Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KYGEVVI 2 g / 2 g suukaudse lahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kotike sisaldab 2 g doksetsitiini ja 2 g doksribtimiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudse lahuse pulber Valge kuni valkjas pulber
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
KYGEVVI on näidustatud geneetiliselt kinnitatud tümidiinkinaas 2 puudulikkusega laste ja täiskasvanud patsientide raviks, kelle sümptomid ilmnesid mitte hiljem kui12 aasta vanuselt.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
KYGEVVI on näidustatud kasutamiseks mitokondriaalsete haigustega patsientide ravis kogenud tervishoiutöötajate juhendamisel ja järelevalve all.
Annustamine
KYGEVVI annustamine põhineb patsiendi kehakaalul; ravimi väljakirjutanud arst peab patsiendi kehakaalu uuesti hindama. KYGEVVI tiitritakse ja annustatakse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele, kuni maksimaalse soovitatava säilitusannuseni 400 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 400 mg/kg ööpäevas doksribtimiini. KYGEVVI tuleb manustada iga päev koos toiduga kolmes võrdses annuses.
Tabel 1. KYGEVVI soovitatav annustamisgraafik1
Algne annus 130 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 130 mg/kg ööpäevas doksribtimiini Päev 14: vahepealne annus 260 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 260 mg/kg ööpäevas doksribtimiini Päev 28: säilitusannus 400 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 400 mg/kg ööpäevas doksribtimiini 1Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel peab annuse tiitrimine olema aeglasem (iga annuse suurendamise vahele peab jääma vähemalt 4 nädalat).
Tabelites 2, 3, 4 ja 5 on esitatud KYGEVVI pulbri kotikeste sobiv number ja vajalik lahjendusmaht kehakaalu kohta soovitatud annusetasemete jaoks.
Hilinenud või unustatud annus Kui annus unustatakse, tuleb see võtta võimalikult kohe. Kui aga järgmise annuseni on jäänud kaks tundi või vähem, ei tohi annust võtta. Patsient peab võtma järgmise annuse tavalisel ajal. Unustatud annuse korvamiseks ei tohi topelt- või lisaannust võtta. Kui annus sülitatakse välja või ei ole kindel, kas kogu ravim on võetud, ei tohi teist annust võtta. Oodake järgmise plaanilise annuseni.
Eripopulatsioonid
Eakad Eakatel pole spetsiifilist farmakokineetilist hindamist läbi viidud. Eakatel patsientidel ei ole 65- aastaste ja vanemate patsientide kohta saadud piiratud andmete põhjal annuse kohandamine soovitatav.
Neerukahjustus Doksetsitiini ja doksribtimiini kasutamise kogemus neerukahjustusega geneetiliselt kinnitatud tümidiinkinaas 2 puudulikkusega (thymidine kinase 2 deficiency, TK2d) patsientidel puudub. Kerge neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 60 ja ≤ 90 ml /min / 1,73 m2) patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada. Mõõduka (eGFR ≥ 30 ja ≤ 59 ml/min/1.73 m2) või raske (eGFR ≥ 15 ja ≤ 29 ml/min/1.73 m2) neerukahjustusega patsientidele ei saa spetsiifilisi annusesoovitusi teha (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib esineda suurenenud ekspositsioon (vt lõik 5.2), mistõttu tuleb kasutada aeglasemat annuse tiitrimist (vähemalt 4 nädalat iga annuse suurendamise vahel), et hinnata annuse talutavust ja vähendada KYGEVVI suure ekspositsiooniga seotud võimalikke ohuriske.
Maksakahjustus Doksetsitiini ja doksribtimiini kasutamise kogemus maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (National Cancer Institute – töörühma Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) kriteeriumid) (vt lõik 4.4). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse reguleerimiseks ei ole piisavalt andmeid saadaval.
Manustamisviis
KYGEVVI on suukaudseks kasutamiseks.
Suukaudset valmislahust tuleb võtta toiduga kolm korda ööpäevas võrselt jaotatud annustes, vahega ligikaudu 6 tundi ± 2 tundi.
Tabel 2. Soovitatav 130 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 130 mg/kg ööpäevas doksribtimiini suukaudse lahuse algannuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi Kehakaal (kg) Vee ööpäevas) 3,0...3,4 1 40 2,5 3,5...3,9 3 4,0...4,4 3,5 4,5...4,9 4 5,0...5,9 4,5 6,0...6,9 5,5 7,0...7,9 6 8,0...8,9 7 9,0...10,4 8 10,5...11,9 10 12,0...13,9 11 14,0...15,9 13 16,0...17,4 2 80 14 17,5...18,9 16 19,0...20,9 17 21,0...24,9 20 25,0...27,9 22 28,0...31,9 25 32,0...34,9 3 120 28 35,0...37,9 30 38,0...41,9 35 42,0...47,9 40 48,0...54,9 4 160 45 55,0...61,9 50 62,0...72,9 55c 73,0...84,9 5 200 65 85,0...92,9 6 240 75 93,0...109,9 7 280 85 110,0...120,0 8 320 100 a Suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks kuluva pulbri lahustamiseks vajaminev vee maht. b See arv näitab, mitu kotikest läheb vaja suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks. c Iga üksikannuse maht ei pruugi kolmega korrutatuna vastata näidatud vee ööpäevasele kogumahule – see ei ole viga. Suukaudse valmislahuse lõppmaht suureneb, kui vee mahule lisatakse ettenähtud arv kotikesi. Tabel 3. Soovitatav 260 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 260 mg/kg ööpäevas doksribtimiini suukaudse lahuse 14. päeva vahepealse annuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi Kehakaal (kg) Vee ööpäevas) 3,0...3,4 1 40 5,5 3,5...3,9 6,5 4,0...4,4 7,5 4,5...4,9 8 5,0...5,9 9,5 6,0...6,9 11 7,0...7,9 13 8,0...8,9 2 80 14 9,0...10,4 17 10,5...11,9 19 12,0...13,9 22 14,0...15,9 26
Tabel 3. Soovitatav 260 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 260 mg/kg ööpäevas doksribtimiini suukaudse lahuse 14. päeva vahepealse annuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi Kehakaal (kg) Vee ööpäevas) 16,0...17,4 3 120 29 17,5...18,9 30 19,0...20,9 35 21,0...24,9 40 25,0...27,9 4 160 45 28,0...31,9 50 32,0...34,9 55c 35,0...37,9 5 200 65 38,0...41,9 70c 42,0...47,9 6 240 75 48,0...54,9 7 280 90 55,0...61,9 8 320 100 62,0...72,9 9 360 115 73,0...84,9 10 400 135c 85,0...92,9 11 440 155c 93,0...109,9 13 520 175c 110,0...120,0 15 600 200 a Suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks kuluva pulbri lahustamiseks vajaminev vee maht. b See arv näitab, mitu kotikest läheb vaja suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks. c Iga üksikannuse maht ei pruugi kolmega korrutatuna vastata näidatud vee ööpäevasele kogumahule – see ei ole viga. Suukaudse valmislahuse lõppmaht suureneb, kui vee mahule lisatakse ettenähtud arv kotikesi. Tabel 4. Soovitatav 400 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 400 mg/kg ööpäevas doksribtimiini suukaudse lahuse 28. päeva säilitusannuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi Kehakaal (kg) Kotikeste arv 3,0...3,4 1 40 9 3,5...3,9 10 4,0...4,9 12 5,0...5,9 2 80 15 6,0...6,9 17 7,0...7,9 20 8,0...8,9 22 9,0...10,4 26 10,5...11,9 3 120 30 12,0...13,9 35 14,0...15,9 40 16,0...17,4 4 160 45 17,5...18,9 50 19,0...20,9 55c 21,0...24,9 5 200 60 25,0...27,9 70c 28,0...31,9 6 240 80 32,0...34,9 7 280 90 35,0...37,9 8 320 100 38,0...41,9 110c 42,0...47,9 9 360 120 48,0...54,9 10 400 140c 55,0...61,9 12 480 160 62,0...72,9 13 520 180c
Tabel 4. Soovitatav 400 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 400 mg/kg ööpäevas doksribtimiini suukaudse lahuse 28. päeva säilitusannuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi Kehakaal (kg) Kotikeste arv 73,0...85,0 15 600 210c a Suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks kuluva pulbri lahustamiseks vajaminev vee maht. b See arv näitab, mitu kotikest läheb vaja suukaudse valmislahuse ühe ööpäeva varu valmistamiseks. c Iga üksikannuse maht ei pruugi kolmega korrutatuna vastata näidatud vee ööpäevasele kogumahule – see ei ole viga. Suukaudse valmislahuse lõppmaht suureneb, kui vee mahule lisatakse ettenähtud arv kotikesi. MÄRKUS. Kogemus > 85 kg kaaluvate patsientidega on väga piiratud. Kui patsiendi kehakaal on > 85,0 kg, ületab ööpäevane kogumaht 640 ml ja suukaudse lahuse üksikannust tuleb valmistada kolm korda ööpäevas, mitte kord ööpäevas. Kui üksikannuse maht ületab 225 ml, tuleb see jagada kahte eraldi ossa, mis võetakse vahetult üksteise järel. Iga osa tuleb täpselt mõõta ja manustada manustamisseadmete komplekti annustamistopsi abil. Tabel 5. Soovitatav KYGEVVI suukaudse lahuse 28. päeva säilitusannuse valmistamine ja annustamine kehakaalu järgi patsientidele kehakaaluga > 85,0 kg Kehakaal (kg) korda ööpäevas) 85,1...92,9 6 240 230 93,0...99,9 250c 100,0...109,9 7 280 270 110,0...120,0 8 320 300 a Suukaudse valmislahuse valmistamiseks kuluva pulbri lahustamiseks vajaminev vee maht. b See arv näitab, mitu kotikest läheb vaja suukaudse valmislahuse valmistamiseks. c Iga üksikannuse maht ei pruugi vastata näidatud vee kogumahule – see ei ole viga. Suukaudse valmislahuse lõppmaht suureneb, kui vee mahule lisatakse ettenähtud arv kotikesi. Kui patsient ei saa neelata, saab KYGEVVI näidustatud annuse manustada toitmissondi abil. Ravimi manustamiseks järgige toitmissondi juhiseid.
- Valmistage suukaudne lahus ette soovitatud manustamisseadme komplekti abil.
- Lahustage ettenähtud arv pulbrikotikesi toatemperatuuril veega. Kasutage 40 ml vett kotikese kohta. Ärge segage mis tahes muude ravimite, vedelike, pulbrite ega toitudega.
- Valmistage igal hommikul suukaudset lahust ühe ööpäeva varu või kui patsientidel kehakaaluga > 85,0 kg ületab ööpäevane kogumaht 640 ml, tuleb lahus iga üksikannuse jaoks eraldi valmistada. Valage ettenähtud kogus vett kõigepealt segamispudelisse. Seejärel lisage kotikestest pulber. Sulgege segamispudel annustamistopsiga ja pöörake pudelit segamiseks tagurpidi ja tagasi vähemalt 20 korda. Pärast manustamist hoiustage segamispudel toatemperatuuril või külmikus.
- Enne iga manustamist pöörake segamispudelit aeglaselt tagurpidi ja tagasi vähemalt kolm korda.
Pärast ööpäeva kolmanda annuse võtmist allesjäänud ravim tuleb ära visata. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
TK2d kliinilise väljendusena on täheldatud maksaensüümide suurenenud aktiivsust ja maksafunktsiooni häiret/puudulikkust. Kliinilistes uuringutes on alaniinaminotransferaasi [ALAT] ja/või aspartaataminotransferaasi [ASAT] taseme tõusu täheldatud KYGEVVI ravi saanud TK2d-ga patsientidel. Transaminaasi taset tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning maksafunktsiooni muutusi tuleb jälgida KYGEVVI ravi vältel ning tavapärase patsiendihoolduse raames kindla aja tagant. Kõhulahtisus on TK2d-ga seotud sümptom ja teadaolev KYGEVVI kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Kõhulahtisust saab ohjata tavapärase patsiendihooldusega, sh kõhulahtisusevastaste preparaatide abil. Kõhulahtisuse raskusastmest lähtuvalt tuleb KYGEVVI annust kas vähendada või manustamine ajutiselt katkestada, kuni kõhulahtisus leeveneb või naaseb algtasemele, ning seejärel järk-järgult jätkata talutava annusega(vt lõik 4.2).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Täiskasvanutel ega lastel ei ole in vivo koostoimeuuringuid läbi viidud. Mõjutades ensüüme, mis metaboliseerivad doksetsitiini või doksribtimiini, või nukleosiiditransportereid, võib teatud tsütotoksilistel ja viirusvastastel ravimitel (nt tsedasuridiin, tsisplatiin, tipiratsiil, brivudiin, stavudiin, ribaviriin, fludarabiin) olla koostoime doksetsitiini ja doksribtimiiniga .. Koostoimet ei ole seni täheldatud TK2d-ga patsientidel, keda on ravitud doksetsitiini ja doksribtimiiniga. Selle koostoime kliiniline olulisus ei ole teada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Doksetsitiini ja doksribtimiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Platsenta nukleosiiditransporterid transpordivad endogeenseid pürimidiini nukleosiide läbi platsenta, et aidata rahuldada loote nukleosiidide vajadust. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). KYGEVVI kasutamist raseduse planeerimisel ja ajal võib kaaluda, kui kliiniline kasu kaalub üles riski.
Imetamine
Pole teada, kas doksetsitiin ja doksribtimiin erituvad inimese rinnapiima, kuid endogeenseid pürimidiini nukleosiide ja nukleotiide leidub looduslikult inimese rinnapiimas. KYGEVVI terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole tõenäoline mõju imetatavatele imikutele. KYGEVVI võib kasutada imetamise ajal. Fertiilsus
Doksetsitiini ja doksribtimiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Doksetsitiin ja doksribtimiin ei mõjuta või mõjutavad ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõrvaltoimete sagedus põhineb kliinilistest uuringutest (MT-1621-101 ja TK0102) kogutud andmetel 50 patsiendilt, kes puutusid kokku ravimiga KYGEVVI mediaankestusega 78,2 kuud (minimaalselt 4,
maksimaalselt 157) ja kelle säilitusannuse mediaanväärtus oli 387,2 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 387,2 mg/kg ööpäevas doksribtimiini (minimaalselt 170; maksimaalselt 400). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (86%), oksendamine (28%), kõhuvalu (sh ülakõhuvalu) (26%).
Kõrvaltoimete tabelloend
Kliiniliste uuringute põhjal tuvastatud kõrvaltoimed on liigitatud MeDRA organisüsteemi klasside ning eelistatud termini ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). TK2d madal esinemissagedus ja ravimiohutuse andmebaasi väiksus ei võimalda tuvastada harvadeks või väga harvadeks liigitatud kõrvaltoimeid.
Tabel 6. Kõrvaltoimete tabelloend
Organisüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Seedetrakti häired Seedetrakti häired, nt kõhulahtisus, oksendamine ja kõhuvalu (sh ülakõhuvalu), on ravi korral doksetsitiini ja doksribtimiiniga väga sageli teatatud kõrvaltoimed. Ühendatud ohutuspopulatsiooni 37 osalejat 50-st (74%) põdes kõhulahtisust varakult (< 3 kuud) pärast ravi alustamist. Enamik kõhulahtisuse juhtusid olid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja isetaanduvad või leevenesid annuse ajutisel vähendamisel. Kõhulahtisuse 133 juhust 12% (16/133) vajasid annuse vähendamist mediaankestusega 80 päeva (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Mitte ühelgi 50 osalejast ei katkestatud annust seedetrakti häirete, sh kõhulahtisuse tõttu.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisega seotud sümptomite kohta andmed puuduvad. Doksetsitiini annuseid 130 mg/kg ööpäevas ja doksribtimiini annuseid 130 mg/kg ööpäevas, mida tiitriti säilitusannuseni 400 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 400 mg/kg ööpäevas doksribtimiini vaheannustega 260 mg/kg ööpäevas doksetsitiini ja 260 mg/kg ööpäevas doksribtimiini on kliinilistes uuringutes manustatud kolme võrdse ööpäevase annusena ilma annust piirava toksilisuseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsientidel korralikult jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtusid ja sümptomeid ning viivitamatult tuleb kehtestada asjakohane sümptomaatiline ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX29
Toimemehhanism
Doksetsitiini ja doksribtimiini peamine toimemehhanism on nukleosiidide deoksütsütidiin (dC) ja deoksütümidiin (dT) lisamine skeletilihaste mitokondriaalsesse deoksüribonukleiinhappesse (DNA) mitokondriaalse DNA koopiaarvu taastamiseks ja TK2d-ga patsientide skeletilihaste funktsiooni parandamiseks. Doksetsitiin ja doksribtimiin kasutavad tõenäoliselt TK2 jääkaktiivsust ja tsütosoolseid fosforüülimisradu, nagu tümidiinkinaas 1 ja deoksütsütidiinkinaas, mitokondriaalse DNA prekursorite deoksütsütidiintrifosfaat ja deoksütümidiintrifosfaat taseme suurendamiseks mitokondrites. Farmakodünaamilised toimed
Doksetsitiini ja doksribtimiiniga ei ole vormikohaseid farmakodünaamilisi uuringuid läbi viidud. Doksetsitiini ja doksribtimiini toimet südame elektrofüsioloogiale ei ole vormikohase kliinilise uuringuga kindlaks tehtud, kuna doksetsitiin ja doksribtimiin on üldlevinud endogeensete nukleosiididega keemiliselt identsed.
Kliiniline efektiivsus
Doksetsitiini ja doksribtimiini efektiivsuse ning ohutuse uurimiseks geneetiliselt kinnitatud TK2d-ga patsientidel koguti andmed kahest kliinilisest uuringust (MT-1621-101 ja TK0102).
MT-1621-101, retrospektiivse haigusloopõhise uuringuga koguti andmed 38 ravitud pediaatriliselt ja täiskasvanud uuritavalt, kellel oli TK2d ja keda raviti pürimidiinnukleos(t)iididega. TK0102 on avatud, üheharuline kliiniline uuring, milles TK2d-ga osalejaid on juba pürimidiinnukleos(t)iididega ravitud. Uuringusse TK0102 registreeritud 47 osalejast liitus 35 uuringust MT-1621-101. Pärast TK0102 uuringusse kaasamist alustasid uuringus osalejad ravi dokseetsiini ja doksribtimeeniga (või vahetasid senise ravi nende ravimite vastu).
Uuringutes MT-1621-101 ja TK0102 on kokku 39 osalejat, kelle vanus TK2d sümptomite avaldumisel oli ≤ 12 aastat. Nendest 26 (67%) olid meessoost; TK2d sümptomite avaldumise mediaanvanus oli 1,89 aastat (Q1, Q3 = 1,2; 2,7) ning ravi mediaankestus oli 91,4 kuud (Q1, Q3 = 80,2; 117,8; kõiki raviti >5 aastat).
Arengulisi motoorseid verstaposte, hingamise tuge ja toitmise tuge võrreldi enne ja pärast ravi.
Motoorikaga seotud arenguetapid TK2d sümptomite ilmnemise vanusega ≤12 aastat patsientide alarühmas, keda raviti MT-1621-101 + TK0102 kombinatsiooniga, on ravieelne ja -järgne motoorsete arenguetappide kaotus ja taastumine kokku võetud tabelis 7.
Tabel 7. Kaotatud ja taastatud motoorsed arenguetapid, vanus TK2d sümptomite avaldumisel ≤ 12 aastat, MT-1621-101 + TK0102 uuritav populatsioon ≥1 arenguetapi võimed 32/39 (82,1%) 10/38 (26,3%) 1/32 (3,1%) 26/31 (83,9%) Motoorse arenguetapi võimed Hoida pead püsti, 16/39 (41,0%) 1/38 (2,6%) 0/16 15/17 (88,2%) abistamata Istuda sirgelt, 13/38 (34,2%) 1/36 (2,8%) 0/13 10/14 (71,4%) abistamata Seista püsti, abistatud 13/36 (36,1%) 3/31 (9,7%) 0/13 8/15 (53,3%) abistamata 14/34 (41,2%) 4/29 (13,8%) 0/14 7/15 (46,7%)
Tabel 7. Kaotatud ja taastatud motoorsed arenguetapid, vanus TK2d sümptomite avaldumisel ≤ 12 aastat, MT-1621-101 + TK0102 uuritav populatsioon ≥1 arenguetapi võimed 32/39 (82,1%) 10/38 (26,3%) 1/32 (3,1%) 26/31 (83,9%) Motoorse arenguetapi võimed Kõndida, abistatud 15/36 (41,7%) 3/30 (10,0%) 0/15 9/16 (56,3%) abistamata 15/34 (44,1%) 1/27 (3,7%) 0/15 6/16 (37,5%)
Käia trepist, abistatud 18/31 (58,1%) 2/26 (7,7%) 0/18 9/19 (47,4%) abistamata 16/19 (84,2%) 0/20 0/16 6/16 (37,5%) Joosta 17/21 (81,0%) 2/20 (10,0%) 1/17 (5,9%) 7/17 (41,2%) (a) Ravieelses kokkuvõttes tähistab nimetaja nende osalejate arvu, kes saavutasid ravieelsel perioodil motoorikaga seotud spetsiifilise arenguetapi. (b) Ravijärgses kokkuvõttes tähistab nimetaja nende osalejate arvu, kes saavutasid ravieelselt motoorikaga seotud spetsiifilise arenguetapi ega kaotanud seda enne ravi või saavutasid motoorikaga seotud spetsiifilise arenguetapi pärast ravi. (c) Nimetaja tähistab nende osalejate arvu, kes saavutasid alguses motoorikaga seotud spetsiifilise arenguetapi ja kaotasid selle arenguetapi ravieelsel perioodil. (d) Nimetaja tähistab nende osalejate arvu, kes kaotasid enne ravi motoorikaga seotud spetsiifilise arenguetapi ega saanud seda tagasi enne ravi või kaotasid spetsiifilise arenguetapi pärast ravi. Hingamise ja toitmise toetamine Uuringutes MT-1621-101 + TK0102 ravi saanud populatsioonis, kus vanus TK2d sümptomite avaldumisel oli ≤ 12 aastat, hakkas enne ravi algust saama hingamise toetust 18/39 (46%) osalejat ja ühelgi osalejal ei katkestatud hingamise toetamist. Pärast ravi alustamist hakkas 5 osalejat 21-st (24%) saama hingamise toetust, samas kui 5 osalejal 23-st (22%) katkestati hingamise toetamine. Toitmise toetust sai toitmissondi abil enne ravi algust 12 osalejat 39-st (31%). Pärast ravi algust alustasid 4 osalejat 28-st (14%) toitmise toetuse saamist, neist kahel toitmise toetamine katkestati. Erandlikud asjaolud Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada viidatava ravimi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ajakohastatakse ravimi omaduste kokkuvõtet.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Doksetsitiini ja doksribtimiini farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel vabatahtlikel, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega osalejatel ning TK2d-ga lastel ja täiskasvanutel. Doksetsitiini ja doksribtimiini farmakokineetikat iseloomustati mõõduka kuni suure uuritavapõhise ja uuritavatevahelise varieeruvusega.
Imendumine
Doksetsitiini ja doksribtimiini absoluutne suukaudne biosaadavus on teadmata, kuid eeldatavasti on see väike (< 10%). Pärast doksetsitiini ja doksribtimiini suu kaudu manustamist saavutatakse dC ja dT keskmised tippkontsentratsioonid (C ) u 1,5 tunni jooksul (T ) tühja kõhuga. Süsteemne ekspositsioon (algtasemega kohandatud C ja AUC ) pärast doksetsitiini ja doksribtimiini suurenevaid üksikannuseid (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg ja 266,6 mg/kg) tervetel vabatahtlikel suurenevad dC puhul vähem kui annusega proportsionaalsel viisil (geomeetrilised keskmised [%geoCV] AUC väärtused vastavalt 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] ja 30,79 [76,5] ng*h/ml) ning dT 0-t
puhul rohkem kui annusega proportsionaalsel viisil (geomeetrilised keskmised [%geoCV] AUC väärtused vastavalt 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] ja 91,15 [94,1] ng*h/ml). Doksetsitiini ja doksribtimiini annuse 266,6 mg/kg manustamine koos suure rasva- ja kalorisisaldusega einega suurendas võrreldes paastuverega algtasemega kohandatud C ja AUC väärtusi plasma dC puhul vastavalt 79% ja 137% võrra ning plasma dT puhul vastavalt 27% ja 74% võrra, mis kinnitavad toidu märkimisväärset toimet. Suure rasva- ja kalorisisaldusega eine tendents oli pikendada dC ja dT T -väärtust mediaanväärtuseni vastavalt 2,02 tundi dC ja 4,00 tundi dT puhul. Ravimit KYGEVVI tuleb manustada koos toiduga, et tagada doksetsitiini ja doksribtimiini suurem biosaadavus ning minimeerida ebaühtlasest annustamisest tulenevat farmakokineetilist variatiivsust täis ja tühja kõhu korral. Jaotumine Doksetsitiini ja doksribtimiini plasmavalkudega seondumine on suhteliselt nõrk (seondub alla 10%). Biotransformatsioon Tsütidiindeaminaas ja tümidiinfosforülaas lõhustavad (kataboliseerivad) deoksütsütidiini ja dT vastavalt nukleoalusteks ja 2-deoksü-α-D-riboos-1-fosfaatrühmaks. Deoksütsütidiini katabolismi vahesaadused on deoksüuridiin, uratsiil ja dihüdrouratsiil ning lõppsaadused β-alaniin, ammoniaak ja CO . Tümiin, deoksütümidiini pürimidiinnukleoalus, kataboliseeritakse dihüdrotümiiniks ning lõpuks γ-amino-isobutüürhappeks ja CO -ks. Doksetsitiin ja doksribtimiin ei ole teadaolevate CYP- ensüümide substraadid. Eritumine dC ja dT massitasakaalu pärast doksetsitiini ja doksribtimiini suu kaudu manustamist ei ole kindlaks tehtud. Metabolismi maksas ning maksast väljaspool loetakse dC ja dT kliirensi põhiliseks rajaks plasmakontsentratsioonis, mis on doksetsitiini ja doksribtimiini väljapakutud annusevahemike seisukohast asjakohane.
Intaktse dC ja dT eritumine uriiniga on äärmiselt väike (< 1% annusest) tervetel vabatahtlikel pärast doksetsitiini ja doksribtimiini ühekordset suu kaudu manustamist. Arvestades eeldatavat väikest suukaudset biosaadavust võib eritumine neerude kaudu olla suurem. Muutumatu dC ja dT eritumine neerus on tõenäoliselt väiksem rada väljapakutud annusevahemikus.
Eripopulatsioonid
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei olnud vanus (vahemik: 0,8 kuni 81 aastat), sugu ega rass doksetsitiini ja doksribtimiini varieeruvuse olulised muutujad; vanus oli dT hinnangulise algtaseme plasmakontsentratsiooni oluline muutuja. Annuse kohandamist vanuse, soo ega rassi alusel ei soovitata. Neerukahjustus Spetsiaalses kliinilises uuringus seostati neerukahjustust dC ja dT süsteemse ekspositsiooni (C , AUC ) olulise suurenemisega pärast doksetsitiini ja doksribtimiini 266,6 mg/kg (133,3 mg/kg 0-t doksetsitiini, 133,3 mg/kg doksribtimiini) ühekordset suu kaudu manustamist täiskasvanud ilma TK2d-ta vabatahtlikel, kellel oli mõõdukas (eGFR vahemikus ≥ 30 kuni ≤ 59 ml / min / 1,73 m2) või raske (eGFR ≥ 15 kuni ≤ 29 ml / min / 1,73 m2) neerukahjustus, võrreldes tervete vabatahtlikega, kellel oli normaalne neerufunktsioon. dC ja dT süsteemset ekspositsiooni iseloomustas suur uuritavatevaheline varieeruvus. Algtasemega kohandatud plasma dC AUC (geomeetriline keskmine) oli mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel vastavalt122% (56,4 vs 25,4 ng*h/ml) ja 66% (52,8 vs 31,8 ng*h/ml) kõrgem võrreldes tervete uuritavate kontrollrühmadega. Algtasemega kohandatud plasma dT AUC (geomeetriline keskmine) oli mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel vastavalt 447% (23,7 vs 4,34 ng*h/ml) ja 148% (31,5 vs 12,7 ng*h/ml) kõrgem võrreldes tervete uuritavatega. Intaktse dC ja dT eritumine uriiniga oli vähene (< 1% annusest) kõigis rühmades.
Kuid eeldatav absoluutne suukaudne biosaadavus on väike ja selle tõttu võib neerufunktsiooni mõju ainult uriiniga eritumise andmete alusel alahinnata. Maksakahjustus Doksetsitiini ja doksribtimiini farmakokineetika hindamiseks maksakahjustuse korral ei ole ühtegi spetsiifilist uuringut läbi viidud.
Lapsed Kliinilises programmis osalenud TK2d-ga lastele manustati doksetsitiini ja doksribtimiini sama (kehakaalupõhise) annustamisskeemiga nagu täiskasvanutele. dC ja dT ekspositsiooni süstemaatilised erinevused laste ning täiskasvanudte vahel ei olnud ilmsed, arvestades indiviididevahelist varieeruvust ja osalejate piiratud arvu. Välistada ei saa arenguliste protsesside mõju ainevahetusradadele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ning juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Küülikute järglastel täheldati aordi laienemise, kitsa kopsutüve, moondunud rinnakuluude, ebatäielikult luustunud rinnakuluude ja mittetäielikult luustunud kaelalülide sagedamat esinemist. Siiski täheldati neid väärarenguid ja luustiku muutusi ekspositsiooni korral, mis oli palju suurem kui maksimaalne ekspositsioon inimesel, ning need esinesid ainult toksilisuse nähtudega emasloomadest sündinud loodetel. Lisaks ei tuvastatud toksilisust embrüole/lootele rottidel. Seega loetakse need toimed kliinilise kasutuse seisukohast väheoluliseks.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite, vedelike, pulbrite ega toitudega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
Pärast lahustamist
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Võib hoida külmkapis (2...8 °C). Mitte lasta külmuda. Kui suukaudset lahust ei kasutata 16 tunni jooksul, tuleb see hävitada.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Laminaatfooliumist kotike, mis on valmistatud PET-st / alumiiniumist / väikese tihedusega polüetüleenist. Pakendis on 30 kotikest.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Valmistamine
- Valmistage doksetsitiini ja doksribtimiini suukaudne lahus toatemperatuuril.
- Kasutage segamispudelit ja topsi („annustamissüsteemi“), mis on manustamisseadme komplektiga kaasas.
- Lahustage ettenähtud arv pulbrikotikesi toatemperatuuril veega. Iga kotike sisaldab 2 g doksetsitiini ja 2 g doksribtimiini. Kasutage 40 ml vett kotikese kohta.
- Valmistage igal hommikul suukaudset lahust ühe ööpäeva varu või kui patsientidel kehakaaluga > 85,0 kg ületab ööpäevane kogumaht 640 ml, tuleb lahus iga üksikannuse jaoks eraldi valmistada. Valage ettenähtud kogus vett kõigepealt segamispudelisse. Seejärel lisage kotikestest pulber. Sulgege segamispudel annustamistopsiga ja pöörake pudelit segamiseks tagurpidi ja tagasi vähemalt 20 korda.
- Kui lahus on valmis, tuleb see suu kaudu sisse võtta 16 tunni jooksul.
- Enne iga manustamist pöörake segamispudelit aeglaselt tagurpidi ja tagasi vähemalt kolm korda.
- Pärast ööpäeva kolmanda annuse võtmist allesjäänud ravim tuleb ära visata.
Toitmissondid KYGEVVI suukaudne valmislahus sobib kasutamiseks enamikuga üldiselt kättesaadavatest toitmissondidest (polüuretaanist, polüvinüülkloriidist, silikoonist) suuruses 4 French ja suuremate sondidega, maksimumpikkusega 125 cm. Sondi loputamiseks piisab ühest loputusetapist veemahuga, mis on võrdne sondi eeltäitemahuga. Ravimi manustamiseks järgige toitmissondi juhiseid.
Valmistatud lahus on pärlendav ja värvitu ning selle üla- või alaosas võivad olla mõned pulbrijäägid.
Vt kasutusjuhiseid pakendi infolehe lõpus.
Kasutusest kõrvaldamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/2013/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. märts 2026
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
PP.KK.AAAA
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 1 and 2 73614, Schorndorf Baden-Württemberg Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada {inimravimite komiteega kokkulepitud ajakava järgi}.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: TK0109: Kord aastas (koos doksetsitiin- ja doksribtimiinravi ohutuse ning kliiniliste tulemuste iga-aastase kirjeldamiseks tümidiinkinaas 2 puudulikkustega (TK2d) patsientidel, kordushindamisega) kelle vanus sümptomite avaldumisel oli kuni 12 aastat. Kygevvi ravi ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks Kord aastas (koos tümiinkinaas 2 puudulikkusega (TK2d) patsientidel peab müügiloa hoidja iga-aastase tegema igal aastal kättesaadavaks uue asjakohase teabe Kygevvi ohutuse kordushindamisega) ja efektiivsuse kohta.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KYGEVVI 2 g / 2 g suukaudse lahuse pulber doksetsitiin/doksribtimiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kotike sisaldab 2 g doksetsitiini ja 2 g doksribtimiini.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudse lahuse pulber 30 kotikest
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks pärast lahustamist.
Avamiseks lükake sisse ja tõstke üles.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: Suukaudne valmislahus: kasutada 16 tunni jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Suukaudne valmislahus: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Võib hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
UCB Pharma S.A. (logo) Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/2013/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
kygevvi 2 g/2 g
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
KOTIKE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISVIIS(ID)
KYGEVVI 2 g/2 g suukaudse lahuse pulber doksetsitiin/doksribtimiin Suukaudne