Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Javlor 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg vinfluniini (ditartraadina).
Üks 2 ml viaal sisaldab 50 mg vinfluniini (ditartraadina). Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg vinfluniini (ditartraadina). Üks 10 ml viaal sisaldab 250 mg vinfluniini (ditartraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).
Läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Javlor on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel monoteraapiana uroteeli kaugelearenenud või metastaatilise transitoorrakulise kartsinoomi puhul pärast eelneva plaatinasisaldusega ravimite kasutamise ebaõnnestumist.
Vinfluniini efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel sooritusvõime ≥ 2.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Vinfluniinravi tuleb alustada vähivastast kemoteraapiat hästi tundva arsti kontrolli all.
Enne iga ravitsüklit tuleb teha kliinilise vere põhjalik uurimine, et kontrollida neutrofiilide absoluutarvu (ANC), trombotsüüte ja hemoglobiini, kuna neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia on vinfluniini sagedased kõrvaltoimed.
Annustamine Soovitatav on manustada 320 mg/m² vinfluniini 20-minutiliste intravenoossete infusioonidena iga 3 nädala järel. Juhul, kui WHO/ECOG sooritusvõime (PS) on 1 või PS on 0 ja patsient on eelnevalt saanud vaagnapiirkonna kiiritusravi, peaks ravi algannus olema 280 mg/m². Juhul, kui esimese ravitsükli ajal ei teki mingisugust hematoloogilist toksilisust, mis põhjustab ravi edasilükkamist või annuse vähendamist, tuleks annust järgmiste ravitsüklite ajal suurendada väärtuseni 320 mg/m² manustatuna iga 3 nädala järel.
Soovitatavad ravimid samaaegseks kasutamiseks Kõhukinnisuse tekke vältimiseks on 1.–5. või 7. päeval pärast vinfluniini manustamist soovitatav kasutada lahtisteid ja pidada suukaudset hüdratsiooni tagavat dieeti (vt lõik 4.4).
Annuse manustamise edasilükkamine või ravi katkestamine toksilisuse korral
Tabel 1: Annuse manustamise edasilükkamine järgnevateks ravitsükliteks toksilisuse korral: Toksilisus Manustamine ravitsükli 1. päeval
Neutropeenia (ANC < 1000/mm3) (ANC ≥ 1000/mm3 ja trombotsüütide arv või ≥ 100 000/mm3) ja kohandada vajadusel annust trombotsütopeenia (trombotsüütide arv (vt tabel 2) < 100 000/mm3) - Katkestada ravi, kui taastumist pole 2 nädala Organtoksilisus: mõõdukas, raske või aste on sama, mis enne ravi, ja kohandada eluohtlik vajadusel annust (vt tabel 2) Patsiendid, kellel on anamneesis müokardiinfarkt või stenokardia, võib - Katkestamine esineda südamelihase isheemiat
Annuse kohandamine toksilisuse korral
Toksilisus Annuse kohandamine (NCI CTC v 2.0)* Esimene 2. 3. Esimene 2. Neutropeenia 4. aste (ANC < 500/mm3) > 7 päeva Febriilne neutropeenia (ANC < 1000/mm3 ja palavik ≥ 38,5 °C) Mukosiit või kõhukinnisuse
2. aste≥ 5 päeva või aste ≥ 3
suvalise kestusega1 Toksilisuse aste ≥ 3 (raske või eluohtlik) (v.a 3. astme iiveldus või oksendamine2) *Riiklik Vähiinstituut, ühtsed toksilisuse kriteeriumid, 2.0 versioon (National Cancer Institute, Common Toxicity criteria, NCI – CTC v 2.0) 1 NCI CTC 2. astme kõhukinnisust määratletakse kui lahtisteid nõudvat seisundit, 3. astet kui kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 4. astet kui soolesulgust või toksilist soole laienemist. Mukosiidi 2. aste on „mõõdukas“, 3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“. 2 NCI CTC 3. astme iivelduse puhul pole märkimisväärset manustamist vaja, nõuab intravenoosseid vedelikke. 3. astme oksendamine hõlmab ≥ 6 episoodi 24 tunnise eelravi jooksul; või nõuab intravenoosseid vedelikke.
Eripopulatsioonid
Maksakahjustus Farmakokineetika ja taluvuse I faasi uuring muutunud maksafunktsioone näitavate testitulemustega patsientidel on lõpule viidud (vt lõik 5.2). Vinfluniini farmakokineetika neil patsientidel ei olnud muutunud; siiski, põhinedes maksa bioloogiliste parameetrite (gammaglutamüültransferaas (GGT), transaminaasid, bilirubiin) muutustele vinfluniini manustamise järgselt, on soovitatavad annused järgmised:
- annust ei ole vaja kohandada järgmistel patsientidel: kellel on protrombiini aeg > 70% NV (normaalväärtus) ja kellel esineb vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest: ULN (normi ülemine piir) < bilirubiin ≤ 1,5 ×ULN ja/või 1,5 ×ULN < transaminaasid ≤ 2,5×ULN ja/või ULN < gamma-glutamüültransferaas (CGT) ≤ 5×ULN; kellel on transaminaasid ≤ 2.5xULN (< 5xULN ainult maksametastaaside korral);
- soovitatav vinfluniini annus 250 mg/m² kord 3 nädala jooksul on kerge maksakahjustusega patsientidel (A-astme Child-Pugh) või patsientidel, kellel on protrombiini aeg ≥ 60% NV ja 1,5×ULN < bilirubiin ≤ 3×ULN ning kellel esineb vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest: transaminaasid > ULN ja/või GGT > 5×ULN.
- soovitatav vinfluniini annus 200 mg/m² kord 3 nädala jooksul on mõõduka maksakahjustusega patsientidel (B-astme Child-Pugh) või patsientidel, kellel on protrombiini aeg ≥ 50% NV ja bilirubiin > 3×ULN, transaminaasid > ULN ja GGT > ULN.
Vinfluniini ei ole hinnatud patsientidel, kellel oli raske maksakahjustus (C-astme Child-Pugh), ega patsientidel, kellel oli protrombiini aeg <50% NV või bilirubiin >5 korda üle normi ülemise piiri või kellel isoleeritud transaminaasid olid > 6 korda üle normi ülemise piiri (5xULN ainult maksametastaaside korral) või CGT > 15 korda üle normi ülemise piiri.
Neerukahjustus Kliinilistesse uuringutesse lülitati patsiendid, kellel CrCl (kreatiniini kliirens) > 60 ml/min ning raviti soovitatud annustega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) on soovitatav annus 280 mg/m² kord 3 nädala jooksul. Raske neerukahjustusega patsientide (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min) soovitatav annus on 250 mg/m² kord 3 nädala jooksul. (vt lõik 5.2).
Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust kohandada edasiste ravitsüklite jaoks vastavalt allpool toodud tabelile 3.
Eakad (≥ 75 aastased) Alla 75 aasta vanuste patsientide puhul ei ole vaja annuseid eale vastavalt modifitseerida (vt lõik 5.2). Vähemalt 75 aastastele patsientidele on soovitatavad annused järgmised:
- 75 kuni 80 aastastele 280 mg/m² kord 3 nädala jooksul;
- 80 aastastele ja vanematele 250 mg/m² kord 3 nädala jooksul.
Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust edasiste ravitsüklite jaoks vastavalt tabelile 3 kohandada:
Tabel 3: Annuse kohandamine neerukahjustusega või eakatel patsientidel toksilisuse korral
Toksilisus (NCI CTC v 2.0)* Neutropeenia 4. aste (ANC < 500/mm3)> 7 päeva Febriilne neutropeenia (ANC< 1000/mm3 ja palavik ≥38,5 °C) Lõplik Lõplik Mukosiit või kõhukinnisuse 2. aste ≥5 päeva või aste ≥ 3 suvalise kestusega1 Toksilisuse aste ≥ 3 (raske või eluohtlik) (v.a 3. astme iiveldus või oksendamine2) *Riiklik Vähiinstituut, ühtsed toksilisuse kriteeriumid, 2.0 versioon (National Cancer Institute, Common Toxicity criteria, NCI – CTC v 2.0) 1 NCI CTC 2. astme kõhukinnisust määratletakse kui lahtisteid nõudvat seisundit, 3. astet kui kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 4. astet kui soolesulgust või toksilist soole laienemist. Mukosiidi 2. aste on „mõõdukas“, 3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“. 2 NCI CTC 3. astme iivelduse puhul pole märkimisväärset manustamist vaja, nõuab intravenoosseid vedelikke. 3. astme oksendamine hõlmab ≥ 6 episoodi 24 tunnise eelravi jooksul; või nõuab intravenoosseid vedelikke. Lapsed Kasutamine lastel – Javlor’i kasutamine lastel ei ole näidustatud. Manustamisviis Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Javlor tuleb enne manustamist lahjendada. Javlor on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Manustamiseelse lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6. Javlor’i TOHIB manustada AINULT veenisiseselt. Javlor’i tuleb manustada 20-minutilise veenisisese infusiooniga ning seda EI TOHI manustada kiire veenisisese boolusena. Vinfluniini manustamiseks võib kasutada nii perifeerset kui tsentraalset kateetrit. Perifeerse veeni kaudu infundeerimisel võib vinfluniin põhjustada veeniärritust (vt lõik 4.4). Peente või skleroseerunud veenide, lümfödeemi või sama veeni hiljutise punktsiooni korral võiks eelistada tsentraalset kateetrit. Ekstravasatsiooni vältimiseks on enne infusiooni algust oluline veenduda, et nõel on korralikult veenis.
Veeni loputamiseks tuleb lahustatud kujul Javlor’i manustamise järgselt alati manustada vähemalt sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust. Täpsemaid manustamiseelse lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või vinka alkaloidide suhtes. Hiljutine (2 eelneva nädala jooksul) või käimasolev raske infektsioon. ANC baasväärtus < 1500/mm3 esmakordsel manustamisel, ANC baasväärtus < 1000/mm3 järgnevatel manustamiskordadel (vt lõik 4.4). Trombotsüütide arv < 100 000/mm3 (vt lõik 4.4) Imetamine (vt lõik 4.6)
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hematoloogiline toksilisus Vinfluniini sagedased kõrvaltoimed on neutropeenia, leukopeenia, aneemia ja trombotsütopeenia. Enne iga ravitsüklit tuleb teostada kliinilise vere analüüs, et kontrollida ANC, trombotsüütide ja hemoglobiini väärtust (vt lõik 4.3). Vinfluniini manustamine on vastunäidustatud patsientidel, kelle ANC baasväärtus < 1500/mm3 või trombotsüütide arv < 100 000/mm3. Järgnevad manustamiskorrad on vastunäidustatud patsientidel, kelle ANC baasväärtus < 1000/mm3 või trombotsüütide arv < 100 000/mm3. Hematoloogilise toksilisusega patsientidel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).
Seedetrakti häired 15,3% ravitud patsientidest esines vähemalt 3. astme kõhukinnisus. NCI CTC 3. astet määratletakse kui kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 4. astme kõhukinnisust määratletakse kui soolesulgust või toksilist soole laienemist. Kõhukinnisus on pöörduv ja seda saab ennetada ravitsükli 1. – 5. või 7. päeval eridieedi abil, rakendades nt suukaudset hüdratsiooni ning tarbides kiudaineterikast toitu ning manustades lahtisteid, nagu stimuleerivad lahtistid või väljaheite pehmendajad. Kõrge kõhukinnisuse tekkeriskiga patsiendid (samaaegne ravi opiaatidega, peritoneaalkartsinoomid, massid kõhuõõnes, eelnev raske operatsioon kõhuõõnes) peaksid 1. – 7. päevani kord päevas enne hommikusööki saama osmootset lahtistit. Juhul, kui 2. astme kõhukinnisus, mis nõuab lahtisteid, kestab 5 päeva või rohkem või tekib ≥ 3. astme kõhukinnisus, tuleb vinfluniini annust kohandada (vt lõik 4.2).
Juhul, kui tekib ≥ 3. astme seedetrakti toksilisus (v.a. oksendamine või iiveldus) või mukosiit (2. astme mukosiit 5 päeva või rohkem või ≥ 3. astme mukosiit), tuleb annust kohandada. 2. aste on „mõõdukas“, 3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“ (vt lõik 4.2 tabel 2).
Südame häired Pärast vinfluniini manustamist on QT-intervalli pikenemist täheldatud harva. See võib põhjustada sagedamini ventrikulaarseid arütmiaid, kuigi vinfluniini manustamise puhul pole ventrikulaarseid arütmiaid täheldatud. Siiski tuleb vinfluniini kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud proarütmiline risk (nt kongestiivne südamepuudulikkus, QT-intervalli pikenemine anamneesis, hüpokaleemia) (vt lõik 4.8). Kahe või enama QT-QTc intervalli pikendava ravimi samaaegne manustamine pole soovitatav (vt lõik 4.5).
Erilist tähelepanu on vaja juhul, kui vinfluniini manustatakse patsientidele, kellel on anamneesis müokardiinfarkt/isheemia või stenokardia (vt lõik 4.8). Tekkida võivad südame isheemilised sündmused, eriti patsientidel, kellel on veel avastamata südamehaigus. Seega peab arst Javlor’i saavaid patsiente hoolikalt jälgima võimalike südamega seotud sündmuste suhtes. Südamehaiguse anamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik ning regulaarselt tuleb hinnata ravimiga kaasneva riski ja kasu suhet. Patsientidel, kellel tekib südamelihase isheemia, tuleks kaaluda Javlor-ravi katkestamist.
Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES) Pärast vinfluniini manustamist on täheldatud PRESi juhtumeid. Tüüpilised kliinilised sümptomid on, erinevate astmetega: neuroloogilised (peavalu, segasus, krambid, nägemishäired), süsteemsed (hüpertooniatõbi) ja seedetrakti puudutav (iiveldus, oksendamine).
Radioloogilised tunnused on aju posterioorse piirkonna valgeaine kahjustus. Patsientidel, kellel on tekkimas PRESi sümptomid, tuleks jälgida vererõhku. Diagnoosi kinnitamiseks on soovitatav teha aju piltdiagnostika. Pärast ravi katkestamist kaovad kliinilised ja radioloogilised sümptomid kiiresti kõrvalnähtudeta. Vinfluniini manustamise katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel on tekkinud PRESi neuroloogilised tunnused (vt lõik 4.8). Hüponatreemia Vinfluniini kasutamise juures on täheldatud tõsist hüponatreemiat, sealhulgas juhtumeid, mille põhjuseks on antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH) (vt lõik 4.8). Seega on vinfluniiniga ravi ajal soovituslik regulaarselt jälgida naatriumi taset seerumis.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).
Eakad (≥ 75 aastased) 75 aastastel ja vanematel patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).
Koostoimed Vinfluniini koosmanustamist CYP3A4 tugevate inhibiitorite või tugevate indutseerijatega tuleb vältida (vt lõik 4.5).
Manustamine Javlor’i intratekaalne manustamine võib lõppeda surmaga. Infundeerituna perifeersesse veeni võib vinfluniin põhjustada 1. astme (22% patsientidest, 14,1% tsüklitest), 2. astme (11,0% patsientidest, 6,8% tsüklitest) või 3. astme (0,8% patsientidest, 0,2% tsüklitest) veeniärritust. Kõikidel juhtudel laheneb veeniärritus kiiresti, ilma et ravi tuleks katkestada. Järgida tuleks lõigus 6.6 kirjeldatud manustamisjuhiseid.
Kontratseptsioon Viljakas eas mehed ja naised peavad ravi ajal ja vastavalt kuni 4 ja 7 kuud pärast vinfluniini viimast manustamist kasutama efektiivset kontratseptsioonimeetodit (vt lõik 4.6).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro uuringud on näidanud, et vinfluniinil ei olnud indutseerivat toimet ensüümide CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 aktiivsusele ega inhibeerivat toimet ensüümide CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 aktiivsusele. In vitro uuringud on näidanud, et vinfluniin on Pgp-substraat, nagu teisedki vinka alkaloidid, kuid on madalama afiinsusega. Seega on kliiniliselt olulised koostoimed ebatõenäolised. Vinfluniini kombineerimisel tsisplatiini, karboplatiini, kapetsitabiini ja gemitsitabiiniga ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Patsientidel, kes manustasid vinfluniini koos doksorubitsiiniga, ei täheldatud farmakokineetilist koostoimet. Seda kombinatsiooni seostatakse aga märkimisväärselt kõrge hematoloogilise toksilisuse riskiga.
I faasi uuring, milles hinnati ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) toimet vinfluniini farmakokineetikale näitas, et ketokonasooli (400 mg suu kaudu kord päevas 8 päeva) samaaegne manustamine tõstis vinfluniini ja selle metaboliidi 4Odeatsetüülvinfluniini (DVFL) ekspositsiooni veres vastavalt 30% ja 50%.
Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ritonavir, ketokonasool ja itrakonasool, samuti greibimahl) või indutseerijate (nt rifampitsiin ja liht-naistepuna) samaaegset kasutamist vinfluniiniga,
kuna need võivad suurendada või vähendada vinfluniini ja DVFL kontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vinfluniini samaaegset kasutamist teiste QT/QTc intervalli pikendavate ravimpreparaatidega tuleb vältida (vt lõik 4.4)
Täheldati farmakokineetilist koostoimet vinfluniini ja pegüleeritud/liposomaalse doksorubitsiini vahel, mis andis tulemuseks vinfluniini ekspositsiooni suurenemise 15 – 30% ning doksorubitsiini AUC 2 – 3 kordse vähenemise, samas ei tekkinud muutusi doksorubitsinooli metaboliitide kontsentratsioonides. Vastavalt in vitro uuringule võivad sellised muutused olla seotud vinfluniini adsorptsiooniga liposoomides ning mõlema komponendi modifitseeritud jaotuvusega veres. Seetõttu tuleb seda tüüpi kombinatsiooni kasutamisel olla ettevaatlik.
In vitro uuringu põhjal võib oletada koostoimet paklitakseeli ja dotsetakseeli (CYP3 substraadid) vahel (vinfluniini metabolismi kerge inhibeerumine). Uuringuid vinfluniini ja nende ühendite kombinatsiooniga ei ole veel läbi viidud.
Opioidide samaaegne manustamine võib suurendada kõhukinnisuse tekkeriski.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Meeste ja naiste kontratseptsioon Vinfluniini genotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 5.3) peavad nii mees- kui naispatsiendid peavad kasutama adekvaatseid ja efektiivseid kontratseptiivseid meetmeid ravi ajal ja kuni 4 kuud pärast ravi katkestamist meeste puhul ning 7 kuud pärast ravi katkestamist naiste puhul.
Rasedus Puudub informatsioon vinfluniini kasutamise kohta rasedatel naistel. Uuringud loomadel näitasid embrüotoksilist ja teratogeenset toimet (vt 5.3). Loomkatsetest saadud tulemuste ja toote farmakoloogiliste toimete põhjal kaasneb ravimi kasutamisega tõenäoliselt riske embrüole ja lootele. Seetõttu ei tohi vinfluniini raseduse ajal kasutada, kui see pole hädavajalik. Kui naine jääb ravi ajal rasedaks, tuleb patsiendile selgitada sündimata lapsele mõjuvaid riske ning naist tuleb hoolikalt jälgida. Kaaluda tuleb geneetiku konsultatsiooni vajadust. Geneetiku konsultatsioon on vajalik ka patsientidele, kes pärast ravi last saada soovivad.
Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 7 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine On teadmata, kas vinfluniin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Väga kahjulike toimete võimalikkuse tõttu lootele on rinnaga toitmine vinfluniin-ravi ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus Enne ravi algust tuleks patsiendile pakkuda konsultatsiooni sperma konserveerimise osas, kuna vinfluniini puhul on võimalik pöördumatu viljatuse teke.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Uuringuid toimete kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski on Javloriga seoses täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid: väsimus, uimasus, pearinglus, nägemishäired ja minestus (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada ilma tervishoiutöötaja soovituseta mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kahes II ja ühes III faasi uuringus uroteeli transitoorrakulise kartsinoomiga patsientidel täheldati kõige sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid (450 vinfluniin-ravi saanud patsienti): hematoloogilised häired – peamiselt neutropeenia ja aneemia; seedetrakti häired – eriti kõhukinnisus, isutus, iiveldus, stomatiit/mukosiit, oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus; üldised häired - asteenia/jõuetus. Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klasside kaupa, arvestades sagedust ja raskusastet (NCI CTC versioon 2.0). Kõrvaltoimete sagedus on esitatud järgmisi põhimõtteid järgides: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000,< 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 4. Kõrvaltoimed uroteeli transitoorrakulise vähiga patsientidel, kes said ravi vinfluniiniga
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Halvim NCI hinnang Infektsioonid ja Sage Neutropeeniline 2,4 2,4 infestatsioonid: infektsioon Healoomuline, Aeg-ajalt Kasvaja valua pahaloomuline ja 0,2 0,2 täpsustamata kasvaja Vere ja Väga sage Neutropeenia 79,6 54,6 lümfisüsteemi häired Leukopeenia 84,5 45,2 Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus 1,3 0,2 häired Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt Antidiureetilise hormooni häired liigerituse sündroom 0,4 0,4 Ainevahetus- ja Väga sage Hüponatreemia 39,8 11,7 toitumishäired Isu vähenemine 34,2 2,7 Psühhiaatrilised Sage Insomnia 5,1 0,2 häired Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne 11,3 0,9
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Halvim NCI hinnang Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemise hägustumine 0,4 0 Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu 1,1 0 kahjustused Südame häired Sage Tahhükardia 1,8 0,2 Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon 3,1 1,6 Respiratoorsed, Sage Düspnoe 4,2 0,4 rindkere ja Köha 2,2 0 mediastiinumi häired Aeg-ajalt Äge respiratoorse distressi 0,2 0,2 Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus 54,9 15,1
Naha ja nahaaluskoe Väga sage Alopeetsia 28,9 NA kahjustused Sage Lööve 1,8 0 Lihas-skeleti ja Väga sage Müalgia 16,7 3,1 sidekoe kahjustused Sage Lihasnõrkus 1,8 0,7 Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Neerupuudulikkus 0,2 0,2 häired
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Halvim NCI hinnang Üldised häired ja Püreksia 11,7 0,4 manustamiskoha Sage Valu rinnus 4,7 0,9 reaktsioonid Külmavärinad 2,2 0,2 Uuringud Väga sage Kaalulangus 24,0 0,4 a negatiivsetest reaktsioonidest on teavitatud turuletulekujärgse kogemuse põhjal b sagedus on arvutatud mitte-TCCU kliinilise katse põhjal c hõlmab järgmist: flebiit (2,4%), süvaveenide tromboos (0,4%), pindmine flebiit (0,2%), tromboflebiit (0,2%) ja pindmine tromboflebiit (0,2%)
Kõrvaltoimed kõikide näidustuste puhul Potentsiaalselt rasked kõrvaltoimed patsientidel, kellel on uroteeli kartsinoom ja muu näidustusest erinev haigus, ning kõrvaltoimed, mis on vinka alkaloidide klassi kõrvaltoimeteks, on toodud allpool: Vere ja lümfisüsteemi häired 43,8% patsientidest täheldati 3. või 4. astme neutropeeniat. Harvem esines rasket aneemiat ja trombotsütopeeniat (vastavalt 8,8% ja 3,1%). 5,2% patsientidest täheldati febriilset neutropeeniat, milleks loeti ANC < 1000/mm3 ja palavikku ≥ 38,5 °C ilma mikrobioloogiliselt kinnitatud infektsioonita (NCI CTC versioon 2.0). 2,8% patsientidest täheldati 3. või 4. astme neutropeeniaga infektsiooni. Kokku suri neutropeeniaga kaasneva tüsistuse ajal infektsiooni tõttu 8 patsienti (0,6% ravi saanud populatsioonist).
Seedetrakti häired Kõhukinnisus on vinka alkaloidide klassiefekt: 11,8% patsientidest tekkis vinfluniini ravi ajal raske kõhukinnisus. 1,9% patsientidest teatati 3. – 4. astme iileusest, mis oli ravi korral pöörduv. Kõhukinnisust ravitakse medikamentoosselt (vt lõik 4.4).
Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne neuropaatia on vinka alkaloidide klassiefekt: 0,6% patsientidel tekkis 3. astme perifeerne sensoorne neuropaatia. Uuringu ajal lahenesid kõik juhud. Teatatud on haruldastest posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi juhtumitest (vt lõik 4.4).
Kardiovaskulaarsed häired Südame toimed on vinka alkaloidide klassiefekt. 0,5% patsientidest tekkis müokardiinfarkt või isheemia; enamikul neist oli eelnevalt diagnoositud kardiovaskulaarne haigus või selle riskifaktorid. Üks patsient suri müokardiinfarkti ja teine südameseiskuse tõttu. Pärast vinfluniini manustamist on QT-intervalli pikenemist täheldatud harva.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired 3,2% patsientidest tekkis düspnoe, kuid see oli harva raske (3. – 4. aste: 1,2%). Teatati bronhospasmi tekkest ühel muu näidustuse (ei olnud uroteeli transitoorrakuline kartsinoom) tõttu vinfluniini saanud patsiendil.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Peamine vinfluniini üledoosist tingitud toksiline toime on luuüdi supressioon, millega kaasneb risk raske infektsiooni tekkeks. Vinfluniini üleannustamise puhuks ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoida spetsialiseeritud osakonnas ning tema elulisi näitajaid tuleb hoolikalt jälgida. Rakendada tuleb muid sobivaid meetmeid, nt vereülekanded, antibiootikumide ja kasvufaktorite manustamine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, vinka alkaloidid ja analoogid, ATC-kood: L01CA05
Toimemehhanism Vinfluniin seondub tubuliiniga vinka sidumiskohtades või nende lähedal, pärssides selle polümerisatsiooni mikrotuubulitesse, mis põhjustab treadmilling’u supressiooni, mikrotuubulite dünaamika katkemist, rakkude mitoosi peatumise ja apoptoosi indutseerimise. Hiirtel in vivo teostatud uuringutes oli manustatud vinfluniinil märkimisväärne kasvajavastane aktiivsus mitmesuguse inimese ksenosiirikute vastu nii elulemuse pikendamise kui kasvaja kasvu inhibeerimise kaudu.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ühes III ja kahes II faasi uuringus näidati Javlor’i kasutamise sobivust kaugelearenenud või uroteeli metastaatilise transitoorrakulise vähi korral teisese ravimina eelneva plaatina sisaldava raviskeemi ebaefektiivsuse korral.
Kahes mitmekeskuselises avatud ühe uuringugrupiga II faasi kliinilises uuringus raviti vinfluniiniga kokku 202 patsienti.
Mitmekeskuselises avatud kontrollitud III faasi kliinilises uuringus randomiseeriti 253 patsienti vinfluniin + BSC (parim toetav ravi) gruppi ja 117 patsienti BSC gruppi. Keskmine üldine elulemus ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis oli 6,9 kuud (vinfluniin + BSC) võrrelduna 4,6 kuuga (BSC), kuid see erinevus ei saavutanud statistilist tähtsust; riskitegur 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). Statistiliselt olulist mõju oli aga märgata progressioonivabale elulemusele (PFS). Keskmine PFS oli 3,0 kuud (vinfluniin + BSC) võrrelduna 1,5 kuuga (BSC) (p=0,0012).
Lisaks näitas ITT-populatsioonil teostatud eelnevalt täpsustatud mitme muutujaga analüüs, et vinfluniinil oli statistiliselt oluline ravitoime (p = 0,036) üldisele elulemusele, kui arvestati prognostilisi faktoreid (PS, vistseraalne haaratus, alkaalne fosfataas, hemoglobiin, vaagnapiirkonna kiiritusravi); riskitegur 0,77 (95% CI 0,61; 0,98). Statistiliselt oluliselt erinevat mõju üldisele elulemusele (p=0,040) oli märgata ka uuringusse sobivas populatsioonis (mis välistas 13 patsienti, kes olid ravieelselt protokolli kliiniliselt oluliselt rikkunud ega sobinud ravimiseks); riskitegur 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). Seda peetakse efektiivsuse analüüsi jaoks kõige asjakohasemaks populatsiooniks, kuna peegeldab kõige otsesemalt ravikavatsuslikku populatsiooni. Efektiivsust oli näha nii eelnevalt tsisplatiini kasutanud või ka mittekasutanud patsientidel. Uuringusse sobivas populatsioonis näitas allrühma analüüs vastavalt eelnevale tsisplatiini kasutamisele võrrelduna BSC’ga üldise elulemuse (OS) puhul eelneval tsisplatiini mittekasutamisel riskitegurit (HR) (95% CI) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] ning eelneval tsisplatiini kasutamisel riskitegurit (95% CI) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263]. Prognostilisi tegureid arvesse võttes näitas OS analüüs eelnevalt tsisplatiini kasutanud või mittekasutanud patsientide allrühmades vastavalt riskitegurit (95% CI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] ja (95% CI) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174]. Allrühma analüüsis, mis võrdles eelnevat tsisplatiini kasutamist ja BSC kasutamist progressioonivaba elulemuse (PFS) eesmärgil, olid tulemused järgmised: eelneval tsisplatiini mittekasutamisel HR (95% CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] ning eelneval tsisplatiini kasutamisel HR (95% CI) = [0,64 (0,48
- 0,85); p=0,0040]. Prognostilisi tegureid arvesse võttes näitasid PFS analüüsid eelnevalt tsisplatiini
kasutanud ja mittekasutanud patsientide allrühmades vastavalt riskitegurit (95% CI) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0.0111] ja (95% CI) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016]. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Javloriga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ureetra ja põie kartsinoomi ning rinna kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Vinfluniini farmakokineetika on vähipatsientidele manustatud annuste (30 mg/m² kuni 400 mg/m2) piires lineaarne. Vere ekspositsioon vinfluniinile (AUC) korreleerus märkimisväärselt leukopeenia, neutropeenia ja jõuetuse raskusastmega.
Jaotumine Vinfluniin seondub inimese vereplasma valkudega mõõdukalt (67,2±1.1%), vinfluniini kontsentratsioonide suhe plasmas ja täisveres on 0,80±0.12. Vinfluniin seondub peamiselt suure tihedusega lipoproteiinide ja seerumi albumiiniga ning patsientidel täheldatud vinfluniini kontsentratsioonide juures on see küllastamata. Seonduvus alfa-1 happelise glükoproteiiniga ja trombotsüütidega on ebaoluline (< 5%). Lõplik jaotusruumala on suur – 2422±676 liitrit (u 35 l/kg), mistõttu võib oletada suurt jaotusruumala kudedesse.
Biotransformatsioon Kõik tuvastatud metaboliidid moodustatakse isoensüümi CYP3A4 poolt, v.a. 4-O-deatsetüülvinfluniin (DVFL), mis on ainus aktiivne metaboliit ning peamine metaboliit veres, mille moodustavad mitmed esteraasid.
Eritumine Vinfluniin elimineeritakse pärast mitmeeksponentsiaalset kontsentratsioonilangust poolväärtusajaga (t ) u 40 h. DVFL moodustatakse aeglaselt ning elimineeritakse veel aeglasemalt kui vinfluniin (t u 1/2 1/2 120 h). Vinfluniini ja selle metaboliitide eritumine toimub väljaheite (2/3) ja uriini kaudu (1/3). 372 patsiendi farmakokineetilise analüüsi käigus (656 farmakokineetilist profiili) oli vere kogukliirens 40 l/h madala inter- ja intra-individuaalse variaablusega (vastavalt 25% ja 8%, väljendatud variatsioonikoefitsendina). Farmakokineetika eripopulatsioonides
Maksakahjustus 25 patsiendil, kellel esines erineva astmega maksakahjustust, ei esinenud vinfluniini ja DVFL farmakokineetikas muutusi võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Seda kinnitas veelgi populatsiooni farmakokineetiline analüüs (puudub suhe vinfluniini kliirensi ja maksakahjustuse bioloogiliste markerite vahel). Siiski on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus I faasi farmakokineetiline uuring viidi läbi 2 gruppi jagatud neerukahjustusega patsientidel, kes klassifitseeriti kooskõlas arvutatud kreatiniini kliirensi (CrCl) väärtusega: 1. grupp oli (n=13 patsienti) mõõduka neerukahjustusega (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) ja 2. grupp (n=20 patsienti) raske neerukahjustusega (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min). Selle uuringu farmakokineetilised tulemused viitasid vinfluniini kliirensi langusele, kui CrCl vähenes. Seda kinnitab veelgi populatsiooni farmakokineetiline analüüs (56 patsienti, kellel CrCl oli vahemikus 20 – 60 ml/min), mis tähendab, et vinfluniini kliirensit mõjutab kreatiniini kliirensi väärtus (Cockcrofti ja Gaulti valem). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).
Eakad (≥ 75 aastased) Eakate patsientide hulgas viidi läbi vinfluniini farmakokineetika I faasi uuring (n=46). Vinfluniini annused kohandati vastavalt 3 vanuserühmale alljärgnevalt:
Võrreldes noorematest patsientidest < 70 koosneva katserühmaga kahanes vinfluniini kliirens märkimisväärselt vanuses ≥ 80. Vinfluniini farmakokineetika ei muutunud patsientidel vanuses 70 ≤ kuni < 75 aastat ning patsientidel vanuses 75 ≤ kuni < 80 aastat. Tuginedes andmetele nii PK kui ohutuse kohta, soovitatakse järgmiste eakaterühmade puhul annuseid vähendada: 75 ≤ kuni < 80 aastat; ja ≥ 80 aastat. Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust edasiste ravitsüklite jaoks kohandada (vt lõik 4,2).
Muud Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei mõjutanud ei sugu ega sooritusvõime (ECOG skoorid) vinfluniini kliirensit, mis on otseselt seotud keha pindalaga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel tehtud radioaktiivse vinfluniini jaotumise piltdiagnostika uuringud näitasid, et aine kontsentratsioon kopsudes, neerudes, maksas, sülje- ja endokriinnäärmetes ning seedetraktis oli kiiresti kõrgem kui veres.
Prekliinilised andmed näitasid mõõdukat kuni rasket neutropeeniat ja kerget aneemiat kõikidel testitud liikidel, lisaks maksatoksilisust koertel ja rottidel (annusest sõltuv maksa transaminaaside tõus ja maksanekroos/hepatotsellulaarsed muutused suurte annuste juures). Need toksilised toimed olid annusest sõltuvad ning pärast 1-kuulist taastumisperioodi täielikult või osaliselt pöörduvad. Vinfluniin ei indutseerinud perifeerset neuropaatiat loomadel. Vinfluniinil on roti in vivo mikrotuuma testis näidatud klastogeenset toimet (indutseerib kromosoomide purunemist), samuti mutageenset ja klastogeenset toimet hiire lümfoomi analüüsis (ilma metaboolse aktivatsioonita).
Vinfluniini kartsinogeensuse potentsiaali pole uuritud. Reproduktsiooniuuringutes osutus vinfluniin küülikutel embrüoletaalseks ja teratogeenseks rottidel. Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel indutseeris vinfluniin emaka ja tupe väärarengute teket 2 emasel ning mõjutas negatiivselt paaritumist ja/või munaraku implantatsiooni ning langetas märkimisväärselt eostumiste arvu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 3 aastat. Lahjendatud lahus Lahjendatud ravimi puhul on näidatud keemilist ja füüsikalist stabiilsust järgmiselt:
- valguse eest kaitstud: polüetüleenist või polüvinüülkloriidi kott: kuni 6 päeva külmikus (2 °C– 8 ºC) või kuni 24 h temperatuuril 25 ºC,
- valguse eest kaitsmata: polüetüleen- või polüvinüülkloriidiga infusioonikomplekt temperatuuril 25 ºC kuni 1 tund.
Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks toodet kasutada vahetult pärast lahjendamist. Kui toodet ei kasutata kohe, on kasutamiseelse hoiustamise aeg ja tingimused kasutaja vastutusel ning see ei tohiks olla tavaliselt pikem kui 24 h temperatuuril 2 °C – 8 °C, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C–8 °C). Hoida orignaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus, sisu ja kasutamise erivahendid
Värvitud I tüüpi klaasviaalid, mis on suletud halli lamineeritud butüülkummist korgi või musta klorobutüülkorgiga, mida ümbritseb alumiiniumist eemaldatav tihend kollase kattega, kui viaal on 2 ml (50 mg vinfluniini), roosa kattega, kui viaal on 4 ml (100 mg vinfluniini), või oranži kattega, kui viaal on 10 ml (250 mg vinfluniini) süstelahuse kontsentraati.
Pakendi suurused on 1 ja 10 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Üldised ettevaatusabinõud valmistamiseks ja manustamiseks. Vinfluniin on tsütotoksiline vähivastane ravim ja nagu muudegi potentsiaalselt toksiliste ainete korral tuleb Javlor’i käsitseda ettevaatusega. Arvesse tuleb võtta vähivastaste ravimite käsitsemise ja hävitamise nõudeid. Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad ranget kinnipidamist rangetest aseptilistest tehnikatest, eelistatult vertikaalset laminaarset õhuvoolu tagava tõmbekapi all. Javlor’i infusioonilahust tohib valmistada ja manustada vaid personal, kes on saanud koolitust tütotoksiliste ainete käsitsemise osas. Rasedad ei tohi Javlor’i käsitseda. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitseriietust. Kui lahust satub nahale, tuleb see kohe ja korralikult seebi ja veega maha pesta. Kui seda satub limaskestadele, tuleb neid kohe loputada rohke veega. Kontsentraadi lahjendamine Javlor’i (kontsentraat) tuleb segada kogus, mis vastab vinfluniini kalkuleeritud annusele, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse 100 ml kotti. Kasutada võib ka 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust. Lahjendatud lahust tuleb kuni manustamiseni kaitsta valguse eest (vt lõik 6.3).
Manustamisviis AINULT veenisiseseks kasutamiseks. Javlor on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Pärast Javlor’i kontsentraadi lahjendamist manustatakse infusioonilahust järgmiselt:
- Rajada tuleb venoosne juurdepääs naatriumkloriidi 500 ml 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuse jaoks, soovitatavalt küünarvarre ülaosas oleva suure veeni või tsentraalse veenitee kaudu. Vältida tuleb käeseljal ja liigeste lähedal asuvate veenide kasutamist. Alustuseks tuleb infundeerida vaba voolukiirusega pool naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse 500 ml kotist või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuse kotist, st 250 ml. Javlor’i infusioon tuleb lisada infusiooni külgpordist, mis on lähim 500 ml kotile, et Javlor manustamise ajal veelgi lahjeneks. Javlor’i infusioon peab kestma rohkem kui 20 minutit. Infusiooniliini avatust tuleb sageli kontrollida ning järgida kogu infusiooni ajal ettevaatusabinõusid ekstravasatsiooni vältimiseks. Pärast infusiooni lõpetamist tuleb infundeerida naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuse ülejäänud 250 ml kiirusega 300 ml/h. Veeni loputamiseks pärast Javlor’i infusioonilahuse manustamist tuleb manustada vähemalt samasuur kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust.
Hävitamine Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb kahjutuks teha vastavalt tsütotoksiliste ravimite kohta käivatele kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur France
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/550/001-012
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. september 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. mai 2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehe https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
FAREVA PAU FAREVA PAU 1 Avenue du Béarn 64320 Idron France
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud retsepti alusel väljastatav ravim (vt lisa I: Toote omaduste kokkuvõte, punkt 4.2). Ei kohaldata.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Javlor 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat vinfluniin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml kontsentraati sisaldab 25 mg vinfluniini (ditartraadina).
Üks 2 ml viaal sisaldab 50 mg vinfluniini (tartraadina) Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg vinfluniini (tartraadina) Üks 10 ml viaal sisaldab 250 mg vinfluniini (tartraadina)
3. ABIAINED
Süstevesi abiainena.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraat
1 2 ml viaal 10 2 ml viaali 1 4 ml viaal 10 4 ml viaali 1 10 ml viaal 10 10 ml viaali 50 mg /2 ml 100 mg/4 ml 250 mg/10 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
AINULT veenisiseseks kasutamiseks pärast lahjendamist Muude manustamisteede kasutamisel fataalne Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Lahjendatud toote kõlblikkusaeg vt infolehest
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Säilitada külmkapis
Hoida orignaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb kahjutuks teha vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur France
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/550/001 (karp, milles on 1 2 ml viaal halli korgiga) EU/1/09/550/002 (karp, milles on 10 2 ml viaali halli korgiga) EU/1/09/550/003 (karp, milles on 1 4 ml viaal halli korgiga) EU/1/09/550/004 (karp, milles on 10 4 ml viaali halli korgiga) EU/1/09/550/005 (karp, milles on 1 10 ml viaal halli korgiga) EU/1/09/550/006 (karp, milles on 10 10 ml viaali halli korgiga) EU/1/09/550/007 (karp, milles on 1 2 ml viaal musta korgiga) EU/1/09/550/008 (karp, milles on 10 2 ml viaali musta korgiga) EU/1/09/550/009 (karp, milles on 1 4 ml viaal musta korgiga) EU/1/09/550/010 (karp, milles on 10 4 ml viaali musta korgiga) EU/1/09/550/011 (karp, milles on 1 10 ml viaal musta korgiga) EU/1/09/550/012 (karp, milles on 10 10 ml viaali musta korgiga)
13. PARTII NUMBER
Partii:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mittelisamiseks
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: {number} SN: {number} NN: {number}
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Javlor 25 mg/ml steriilne kontsentraat vinfluniin Kasutamiseks AINULT intravenoosselt pärast lahjendamist
2. MANUSTAMISVIIS
Vt infolehte
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
Partii nr:
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
50 mg / 2 ml 100 mg / 4 ml 250 mg / 10 ml