RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kapruvia 50 mikrogrammi/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 1 ml viaal sisaldab 50 mikrogrammi difelikefaliini (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, värvitu, osakestevaba lahus (pH 4,5).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kapruvia on näidustatud hemodialüüsi saavatele täiskasvanutele kroonilise neeruhaigusega kaasneva keskmise kuni raske sügeluse raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kapruvia’t tohib kasutada ainult hemodialüüsikeskuses hemodialüüsi ajal.

Kapruvia on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötajate poolt, kellel on kogemus selliste seisundite ravimisel, mille puhul difelikefaliin on näidustatud. Enne difelikefaliiniga ravi alustamist tuleb välistada muud sügeluse põhjused peale kroonilise neeruhaiguse.

Annustamine

Difelikefaliini manustatakse 3 korda nädalas veenisisese boolussüstena dialüüsiahela veenikateetri kaudu hemodialüüsi raviseansi lõpus kas tagasiloputuse ajal või selle järel.

Difelikefaliini soovitatav annus on 0,5 mikrogrammi/kg kuivkehamassi kohta (st dialüüsijärgse sihtkaalu järgi). Kogu viaalist vajalik annuse maht (ml) arvutatakse järgnevalt: 0,01 × kuivkehamass (kg), ümardatuna lähima kümnendini (0,1 ml). Patsientidel kuivkehamassiga 195 kg või rohkem on soovituslik annus 100 mikrogrammi (2 ml). Üksikasjalikud süstitavad mahud on toodud allolevas tabelis. (kuivkehamass kilogrammides) (ml)

(kuivkehamass kilogrammides) (ml) 1 Kui süstimiseks vajaminev maht ületab 1 ml võib olla vaja rohkem kui 1 viaali. Difelikefaliini mõju sügeluse vähendamisel on oodatav 2…3-nädalase ravi järel. Vahele jäänud annused Regulaarselt plaanitud hemodialüüsi raviseansi vahele jäämise korral tuleb manustada tavapärane annus Kapruvia’t järgmise hemodialüüsi ajal.

Täiendav ravi Kui nädala jooksul toimub 4. hemodialüüsi raviseanss, tuleb Kapruvia’t manustada hemodialüüsi lõpus vastavalt soovitatavale annusele. Nädalas ei tohi manustada üle 4 annuse, isegi juhul, kui hemodialüüsi raviseansside arv ületab 4 korda nädalas. Kapruvia 4. annuse manustamine ei põhjusta tõenäoliselt difelikefaliini kuhjumist, mis võib olla ohutusega seotud probleem, kuna suurem osa eelmisest raviseansist ülejäänud difelikefaliini eemaldatakse hemodialüüsil (vt lõigud 4.9 ja 5.2). Siiski pole 4. annuse ohutus ja tõhusus puudulike andmete tõttu täielikult kindlaks tehtud.

Lõpetamata hemodialüüsi raviseansi patsiendid Lühemate kui 1-tunniste hemodialüüsi raviseansside korral ei tohi difelikefaliini manustada kuni järgmise hemodialüüsi raviseansini. Hemodialüüsi ajal difelikefaliini manustamise järel väljub kehast kuni 70% ravimist enne järgmist hemodialüüsi seanssi (vt lõigud 4.9 ja 5.2). Difelikefaliini järelejääv plasmatase järgmise hemodialüüsi ajal väheneb umbes 40…50% võrra hemodialüüsi esimese tunni jooksul.

Maksapuudulikkusega patsiendid Kerge või keskmise maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuseid vaja kohandada (vt lõik 5.2). Difelikefaliini ei ole uuritud raske maksapuudulikkusega patsientidel (National Cancer Institute, NCI (Riiklik Vähiinstituut) Organ Dysfunction Working Group, ODWG (Organite väärtalitluse töörühm)) ja ei ole seetõttu soovitatav kasutada selles patsiendirühmas.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Eakate patsientide annustamissoovitused vastavad täiskasvanud patsientide omadele.

Lapsed Difelikefaliini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 12…17 aastat ei ole veel tõestatud. Praegu saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1. Difelikefaliini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Alla 12-aastaste patsientide kohta andmed puuduvad. Manustamisviis

Kapruvia’t ei tohi lahjendada ega segada teiste ravimitega.

Dialüsaatori membraan eemaldab difelikefaliini ja seda tuleb manustada pärast seda, kui veri ei ringle enam dialüsaatoris. Difelikefaliini manustatakse 3 korda nädalas veenisisese boolussüstena dialüüsiahela veenikateetri kaudu hemodialüüsi raviseansi lõpus kas tagasiloputuse ajal või selle järel.

Tagasiloputuse järgsel manustamisel tuleb vähemalt 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust tagasiloputuse kogusest manustada pärast Kapruvia süstimist. Kui annus manustatakse tagasiloputuse ajal ei ole täiendavat naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust kateetri loputamiseks vaja.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaleemia

Hemodialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb sageli hüperkaleemiat. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati arvuliselt suuremast hüperkaleemia kõrvaltoimete esinemissagedusest difelikefaliiniga ravitud patsientidel (4,7%; 20/424 patsienti) võrreldes platseeboga (3,5%; 15/424 patsienti). Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Soovitatav on kaaliumisisalduse sage jälgimine.

Südamepuudulikkus ja kodade virvendus

Difelikefaliini kasutamist New Yorgi Südameliidu (New York Heart Association) järgi IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud. Kesksetes kliinilistes uuringutes täheldati difelikefaliiniga ravitud patsientidel südamepuudulikkuse ja kodade virvendusarütmia juhtude väikest arvulist tasakaalutust võrreldes platseeboga, eriti kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes lõpetasid või jätsid ära kodade virvendusarütmia ravi. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Kahjustatud hematoentsefaalbarjääriga patsiendid

Difelikefaliin on perifeerse toimega kapa-opioidi retseptori agonist, millel on piiratud ligipääs kesknärvisüsteemile (KNS). Hematoentsefaalbarjääri (HEB) terviklikkus on oluline difelikefaliini kesknärvisüsteemi omastamise minimeerimiseks (vt lõik 5.1). Patsientidele, kellel on kliiniliselt olulised HEB-i häired (nt primaarsed aju pahaloomulised kasvajad, kesknärvisüsteemi metastaasid või muud põletikulised seisundid, aktiivne hulgiskleroos, kaugelearenenud Alzheimeri tõbi), võib difelikefaliini kesknärvisüsteemi sattumine olla ohtlik. Sellistele patsientidele tuleb Kapruvia’t määrata ettevaatlikult, võttes arvesse nende individuaalset kasu-riski suhet ja võimalikke kesknärvisüsteemi toimeid.

Pearinglus ja unisus

Difelikefaliini tarvitavatel patsientidel on esinenud pearinglust ja unisust ning see võib ravi jätkamisel aja jooksul mööduda (vt lõik 4.8). Samaaegne kasutamine koos rahustavate antihistamiinide, opioidanalgeetikumide või muude kesknärvisüsteemi depressantidega võib suurendada nende kõrvaltoimete tõenäosust ja neid tuleb difelikefaliini ravi ajal tarvitada ettevaatlikult (vt lõik 4.5). Võrreldes platseeboga esines difelikefaliiniga ravitud 65-aastastel ja vanematel patsientidel (7,0%) unisust sagedamini kui difelikefaliiniga ravitud alla 65-aastastel patsientidel (2,8%). Vaimse seisundi muutused

Võib esineda vaimse seisundi muutusi (sh segasusseisund) (vt lõik 4.8), mida tuleb arvesse võtta eriti eakatel patsientidel, kes on sellistele muutustele vastuvõtlikumad.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole üheski kliinilises uuringus uuritud. Difelikefaliin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450-ensüüme ja see ei ole CYP450-ensüümide substraat. See ei ole ka glükuroniseerivate ensüümide inhibiitor. Difelikefaliin ei ole inimtransporterite substraat ega inhibiitor (vt lõik 5.2). Seega ei ole difelikefaliini koostoimed muude ravimitega tõenäolised. Samaaegne kasutamine koos ravimitega, nagu rahustavad antihistamiinid, opioidanalgeetikumid või muud kesknärvisüsteemi depressandid (nt klonidiin, ondansetroon, gabapentiin, pregabaliin, zolpideem, alprasolaam, sertraliin, trasodoon) võib suurendada nende kõrvaltoimete tõenäosust ja neid tuleb difelikefaliini ravi ajal tarvitada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Difelikefaliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna soovitatakse Kapruvia kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas difelikefaliin eritub rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine Kapruvia’ga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Loomkatsed ei näita difelikefaliini imendumist rinnapiima.

Fertiilsus

Andmed difelikefaliini mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Difelikefaliiniga rottidel läbi viidud uuringus ei tuvastatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapruvia mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Difelikefaliini saavatel patsientidel on teatatud unisusest ja pearinglusest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoiatada autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise eest, kuni difelikefaliini mõju patsiendi võimele autot juhtida või masinatega töötada ei ole teada. Unisus tekkis esimese 3 ravinädala jooksul ja taandus ravi jätkamisel. Pearinglus tekkis esimese 9 ravinädala jooksul ja oli üldiselt mööduv.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebokontrolliga ja -kontrollita 3. faasi kliinilistes uuringutes koges difelikefaliini ravi ajal umbes 6,6% patsientidest vähemalt üht kõrvaltoimet. Kõige levinumad kõrvaltoimed olid unisus (1,1%), pearinglus (0,9%), paresteesia (sh hüpoesteesia, suu paresteesia ja suu hüpoesteesia) (1,1%), peavalu (0,6%), iiveldus (0,7%), oksendamine (0,7%), kõhulahtisus (0,2%) ja muutused vaimses seisundis (sh segasusseisund) (0,3%). Enamik neist olid kerge või mõõduka raskusastmega, ei põhjustanud kahjulikke tagajärgi ja lahenesid jätkuva ravi käigus. Ükski kõrvaltoime ei olnud tõsine ja ravi katkestamiseni viinud ülaltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus oli ≤ 0,5%.

Kõrvaltoimete koondtabel Platseebokontrolliga ja -kontrollita 3. faasi kliinilises uuringus tuvastatud kõrvaltoimed difelikefaliiniga (N = 1306) ravitud patsientidel on toodud tabelis 1 MedDRA organsüsteemi klassi, eelistatud tähtaja ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedus on klassifitseeritud kui sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 1: Hemodialüüsi patsientide difelikefaliini raviga seonduvad kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Muutused vaimses seisundis1 Närvisüsteemi häired Unisus, paresteesia2 Pearinglus, peavalu Seedetrakti häired Oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus 1 Vaimse seisundi muutused sisaldasid MedDRA eelistatud termineid segasusseisundi ja vaimse seisundi muutuste kohta. 2 Paresteesia hõlmas MedDRA eelistatud termineid paresteesia, hüpoesteesia, suu paresteesia ja suu hüpoesteesia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Unisus Unisusest teatati ravist tingitud kõrvaltoimena 2,2%-l difelikefaliini rühma randomiseeritud isikutest. Valdav enamus neist kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad. 0,3%-l patsientidest oli difelikefaliiniga ravi katkestamise põhjuseks unisus. Unisusest teatati tõsise kõrvaltoimena < 0,1%-l difelikefaliiniga ravitud isikutest. 1,1%-l patsientidel teatatud unisusel oli põhjuslik seos difelikefaliini raviga. Unisus tekkis esimese 3 ravinädala jooksul ja taandus ravi jätkamisel. Unisuse tõenäosus võib suureneda, kui difelikefaliini kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Pearinglus Pearinglusest teatati ravist tingitud kõrvaltoimena 7,9%-l difelikefaliini rühma randomiseeritud isikutest. Valdav enamus neist kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad. 0,5%-l patsientidest oli difelikefaliiniga ravi katkestamise põhjuseks pearinglus. Pearinglusest teatati tõsise kõrvaltoimena 0,5%-l difelikefaliiniga ravitud isikutest. 0,9%-l patsientidel teatatud pearinglusel oli põhjuslik seos difelikefaliini raviga. Pearinglus tekkis esimese 9 ravinädala jooksul ja oli üldiselt mööduv. Pearingluse tõenäosus võib suureneda, kui difelikefaliini kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Vaimse seisundi muutused Vaimse seisundi muutust (sh segasusseisund) teatati ravist tuleneva kõrvaltoimena 4,4%-l difelikefaliini rühma randomiseeritud isikutest. Enamik neist kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad. 0,2%-l patsientidest põhjustasid vaimse seisundi muutused difelikefaliiniga ravi katkestamise. Vaimse seisundi muutustest teatati tõsise kõrvaltoimena 2,2%-l difelikefaliiniga ravitud isikutest. 0,3%-l patsientidel teatatud vaimse seisundi muutustel oli põhjuslik seos difelikefaliini raviga (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes manustati hemodialüüsi saavatele patsientidele difelikefaliini kliinilisest annusest (0,5 mikrogrammi/kg) kuni 12-korda suuremaid üksikannuseid ja kuni 5 korda suuremaid

mitmikannuseid. Tuvastati annusest sõltuv kõrvaltoimete sagenemine, sh pearinglus, unisus, muutused vaimses seisundis, paresteesia, väsimus, hüpertensioon ja oksendamine. Üleannustamise korral tuleb osutada vajalikku ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. 4 tundi kõrgvoodialüsaatoriga hemodialüüs puhastas plasmast tõhusalt umbes 70…80% difelikefaliini ja difelikefaliin ei olnud plasmas tuvastatav teise dialüüsitsükli järel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, teised terapeutilised preparaadid, ATC kood: V03AX04

Toimemehhanism

Difelikefaliin on selektiivne kapa-opioid retseptori agonist, mis tungib vähesel määral kesknärvisüsteemi. Difelikefaliini füüsikalis-keemilised omadused (suure polaarse pinna ja laenguga hüdrofiilne, sünteetiline D-aminohappe peptiid füsioloogilise pH juures) vähendavad selle passiivset difusiooni (läbilaskevõimet) ja aktiivset transporti membraanides, vähendades sellega kesknärvisüsteemi tungimist. Arvatakse, et kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse patofüsioloogia on mitmeteguriline, sealhulgas süsteemne põletik ja endogeense opioid-süsteemi tasakaalutus (nt liigne mu-opioid retseptorite avaldumine ja samaaegne kapa-opioid retseptorite alaregulatsioon). Opioid-retseptorid reguleerivad teadaolevalt sügelussignaale ja põletikku, kus kapa-opioid retseptorid vähendavad sügelust ja tekitavad immunomoduleerivat efekti. Difelikefaliini kapa-opioid retseptorite aktiveerimine välistes aistinguneuronites ja immuunrakkudes on mehaaniliselt vastutav sügeluse- ja põletikuvastase mõju eest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Platseebokontrolliga uuringud Kahes keskses 3-faasi topeltpimedas, juhuslikustatud, platseebokontrolliga sarnases kliinilises uuringus (KALM-1 ja KALM-2) said keskmise kuni raske sügelusega hemodialüüsi saavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid 0,5 mikrogrammi/kg difelikefaliini veenisiseselt 3 korda nädalas hemodialüüsi järel 12 nädala jooksul. Maksimaalselt 4 annust nädalas oli lubatud patsientidel, kes said antud nädalal täiendavat dialüüsi. Kummagi uuringu peamine tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid halvima sügeluse numbrilise hinnangu skooris (Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) 12 nädalaga ravieelsest vähemalt 3-punktise paranemise. Kummagi uuringu peamine teisene tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kelle WI-NRS paranes 12 nädalaga vähemalt 4 punkti ja sügeluse raskusastet ning sügelusega seotud elukvaliteeti (quality of life, QoL) mõõdeti kogu Skindex-10 ja 5-D sügelusskaala alusel. Lisati ka patsiendi üldise muutuse muljel (Patient Global Impression of Change) põhinev ravile reageerimise analüüs. Keskses uuringus osales kokku 851 patsienti, kellel esines mõõdukas kuni raske sügelus (WI-NRS algtase > 4). Keskmine vanus oli 59 aastat, 33,1% olid 65-aastased ja vanemad ning 11,1% olid 75- aastased või vanemad; 60% patsientidest olid meessoost. Ravieelne keskmine WI-NRS skoor oli nii difelikefaliini kui ka platseeborühmas 7,18; ravieelne mediaanne WI-NRS skoor oli difelikefaliini rühmas 7,13 (vahemik 4,2…10) ja platseeborühmas 7,13 (vahemik 4,1…10). Muud haiguse omadused ravi alustamisel olid võrreldavad difelikefaliini ja platseebo rühmas: aeg kroonilise neeruhaiguse diagnoosi saamisest (8,22 aastat vs. 8,54 aastat), sügeluse kestus (3,20 aastat vs. 3,31 aastat) ja sügelust vähendavate ravimite kasutamine, nagu antihistamiinid, kortikosteroidid, gabapentiin või pregabaliin (37,5% vs. 38%). Uuringutes vähendas difelikefaliin sügeluse intensiivsust märkimisväärselt ja parandas sügelusega seotud QoL-i 12 nädala vältel, näidatud tabelis 2.

Tabel 2: KALM-1 ja KALM-2 peamiste ja peamiste teiseste tulemuste kokkuvõte nädalal 12 Tulemusnäitaja 12. nädala difelikefaliin Platseebo difelikefaliin Platseebo lõpus (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236) Esmane tulemusnäitaja WI-NRS ≥ 3-punkti paranemisega 51,0% 27,6% 54,0% 42,2% (%) patsiendid (p < 0,001) (p = 0,02) Teisesed tulemusnäitajad WI-NRS ≥ 4-punkti paranemisega 38,9% 18,0% 41,2% 28,4% (%) patsiendid (p < 0,001) (p = 0,01) Skindex-10 Erinevus ravieelsest –17,2 –12,0 –16,6 –14,8 [kogutulemus] (p < 0,001) (p = 0,171) 5-D sügelus Erinevus ravieelsest –5,0 –3,7 –4,9 –3,8 [kogutulemus] (p < 0,001) Ei kohaldata1 1 Ei testitud hierarhilise testimisjärjestuse alusel. Joonisel 1 on näidatud KALM-1 ja KALM-2 keskmise protsendi ≥ 3-punkti paranemine ravieelsest WI-NRS-i skooris uuringunädalate kaupa. Riskisuhte põhjal oli statistiliselt märkimisväärne paranemine difelikefaliini rühmas näha 3. nädalal uuringus KALM-1 ja 2. nädalal KALM-2-s ja see jätkus mõlemas uuringus igal järgneval nädalal kuni 12. nädalani.

Joonis 1: ≥ 3-punkti paranemisega patsientide protsent WI-NRS-i skoori suhtes nädala kaupa KALM-1 ja KALM-2 – (ITT populatsioon)

Alusjoon Nädal 1 Nädal 2 Nädal 3 Nädal 4 Nädal 5 Nädal 6 Nädal 7 Nädal 8 Nädal 9 Nädal 10 Nädal 11 Nädal 12

)IC %59( tnestorp enimksek SL

Alusjoon Nädal 1 Nädal 2 Nädal 3 Nädal 4 Nädal 5 Nädal 6 Nädal 7 Nädal 8 Nädal 9 Nädal 10 Nädal 11 Nädal 12

CI = usaldusvahemik; ITT = ravikavatsus; LS = vähimruudud; WI-NRS = halvima sügeluse numbrilise hindamise skaala

Avatud jätku-uuringud Kuni 52-nädalase difelikefaliini ravi efekti hinnati 5-D sügelusskaala abil ühe ravirühmaga, 712 patsiendiga KALM-1 ja KALM-2 avatud jätku-uuringus. Topeltpimeda faasi lõpus platseebolt difelikefaliinile üle läinud patsientidel nähti 5-D sügelusskoori paranemist pärast 4-nädalast ravi, kus LS keskmine (SE) muutus ravi eelsest oli võrreldav uuringu alguses difelikefaliini saavate patsientidega: −6,0 (0,22) vs. −5,7 (0,23). 5-D sügelusskoori paranemine püsis mõlemas ravirühmas kogu 52-nädalase raviperioodi ajal.

Lapsed Ühe uuringurühmaga avatud uuringusse kaasati kokku 8 hemodialüüsi saavat noorukit (vanuses 12…17 aastat), et hinnata intravenoosse difelikefaliini üksikannuse farmakokineetikat. On tõestatud, et difelikefaliini üksikannuse 0,5 μg/kg manustamine kuivkehamassi alusel tagab võrreldava ekspositsiooni nii hemodialüüsi saavatel noorukitel kui ka täiskasvanutel. Noorukitele intravenoosse üksikannusena (0,5 μg/kg kuivkehamassi kohta) manustatud difelikefaliini ohutusprofiil oli kooskõlas difelikefaliini teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada difelikefaliiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Hemodialüüsi saavatel raske neerukahjustusega patsientidel vähenevad difelikefaliini täielik kliirens ja plasma kontsentratsioonid aeglaselt võrreldes tervete uuritavatega, kuni kaovad dialüüsi ajal täielikult. Kuna dialüüsiga väljutatakse 70…80% difelikefaliini, manustatakse nendele patsientidele difelikefaliini pärast iga hemodialüüsi seanssi. Olemasolevad andmed indiviididevahelise varieeruvuse kohta hemodialüüsi saavatel patsientidel, kes saavad 0,5 mikrogrammi/kg difelikefaliini, viitavad sellele, et AUC varieeruvus võib ületada 30%.

Jaotumine

Difelikefaliini seondumine plasmavalkudega on madal kuni keskmine (24…32%) ja jääb mõjutamata neerukahjustusest. Keskmine jaotusruumala jäi tasakaaluolekus vahemikku 145…189 ml/kg tervetel patsientidel ja 214…301 ml/kg keskmise kuni raske sügelusega hemodialüüsi patsientidel.

)IC %59( tnestorp enimksek SL

Difelikefaliin imbumine kesknärvisüsteemi on piiratud (alla kvantifitseerimise piiri), nagu esitatud füsiokeemilistes, in vitro ja loomkatsete andmetes. Eritumine

Tervetel uuringus osalejatel väljus difelikefaliin peamiselt neerude kaudu. Annusest ligikaudu 81% eritus uriini kaudu ja 11% roojaga. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka hemodialüüsi saavatel uuringus osalejatel eritus enamus annusest uriini ja roojaga muutumata kujul difelikefaliinina, koos väikeses koguses oletatavate metaboliitidega, ükski ei ületanud 2,5%. Keskmine üldkliirens jäi vahemikku 54…71 ml/h/kg ja keskmised poolväärtused 2…3 tundi. Seevastu hemodialüüsitavatel patsientidel toimus eritumine enamasti rooja kaudu, moodustades keskmiselt ligikaudu 59% annusest; ligikaudu 19% tuvastati dialüsaadist ja ligikaudu 11% leiti uriinist. Võrreldes tavalise neerutalitlusega uuringus osalejatega vähenes keskmine üldkliirens ja poolväärtused suurenesid 10-kordselt, vahemikega vastavalt 5,3…7,5 ml/h/kg ja 23…31 tundi.

Koostoimed muude ravimitega

Difelikefaliin ei ole CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 substraat, ega CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4/5 inhibiitor ja sellel on minimaalne või olematu võimalus indutseerida inimese CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A. See ei ole ka glükuroniseerivate ensüümide (UGT1A3, UGT1A9 või UGT2B7) inhibiitor.

Lisaks ei ole difelikefaliin BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glükoproteiini, PEPT1 või PEPT2 inhibiitor ja see ei ole ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, P-glükoproteiini, PEPT1 või PEPT2 substraat.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Difelikefaliini farmakokineetika on lineaarne ja annustega proportsionaalne tervetel uuringus osalejatel (testiti üleannustamist 1…40 ja 1…20 mikrogrammi/kg vastavalt üksikute ja korduvate annustega uuringutes). Tasakaaluolekus tuvastati annustega proportsionaalsus ka hemodialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes said korduvaid annuseid 0,5…2,5 mikrogrammi/kg, 3 korda nädalas 1 nädala jooksul. Kuid ühes teises uuringus tuvastati annustega proportsionaalsus annuste 0,5 ja 1 mikrogrammi/kg puhul, kuid mitte annuse 1,5 mikrogrammi/kg juures. Minimaalsed plasmakontsentratsiooni väärtused saavutasid tasakaaluoleku teise annusega ja annuse 0,5 mikrogrammi/kg puhul oli keskmine kuhjumise määr 1,144 ühes uuringus AUC põhjal ja 1,33 teises uuringus AUC põhjal, mis näitab, et 0–48h 0–44h akumuleerumisparameetrite varieeruvus võib ületada 30%. Uuringus osalejate või patsientide erirühmade omadused Saadaolevate tõendite alusel puuduvad viited sellele, et tegurid, nagu vanus, sugu, rahvus või keskmine kuni raske neerukahjustus, mõjutavad difelikefaliini farmakokineetilisi omadusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus

Isaste ja emaste rottide fertiilsus, varajane embrüonaalne ning prenataalne ja postnataalne areng ei olnud mõjutatud inimese AUC-st 2000 korda kõrgema ekspositsiooni juures. Küülikutel prenataalne areng ei halvenenud, hoolimata märgatavast toksilisusest emasloomadele inimese AUC-st 30 korda kõrgema ekspositsiooni juures.

Difelikefaliin läbib rottidel platsenta.

Väärkasutuse ja sõltuvuse tõenäosus Rottidel läbi viidud väärkasutuse ja sõltuvuse tõenäosuse uuringud viitavad sellele, et difelikefaliin ei kujuta ohtu füüsilise sõltuvuse või väärkasutuse tõenäosusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Äädikhape (pH kohandamiseks) Naatriumatsetaat trihüdraat (pH kohandamiseks) Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapruvia’t tarnitakse ühekordselt kasutatavates 2 ml klaasviaalides (I tüüp) bromobutüülkummist sulguriga, alumiiniumist tihendiga ja sinise eemaldatava plastkorgiga.

Pakendi suurused: 3 ja 12 viaali, mis sisaldavad 1 ml süstelahust. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1643/001 EU/1/22/1643/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Vifor France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kapruvia 50 mikrogrammi/ml süstelahus difelikefaliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 50 mikrogrammi difelikefaliini.

3. ABIAINED

Abiained: äädikhape ja naatriumatsetaat trihüdraat (pH kohandamiseks), naatriumkloriid ja süstevesi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 3 viaali, igas 1 ml 12 viaali, igas 1 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1643/001 – 3 viaali EU/1/22/1643/002 – 12 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Kapruvia 50 μg/ml süstelahus difelikefaliin i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 μg/ml

6. MUU