RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kanpiduo 8 mg/2,5 mg tabletid Kanpiduo 16 mg/2,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kanpiduo 8 mg/2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 8 mg kandesartaantsileksetiili ja 2,5 mg indapamiidi.

Kanpiduo 16 mg/2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili ja 2,5 mg indapamiidi.

INN. Candesartanum, indapamidum

Teadaolevat toimet omavad abiained

8 mg/2,5 mg tabletid 16 mg/2,5 mg tabletid Laktoos 48,74 mg 41,12 mg (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

8 mg/2,5 mg tabletid: valged või valkjad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „CI1“. Tableti läbimõõt on 7 mm.

16 mg/2,5 mg tabletid: heleroosad laigulised ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „CI2“. Tableti läbimõõt on 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kelle vererõhk on piisavalt kontrollitud kandesartaani ja indapamiidiga võetuna samaaegselt eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav ööpäevane annus on üks määratud tugevusega tablett. Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Kanpiduole üleminekut peab patsiendi seisund alluma ravile stabiilsetes annustes üksikkomponentidega, mida võetakse korraga. Ülemineku ajal peab Kanpiduo annus vastama kombinatsiooni üksikkomponentide annustele.

Kui on vajalik annust muuta, tuleb seda teha kombinatsioonis olevate toimeainete individuaalse tiitrimise teel.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel tuleb kohandada plasma kreatiniinisisaldust vanuse, kehakaalu ja soo alusel. Eakate patsientide ravi sõltub neerufunktsioonist.

Neerukahjustusega patsiendid Kanpiduo on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidele. Tiasiid ja sarnased diureetikumid omavad täielikku toimet üksnes patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon või ainult kerge neerufunktsiooni kahjustus.

Maksakahjustusega patsiendid Kanpiduo on vastunäidustatud raske maksakahjustusega ja/või kolestaasiga patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Mustanahalised patsiendid Tulenevalt toimeaine kandesartaani omadustest on Kanpiduo vererõhku langetav toime mustanahalistel patsientidel vähem väljendunud kui mittemustanahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed Kanpiduot ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel. Kanpiduo ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Suukaudne. Kanpiduot võetakse üks kord ööpäevas hommikul, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Raske maksakahjustus ja/või kolestaas.
• Kanpiduo samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Hepaatiline entsefalopaatia.
• Hüpokaleemia.
• Alla 1-aastased lapsed (vt lõik 5.3).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõik üksikkomponentide kasutamisega seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Kanpiduo kohta.

Neerukahjustus Kanpiduo on vastunäidustatud raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) korral (vt lõik 4.3).

Sarnaselt teistele reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssivatele ravimitele võib ravimi suhtes tundlikel patsientidel, keda ravitakse kandesartaaniga, oodata neerufunktsiooni muutusi.

Kui kandesartaani kasutatakse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on neerukahjustus, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust.

Tiasiidid ja sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid kergelt kahjustatud (täiskasvanutel kreatiniinisisaldus alla 25 mg/l, st 220 µmol/l). Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo alusel. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv neerufunktsiooni häire ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sh kandesartaaniga, ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb kandesartaan/indapamiidi kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Maksakahjustus Kanpiduo on vastunäidustatud raske maksakahjustuse ja/või kolestaasi korral (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kahjustuse korral, eriti kui kaasnevad elektrolüütide tasakaalu häired, võivad tiasiidisarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda maksakoomani. Kui see juhtub, tuleb Kanpiduo manustamine viivitamatult lõpetada.

Hemodialüüs Dialüüsi ajal võib vererõhk olla eriti tundlik AT -retseptori blokaadile, kuna plasmamahu vähenemise tõttu tekib reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiveerumine. Kanpiduo on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Neeruarteri stenoos Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavad ravimid, sh angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARBd), nagu kandesartaan, võivad kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suurendada vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldust.

Neerusiirdamine Puudub kogemus kandesartaani manustamisega patsientidele, kes on hiljuti läbinud neerusiirdamise. Hüpotensioon Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal kandesartaaniga tekkida hüpotensioon. See võib tekkida ka intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega hüpertensiooniga patsientidel, nt diureetikumide suurte annuste kasutamisel. Ravi alustamisel tuleb rakendada ettevaatust ja hüpovoleemia tuleb korrigeerida.

Kanpiduo ei sobi ravi alustamiseks. Enne Kanpiduole üleminekut peab patsiendi haigus alluma ravile üksikkomponentide stabiilsete annustega, mida võetakse samal ajal.

Anaesteesia ja kirurgia Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II retseptori blokaatoritega, võib anesteesia ja kirurgiliste protseduuride ajal tekkida reniin-angiotensiinsüsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii raske, et tuleb manustada intravenoosseid vedelikke ja/või vasopressoreid.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia) Sarnaselt teiste vasodilataatoritega on vajalik eriline ettevaatus hemodünaamiliselt olulise aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsientdid ei allu tavaliselt reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeeriva toimega ravimpreparaatide vererõhku langetavale toimele. Seetõttu ei ole Kanpiduot soovitatav kasutada.

Plasma kaaliumisisaldus Kandesartaani samaaegne kasutamine kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumiga soolaasendajatega või teiste kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin, kotrimoksasool, mida nimetatakse ka trimetoprimiks/sulfametoksasooliks) võib hüpertensiivsetel patsientidel viia seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust. AKE inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi (nt spironolaktoon) ja kandesartaani kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada ning seda võib kaaluda üksnes pärast võimaliku kasu/riski suhte hoolikat kaalumist.

Hüpokaleemia on suurim risk, mis on seotud tiasiidide ja sarnaste diureetikumide (nt indapamiid) kasutamisega. Hüpokaleemia võib põhjustada lihaste häireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt raske hüpokaleemia kontekstis. Hüpokaleemia (< 3,4 mmol/l) tekkimise riski tuleb vältida teatud suure riskiga patsiendirühmades, st alatoitumusega ja/või samaaegselt mitmeid ravimeid võtvad patsiendid, eakad, tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsiendid, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Neil patsientidel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete riski.

Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT-intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia (samuti bradükardia) soodustab sel juhul raskete rütmihäirete, eeskätt potentsiaalselt letaalse südame rütmihäire torsades de pointes’i teket. Neil patsientidel on vajalik sagedamini jälgida plasma kaaliumisisaldust. Esimene plasma kaaliumisisalduse määramine peab toimuma esimese ravinädala jooksul. Madala kaaliumitaseme tuvastamisel on vajalik korrigeeriv ravi. Kui koos hüpokaleemiaga esineb seerumis ka väike magneesiumisisaldus, ei pruugi hüpokaleemia ravi toimida enne, kui seerumi magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Kandesartaan võib põhjustada hüperkaleemiat, samas kui indapamiid võib viia hüpokaleemia tekkeni; see on üheks põhjenduseks, miks manustada neid ravimeid samaaegselt.

Plasma naatriumisisaldus Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning seejärel regulaarselt ravi ajal. Plasma naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll; see peab olema veel sagedasem eakate ja maksatsirroosiga patsientide puhul (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Mis tahes diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus on harv ja raskusaste kerge. Plasma magneesiumisisaldus On täheldatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sh indapamiid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Plasma kaltsiumisisaldus Tiasiidid ja sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kerget ja mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla seotud eelnevalt diagnoosimata hüperparatüreoosiga. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut tuleb diureetikumide kasutamine katkestada.

Vere glükoosisisaldus Suhkurtõvega patsientidel, kes saavad ravi indapamiidiga, on oluline jälgida vere glükoosisisaldust, eriti hüpokaleemia esinemisel.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel, kes saavad ravi indapamiidiga, võib olla suurenenud kalduvus podagrahoogude tekkeks.

Üldised hoiatused Patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad valdavalt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on teiste seda süsteemi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamisel tekkinud äge hüpotensioon, asoteemia, oliguuria või harva äge neerupuudulikkus. Sarnaseid toimeid ei saa välistada ARB-ide puhul. Sarnaselt mis tahes hüpertensioonivastaste ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõvega või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada südamelihase infarkti või ajuinsulti.

Teiste hüpertensioonivastaste ravimite samaaegne kasutamine kas vererõhu langetamiseks või muul näidustusel võib tugevdada kandesartaani vererõhku langetavat toimet.

Rasedus Ravi ARB-idega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist ARB-idega peetakse väga oluliseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Patsiente, kellel menstruaaltsüklid on alanud, tuleb raseduse suhtes regulaarselt hinnata. Patsientidel peab olema teave ja/või kasutusele võetud meetmed, et ära hoida kokkupuude ravimiga raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAASi kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides tihti ja hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid kasutada samaaegselt.

Valgustundlikkus Tiasiidide ja tiasiidisarnaste diureetikumide kasutamisega seoses on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib valgustundlikkusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi taasmanustamist peetakse siiski vajalikuks, on soovitatav päikesele või kunstlikule UVA-kiirgusele eksponeeritud kehaosi valguskiirguse eest kaitsta. Sportlased Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab indapamiidi, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu, mis tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmaseks ravimeetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vajalik kohene ravim- või kirurgiline ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskiteguriks võib olla anamneesis allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Abiained

Kanpiduo sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kandesartaani ja indapamiidi ühised koostoimed

Kombinatsioonid, mille kasutamine ei ole soovitatav

Liitium Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvast suurenemisest ja toksilisusest. Sarnane toime võib esineda ka ARB-idega. Kandesartaani ei ole soovitatav kasutada samaaegselt liitiumiga. Indapamiidi ja liitiumi samaaegne kasutamine võib suurendada plasma liitiumisisaldust koos üleannustamise nähtudega, sarnaselt soolavaba dieediga (liitiumi eritumine uriiniga on vähenenud). Kui Kanpiduo kasutamine on siiski vajalik, tuleb hoolikalt jälgida plasma liitiumisisaldust ja kohandada annust, tiitrides toimeaineid ükshaaval vabades kombinatsioonides.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes ainsa RAASi mõjutava ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Olemasoleva naatriumivaegusega patsientidel (eriti patsientidel, kellel on neeruarteri stenoos) võib AKE inhibiitoriga ravi alustamisel tekkida järsk hüpotensioon ja/või äge neerupuudulikkus.

Hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi diureetikumidega võib olla põhjustanud naatriumivaeguse, on vajalik:

• kas lõpetada Kanpiduo võtmine 3 päeva enne AKE inhibiitoriga ravi alustamist ja taasalustada kaaliumi säästva diureetikumi kasutamist vastavalt vajadusele;
• või alustada AKE inhibiitori väikeste algannustega ja suurendada annust järk-järgult.

AKE inhibiitori esimestel ravinädalatel tuleb jälgida neerufunktsiooni (plasma kreatiniinisisaldus).

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on nõutav ettevaatus Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (süsteemsed), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhappe suured annused (> 3 g ööpäevas) ARB-ide nagu kandesartaani samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd) (st selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVAd) võib hüpertensioonivastane toime väheneda. Sarnaselt AKE inhibiitoritega võib ARB-ide ja MSPVAde samaaegne kasutamine suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks (sh võimalik äge neerupuudulikkus) ja suurendada seerumi kaaliumisisaldust, seda eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning edaspidi regulaarselt.

Võimalik on indapamiidi vererõhku langetava toime vähenemine. Dehüdreeritud patsientidel on suurem risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks (glomerulaarfiltratsiooni vähenemine). Patsient tuleb hüdreerida; ravi alustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Kombinatsioonid, millega tuleb arvestada

Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen) Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumiga soolaasendajate või

teiste ravimpreparaatide (nt hepariin) samaaegne kasutamine võib suurendada kaaliumisisaldust. Vastavalt vajadusele tuleb jälgida kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Kuigi mõni patsient võib mõistlikest kominatsioonidest kasu saada, on siiski võimalik hüpokaleemia või hüperkaleemia teke (eriti neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel). Tuleb jälgida plasma kaaliumisisaldust ja EKGd ning vajadusel ravi üle vaadata.

Kandesartaaniga seotud koostoimed

Kliinilised farmakokineetilised uuringud on läbi viidud hüdroklorotiasiidi, varfariini, digoksiini, suukaudselt manustatavate rasestumisvastaste vahendite (st etünüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiidi, nifedipiini ja enalapriiliga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid nende ravimpreparaatidega ei ole leitud.

Indapamiidiga seotud koostoimed

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on nõutav ettevaatus

Torsades de pointes’i põhjustavad ravimid

• Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid),
• III klassi antiarütmikumid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium),
• mõned antipsühhootikumid: fenotiasiinid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin) bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool),
• teised antipsühhootikumid (pimosiid),
• teised toimeained: (bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin).

Suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate, eriti torsades de pointes’i tekkeks (riskiteguriks on hüpokaleemia). Jälgida hüpokaleemia suhtes ja vajadusel korrigeerida seisundit, enne kui alustatakse ravi selle kombinatsiooniga. Vajalik on kliiniline, plasma elektrolüütide sisalduse ja EKG jälgimine. Kasutada toimeaineid, millel puudub torsades de pointes’i tekitav toime hüpokaleemia korral.

Teised hüpokaleemiat põhjustavad ühendid: amfoteritsiin B (intravenoosne), glüko- ja mineralokortikosteroidid (süsteemsed), tetrakosaktiid, stimuleerivad lahtistid Suurenenud risk hüpokaleemia tekkeks (aditiivne toime). Tuleb jälgidA Plasma kaaliumisisaldust ja vajadusel seda korrigeerida. Ettevaatus on nõutav, kui patsient saab samaaegselt südameglükosiide. Need patsiendid peavad kasutama mittestimuleerivaid lahtisteid. Baklofeen Täheldatud on hüpertensioonivastase toime tugevnemist. Patsient peab jooma piisavas koguses vedelikku; ravi alustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Südameglükosiidid Hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustavad südameglükosiidide toksilisi toimeid. Soovitatav on jälgida plasma kaaliumi- ja magneesiumisisaldust ning EKGd ja vajadusel ravi kohandada.

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on nõutav eriline tähelepanu

Allopurinool Samaaegne ravi koos indapamiidiga võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

Metformiin Suurenenud risk metformiini poolt põhjustatud laktatsidoosi tekkeks seoses diureetikumidest ja eriti lingudiureetikumidest tingitud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkusega. Metformiini ei tohi kasutada, kui plasma kreatiniinisisaldus ületab 15 mg/l (135 μmol/l) meestel ja 12 mg/l (110 μmol/l) naistel.

Joodi sisaldav kontrastaine Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooniga patsientidel esineb suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavat kontrastainet. Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Imipramiinisarnased antidepressandid, neuroleptikumid Suurenevad hüpertensioonivastane toime ja risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kaltsium (soolad) Risk hüperkaltseemia tekkeks, mis tuleneb kaltsiumi renaalse eritumise vähenemisest.

Tsüklosporiin, takroliimus Risk plasma kreatiniinisisalduse suurenemiseks ilma ringleva tsüklosporiini sisalduse muutuseta, ka siis, kui vee-/naatriumipuudust ei esine.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemne) Hüpertensioonivastane toime võib väheneda (vee/naatriumi peetus kortikosteroidide toimel).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kanpiduot ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri jooksul ja selle kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Kanpiduo’t ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Rasedus

ARB-e ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). ARB-ide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusriski kohta pärast ekspositsiooni AKE inhibiitoritele raseduse esimese trimestri jooksul ei ole lõplik; samas ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses ARBidega, võivad sarnased riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist ARB-iga peetakse väga oluliseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi ARB-idega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi. On teada, et ekspositsioon ARB-idega ravile raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib inimesel põhjustada lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui ekspositsioon ARB-idele on esinenud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliuuringuga kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud ARB-e, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidi pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri jooksul võib

põhjustada ema plasmamahu vähenemist, samuti verevoolu vähenemist platsentasse, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja loote kasvupeetust. Loomkatsed ei näita indapamiidi otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida indapamiidi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Kuna puudub informatsioon kandesartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole soovitatav kandesartaani kasutada, vaid eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil on imetamise perioodil paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Puudub piisav teave selle kohta, kas indapamiid või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Tekkida võivad ültundlikkus sulfoonamiidi derivaatidest ravimite suhtes ja hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mida on imetamise ajal seostatud rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega. Indapamiidi ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mingit mõju emaste ja isaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Mõju inimese viljakusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõju autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole uuritud, kuid üksikjuhtudel võib esineda erinevaid vererõhu langusega seotud kõrvaltoimeid ning tuleb arvestada, et mõnikord võib ravi ajal Kanpiduoga esineda pearinglust või uimasust, mis võib kahjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1 000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Ohutusprofiili kokkuvõte Kandesartaani kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ei olnud seotud kandesartaani annuse ega vanusega. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks kandesartaani (3,1%) ja platseebo (3.2%) rühmades sarnase sagedusega. Hüpertensiooniga patsientidel läbi viidud kliiniliste uuringute andmete koondanalüüsis määratleti kandesartaani kõrvaltoimetena need kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 1% rohkem võrreldes platseeborühmaga. Selle määratluse järgi olid kõige sagedamateks teatatud kõrvaltoimeteks pearinglus/vertiigo, peavalu ja hingamisteede infektsioon. Kõige sagedamini indapamiidiga seoses teatatud kõrvaltoimed on hüpokaleemia, ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt nahareaktsioonid isikutel, kellel on eelsoodumus allergiliste ja astmaatiliste reaktsioonide tekkeks, ning makulopapuloosne lööve.

Alljärgnevas tabelis on esitatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus esinenud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kandesartaan Indapamiid

Infektsioonid ja Hingamisteede infektsioon Sage – infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Leukopeenia, agranulotsütoos Väga harv Väga harv häired Neutropeenia Väga harv – Ainevahetus- ja Hüperkaleemia Väga harv Sage toitumishäired Hüponatreemia Väga harv Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Vertiigo, peavalu Sage Harv Silma kahjustused Müoopia, hägune nägemine, nägemise – Teadmata Südame häired Arütmia – Väga harv Vaskulaarsed häired Hüpotensioon – Väga harv Respiratoorsed, Köha Väga harv – rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Väga harv Harv Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni kõrvalekalded Väga harv Väga harv häired Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Väga harv – Naha ja nahaaluskoe Angioödeem, lööve, urtikaaria, kihelus Väga harv – kahjustused Ülitundlikkusreaktsioonid, – Sage Lihaste, luustiku ja Müalgia Väga harv Teadmata sidekoe kahjustused Seljavalu, artralgia Väga harv – Neerude ja kuseteede Neerukahjustus, sh äge neerupuudulikkus Väga harv Väga harv häired eelsoodumusega patsientidel (vt lõik 4.4) Reproduktiivse Erektsioonihäire – Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme häired Uuringud QT-intervalli pikenemine EKG-l (vt – Teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest ja plasma kaaliumisisaldust < 3,2 mmol/l 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Laboratoorsed leiud Üldjuhul ei mõjutanud kandesartaan kliiniliselt olulisel määral rutiinseid laboratoorseid analüüse. Sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibiitoritega täheldati kerget hemoglobiini vähenemist. Kandesartaaniga ravi saavad patsiendid ei vaja tavaliselt rutiinset laboratoorsete analüüside jälgimist, kuid neerukahjustusega patsientidel on siiski soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Farmakoloogiliste omaduste alusel on kandesartaani üleannustamise peamised ilmingud tõenäoliselt sümptomaatiline hüpotensioon ja pearinglus. Üksikute üleannustamise (kuni 672 mg kandesartaani) juhtude teatiste põhjal on teada, et patsiendid taastusid tüsistusteta.

Indapamiid on mittetoksiline kuni annuseni 40 mg, st terapeutilisest ligikaudu 16 korda suurema annuse korral. Ägeda mürgistuse tunnused on eelkõige vee/elektrolüütide tasakaalu häired (hüponatreemia, hüpokaleemia), mis avalduvad iivelduse, oksendamise, hüpotensiooni, krampide, vertiigo, uimasuse, segasuse, polüuuria või oliguuriana, mis võib ulatuda anuuriani (hüpovoleemia tagajärg).

Ravi Kanpiduo üleannustamise esmased ravimeetmed on aktiveeritud söe manustamine, et vähendada sisse võetud toimeainete imendumist, millele järgneb vee/elektrolüütide tasakaalu taastamine meditsiiniasutuses. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja jälgida elulisi näitajaid. Patsient tuleb panna lamama seliliasendisse, tõstes jalad kõrgemale. Kui sellest ei piisa, tuleb suurendada plasmamahtu, infundeerides näiteks isotoonilist füsioloogilist lahust. Kui ülalnimetatud meetmetest ei piisa, võib manustada sümpatomimeetikume. Kandesartaan ei ole hemodialüüsiga eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA06

Toimemehhanism

Kandesartaan on angiotensiin II retseptori blokaator. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-

aldosteroonsüsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon, mis osaleb hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja teiste kardiovaskulaarsete häirete patofüsioloogias. See osaleb ka lõpporganite hüpertroofia ja kahjustuste tekkes. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed (nt vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimulatsioon) toimuvad 1. tüüpi (AT ) retseptorite vahendusel. Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumidega. Selle toime põhineb naatriumi tagasiimendumise vähendamisel neerukoores.

Farmakodünaamilised toimed

Kandesartaantsileksetiil on suukaudseks manustamiseks sobiv eelravim, mis muudetakse seedetraktis imendumise käigus estri hüdrolüüsi teel kiiresti toimeaineks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT -retseptorite suhtes selektiivne ARB, mis seondub tugevalt retseptorile ja vabaneb aeglaselt. Sellel puudub agonistlik toime. Kandesartaan ei inhibeeri AKE-t, mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lõhustab bradükiniini. Puudub toime AKE-le ega esine bradükiniini või substants P potenseerimist. Kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles võrreldi kandesartaani ja AKE inhibiitoreid, oli kandesartaani saanud patsientide seas köha esinemissagedus väiksem. Kandesartaan ei seondu teiste teadaolevalt kardiovaskulaarsüsteemi regulatsioonis oluliste hormoonretseptorite ega ioonkanalite külge ega blokeeri neid. Angiotensiin II (AT ) retseptorite antagonism väljendub annusest sõltuva plasma reniini, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse suurenemisena ning plasma aldosteroonisisalduse vähenemisena. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusel suureneb uriinieritus ja langeb vererõhk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kandesartaaniga seotud

Hüpertensiooni korral põhjustab kandesartaan annusest sõltuvat kauakestvat arteriaalse vererõhu langust. Hüpertensioonivastane toime tuleneb süsteemse perifeerse resistentsuse vähenemisest ilma südame löögisageduse reflektoorse suurenemiseta. Ei ole täheldatud tõsist ega ülemäärast esimesele annusele järgnevat hüpotensiooni ega ravi lõpetamisele järgnevat vererõhu tõusu tagasilöögifenomenina. Pärast kandesartaani üksikannuse manustamist algab hüpertensioonivastane toime tavaliselt 2 tunni jooksul. Pideva ravi korral saavutatakse suurem osa vererõhu langusest kõigi annuste puhul üldjuhul 4 nädalaga ning see püsib pikaajalise ravi vältel. Metaanalüüsi alusel oli keskmine täiendav toime annuse suurendamisel 16 mg-lt 32 mg-ni üks kord ööpäevas väike. Võttes arvesse isikutevahelisi erinevusi, võib mõnel patsiendil esineda keskmisest tugevam toime. Kandesartaani manustamine üks kord ööpäevas tagab tõhusa ja sujuva vererõhu languse 24 tunniks, kusjuures annustamisintervalli kestel esinevad vaid väiksed erinevused maksimaalses ja minimaalses kontsentratsioonis. Kandesartaani ja losartaani hüpertensioonivastast toimet ja talutavust võrreldi kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus kokku 1268-l kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendil. Minimaalne vererõhk (süstoolne/diastoolne) langes 13,1/10,5 mmHg võrra 32 mg kandesartaani manustamisel üks kord ööpäevas ja 10,0/8,7 mmHg võrra 100 mg losartaankaaliumi manustamisel üks kord ööpäevas (vererõhu languse erinevus 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokeerivate ravimpreparaatide hüpertensioonivastane toime on mustanahalistel patsientidel (tavapäraselt väikese reniinisisaldusega populatsioon) vähem väljendunud kui mittemustanahalistel patsientidel. See kehtib ka kandesartaani kohta. Ühes avatud kliinilise kogemuse uuringus 5156-l diastoolse hüpertensiooniga patsiendil oli vererõhu langus kandesartaani ravi ajal mustanahalistel patsientidel oluliselt väiksem võrreldes mittemustanahaliste patsientidega (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaan suurendab renaalset verevoolu ja kas ei mõjuta glomerulaarfiltratsiooni määra või suurendab seda, samal ajal vähendades renaalset vaskulaarset resistentsust ja filtratsioonifraktsiooni. Ühes 3-kuulises kliinilises uuringus hüpertensiooniga patsientidel, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja mikroalbuminuuria vähendas hüpertensioonivastane ravi kandesartaaniga albumiini renaalset eritumist (albumiini/kreatiniini suhe, keskmine 30%, 95%CI 15…42%). Praegu puuduvad andmed kandesartaani toime kohta diabeetilise nefropaatia progressioonile.

Ühes kliinilises uuringus hinnati üks kord ööpäevas manustatud 8…16 mg kandesartaani (keskmine annus 12 mg) mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele 4937-l eakal patsiendil (vanuses 70…89 aastat; 21% olid vähemalt 80-aastased), kellel oli kerge kuni mõõdukas hüpertensioon. Patsiente jälgiti keskmiselt 3,7 aastat (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Patsiendid said kandesartaani või platseebot koos teise hüpertensioonivastase raviga vastavalt vajadusele. Kandesartaani rühmas langes vererõhk väärtuselt 166/90 mmHg kuni väärtuseni 145/80 mmHg ning kontrollrühmas väärtuselt 167/90 mmHg kuni väärtuseni 149/82 mmHg. Puudusid statistiliselt olulised erinevused esmases tulemusnäitajas, milleks olid olulised kardiovaskulaarsed sündmused (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne insult ja mittefataalne müokardiinfarkt). Kandesartaani rühmas esines 26,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta ja kontrollrühmas 30,0 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75…1,06, p = 0,19).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga.

Uuring ONTARGET hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haiguse või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustuse anamneesiga patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Need uuringud näitasid olulise kasuliku toime puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist võrreldes monoteraapiaga. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

Seetõttu ei tohi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid samaaegselt kasutada. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) uuring oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhti oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiidiga seotud

II ja III faasi uuringutes kasutatud monoteraapia korral kestis hüpertensioonivastane toime 24 tundi. See toime ilmnes annustega, mille diureetiline toime oli nõrk.

Indapamiidi hüpertensioonivastane toime on seotud arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning arteriolaarse ja totaalse perifeerse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiidide ja sarnaste diureetikumide kasutamisel esineb alates teatud annusest ravitoime platoo, samas kui kõrvaltoimete hulk suureneb. Kui ravi on ebaefektiivne, ei tohi annust suurendada.

Samuti on näidatud, et hüpertensiooniga patsientidel nii lühiajalisel, keskmise pikkusega kui pikaajalisel kasutamisel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, seda isegi diabeediga hüpertensioonipatsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Kandesartaan Pärast suukaudset manustamist muudetakse kandesartaantsileksetiil aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40%. Kandesartaantsileksetiili tableti suhteline biosaadavus võrreldes sama suukaudse lahusega on ligikaudu 34% ning see muutub väga vähe. Seetõttu on tableti hinnanguline absoluutne biosaadavus 14%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) saabub 3…4 tundi pärast tableti manustamist. Kandesartaani kontsentratsioon seerumis suureneb lineaarselt annuse suurendamisega terapeutilises annusevahemikus. Kandesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC). Kandesartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (üle 99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on 0,1 l/kg. Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust. Indapamiid Indapamiidi biosaadavus on suur (93%). Aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) veres pärast 2,5 mg manustamist on vahemikus 1 kuni 2 tundi. Üle 75% indapamiidist seondub plasmavalkudega. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 14…24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Võrreldes ühekordse manustamisega suurendab indapamiidi korduv manustamine plasmakontsentratsioone kuni platoo saavutamiseni, kuid need stabiliseeruvad platoo tasemel ja kumulatsiooni ei teki. Biotransformatsioon ja eritumine

Kandesartaan Kandesartaan eritub peamiselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning ainult vähesel määral metaboliseerub maksas (CYP2C9). Olemasolevates koostoimeuuringutes ei ole leitud ravimi toimet CYP2C9-le ja CYP3A4-le. In vitro andmete põhjal ei ole in vivo oodata koostoimeid ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru pärast korduvate annuste manustamist. Kandesartaani kogukliirens plasmast on ligikaudu 0,37 ml/min/kg ja renaalne kliirens ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerude kaudu toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Pärast 14C-märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina ning ligikaudu 56% annusest on tuvastatav roojas kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina. Indapamiid Renaalne kliirens moodustab alla 10% indapamiidi süsteemsest kogukliirensist, mis viitab maksakliirensi domineerivale rollile. Metaboliseerunud indapamiid eritub peamiselt uriiniga. Neerupuudulikkusega patsientidel farmakokineetilised omadused ei muutu.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Kandesartaan Võrreldes nooremate patsientidega on eakatel (üle 65-aastased) kandesartaani C ja AUC suurenenud, vastavalt ligikaudu 50% ja 80% võrra. Pärast kandesartaantsileksetiili manustamist samades annustes on vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus noortel patsientidel ja eakatel

aga sarnased (vt lõik 4.2). Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega suurenesid kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel kandesartaani C ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra, kuid t ei muutunud. Vastavad muutused raske neerukahjustusega patsientidel olid 50% ja 110%. Raske neerukahjustusega patsientidel oli kandesartaani terminaalne t ligikaudu kaks korda suurem. Hemodialüüsi saavatel patsientidel oli kandesartaani AUC samasugune nagu raske neerukahjustusega patsientidel. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel läbi viidud kahes uuringus suurenes kandesartaani keskmine AUC ühes uuringus ligikaudu 20% ja teises uuringus 80% võrra (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidega kogemus puudub. Lapsed Kanpiduot ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel (vt lõik 4.2). Kandesartaani farmakokineetilisi omadusi hinnati hüpertensiooniga lastel vanuses 1…< 6 aastat ja 6…< 17 aastat kahes üksikannuse farmakokineetilises uuringus.

1…< 6-aastaste laste rühmas said 10 last kehakaaluga 10…< 25 kg ühekordse annuse 0,2 mg/kg suukaudse suspensiooni vormis. Puudusid seosed C i ja AUC ning vanuse või kehakaalu vahel. Uuringus ei kogutud andmeid kliirensi kohta; seetõttu ei ole teada kliirensi võimalik seos kehakaalu/vanusega selles populatsioonis. 6…< 17-aastaste laste rühmas said 22 last ühekordse annusena 16 mg tableti. C ja AUC ei olnud seotud vanusega, kuid leiti, et kehakaalul oli märkimisväärne seos C i (p = 0,012) ja AUCga (p = 0,011). Kuna kliirensi kohta andmeid ei kogutud, ei ole teada kliirensi võimalik seos kehakaalu/vanusega selles populatsioonis. > 6-aastastel lastel olid ekspositsioonid samaväärsed sama annust saavate täiskasvanutega. Kandesartaantsileksetiili farmakokineetikat ei ole uuritud < 1-aastastel lastel (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kandesartaan Kliiniliselt asjakohaste annuste puhul ei leitud tõendeid süsteemsete häirete ega sihtorgani kahjustuste kohta. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ja erütrotsüütidega seotud näitajatele. Kandesartaan põhjustas vere punaliblede (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) näitajate vähenemist. Kandesartaan avaldas toimet neerudele (nt interstitsiaalne nefriit, neerutorukeste laienemine ja basofiilia, uurea ja kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine plasmas), mis võis olla sekundaarne neerude perfusiooni mõjutavale hüpotensiivsele toimele. Lisaks põhjustas kandesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Neid muutusi peeti kandesartaani farmakoloogilise toimega seonduvateks. Kandesartaani terapeutiliste annuste puhul ei näi neeru jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasial/hüpertroofial inimese jaoks olevat erilist tähendust. Prekliinilistes uuringutes normotensiivsete vastsündinud ja juveniilsete rottidega põhjustas kandesartaan kehakaalu ja südame massi vähenemist. Sarnaselt täiskasvanud loomadega peetakse neid toimeid kandesartaani farmakoloogilise toime tulemuseks. Kõige väiksema annuse 10 mg/kg puhul oli kandesartaani ekspositsioon 12…78 korda suurem võrreldes lastega vanuses 1…< 6 aastat, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 0,2 mg/kg, ja 7…54 korda suurem võrreldes lastega vanuses 6…< 17 aastat, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 16 mg. Kuna nendes uuringutes ei tuvastatud toime puudumise taset, siis ei ole teada, milline on südame massi mõjutava toime ohutuspiir, samuti on teadmata selle leiu kliiniline tähtsus.

Raseduse hilises staadiumis täheldati lootetoksilisust (vt lõik 4.6).

In vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute andmed näitavad, et kliinilistes tingimustes ei avalda kandesartaan tõenäoliselt mutageenseid ega klastogeenseid toimeid.

Kartsinogeensuse kohta andmed puuduvad.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemil on määrav roll neerude üsasiseses arengus. Reniin- angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi puhul on näidatud neeru väärarengute teket väga noortel hiirtel. Vahetult reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi toimivate ravimite manustamine võib põhjustada kõrvalekaldeid normaalsest neerude arengust. Seetõttu ei tohi alla 1-aastastele lastele kandesartaani anda (vt lõik 4.3). Tuleb arvestada, et alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole soovitatav Kanpiduot kasutada (vt lõik 4.2).

Indapamiid Indapamiidil ei ole uuringutes leitud mutageenseid ega kartsinogeenseid omadusi. Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste omaduste tugevnemist. Ägeda toksilisuse uuringutes intravenoosselt või intraperitoneaalselt manustatud indapamiidiga olid peamised mürgistuse sümptomid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidi reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Indapamiid ei kahjustanud isaste ega emaste rottide viljakust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool 8000 Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Kaltsiumkarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Punane raudoksiid (E172) – ainult 16 mg/2,5 mg tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida blister välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC – alumiinium): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.

Kalenderpakend Blister (PVC/PVDC – alumiinium): 14, 28, 56, 84, 98 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

8 mg/2,5 mg: 1180124 16 mg/2,5 mg: 1180224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025