid tuleb sellest teavitada. Pikka aega diabeeti põdenud patsientidel võivad tavalised hüpoglükeemia hoiatavad sümptomid kaduda.

Eriti hoolikas jälgimine on vajalik hüpoglükeemiat soodustavate tegurite korral. Nende hulka kuuluvad kehalise aktiivsuse muutus, dieedi muutus või söögikordade vahelejätmine, alkoholi tarbimine, samaaegne ravi teatavate teiste ravimitega (vt lõik 4.5), haigus, paranenud insuliinitundlikkus (nt stressitegurite eemaldamine või kehakaalu muutus), süstekoha muutus ja teatavad kompenseerimata endokriinsed häired. Basaalinsuliinide pikaajaline toime võib hüpoglükeemiast taastumise aega pikendada. Hüpoglükeemiaepisoodi tekkimisel soovitatakse patsiendil kuni taastumiseni hoolikalt mõõta vere glükoosisisaldust.

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

GLP-1 retseptori agonistide nagu Kyinsu komponendi semaglutiidi kasutamisel võivad tekkida seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Sellega tuleb arvestada neerukahjustusega patsientide ravimisel, sest iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus võivad põhjustada vedelikupuudust, millega võib kaasneda neerufunktsiooni halvenemine. Patsiente tuleb teavitada võimalikust dehüdratsiooni ohust seoses seedetrakti kõrvaltoimetega ja rakendada ettevaatusabinõusid vedelikupuuduse vältimiseks.

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon

GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga

protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8). Hüperglükeemia

Hüperglükeemiajuhtude esinemissagedus suurenes Kyinsu kasutamisel võrreldes glargiin-insuliini kasutamisega koos aspart-insuliiniga (4,1% vs. 1,2%) ja ikodek-insuliiniga (vastavalt 4,2% vs. 2,6%). Kyinsu puhul teatati enamikust hüperglükeemiajuhtumitest esimese 12 ravinädala jooksul. Patsientidel, keda oli varem ravitud kõrgemate uuringueelsete igapäevaste basaalinsuliini annustega (≥ 40 Ü) ja kellel oli kõrgem ravieelne glükeeritud hemoglobiin A (HbA ) (≥ 8,5%), suurenesid paastuplasma glükoosisisaldused kahe esimese nädala jooksul pärast Kyinsu manustamist kuni 3 mmol/l-ni, misjärel need väärtused hakkasid vähenema, naastes ravieelsete väärtusteni 7...9. nädalal ja saavutades glükeemilise eesmärgi (< 7,2 mmol/l) 14...17. nädalal. Ravi alustamise ajal tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vere glükoosisisaldust. Paastuplasma glükoosisisalduse algne suurenemine taandub pärast pidevat tiitrimist (vt lõik 4.2). Diabeediravimite ebapiisav annustamine ja/või ravi katkestamine võib põhjustada hüperglükeemiat ja võimalik on diabeetilise ketoatsidoosi teke. Lisaks võivad kaasnevad haigused, eriti infektsioonid, tuua kaasa hüperglükeemia ja seega suurendada diabeediravi vajadust.

Hüperglükeemia esimesed sümptomid tekivad tavaliselt järk-järgult tundide või päevade jooksul. Nende hulka kuuluvad janu, sagenenud urineerimine, iiveldus, oksendamine, unisus, punetav kuiv nahk, suukuivus, isutus ja ka atsetoonilõhnaline hingeõhk. Ravimata hüperglükeemia tagajärjel võib tekkida diabeetiline ketoatsidoos, mis võib lõppeda surmaga. Raske hüperglükeemia puhul tuleb kaaluda kiiretoimelise insuliini manustamist.

Äge pankreatiit

GLP-1 retseptori agonistide, sh semaglutiidi kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb Kyinsu kasutamine lõpetada; kui pankreatiit leiab kinnitust, ei tohi Kyinsu kasutamist uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide ravimisel, kellel on esinenud pankreatiiti.

Diabeetiline retinopaatia

Diabeetilise retinopaatiaga patsientidel, keda ravitakse insuliini ja semaglutiidiga, on täheldatud diabeetilise retinopaatia tüsistuste tekkimise riski suurenemist. Seetõttu tuleb patsiente, kellel on anamneesis diabeetiline retinopaatia, hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilistele juhistele. Vere glükoosisisalduse kontrolli kiiret paranemist on seostatud diabeetilise retinopaatia ajutise halvenemisega (vt lõik 4.8), kuid ka teisi toimemehhanisme ei saa välistada. Puudub kogemus Kyinsu kasutamisega patsientidel, kellel on ravimata ja potentsiaalselt ebastabiilne diabeetiline retinopaatia või makulopaatia, mistõttu Kyinsu’t nendel patsientidel ei soovitata kasutada. Teavet eelneva diabeetilise retinopaatiata patsientide kohta vt lõik 4.8.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kiiret tüüpi allergilised reaktsioonid kas ikodek-insuliinile või semaglutiidile võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud.

Kyinsu kliinilistes uuringutes on Kyinsu’ga ravitud patsientidel esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8).

Lipodüstroofia ja naha amüloidoos (süstekoha reaktsioonid)

Lipodüstroofia ja naha amüloidoosi tekke riski vähendamiseks tuleb patsiente juhendada, et süstekohta tuleb iga kord vahetada (vt lõik 4.8). Insuliini süstimisel selliste kõrvaltoimetega süstekohtadesse võib

insuliin aeglasemalt imenduda ja glükeemiline kontroll halveneda. Süstekoha järsul vahetamisel kahjustamata piirkonna vastu on teatatud hüpoglükeemia tekkest. Pärast kahjustatud piirkonna süstekoha vahetamist kahjustamata piirkonna vastu on soovitatav jälgida vere glükoosisisaldust ja võib kaaluda diabeediravimite annuste kohandamist. Pioglitasooni ja insuliinipreparaatide kombinatsioon

Pioglitasooni ja insuliini kombinatsiooni kasutamisel on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest, eriti südame paispuudulikkuse riskiteguritega patsientidel. Seda peab arvestama, kui kaalutakse ravi pioglitasooni ja Kyinsu kombinatsiooniga. Kombinatsiooni kasutamisel tuleb patsiente jälgida südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite, kehakaalu suurenemise ja tursete suhtes. Kardiaalsete sümptomite halvenemisel tuleb pioglitasooni manustamine lõpetada.

Ravivigade vältimine

Patsiente tuleb juhendada enne iga süstimist alati pen-süstli etiketti kontrollima, et vältida Kyinsu ja teiste süstitavate diabeediravimite juhuslikku segiajamist.

Patsiendid peavad kontrollima pen-süstli annuse näidikul valitud ühikute arvu. Pimedaid ja vaegnägijaid patsiente tuleb juhendada alati abi paluma teiselt isikult, kellel on hea nägemine ja keda on õpetatud pen-süstlit kasutama.

Annustamisvigade ja võimaliku üleannustamise vältimiseks ei tohi patsiendid ega tervishoiutöötajad ravimit pen-süstli kolbampullist kunagi süstlasse tõmmata.

Ummistunud nõela korral peab patsient järgima juhiseid, mis on pakendi infolehe lõpus kasutusjuhendis.

Üleminek teistelt süstitavatelt diabeediravimitelt iganädalasele Kyinsu kasutamisele

Muudelt süstitavatelt diabeediravimitelt üleminekul võivad tekkida ravivead nt üleannustamise või annustamisvigade kujul. Need vead võivad põhjustada hüpoglükeemiat, hüperglükeemiat või seedetrakti kõrvaltoimeid. Patsiente, kes tulevad üle igapäevase süstitava diabeediravimi kasutamiselt, tuleb juhendada, et nad kontrolliksid, et süstivad üks kord nädalas õiget määratud annust. Patsiente, kes ei ole õige annuse suhtes kindlad, tuleb suunata edasiste juhiste saamiseks oma tervishoiutöötaja juurde.

Immunogeensus

Kyinsu manustamine võib põhjustada ikodek-insuliini ja/või semaglutiidi vastaste antikehade teket. Harvadel juhtudel võib nende antikehade olemasolu tõttu tekkida vajadus Kyinsu annust kohandada, et hoida ära kalduvust hüper- või hüpoglükeemia tekkeks (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kyinsu ja ravimite, toidu või alkoholi võimalike koostoimete kohta ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Allpool on esitatud koostoimed teiste ravimitega, mida on tuvastatud üksikkomponentide ikodek-insuliini ja semaglutiidi kasutamisel.

Ikodek-insuliin

On teada, et mitmed ravimid mõjutavad glükoosi metabolismi.

Insuliinivajadust võivad vähendada järgmised ained Diabeediravimid, GLP-1 retseptori agonistid, sulfonüüluuread, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, salitsülaadid, anaboolsed steroidid ja sulfoonamiidid.

Insuliinivajadust võivad suurendada järgmised ained

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid, tiasiidid, glükokortikoidid, kilpnäärmehormoonid, sümpatomimeetikumid, kasvuhormoon ja danasool.

Oktreotiid/lanreotiid võivad insuliinivajadust nii suurendada kui ka vähendada.

Alkohol võib insuliini hüpoglükeemilist toimet intensiivistada või vähendada.

Beetablokaatorid võivad hüpoglükeemia sümptomeid maskeerida.

Semaglutiid

Semaglutiid võib aeglustada mao tühjenemist ja võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumise kiirust. Semaglutiidi võimalikku mõju samaaegselt manustatavate suukaudsete ravimite imendumisele uuriti 1 mg semaglutiidi manustamisel tasakaalukontsentratsioonil.

Hinnatud ravimite (varfariin ja teised kumariini derivaadid, paratsetamool, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, atorvastatiin, digoksiin ja metformiin) puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid semaglutiidiga. Seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik, kui neid ravimeid manustatakse koos semaglutiidiga.

• Varfariin ja teised kumariini derivaadid. Ravi alustamisel semaglutiidiga on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalised Ratio, INR). Semaglutiid ei muutnud varfariini üldist plasmakontsentratsiooni ega R- ja S-varfariini C -i pärast varfariini (25 mg) üksikannust, ja INR-i mõõtmise põhjal varfariini farmakodünaamilisi toimeid kliiniliselt olulisel määral. Siiski on teatatud INR-i vähenemise juhtudest atsenokumarooli ja semaglutiidi samaaegsel kasutamisel.
• Paratsetamool. Paratsetamooli farmakokineetika standardiseeritud söömiskatses leiti, et semaglutiid aeglustab mao tühjenemise kiirust. Paratsetamooli AUC ja C vähenesid vastavalt 27% ja 23% pärast 1 mg semaglutiidi samaaegset manustamist. Paratsetamooli plasmakontsentratsiooni (AUC ) see ei mõjutanud. Semaglutiidil kliiniliselt olulist mõju paratsetamoolile ei täheldatud. Seega ei ole paratsetamooli annust koos semaglutiidiga manustamisel vaja kohandada.
• Suukaudsed rasestumisvastased vahendid. Semaglutiid eeldatavalt ei mõjuta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toimet, sest semaglutiid ei muutnud etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral, kui suukaudset rasestumisvastast kombinatsioonravimit (0,03 mg etünüülöstradiooli/0,15 mg levonorgestreeli) manustati samaaegselt semaglutiidiga. Mõju etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonile puudus. Täheldati levonorgestreeli püsikontsentratsiooni suurenemist 20%. Nende ühendite C -id ei muutunud. max
• Atorvastatiin. Semaglutiid ei muutnud atorvastatiini üldist plasmakontsentratsiooni pärast atorvastatiini (40 mg) üksikannuse manustamist. Atorvastatiini C vähenes 38%. See leiti olevat kliiniliselt mitteoluline.

• Digoksiin. Semaglutiid ei muutnud digoksiini üldist plasmakontsentratsiooni ega digoksiini C -i pärast digoksiini (0,5 mg) üksikannuse manustamist. max
• Metformiin. Semaglutiid ei muutnud metformiini üldist kontsentratsiooni ega metformiini C -i pärast 500 mg metformiini kaks korda ööpäevas manustamist 3,5 päeva jooksul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed Kyinsu toime kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele. Allpool on toodud üksikkomponentidega seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud.

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ravi ajal ja kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist Kyinsu’ga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ikodek-insuliini kasutamise kohta rasedatel kliinilised kogemused puuduvad. Ikodek-insuliiniga tehtud reproduktsiooniuuringutes loomadel ei ole ilmnenud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet.

Andmed semaglutiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed semaglutiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Seetõttu ei tohi semaglutiidiga läbi viidud loomkatsete leidude ja piiratud kliinilise kogemuse tõttu Kyinsu’t kasutada raseduse ajal.

Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb Kyinsu kasutamine lõpetada. Kyinsu kasutamine tuleb pika poolväärtusaja tõttu lõpetada vähemalt 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 5.2).

Imetamine

Ei ole teada, kas ikodek-insuliin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed rottidel on näidanud ikodek-insuliini eritumist rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Imetavatel rottidel eritus semaglutiid rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.

Kyinsu’t ei tohi imetamise ajal kasutada seoses selle üksikkomponendiga ilmnenud mõju tõttu lakteerivatel rottidel.

Fertiilsus Ikodek-insuliini mõju inimeste fertiilsusele pole teada. Ikodek-insuliiniga tehtud reproduktsiooniuuringutes loomadel ei ole kahjulikke toimeid fertiilsusele täheldatud.

Semaglutiidi mõju inimeste viljastumisvõimele ei ole teada. Semaglutiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust. Emastel rottidel täheldati innaperioodi pikenemist ja ovulatsioonide arvu väikest langust annuste korral, mis olid seotud emaslooma kehakaalu kaotusega (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kyinsu ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Patsiendi keskendumis- ja reageerimisvõime võib halveneda hüpoglükeemia või hüperglükeemia või näiteks nägemiskahjustuse tagajärjel. Sellega võib kaasneda risk olukorras, kus need võimed on eriti tähtsad (nt autojuhtimisel või masinate käsitsemisel). Patsienti tuleb nõustada, kuidas võtta kasutusele ettevaatusabinõud, vältimaks hüpoglükeemiat autojuhtimise ajal. See on eriti oluline nende puhul, kellel puudub või on vähenenud võime tunnetada hüpoglükeemia hoiatavaid sümptomeid või kellel hüpoglükeemia episoodid esinevad sageli. Neil juhtudel tuleb autojuhtimise soovitatavust tõsiselt kaaluda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ikodek-insuliini/semaglutiidi ohutusprofiil on üldiselt kooskõlas selle üksikkomponentide ohutusprofiilidega. Ravi ajal ikodek-insuliini/semaglutiidiga olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed hüpoglükeemia ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimed, sealhulgas 20,1%-l iiveldus ja 13,8%-l kõhulahtisus (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Kõrvaltoimete tabel

Kyinsu kliiniline arendusprogramm hõlmas 1325 patsienti, keda raviti ikodek-insuliini/semaglutiidiga IIIa faasi kliinilistes uuringutes, iga uuring kestusega 52 nädalat.

Allpool on loetletud kliinilistes uuringutes ikodek-insuliini/semaglutiidiga seostatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud eelisterminite järgi vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja esitatud esinemissageduse järgi IIIa faasi kliinilistes uuringutes. Kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud järgmiste rühmadena: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klass Immuunsüstee Ülitundlikkus1 Anafülaktiline mi häired reaktsioon7 Ainevahetus- ja Hüpoglükeemi Söögiisu toitumishäired a vähenemine

Närvisüsteemi Peavalu Maitsetundlik häired Pearinglus kuse häire Silma Diabeetilise kahjustused retinopaatia Südame häired Südame

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klass Seedetrakti Iiveldus Oksendamine Äge Soole häired Kõhulahtisus Kõhuvalu4 pankreatiit obstruktsioon8 Maksa ja Sapikivid sapiteede häired Naha ja Lipodüstroofia Angioödeem8 nahaaluskoe Naha kahjustused amüloidoos Üldised häired Väsimus Süstekoha ja reaktsioon5 manustamiskoh Perifeerne a reaktsioonid turse6 Uuringud Lipaasi 1Koondtermin, mis hõlmab ülitundlikkusreaktsioonidega seotud kõrvaltoimeid, näiteks löövet. 2Koondtermin, mis hõlmab diabeetilise retinopaatiaga seotud kõrvaltoimeid. 3Koondtermin, mis hõlmab südame löögisageduse suurenemisega seotud kõrvaltoimeid. 4Koondtermin, mis hõlmab kõhuvaluga seotud kõrvaltoimeid. 5Koondtermin, mis hõlmab süstekoha reaktsioonidega seotud kõrvaltoimeid. 6Koondtermin, mis hõlmab perifeerse tursega seotud kõrvaltoimeid. 7IIIa faasi uuringutes semaglutiidi subkutaanse kasutamise kohta monoteraapiana täheldatud kõrvaltoimed. 8Turuletulekujärgsetest kõrvaltoimeteatistest semaglutiidi subkutaansel kasutamisel monoteraapiana. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Ikodek-insuliini/semaglutiidi IIIa faasi kliinilises uuringus määratleti rasket hüpoglükeemiat raske kognitiivse häirega seotud hüpoglükeemiana, mis vajas taastumiseks välist abi, ja kliiniliselt olulist hüpoglükeemiat määratleti plasma glükoosisisaldusena alla 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

2. tüüpi diabeediga patsientide seas, keda oli varem ravitud basaalinsuliiniga, oli raske või kliiniliselt olulise hüpoglükeemiaepisoodiga patsientide osakaal 7,1% vs. 20,8% (ikodek-insuliin/semaglutiid vs. ikodek-insuliin) ja 10,0% vs. 58,5% (ikodek-insuliin/semaglutiid vs basaal- ja boolusinsuliini raviskeem). 2. tüüpi diabeediga patsientide seas, keda oli varem ravitud GLP-1 retseptori agonistidega, oli raskest või kliiniliselt olulisest hüpoglükeemiaepisoodist teatanud patsientide osakaal 3,5% vs. 3,8% (ikodek-insuliin/semaglutiid vs. subkutaanne semaglutiid).

2. tüüpi diabeediga patsientide seas, keda oli varem ravitud basaalinsuliiniga, oli raskete või kliiniliselt oluliste hüpoglükeemiaepisoodide patsiendiaasta kohta 0,153 vs 0,68 (ikodek-insuliin/semaglutiid vs. ikodek-insuliin) ja 0,257 vs 2,18 (ikodek-insuliin/semaglutiid vs basaal- ja boolusinsuliini raviskeem). 2. tüüpi diabeediga patsientidel, keda oli varem ravitud GLP-1 retseptori agonistidega, oli raskete või kliiniliselt oluliste hüpoglükeemiaepisoodide hinnanguline esinemissagedus patsiendiaasta kohta 0,04 vs. 0,033 (ikodek-insuliin/semaglutiid vs. subkutaanne semaglutiid). Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

IIIa faasi kliinilistes uuringutes esines ravi ajal ikodek-insuliini/semaglutiidiga iiveldust 20,1%-l, kõhulahtisust 13,8%-l, oksendamist 9,1%-l patsientidest.

GLP-1 retseptori agonistidega varem ravitud patsientide seas oli iiveldusest teatanud patsientide osakaal ikodek-insuliini/semaglutiidi kasutamisel 11,7% võrreldes 11,5%-ga subkutaanse semaglutiidi kasutamisel, kõhulahtisust esines vastavalt 11,1%-l vs. 12,4%-l ja oksendamist 5,3%-l vs. 6,5%-l. 2. tüüpi diabeediga patsientide seas, keda oli varem ravitud basaalinsuliiniga, oli ikodek- insuliini/semaglutiidi kasutamisel iiveldusest teatanud patsientide osakaal 23,8% võrreldes 3,9%-ga ravi ajal ikodek-insuliiniga, kõhulahtisust esines vastavalt 15,8%-l vs. 7,3%-l ja oksendamist 10,6- l% vs. 2,6%-l. Patsientide osakaal, kellel esines iiveldus, oli ikodek-insuliini/semaglutiidi puhul 21,8% võrreldes 2,4%-ga basaal- ja boolusinsuliini raviskeemi kasutamisel; kõhulahtisust esines vastavalt 12,6%-l vs. 5,5%-l ja oksendamist 10,0% vs. 2,7%.

Enamik nähte oli kerge kuni mõõduka raskusastmega, mediaankestus oli 2...4 päeva ja nähtudest teatamine aja jooksul vähenes. Kõrvaltoimete tõttu ravi lõpetati 2,5%-l, ravi katkestati 1,7%-l ja vähendati annust 4,2%-l patsientidest.

Diabeetilise retinopaatia tüsistused

2-aastasesse kliinilisse uuringusse kaasati 3297 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel esines kõrge kardiovaskulaarne risk, pikaajaline diabeet ja ebapiisavalt kontrollitud vere glükoosisisaldus. Selles uuringus esines diabeetilise retinopaatia tüsistusteks hinnatud episoode rohkem patsientidel, keda raviti semaglutiidiga (3%), võrreldes platseeboga (1,8%). Seda täheldati insuliiniga ravitud patsientidel, kellel oli eelnevat diagnoositud diabeetiline retinopaatia. Ravirühmade vaheline erinevus ilmnes varakult ja püsis kogu uuringu vältel.

Ikodek-insuliini/semaglutiidi IIIa faasi kliinilistes uuringutes, milles ravi kestus oli 52 nädalat ning milles osales 2637 patsienti, kellel oli pikaajaline 2. tüüpi diabeet, esines diabeetilise retinopaatiaga seotud kõrvaltoimeid 9,3%-l ikodek-insuliini/semaglutiidiga ravitud osalejatest ja 8,1%-l võrdlusravimitega ravitud osalejatest. Patsientidel, kellel uuringu alguses ei esinenud diabeetilist retinopaatiat, täheldati 52. nädalal diabeetilist retinopaatiat 5,2%-l ikodek-insuliini/semaglutiidi rühmas ja 3,8%-l võrdlusravimi rühmas. Enamik juhte olid kerged või mõõdukad, ilma nähtude/sümptomiteta, ning avastati uuringu lõpu silmauuringus. Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Süstekohas võivad tekkida lipodüstroofia (sh lipohüpertroofia, lipoatroofia) ja naha amüloidoos ning need võivad insuliini lokaalset imendumist aeglustada. Süstekoha pidev vahetamine igas süstepiirkonnas võib aidata neid reaktsioone vähendada või ennetada (vt lõik 4.4).

Südame löögisageduse suurenemine

GLP-1 retseptori agonistidega on täheldatud südame löögisageduse suurenemist. Kahes IIIa faasi uuringus olid ikodek-insuliini/semaglutiidi varem mittekasutanud populatsioonis hinnangulised keskmised pulsi muutused vastavalt 1,59 lööki minutis vs. -0,12 lööki minutis (ikodek- insuliin/semaglutiid vs. ikodek-insuliin) ja 1,11 lööki minutis vs. 0,67 lööki minutis (ikodek- insuliin/semaglutiid vs. basaal- ja boolusinsuliini raviskeem). IIIa faasi uuring, milles võrreldi ikodek-

insuliini/semaglutiidi semaglutiidiga, näitas pulsi hinnangulist keskmist muutust ikodek- insuliini/semaglutiidi puhul ‐1,11 lööki minutis ja semaglutiidi puhul -0,40 lööki minutis. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hüpoglükeemia ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimed võivad tekkida, kui patsiendile manustatakse Kyinsu vajalikust suurem annus.

Hüpoglükeemia võib areneda järjestikuste etappidena:

• Kergeid hüpoglükeemia episoode saab ravida, manustades suu kaudu glükoosi või muud suhkrut sisaldavat toitu. Seetõttu on patsiendil soovitatav alati kaasas kanda suhkrut sisaldavaid tooteid.
• Raskeid hüpoglükeemia episoode, mille puhul patsient ei ole võimeline end ise abistama, saab ravida vastava väljaõppe saanud isik, kes manustab intramuskulaarselt, subkutaanselt või intranasaalselt glükagooni, või tervishoiutöötaja, kes manustab intravenoosselt glükoosi. Kui patsient glükagoonile 10…15 minuti jooksul ei reageeri, tuleb intravenoosselt manustada glükoosi. Teadvuse taastumisel soovitatakse patsiendile suu kaudu süsivesikuid manustada, vältimaks hüpoglükeemia kordumist.

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimete korral tuleb alustada sobivat ravi vastavalt patsiendi kliinilistele nähtudele ja sümptomitele. Seedetraktiga seotud sümptomeid võib olla vajalik jälgida ja ravida pikema aja jooksul, võttes arvesse semaglutiidi pikka poolväärtusaega, mis on ligikaudu 1 nädal.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, pika toimeajaga insuliinid ja nende analoogid süstimiseks, ATC-kood: A10AE57.

Toimemehhanism

Ikodek-insuliinis/semaglutiidis on glükeemilise kontrolli parandamiseks ühendatud kaks vastastikku täiendavate toimemehhanismidega toimeainet: basaalinsuliini analoog ikodek-insuliin ja GLP-1 retseptori agonist semaglutiid. Ikodek-insuliin

Ikodek-insuliini aeglane ja stabiilne glükoosisisaldust langetav toime on tingitud albumiiniga seondumisest, samuti insuliiniretseptoriga seondumise ja kliirensi vähenemisest. Ikodek-insuliini pikema poolväärtusaja tõttu moodustub vereringes ja interstitsiaalses ruumis ikodek-insuliini depoo, millest ikodek-insuliin aeglaselt ja pidevalt vabaneb ning seondub spetsiifiliselt insuliiniretseptoriga. Kui ikodek-insuliin seondub inimese insuliiniretseptoriga, on selle farmakoloogiline toime sama mis humaaninsuliinil.

Insuliini, sealhulgas ikodek-insuliini peamine toime on glükoosi ainevahetuse reguleerimine. Insuliin ja selle analoogid vähendavad vere glükoosisisaldust, aktiveerides spetsiifilisi insuliiniretseptoreid, ning stimuleerivad perifeerse glükoosi omastamist, eriti skeletilihastes ja rasvkoes, samuti pärsivad

need glükoosi tootmist maksas. Insuliin inhibeerib ka lipolüüsi ja proteolüüsi ning soodustab valkude sünteesi. Semaglutiid

Semaglutiid on GLP-1 analoog 94%-lise järjestuse homoloogiaga inimese GLP-1 suhtes. Semaglutiid toimib GLP-1 retseptori agonistina, mis seob valikuliselt ja aktiveerib GLP-1 retseptorit, endogeense GLP-1 sihtmärki.

GLP-1 on füsioloogiline hormoon, millel on mitmed ülesanded glükoosisisalduse ja söögiisu reguleerimisel ning kardiovaskulaarses süsteemis. GLP-1 retseptorid vahendavad spetsiifiliselt glükoosi ja söögiisu toimeid pankreases ja ajus.

Semaglutiid vähendab glükoosist sõltuvalt vere glükoosisisaldust, stimuleerides insuliini vabastamist ja vähendades glükagooni sekretsiooni, kui vere glükoosisisaldus on kõrge. Veresuhkru vähendamise mehhanism hõlmab ka mao tühjenemise mõningast aeglustumist varases söömisjärgses faasis. Hüpoglükeemia ajal vähendab semaglutiid insuliini sekretsiooni ega pärsi glükagooni sekretsiooni.

Semaglutiid vähendab kehakaalu ja keha rasvamassi läbi energiatarbe vähendamise, mida põhjustab vähenenud söögiisu. Peale selle vähendab semaglutiid soovi kõrge rasvasisaldusega toidu järele.

GLP-1 retseptorid asuvad ka südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Semaglutiidi toimemehhanism on tõenäoliselt multifaktoriaalne. Kaudsed toimed tulenevad semaglutiidi kasulikust toimest plasmalipiididele, süstoolse vererõhu alandamisest ja põletiku vähendamisest kliinilistes uuringutes, kuid tõenäoliselt avaldavad mõju ka otsesed toimed. Loomkatsetes pärssis semaglutiid ateroskleroosi arenemist, piirates aterosklerootiliste naastude progresseerumist aordis ja vähendades põletikku naastudes.

Kliinilised andmed näitasid, et semaglutiid vähendas neeruhaigusega patsientidel albuminuuriat.

Farmakodünaamilised toimed

Ikodek-insuliin/semaglutiid

Ikodek-insuliini ja semaglutiidi kombinatsiooni mõju ikodek-insuliini/semaglutiidi farmakodünaamikale ei ole kliinilise farmakoloogia uuringus uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ikodek-insuliini/semaglutiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes rahvusvahelises randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga, paralleelrühmadega III faasi kliinilises uuringus. Kolmes kliinilises uuringus (COMBINE 1...3) oli esmane eesmärk hinnata glükeemilist kontrolli, mõõdetuna HbA muutusega algtasemest 52. nädalani. Need uuringud viidi läbi 2. tüüpi diabeediga patsientide erinevate populatsioonidega, mida määratleti nende eelneva diabeediraviga. Võrdlev ravi hõlmas üks kord nädalas ikodek-insuliini (COMBINE 1), subkutaanset semaglutiidi 1 mg (COMBINE 2) ja basaal- ja boolusinsuliini raviskeemi, mis koosnes glargiin-insuliinist 100 ühikut/ml ja aspart-insuliinist (COMBINE 3). Kõigis IIIa faasi kliinilistes uuringutes oli ikodek-insuliini/semaglutiidi algannus 40 skaalajaotist (vastab ikodek-insuliini 40 ühikule ja 0,114 mg semaglutiidile) ning annuseid tiitriti üks kord nädalas +/- 10 skaalajaotist vastavalt tiitrimisskeemile (vt tabel 2).

Tabel 2: Ikodek-insuliini/semaglutiidi tiitrimisskeem uuringutes COMBINE 1–3 Väärtus, mida kasutada Madalaim paastuplasma < 4,4 < 80 -10 glükoosisisaldus Keskmine 4,4…7,2 80…130 0 paastuplasma glükoosisisaldus III faasi kliinilistes uuringutes põhines annuse kohandamine kolme hommikusöögieelse patsiendi poolt ise mõõdetud paastuplasma glükoosisisalduse väärtuse keskmisel, mis mõõdeti tiitrimise päeval ja kahel eelneval päeval. III faasi uuringutes oli 2. tüüpi diabeediga patsientide senist diabeediravi mitteinsuliinidega (välja arvatud gliniidid, sulfonüüluuread ja DPP-4 inhibiitorid, mille kasutamine katkestati) võimalik jätkata samal annusetasemel. Üleminek basaalinsuliinilt: ikodek-insuliin/semaglutiid võrreldes ikodek-basaalinsuliiniga üks kord nädalas (uuring 4591- COMBINE 1)

52-nädalane randomiseeritud, avatud kliiniline uuring viidi läbi 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kelle glükoosisisaldus ei allunud piisavalt ravile basaalinsuliiniga ning kes randomiseeriti saama ikodek- insuliini/semaglutiidi või ikodek-insuliini, kõik koos suukaudsete diabeediravimitega (93,6%) või ilma (6,4%). Ravieelselt oli patsientide keskmine diabeedi kestus 15,34 aastat, keskmine HbA 8,22% ja keskmine KMI 29,90 kg/m2. Uuringu olulisemad tulemused on toodud joonisel 1 ja tabelis 3.

)%( serev AbH c1

)gk( laakaheK Keskmine (sümbol) ± standardviga keskmisest (vearibad). Joonis 1. HbA keskmine muutus ravinädalas (ülemine) ja kehakaal ravinädalas (alumine) – 1c COMBINE 1 Tabel 3. Avatud (52 nädalat) kliinilise uuringu tulemused, milles võrreldi üks kord nädalas manustatavat ikodek-insuliini/semaglutiidi üks kord nädalas manustatava ikodek-insuliiniga 2. tüüpi diabeediga osalejatel, kelle glükoosisisaldus ei allu piisavalt ravile iga päev manustatava basaalinsuliiniga – COMBINE 1 N (täielik analüüsikogum) 646 645 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,22 8,22 Uuringu lõpp* 6,67 7,33 Muutus algväärtusest 52. nädalal* ‐1,55 -0,89 Hinnanguline erinevus [95% CI] -0,66 [-0,76; -0,57]a Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c sihtmärgid < 7% ilma 2. või 3. taseme hüpoglükeemiata ja 55,7 10,2 kehakaalu tõusuta Hinnanguline šansside suhe [95% CI] 11,1 [8,22; 15,1]b Paastuplasma glükoosisisaldus (mmol/l) Uuringu lõpp* 6,92 7,06 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -1,68 -1,54 Hinnanguline erinevus [95% CI] -0,14 [-0,38; 0,10]b Aeg vahemikus 3,9…10,0 mmol/l (70…180 mg/dl) (%) 48...52. nädal* 73,3 61,8 Hinnanguline erinevus [95% CI] 11,5 [9,35; 13,7]b, c Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 83,67 85,26 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -3,70 1,89 Hinnanguline erinevus [95% CI] -5,59 [-6,14; -5,04]a Hüpoglükeemiaepisoodide esinemissagedus patsiendiaasta kohta*

2. või 3. tase (patsientide protsent*) 7,1 20,8

Hüpoglükeemia määr 0,153 0,68

Hinnanguline kordajate suhe [95% CI] 0,22 [0,14; 0,36]a Iganädalane basaalinsuliini annus (Ü) 50...52. nädal (keskmine)* 182 355 Hinnanguline erinevus [95% CI] -172 [-190; -155]b *Vähimruutude keskmine a Kontrollitud mitmesuse suhtes. b Mitmesuse suhtes kontrollimata. c 11,5% vastab ligikaudu 166 minuti võrra pikemale ajale päevas, mil väärtused püsisid etteantud vahemikus.

Üleminek GLP-1 retseptori agonistilt: ikodek-insuliin/semaglutiid võrreldes GLP-1 retseptori agonistiga (uuring 4592-COMBINE 2)

52-nädalases randomiseeritud, avatud kliinilises uuringus võrreldi ikodek-insuliini/semaglutiidi ohutust ja efektiivsust üks kord nädalas manustatava semaglutiidiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli ebapiisav glükeemiline kontroll GLP-1 retseptori agonistiga. Uuringus hinnati mõlema ravi efektiivsust koos suukaudsete diabeediravimitega (95,6%) või ilma (4,4%). Ravieelselt oli patsientidel diabeedi keskmine kestus 12,64 aastat, keskmine HbA 8,0% ja keskmine KMI 31,11 kg/m2.

)%( serev AbH c1 )gk( laakaheK

Keskmine (sümbol) ± standardviga keskmisest (vearibad). Joonis 2. HbA keskmine muutus ravinädalas (ülemine) ja kehakaal ravinädalas (alumine) – 1c COMBINE 2 Tabel 4. Avatud (52 nädalat) kliinilise uuringu tulemused, milles võrreldi üks kord nädalas manustatavat ikodek-insuliini/semaglutiidi üks kord nädalas manustatava semaglutiidiga 2. tüüpi diabeediga osalejatel, kelle glükoosisisaldus ei allunud piisavalt ravile GLP-1 retseptori agonistiga – COMBINE 2 N (täielik analüüsikogum) 342 341 HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 8,07 7,93 Uuringu lõpp* 6,65 7,10 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -1,35 -0,90 Hinnanguline erinevus [95% CI] -0,44 [-0,56; -0,33]a Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c sihtmärgid < 7% ilma 2. või 3. taseme hüpoglükeemiata ja 30,2 40,5 ilma kehakaalu tõusuta 52. nädalal* Hinnanguline šansside suhe [95% CI] 0,64 [0,46; 0,88]b Paastuplasma glükoosisisaldus (mmol/l)

Uuringu lõpp* 6,98 8,05 Muutus võrreldes ravieelsega* -2,48 -1,41 Hinnanguline erinevus [95% CI] -1,07 [-1,37; -0,76]b Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 87,58 90,82

Muutus algväärtusest 52. nädalal* 0,84 -3,70 Hinnanguline erinevus [95% CI] 4,54 [3,84; 5,23]b Hüpoglükeemiaepisoodide esinemissagedus patsiendiaasta kohta*

2. või 3. tase (patsientide protsent*) 3,5 3,8

Hüpoglükeemia määr 0,0399 0,0334 Hinnanguline kordajate suhe [95% CI] 1,20 [0,53; 2,69]b * Vähimruutude keskmine a Kontrollitud mitmesuse suhtes. b Mitmesuse suhtes kontrollimata.

Üleminek insuliini raviskeemilt, mis sisaldas basaalinsuliini: ikodek-insuliin/semaglutiid võrreldes basaal-ja boolusinsuliini raviskeemiga (uuring 4593- COMBINE 3).

52-nädalane randomiseeritud, avatud kliiniline uuring viidi läbi 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kelle glükoosisisaldus ei allunud piisavalt ravile basaalinsuliiniga all ning kes randomiseeriti saama insuliini ikodek-insuliini/semaglutiidi või basaal- ja boolusinsuliini raviskeemi, kõik koos suukaudsete diabeediravimitega (95,3%) või ilma (4,7%). Basaal- ja boolusinsuliini raviskeem koosnes igapäevasest basaalinsuliinist (glargiin-insuliin 100 ühikut/ml) kombinatsioonis boolusinsuliiniga (aspart-insuliin). Ravieelselt oli patsientide keskmine diabeedi kestus 14,42 aastat, keskmine HbA 8,30% ja keskmine KMI 30,39 kg/m2. Uuringu olulisemad tulemused on toodud joonisel 3 ja tabelis 5.

)%( serev AbH c1 )gk( laakaheK Keskmine (sümbol) ± standardviga keskmisest (vearibad). Joonis 3. HbA keskmine muutus ravinädalate järgi (ülemine) ja kehakaal ravinädalate järgi 1c (alumine) – COMBINE 3 Tabel 5. Avatud (52 nädalat) kliinilise uuringu tulemused, milles võrreldi üks kord nädalas manustatavat ikodek-insuliini/semaglutiidi iga päev manustatava glargiin-insuliini ja aspart- insuliini kombinatsiooniga 2. tüüpi diabeediga osalejatel, kelle glükoosisisaldus ei allunud piisavalt ravile iga päev manustatava basaalinsuliiniga – COMBINE 3 N (täielik analüüsikogum) 340 339 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,30 8,29 Uuringu lõpp* 6,83 6,89 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -1,47 -1,40 Hinnanguline erinevus [95% CI] -0,06 [-0,22; 0,09]a Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c sihtmärgid < 7% ilma 2. või 3. taseme hüpoglükeemiata 50,1 5,95 ja kehakaalu tõusuta*

Hinnanguline šansside suhe [95% CI] 15,9 [9,75; 25,8]c Paastuplasma glükoosisisaldus (mmol/l) Uuringu lõpp* 7,12 7,10 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -1,56 -1,58 Hinnanguline erinevus [95% CI] 0,02 [-0,34; 0,38]b Aeg vahemikus 3,9…10,0 mmol/l (70…180 mg/dl) (%)

48...52. nädal* 68,6 66,4 Hinnanguline erinevus [95% CI] 2,21 [-0,86; 5,27]c, d Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 85,32 86,22 Muutus algväärtusest 52. nädalal* -3,56 3,16 Hinnanguline erinevus [95% CI] -6,72 [-7,58; -5,86]b

Hüpoglükeemiaepisoodide esinemissagedus patsiendiaasta kohta*

2. või 3. tase (patsientide protsent*) 10,0 58,5

Hüpoglükeemia määr 0,257 2,18 Hinnanguline kordajate suhe [95% CI] 0,12 [0,08; 0,17]b Iganädalane insuliiniannus (kokku) (Ü)

50...52. nädal (keskmine)* 196 466 Hinnanguline erinevus [95% CI] -270 [-303; -236]b * Vähimruutude keskmine a Kontrollitud mitmesuse suhtes. Mittehalvemuse piirmäär 0,3 protsendipunkti. b Kontrollitud mitmesuse suhtes. c Mitmesuse suhtes kontrollimata. d 2,21% vastab ligikaudu 31 minutile. Kardiovaskulaarsed ravitulemused programmis SUSTAIN (semaglutiid)

Ikodek-insuliini/semaglutiidiga ei ole kardiovaskulaarseid tulemusnäitajadi kliinilistes uuringutes hinnatud. Uuringus SUSTAIN 6 hinnati semaglutiidi, ikodek-insuliini/semaglutiidi üksikkomponendi toimet kardiovaskulaarsetele juhtudele 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel, kellel oli südame- veresoonkonna haigus või südame-veresoonkonna haiguse risk (kardiovaskulaarsete ravitulemuste uuring üks kord nädalas manustatava subkutaanse semaglutiidiga).

Uuring SUSTAIN 6 oli 104-nädalane topeltpime platseebokontrolliga uuring 3297 kõrge kardiovaskulaarse riskiga 2. tüüpi diabeediga patsiendiga. Need patsiendid randomiseeriti saama kas subkutaanset semaglutiidi 0,5 mg üks kord nädalas, subkutaanset semaglutiidi 1 mg üks kord nädalas või vastavat platseebot lisaks tavaravile, mida seejärel jälgiti 2 aastat.

Uurigu populatsioon liigitati vanuse järgi: 1598 patsienti (48,5%) ≥65 aastat, 321 (9,7%) ≥75 aastat ja 20 (0,6%) ≥85 aastat. 2358 patsiendil oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus, 832-l mõõdukas ja 107 tõsine või lõppstaadiumi neerukahjustus. 61% olid meessoost, keskmine vanus oli 65 aastat ja keskmine kehamassiindeks oli 33 kg/m2. Keskmine diabeedi kestvus oli 13,9 aastat.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult (joonis 4).

FAS 1648 (100) 1649 (100) Esmane tulemusnäitaja – MACE 0.74 (0,58…0,95) 108 (6,6) 146 (8,9)

MACE komponendid Kardiovaskulaarne surm 0.98 (0.65-1.48) 44 (2.7) 46 (2,8)

Surmaga mittelõppenud insult 0,61 (0,38…0,99) 27 (1,6) 44 (2,7) Surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt 0,74 (0,51…1,08) 47 (2,9) 64 (3,9) Muud teisesed tulemusnäitajad

Surm, kõik surmapõhjused 1,05 (0,74…1,50) 62 (3,8) 60 (3,6)

Joonis 4. Foresti analüüsidiagramm: analüüs aja kohta liittulemusnäitajani, selle komponentideni ja surmani kõigil põhjustel (SUSTAIN 6)

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ikodek-insuliini/semaglutiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Immunogeensus

2. tüüpi diabeediga patsientidel põhjustas ravi ikodek-insuliini/semaglutiidiga ravimivastaste antikehade teket nii subkutaanse ikodek-insuliini kui ka semaglutiidi vastu. Varem insuliini mittekasutanud patsientidest tekkisid 68,2%-l ikodek-insuliini vastased antikehad (COMBINE 2). 72,5%-l varem insuliiniga ravitud patsientidest tekkisid insuliinivastased antikehad (COMBINE 1). Enamikul ikodek-insuliini vastaste antikehadega patsientidest tekkis ristreaktsioon ka iniminsuliini suhtes. Ravimivastaste antikehade tiitrid saavutasid tipptaseme varakult – 6...10 nädalat pärast ravi algust – ning hakkasid seejärel langema. Ikodek-insuliini vastased antikehad ei tundunud olevat seotud suurenenud riskiga süstekoha reaktsioonide, ülitundlikkuse ega hüpoglükeemiaepisoodide tekkeks. Juhtude piiratud arvu tõttu ei saanud teha kindlaid järeldusi antikehade tiitrite algtasemelt toimunud muutuste korrelatsiooni kohta efektiivsuse parameetritega. Kuid immunogeensuse leiud ikodek-insuliini kliinilise arendusprogrammi 26. nädalal ei näidanud korrelatsiooni ikodek-insuliini vastaste antikehade muutuste ja efektiivsuse parameetrite vahel.

Semaglutiidivastaseid antikehi tekkis ravi ajal ikodek-insuliini/semaglutiidiga harva – vaid 1,4%-l patsientidest tekkisid peamiselt mööduvad semaglutiidivastaseid antikehad. Juhtude arv oli liiga väike, et võimaldada nõuetekohaselt hinnata seost efektiivsuse ja ohutuse parameetritega. Subkutaanse semaglutiidi kliinilises arendusprogrammis ei tuvastatud mõju semaglutiidi kontsentratsioonile, HbA -le või semaglutiidi ohutusprofiilile ning ei ilmnenud seost immunogeensusega seotud 1c kõrvaltoimetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Järgnev kajastab ikodek-insuliini/semaglutiidi farmakokineetilisi omadusi, välja arvatud, kui on märgitud, et esitatud andmed pärinevad ainult ikodek-insuliini või semaglutiidi manustamisest.

Ikodek-insuliini/semaglutiidi farmakokineetiline profiil on kooskõlas üks kord nädalas annustamisega ning ikodek-insuliini ja semaglutiidi kliiniline tasakaalukontsentratsioon saavutatakse pärast 3...4 nädala möödumist iganädalase manustamise alustamisest. Ravimivastaste antikehade toimet ei peeta semaglutiidi ega ikodek-insuliini farmakokineetika suhtes kliiniliselt oluliseks.

Imendumine

Kliinilise farmakoloogia uuringutes ei mõjutanud ikodek-insuliini ja semaglutiidi kogukontsentratsiooni (suhtelist biosaadavust) kliiniliselt oluliselt selle manustamine ikodek- insuliini/semaglutiidina võrreldes ikodek-insuliini ja semaglutiidi eraldi manustamisega.

Ikodek-insuliini/semaglutiidi manustamise ja ikodek-insuliini eraldi manustamise järgselt ei täheldatud ikodek-insuliini hinnangulise maksimaalse kontsentratsiooni ja maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Semaglutiidi maksimaalne kontsentratsioon oli kõrgem (pärast ühekordset annust kuni 2 korda ja tasakaalukontsentratsioonil hinnanguliselt 1,5 korda) ning aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni oli lühem pärast ikodek-insuliini/semaglutiidi manustamist võrreldes semaglutiidi eraldi manustamisega.

Jaotumine

Ikodek-insuliin ja semaglutiid seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (mõlemad > 99%).

Biotransformatsioon

Ikodek-insuliini lagunemine on samasugune kui humaaninsuliinil; kõik tekkivad metaboliidid on inaktiivsed.

Semaglutiid metaboliseerub ulatuslikult peptiidi põhiahela proteolüütilise lõhustumise ja sellele järgneva rasvhappe kõrvalahela beeta-oksüdatsiooni käigus. Arvatavalt osaleb semaglutiidi metabolismis neutraalse endopeptidaasi (NEP) ensüüm.

Eritumine

Ikodek-insuliini ja semaglutiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 nädal pärast subkutaanset manustamist. Kliinilises uuringus radioloogilise märgistusega semaglutiidi ühekordse subkutaanse annusega leiti, et semaglutiidiga seotud materjal eritus peamiselt uriini ja väljaheitega; ligikaudu 2/3 semaglutiidiga seotud materjalist eritus uriiniga ja ligikaudu 1/3 väljaheitega. Ligikaudu 3% annusest eritus uriiniga muutumatul kujul semaglutiidina. 2. tüüpi diabeediga patsientidel oli semaglutiidi kliirens ligikaudu 0,05 l/h. Semaglutiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 nädal, mistõttu leidub semaglutiidi vereringes ligikaudu 5 nädala vältel pärast viimast annust.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ikodek-insuliini kontsentratsioon suureneb uuritud annusevahemikus (40...350 Ü) proportsionaalselt ikodek-insuliini/semaglutiidi annusega. Semaglutiidi kontsentratsioon suureneb uuritud annusevahemikus (0,1…1 mg) ligikaudu proportsionaalselt ikodek-insuliini/semaglutiidi annusega.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja etniline päritolu Vanus (22…87 aastat), sugu, rass (valgenahalised, mustanahalised või afroameeriklased, hiinlased, jaapanlased ja muud asiaadid) ja rahvus (hispaanlased või latiinod, mittehispaanlased või mittelatiinod) ei avaldanud populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemuste põhjal ikodek- insuliinile/semaglutiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal säilivad ikodek-insuliini ja semaglutiidi farmakokineetilised omadused pärast ikodek-insuliini/semaglutiidi manustamist ning normaalse neerufunktsiooniga osalejate ja neerukahjustusega patsientide vahel kliiniliselt olulised erinevused puuduvad, kuigi kogemused lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on piiratud.

Ikodek-insuliin Ikodek-insuliini farmakokineetika ei erine neerukahjustusega ja tervetel patsientidel.

Semaglutiid Neerukahjustus ei mõjuta semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Selle tõestamiseks võrreldi semaglutiidi ühekordset annust 0,5 mg erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel (kerge, mõõduka või raske neerukahjustus või dialüüsi saavad patsiendid) ning normaalse neerufunktsiooniga osalejatel. Lisaks leidis see IIIa faasi kliinilistest uuringutest kogutud andmete põhjal kinnitust 2. tüüpi diabeedi ja neerukahjustusega osalejate puhul, ehkki kasutamiskogemused lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel olid piiratud.

Maksakahjustus

Ikodek-insuliin Ikodek-insuliini farmakokineetika ei erine maksakahjustusega ja tervetel patsientidel.

Semaglutiid Maksakahjustus ei mõjuta semaglutiidi kontsentratsiooni. Semaglutiidi farmakokineetikat hinnati erineva raskusega maksakahjustusega patsientidel (kerge, mõõdukas, raske) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatel uuringus, kus kasutati semaglutiidi ühekordset subkutaanset annust 0,5mg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud ikodek-insuliini/semaglutiidiga seotud ohutusprobleeme inimesele.

Ikodek-insuliin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ega reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud üksikkomponendi ikodek-insuliiniga seotud ohutusprobleeme inimesele. Ikodek- insuliini mitogeense ja metaboolse potentsuse suhe on võrreldav humaaninsuliini omaga.

Semaglutiid Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud üksikkomponendi semaglutiidiga seotud ohutusprobleeme inimesele.

Närilistel täheldatud mitteletaalsed kilpnäärme C-rakulised kasvajad kuuluvad GLP-1 retseptori agonistide ravimirühma kõrvaltoimete hulka. Rottide ja hiirtega läbi viidud 2-aastastes kantserogeensusuuringutes põhjustas semaglutiid kliinilisele ekspositsioonile vastava ekspositsiooni korral kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid. Teisi raviga seotud kasvajaid ei täheldatud. Näriliste C-rakulisi kasvajaid põhjustab mittegenotoksiline spetsiifiline GLP-1 retseptori vahendatud mehhanism, mille

suhtes närilised on eriti tundlikud. Selle asjakohasus inimeste suhtes on arvatavalt vähene, aga seda ei saa täielikult välistada. Rottidega läbi viidud fertiilsusuuringutes ei mõjutanud semaglutiid paaritumisvõimet ega isaste rottide viljakust. Emastel rottidel täheldati innaperioodi pikenemist ja kollaskehade (ovulatsioonide) väikest vähenemist annuste korral, mis olid seotud emaslooma kehakaalu kaotusega.

Rottidega läbi viidud embrüo ja loote arengule avalduva mõju uuringutes põhjustas semaglutiid kliiniliselt olulistest ekspositsioonidest madalamate korral embrüotoksilisust. Semaglutiid põhjustas emasloomade kehakaalu märkimisväärset langust ning vähendas embrüote ellujäämist ja kasvu. Loodete puhul täheldati raskeid skeleti ja sisikonna väärarenguid, muu hulgas esines neid pikkades luudes, ribides, selgroolülides, sabas, veresoontes ning ajuvatsakestes. Toimemehhanismi hindamised osutasid sellele, et embrüotoksilisus hõlmas embrüo toitainete varustuse häirumist rebukotis, mida vahendas GLP-1 retseptor. Lähtudes rebukoti anatoomia ja funktsiooni liikidevahelistest erinevustest ning GLP-1 retseptori vähesest ekspressioonist mitteinimprimaatide rebukotis, ei ole see mehhanism inimeste puhul tõenäoliselt asjakohane. Siiski ei saa välistada semaglutiidi toimet embrüole.

Küülikute ja jaava makaakidega läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes täheldati kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral sagedasemat tiinuse katkemist ning veidi suuremat loote anomaaliate esinemissagedust. Need leiud olid kooskõlas emasloomade kehakaalu märkimisväärse langusega kuni 16% ulatuses. Ei ole teada, kas need kõrvalmõjud on seotud GLP-1 otsesel toimel vähenenud emaslooma alanenud toidu tarbimisega.

Jaava makaakidel hinnati postnataalset kasvu ja arengut. Sünnikaal oli veidi väiksem, kuid kasv normaliseerus laktatsiooniperioodil.

Noorrottidel põhjustas semaglutiid suguküpsuse hilistumist nii isaste kui ka emaste rottide korral. Vastav hilistumine ei mõjutanud kummagi soo fertiilsust ja paljunemisvõimet ega emasloomade tiinuse püsimajäämist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tsinkatsetaat Glütserool (E 422) Fenool Metakresool Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E 524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) (E 507) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

Kyinsu’t ei tohi lisada infusioonivedelikele.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pen-süstli esmast avamist

Pärast esmast avamist või tagavaraks kaasaskandmisel võib ravimit säilitada maksimaalselt:

• 6 nädalat (Kyinsu (700 ühikut + 2 mg)/ml süstelahus pen-süstlis (0,43 ml)). 8 nädalat (Kyinsu (700 ühikut + 2 mg)/ml süstelahus pen-süstlis (1,5 ml ja 1 ml)).

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Võib hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida pen-süstel korgiga kaetult valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne esmast avamist:

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida eemal jahutuselemendist. Hoida pen-süstel korgiga kaetult valguse eest kaitstult.

Pärast esmast avamist või tagavaraks kaasaskandmisel

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,43 ml, 1 ml või 1,5 ml lahust kolbampullis (I tüüpi klaas) koos kolviga (klorobutüül) ja lamineeritud kummikorgiga (bromobutüül), mitmeannuselises ühekordses pen-süstlis, mis on valmistatud polüpropüleenist, polüoksümetüleenist, polükarbonaatakrüülnitriilbutadieenstüreenist ja akrüülnitriilbutadieenstüreenist.

Pen-süstel on mõeldud kasutamiseks 30G, 31G ja 32G ühekordselt kasutatavate nõeltega, mille pikkus on kuni 8 mm.

Pen-süstli korpus on roheline ja selle roosal etiketil on sinine lahter, milles on märgitud ravimi tugevus. Välispakend on roosa ja ravimvormi tugevus on märgitud sinises lahtris.

Pakendi suurused

Kyinsu pen-süstel sisaldab 300 ühikut ikodek-insuliini ja 0,86 mg semaglutiidi 0,43 ml lahuses

• 1 pen-süstel ilma nõelteta.
• 1 pen-süstel ja 6 ühekordset nõela NovoFine Plus.

Kyinsu pen-süstel, mis sisaldab 700 ühikut ikodek-insuliini ja 2 mg semaglutiidi 1 ml lahuses

• 1 pen-süstel ilma nõelteta.
• 1 pen-süstel ja 9 ühekordset nõela NovoFine Plus.

Kyinsu pen-süstel sisaldab 1050 ühikut ikodek-insuliini ja 3 mg semaglutiidi 1,5 ml lahuses

• 1 pen-süstel ilma nõelteta.
• 1 pen-süstel ja 9 ühekordset nõela NovoFine Plus.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on kasutamiseks ainult ühele isikule.

Kyinsu’t ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu või peaaegu värvitu.

Kyinsu’t ei tohi kasutada, kui see on külmunud. Enne iga süstimist tuleb kinnitada uus nõel. Nõelu ei tohi korduskasutada. Nõelad tuleb kohe pärast kasutamist ära visata. Ummistunud nõela korral peab patsient järgima pakendi infolehe lõpus olevat kasutusjuhendit.

Üksikasjalikku kasutusjuhendit vaadake pakendi infolehe lõpust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/25/1992/001 EU/1/25/1992/002 EU/1/25/1992/003 EU/1/25/1992/004 EU/1/25/1992/005 EU/1/25/1992/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogiliste toimeainete tootja nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Hallas Alle 1 DK-4400 Kalundborg Taani

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt

mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja annab enne turuletoomist õppejuhendi, mis on suunatud kõigile Kyinsu’ga ravitavatele patsientidele. Õppejuhendi eesmärk on tõsta teadlikkust ja kirjeldada kasutamise põhiküsimusi, et vähendada ravivigade riski segiajamise tõttu ning üleminekul teistelt süstitavatelt diabeediravimitelt üks kord nädalas manustatavale Kyinsu’le 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel.

Õppejuhend sisaldab teavet ja juhiseid järgmiste põhielementide kohta: Ravivea vältimiseks üleminekul teise süstitava diabeediravimi kasutamiselt:

• Juhised, mis näitavad, et Kyinsu annuse kohandamine erineb teiste süstitavate diabeediravimite annuse kohandamisest.
• Juhised iganädalase annustamisskeemi rangelt järgimiseks, nagu tervishoiuteenuse osutaja on määranud.
• Juhised, et kontrollida, mitu skaalajaotist on valitud enne iganädalase annuse süstimist.
• Juhised annuse valimiseks: alati tuleb kasutada annuse näidikut ja annuse osutit. Ärge loendage

annuse valimiseks pen-süstli klõpsatusi. Segiajamisest tingitud ravivigade vältimiseks:

• Juhised kontrollida alati enne iga süstimist toote etiketti, et vältida Kyinsu juhuslikku segiajamist teiste süstitavate diabeediravimitega.

Enne õppematerjali levitamist liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama õppematerjali lõpliku sisu ja teavituskava vastava liikmesriigi pädeva ametiasutusega.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kyinsu (700 ühikut + 2 mg)/ml süstelahus pen-süstlis insulinum icodecum/semaglutidum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 700 ühikut ikodek-insuliini ja 2 mg semaglutiidi.

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut ikodek-insuliini ja 0,86 mg semaglutiidi 0,43 ml lahuses. Üks pen-süstel sisaldab 700 ühikut ikodek-insuliini ja 2 mg semaglutiidi 1 ml lahuses. Üks pen-süstel sisaldab 1050 ühikut ikdoek-insuliini ja 3 mg semaglutiidi 1,5 ml lahuses.

10 skaalajaotisele vastav annus sisaldab 10 ühikut ikodek-insuliini ja 0,029 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Tsinkatsetaat, glütserool, fenool, metakresool, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus FlexTouch

1 × 0,43 ml pen-süstel 1 × 0,43 ml pen-süstel ja 6 ühekordset nõela 1 × 1 ml pen-süstel 1 × 1 ml pen-süstel ja 9 ühekordset nõela 1 × 1,5 ml pen-süstel 1 × 1,5 ml pen-süstel ja 9 ühekordset nõela

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. subkutaanne

üks kord nädalas

Pen-süstel näitab skaalajaotisele vastavat annust. Üks tähis võrdub 10 skaalajaotisega.

Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutage ainult selget, värvitut või peaaegu värvitut lahust. Ainult ühel isikul kasutamiseks. Kasutage igaks süsteks uut nõela. Pakend ei sisalda nõelu.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP/ Pärast esmast avamist: Kasutada 6 nädala jooksul (0,43 ml pen-süstel) Pärast esmast avamist: Kasutada 8 nädala jooksul (1 ml ja 1,5 ml pen-süstlid)

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Võib hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida pen-süstlit korgiga kaetult valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Pärast iga süstimist visake nõel ohutult ära.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/25/1992/001 Üks 0,43 ml pen-süstel nõelteta EU/1/25/1992/002 Üks 0,43 ml pen-süstel (6 ühekordselt kasutatavat nõela) EU/1/25/1992/003 Üks 1 ml pen-süstel nõelteta EU/1/25/1992/004 Üks 1 ml pen-süstel (9 ühekordselt kasutatavat nõela) EU/1/25/1992/005 Üks 1,5 ml pen-süstel nõelteta EU/1/25/1992/006 Üks 1,5 ml pen-süstel (9 ühekordselt kasutatavat nõela)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kyinsu

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Kyinsu (700 ühikut + 2 mg)/ml süstelahus insulinum icodecum/semaglutidum FlexTouch s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

subkutaanne üks kord nädalas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,43 ml 1 ml 1,5 ml

6. MUU

Novo Nordisk A/S