RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jayempi 10 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 10 mg asatiopriini.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 1,5 mg naatriumbensoaati (E211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Kollane viskoosne suspensioon

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Siirdamine

Jayempi on näidustatud kasutamiseks koos teiste immunosupressantidega siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks patsientidel, kellele siiratakse allogeenne neer, maks, süda, kops või pankreas. Asatiopriin on näidustatud kasutamiseks osana immunosupressiivsest raviskeemist lisaks immunosupressantidele, mis on põhiravimid (baasimmunosupressioon).

Jayempit kasutatakse immunosupressiivse antimetaboliidina kas monoteraapiana või sagedamini koos teiste ravimitega (tavaliselt kortikosteroidid) ja/või immuunvastust mõjutavate protseduuridega.

Krooniline põletikuline soolehaigus

Jayempit kasutatakse mõõduka kuni raske kroonilise põletikulise soolehaiguse (Crohni tõbi või haavandiline koliit) raviks patsientidel, kes vajavad ravi glükokortikosteroididega, kuid kes ei talu glükokortikosteroide või kelle haigus ei ole ravitav teiste tavaliste esmavaliku ravimitega. Hulgiskleroos (ainult täiskasvanud)

Ravim on näidustatud ka taastekkiva hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidele, kui näidustatud on immunomoduleeriv ravi, kuid ravi beetainterferooniga ei ole võimalik või kui asatiopriiniga on varem saavutatud stabiilne ravivastus.

Raske müasteenia

Jayempi on näidustatud generaliseerunud raske müasteenia raviks. Olenevalt haiguse raskusastmest tuleb Jayempit manustada koos glükokortikosteroididega toime aeglase alguse tõttu ning pärast mõnda ravikuud tuleb glükokortikosteroidide annust järk-järgult vähendada.

Teised näidustused

Jayempi on näidustatud alljärgnevate haiguste korral patsientidele, kes ei talu glükokortikosteroide või kellel ravivastus glükokortikosteroidide suurtele annustele on ebapiisav:

• raske aktiivne reumatoidartriit (krooniline polüartriit), mida ei ole võimalik ohjata vähem toksiliste toimeainetega (haigust modifitseerivad) ravimid;
• autoimmuunne hepatiit;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• dermatomüosiit;
• nodoosne polüarteriit;
• pemfigus vulgaris ja bulloosne pemfigoid;
• Behçeti tõbi;
• refraktoorne autoimmuunne hemolüütiline aneemia, mida põhjustavad „soojad“ IgG antikehad;
• krooniline refraktoorne idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama immunosupressiivsete ravimite manustamises ja jälgimises kogenud arst.

Annustamine

Siirdamine

Sõltuvalt valitud immunosupressiivsest raviskeemist tohib esimesel ravipäeval manustada kuni 5 mg/kg kehamassi kohta. Säilitusannus võib olla vahemikus 1…4 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas ja seda tuleb kohandada kliiniliste nõuete ja hematoloogilise taluvuse järgi.

Siiriku äratõukereaktsiooni riski tõttu tuleb ravi asatiopriiniga jätkata püsivalt, isegi kui vajalik on vaid väike annus.

Hulgiskleroos (ainult täiskasvanud)

Tavaline annus hulgiskleroosi taastekkivate vormide ravis on 2…3 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas. Toime avaldumiseni võib osutuda vajalikuks üle aasta kestev ravi ja haiguse tegeliku kontrolli alla saamiseni üle 2 aasta kestev ravi.

Raske müasteenia

Soovitatav annus raske müasteenia ravis on 2…3 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas. Soodne ravitoime avaldub tavaliselt kõige varem 2…6 kuud pärast ravi algust. Olenevalt haiguse raskusastmest võib olla vaja Jayempit manustada koos glükokortikosteroididega, sest toime teke ravi alguses on aeglane. Glükokortikosteroidide annust võib mitme kuu jooksul järk-järgult vähendada. Ravi Jayempiga peab jätkama vähemalt 2…3 aastat. Krooniline aktiivne autoimmuunne hepatiit

Algannus on tavaliselt 1,0…1,5 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas ja säilitusannus on kuni 2 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas.

Annustamine teistel näidustustel

Üldiselt on algannus 1…3 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas, mida tuleb kohandada kliinilise ravivastuse (mis ei pruugi avalduda enne nädalaid või kuid) ja hematoloogilise taluvuse järgi.

Kui ilmneb ravivastus, tuleb kaaluda säilitusannuse vähendamist vähimale tasemele, millega ravivastus säilib. Kui patsiendi seisund 3…6 kuu jooksul ei parane, tuleb kaaluda ravimi võtmise lõpetamist. Vajalik säilitusannus võib olla vahemikus alla 1…3 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas, sõltuvalt ravitavast kliinilisest seisundist ja patsiendi individuaalsest ravivastusest, sh hematoloogilisest taluvusest.

Põletikulise soolehaigusega patsientidel tuleb siiski kaaluda vähemalt 12 kuud kestvat ravi, kusjuures kliiniline ravivastus võib ilmneda alles 3…4 kuu pärast.

Koostoimed ksantiini oksüdaasi inhibiitoritega

Ksantiini oksüdaasi inhibiitorite, nt allopurinooli, oksüpurinooli ja tiopurinooli samaaegsel kasutamisel tuleb asatiopriini annus vähendada veerandini tavapärasest annusest, sest allopurinool, oksüpurinool ja tiopurinool vähendavad asatiopriini metabolismi (vt lõik 4.5).

Allolevas tabelis on esitatud annuse (mg) ümberarvestamine mahuühikuteks (ml) eri vanuste, kehamasside ja annuste järgi, kasutades kaht suusüstalt.

Tabel 1. Annuse (mg) ümberarvestamine mahuühikuteks (ml), kasutades kaht suusüstalt

Vanus Kehamass* (aastat) (kg) 0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7 1 kuu 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3 2 kuud 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8 3 kuud 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25 4 kuud 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50 5 kuud 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75 6 kuud 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00 1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75 1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50 2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00 3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25 4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25 5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25 6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25 7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50 8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75 9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00 10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50 12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00 15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75 18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50 *50. protsentiil Maailma Terviseorganisatsiooni (World Health Organization, WHO; 0…10 aastat) ja Ühendkuningriigi (11…18 aastat) poiste kasvutabelite järgi †30 mg ja väiksemad annused tuleb tõmmata 3 ml suusüstlasse, millel on 0,1 ml (1 mg) skaalajaotised. Üle 30 mg annused tuleb tõmmata 10 ml suusüstlasse, millel on 0,25 ml (2,5 mg) skaalajaotised (tumedad lahtrid).

Patsientide erirühmad

Eakad Soovitatav on jälgida neeru- ja maksafunktsiooni ning talitlushäire korral annust vähendada (vt lõik 5.2). Kasutama peab annusevahemiku väiksemaid annuseid. Hemogrammi kontrollimise kohta vt lõik 4.4.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Maksa- ja/või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada annusevahemiku väiksemate annusteni (vt lõik 4.4).

TPMT-vaegusega patsiendid

Päriliku väikese või puuduva tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) aktiivsusega patsientidel on asatiopriini tavapäraste annuste kasutamisel suurem risk asatiopriini raske toksilisuse tekkeks ja neil on üldiselt vaja annust oluliselt vähendada. Vaeguse homosügootse vormiga patsientidel ei ole optimaalset algannust veel kehtestatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Enamik TPMT-vaeguse heterosügootse vormiga patsiente talub asatiopriini soovitatavaid annuseid, kuid mõnel patsientidel võib olla vaja annust vähendada. TPMT kohta on saadaval genotüübi ja fenotüübi määramise testid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NUDT15-variandiga patsiendid

Päriliku muteerunud nudix-hüdrolaas 15 (NUDT15) geeniga patsientidel on suurem risk asatiopriini raske toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Sellised patsiendid vajavad üldjuhul annuse vähendamist (eriti NUDT15-variandi suhtes homosügootsed patsiendid). Enne asatiopriinravi alustamist võib kaaluda NUDT15-variantide genotüübi määramist. Igal juhul on vajalik hemogrammi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Jayempi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Hulgiskleroos Puudub Jayempi asjakohane kasutus lastel hulgiskleroosi näidustusel.

Teised näidustused

Annustamine lastel on sama kui täiskasvanutel.

Ülekaalulised lapsed

Ülekaalulised lapsed võivad vajada annusevahemiku suuremaid annuseid. Seetõttu on soovitatav ravivastuse hoolikas jälgimine (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Jayempi on ette nähtud suukaudseks kasutuseks ja enne manustamist tuleb see loksutades uuesti dispergeerida.

Ettenähtud manustamisviisi järgi vajaliku annuse mõõtmiseks milliliitrites on pakendis kaks suusüstalt: 3 ml ja 10 ml. Suusüstalde skaalajaotised on vastavalt 0,1 ml (1 mg) ja 0,25 ml (2,5 mg). Tervishoiutöötaja peab patsienti või hooldajat nõustama, millist süstalt kasutada, et oleks tagatud õige koguse manustamine.

Täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole neelamisraskusi, võib olla sobivam ja mugavam kasutada tahkeid suukaudseid ravimvorme.

Jayempit tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast söögikorda või piima joomist.

Pärast iga annuse manustamist tuleb juua vett, et tagada annuse täpne ja järjepidev makku jõudmine.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Jayempi käsitsemisel tuleb enne ja pärast annuse manustamist pesta käsi. Kokkupuuteriski vähendamiseks peavad lapsevanemad ja hooldajad kasutama Jayempi käsitsemisel ühekordseid kummikindaid.

Vältida tuleb kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui Jayempi satub nahale või limaskestale, tuleb ravimijäägid kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Mahavalgunud vedelik tuleb kohe ära pühkida.

Rasedad, rasestumist planeerivad või imetavad naised ei tohi Jayempit käsitseda.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine asatiopriini, 6-merkaptopuriini (asatiopriini metaboliit) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Mis tahes elusvaktsiin, eriti tuberkuloosi (Bacillus Calmette-Guérin, BCG); leetrite, mumpsi ja punetiste (measles, mumps and rubella, MMR); rõugete ja kollapalaviku vaktsiin (vt lõik 4.5).
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgimine

Olemasolevate raskete infektsioonide, maksa ja luuüdi funktsiooni raskete häirete ning pankreatiidi korral tohib ravi Jayempiga alustada ainult pärast kasu ja riski põhjalikku analüüsi ja alltoodud ettevaatusabinõusid järgides. Erilist tähelepanu tuleb pöörata hemogrammi jälgimisele. Vajadusel tuleb säilitusannust vähendada võimalikult palju nii, et säiliks kliiniline ravivastus.

Asatiopriini tohib määrata vaid juhul, kui patsienti on kogu ravi kestel võimalik hematoloogiliste ja maksatoimete suhtes piisavalt jälgida. Esimese 8 ravinädala jooksul tuleb vähemalt üks kord nädalas kontrollida hemogrammi, sh trombotsüütide arvu. Hemogrammi tuleb sagedamini kontrollida järgmistel juhtudel:

• suurte annuste kasutamine;
• eakad patsiendid;
• neerufunktsiooni kahjustus: hematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2);
• maksafunktsiooni kahjustus: sel juhul tuleb maksafunktsiooni regulaarselt jälgida ja maksa- või hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel annust vähendada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Eriti hoolikalt vajavad jälgimist asatiopriini kasutavad maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid, sest teatatud on eluohtlikest maksakahjustustest (vt lõik 4.8). See on eriti oluline maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidel, kellel tohib asatiopriini kasutada ainult pärast kasu ja riski põhjalikku analüüsi. Asatiopriin on hepatototoksiline ja ravi ajal tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni analüüse. Sagedasem jälgimine võib olla soovitatav ka olemasoleva maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad muud potentsiaalselt hepatotoksilist ravi. Teatatud on mittetsirroosse portaalhüpertensiooni / portosinusoidse vaskulaarse haiguse juhtudest. Varajased kliinilised nähud on kõrvalekalded maksaensüümide analüüside tulemustest, kerge ikterus, trombotsütopeenia ja splenomegaalia (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb maksakahjustuse sümptomitest teavitada ja soovitada nende ilmnemisel viivitamata arsti poole.

Hemogrammi tegemise sagedust võib vähendada 8 nädala pärast ja seda tuleb edaspidi korrata igakuiselt või vähemalt iga 3 kuu tagant (minimaalselt korra kvartalis).

Hemogrammi esimeste kõrvalekallete täheldamisel tuleb ravi kohe katkestada, sest leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine võib jätkuda ka pärast ravi lõppu.

Asatiopriini kasutavaid patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid arstile kohe, kui tekivad mis tahes infektsiooni tunnused, ebatavalised verevalumid või muud viited müelosupressioonile. Kui asatiopriin kohe katkestatakse, on müelosupressioon pöörduv.

Tiopuriini S-metüültransferaas (TPMT)

Umbes 10%-l patsientidest on geneetilise polümorfismi tõttu vähenenud ensüümi tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) aktiivsus. Asatiopriini lagundamine on häiritud eriti homosügootsetel inimestel, mistõttu on müelotoksiliste toimete risk suurem.

Neid toimeid võib veelgi suurendada manustamine koos TPMT-ensüümi inhibeerivate ravimitega, nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin (vt lõik 4.5). Lisaks on kirjeldatud võimalikku seost TPMT aktiivsuse vähenemise ja sekundaarse leukeemia ning müelodüsplaasia vahel üksikutel patsientidel, kes said 6-merkaptopuriini (asatiopriini aktiivne metaboliit) koos teiste tsütotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.8).

Enne ravi on soovitatav kontrollida patsienti TPMT-vaeguse suhtes, eriti kui kasutatakse asatiopriini suuri annuseid või kui hemogrammis tekivad kiiresti kõrvalekalded.

NUDT15-variandiga patsiendid Päriliku muteerunud nudix-hüdrolaas 15 (NUDT15) geeniga patsientidel on suurem risk tiopuriini tavapäraste annuste kasutamisel asatiopriini raske toksilisuse, nt varase leukopeenia ja alopeetsia tekkeks. Üldiselt vajavad sellised patsiendid, eriti NUDT15-variantide homosügootsed kandjad, annuse vähendamist (vt lõik 4.2). NUDT15 c.415C>T sageduse etniline varieeruvus on Ida-Aasia päritolu patsientidel ligikaudu 10%, Hispaania päritolu patsientidel 4%, Euroopa päritolu patsientidel 0,2% ja Aafrika päritolu patsientidel 0%. Igal juhul on vajalik hemogrammi hoolikas jälgimine.

Leschi-Nyhani sündroom

Piiratud andmed näitavad, et asatiopriin ei ole efektiivne päriliku hüpoksantiini-guaniini- fosforibosüültransferaasi vaegusega (Leschi-Nyhani sündroom) patsientidel. Sel põhjusel ei tohi neil patsientidel asatiopriini kasutada.

Varicella zoster’i viirusnakkus

Varicella zoster’i viirusnakkus (VZV: tuulerõuged ja vöötohatis) võib immunosupressantide manustamise ajal muutuda raskeks (vt lõik 4.8).

Enne immunosupressantide manustamise algust peab arst kontrollima, kas patsient on varem põdenud VZV-nakkust. Varasema kokkupuute tuvastamiseks võivad olla vajalikud seroloogilised testid. Patsiendid, kes ei ole selle viirusega varem kokku puutunud, peavad vältima kokkupuudet inimestega, kellel on tuulerõuged või vöötohatis. Kui patsient puutub VZV-ga kokku, tuleb olla eriti ettevaatlik, et neil ei tekiks tuulerõugeid ega vöötohatist, ning kaaluda tuleb passiivset immuniseerimist varicella zoster’i immunoglobuliiniga (VZIG). Kui patsient nakatub VZV-ga, tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed, mis võivad hõlmata viirusevastast ravi, asatiopriiniga ravimise lõpetamist ja toetavat ravi. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Patsientidel, kes said asatiopriini koos muude immunosupressantidega, on kirjeldatud John Cunninghami (JC) viiruse põhjustatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (vt lõik 4.8). Immunosupressiivne ravi tuleb katkestada esimeste progresseeruvale multifokaalsele leukoentsefalopaatiale viitavate tunnuste või sümptomite ilmnemisel ja diagnoosimiseks tuleb läbi viia asjakohane hindamine.

Mutageensus

Asatiopriiniga ravitud nii mees- kui ka naispatsientidel on täheldatud kromosomaalseid kõrvalekaldeid. Asatiopriini rolli nende kõrvalekallete kujunemisel on raske hinnata.

Asatiopriiniga ravitud patsientide järglaste lümfotsüütidest on leitud aja jooksul kaduvaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid. Asatiopriiniga ravitud patsientide järglastel ei ole esinenud selgeid füüsilisi viiteid kõrvalekalletele, v.a väga harvadel juhtudel.

Asatiopriiniga ravitud patsientidel on mitme haiguse korral täheldatud asatiopriini ja pikalainelise ultraviolettkiirguse sünergilist klastogeenset toimet.

Kantserogeensus

Immunosupressiivset ravi (sh asatiopriini) saavatel patsientidel on suurem risk lümfoproliferatiivsete haiguste ja muude pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähi (melanoom ja mittemelanoom), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoomid) ja emakakaela in situ vähi tekkeks (vt lõik 4.8). Suurem risk näib olevat seotud immunosupressiivse ravi tugevuse ja kestusega. On andmeid, et immunosupressiivse ravi katkestamise järel lümfoproliferatiivne haigus osaliselt taandub.

Mitut immunosupressanti (sh tiopuriinid) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu rakendada ettevaatlikult, sest see võib põhjustada teatud juhtudel surmaga lõppevaid lümfoproliferatiivseid haigusi. Mitme samaaegselt manustatava immunosupressandi kombinatsioon suurendab Epsteini-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete haiguste tekke riski. Põletikulise soolehaigusega patsientidel, kes kasutavad asatiopriini samaaegselt tuumori nekroosifaktori (TNF) vastaste ravimitega, on teatatud hepatosplenaalsest T-rakklümfoomist (vt lõik 4.8).

Mitut immunosupressiivset ravimit saavatel patsientidel on oht liigseks immunosupressiooniks. Seetõttu tuleb sellist ravi manustada väikseimas efektiivses annuses.

Samamoodi tuleb patsientidel, kellel on suur nahavähi tekkerisk, piirata kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning nad peavad kandma kaitseriietust ja kasutama kõrge kaitsefaktoriga päikesekaitsevahendit, et vähendada nahavähi ja fotosensitiivsuse riski (vt lõik 4.8).

Makrofaagide aktiveerumise sündroom

Makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS) on tuntud eluohtlik haigus, mis võib tekkida autoimmuunhaiguse, eelkõige põletikulise soolehaigusega (IBD) patsientidel, ning asatiopriini kasutamine võib vastuvõtlikkust selle haiguse tekkeks suurendada. Kui tekib makrofaagide aktiveerumise sündroom või on selle kahtlus, tuleb seda hinnata ja ravida võimalikult vara ning ravi asatiopriiniga tuleb katkestada. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud selliste nakkuste suhtes nagu Epsteini-Barri viirus ja tsütomegaloviirus, sest teadaolevalt käivitavad need makrofaagide aktiveerumise sündroomi. Teratogeensus / rasestumisvastased vahendid

Prekliinilistes uuringutes oli asatiopriin mutageenne ja teratogeenne (vt lõik 5.3). Kuna andmed asatiopriini teratogeense potentsiaali kohta inimestel on vastuolulised, peavad reproduktiivses eas mees- ja naispatsiendid asatiopriiniga ravimise ajal ja vähemalt 6 kuud pärast asatiopriiniga ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. See kehtib ka patsientidele, kellel on kroonilisest ureemiast põhjustatud viljakushäire, sest pärast siirdamist viljakus tavaliselt taastub. On teatatud, et asatiopriin vähendab emakasiseste rasestumisvastaste vahendite (spiraali või T-kujulise vaskspiraali) toimet. Seetõttu on soovitatav kasutada teisi või täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivad ained

Eriti ettevaatlik tuleb olla asatiopriini manustamisel koos neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainetega, nt atrakuurium, rokuroonium, tsisatrakuurium või suksametoonium (suktsinüülkoliin) (vt lõik 4.5). Anestesioloogid peavad enne operatsiooni kontrollima, kas patsientidele manustatakse asatiopriini.

Vaktsineerimine

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega võib põhjustada immuunpuudulikkusega patsientidel infektsioone. Seetõttu on soovitatav mitte manustada patsientidele elusvaktsiine vähemalt 3 kuud pärast asatiopriiniga ravimise lõppu (vt lõik 4.5).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Puriini analoogide (asatiopriini ja merkaptopuriini) manustamine võib mõjutada niatsiini rada, mis võib põhjustada nikotiinhappe defitsiiti/pellagrat. Asatiopriini kasutamisel on teatatud mõningatest juhtudest, eriti kroonilise põletikulise soolehaigusega patsientidel (vt lõik 4.8). Pellagra diagnoosi tuleb kaaluda lokaliseeritud pigmenteerunud lööbega, gastroenteriidiga ja ulatusliku neuroloogilise defitsiidiga, sealhulgas kognitiivsete funktsioonide halvenemisega patsientidel. Alustada tuleb asjakohast ravi niatsiini/nikotiinamiidi lisanditega ning kaaluda tuleb annuse vähendamist või asatiopriinravi lõpetamist. Ribaviriin

Ribaviriini ja asatiopriini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Ribaviriin võib vähendada asatiopriini efektiivsust ja suurendada asatiopriini toksilisust (vt lõik 4.5).

Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ained

Võimaluse korral tuleb vältida tsütostaatiliste ravimpreparaatide või müelosupressiivset toimet omada võivate ravimpreparaatide, nt penitsillamiin, samaaegset manustamist (vt lõik 4.5). Glükokortikosteroididega kombineerimisel tuleb asatiopriini annust kliinilise ravivastuse (mis ei pruugi ilmneda nädalaid ega kuid) ja hematoloogilise taluvuse põhjal kohandada ning pärast mitmekuulist ravi tuleb glükokortikosteroidide annust järk-järgult vähendada (vt lõik 4.2).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES)

Asatiopriini kasutavatel patsientidel on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) juhtudest (vt lõik 4.8). Kui asatiopriini kasutavatel patsientidel tekivad PRES-ile viitavad sümptomid, nt peavalu, vaimse seisundi muutused, krambid, hüpertensioon ja nägemishäired, tuleb teha diagnostiline piltuuring. PRES-i diagnoosimise korral soovitatakse ravi, mis tagab vererõhu ja krampide adekvaatse kontrolli ning asatiopriiniga ravi viivitamatut lõpetamist. Pärast asatiopriiniga ravi lõpetamist ja asjakohast ravi enamik juhtudest leevenesid. Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumbensoaat

Ravim sisaldab 1,5 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris, mis vastab kontsentratsioonile 300 mg / 200 ml. Naatriumbensoaat võib süvendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel lastel) ikterust (naha ja silmade kollakaks muutumist).

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vaktsiinid

Asatiopriini immunosupressiivne toime võib tekitada atüüpilist ja tõenäoliselt kahjulikku reaktsiooni elusvaktsiinidele. Seetõttu on soovitatav mitte manustada patsientidele elusvaktsiine vähemalt 3 kuud pärast asatiopriiniga ravi lõppu (vt lõik 4.4). Immunosupressiooniga patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega, sest neil on elusvaktsiinide kasutamisel oht nakatuda (vt lõik 4.4). Tõenäoline on vähenenud immuunvastus inaktiveeritud ja toksoid-vaktsiinidele. Seda on täheldatud asatiopriini ja kortikosteroidide kombinatsiooniga ravitud patsientidel B-hepatiidi vaktsiini kasutamisel. Seetõttu tuleb vaktsineerimise õnnestumist alati tiitri määramisega kontrollida. Väike kliiniline uuring näitas, et asatiopriini standardsetel terapeutilistel annustel ei ole kahjulikku mõju immuunvastusele pärast polüvalentse pneumokokivaktsiini manustamist (hinnatuna spetsiifilise antikapsulaarse antikeha keskmise kontsentratsiooni alusel). Samaaegselt manustatavate ravimite toime asatiopriinile

Ribaviriin

Ribaviriin inhibeerib ensüümi inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (IMPDH), mistõttu väheneb aktiivsete 6-tioguaniini nukleotiidide tootmine. Teatatud on raskest müelosupressioonist pärast asatiopriini ja ribaviriini koosmanustamist, mistõttu koosmanustamist ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ained

Võimaluse korral tuleb vältida tsütostaatiliste ja võimaliku müelosupressiivse toimega ravimite (nt penitsillamiini) samaaegset manustamist (vt lõik 4.4). On vastuolulisi kliinilisi teateid asatiopriini ja trimetoprimi/sulfametoksasooli koostoimetest, mis on põhjustanud tõsiseid hematoloogilisi kõrvalekaldeid. On teatatud juhtudest, mis viitavad sellele, et asatiopriini ja angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite samaaegsel manustamisel võivad tekkida hematoloogilised kõrvalekalded.

Arvatakse, et tsimetidiinil ja indometatsiinil võivad olla müelosupressiivsed toimed, mida asatiopriini samaaegne manustamine võib suurendada. Allopurinool/oksüpurinool/tiopurinool ja teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid

Ksantiini oksüdaasi toimet inhibeerivad allopurinool, oksüpurinool ja tiopurinool, mille tulemusena väheneb bioloogiliselt aktiivse 6-tioinosiinhappe konversioon bioloogiliselt inaktiivseks 6- tiokusihappeks. Allopurinooli, oksüpurinooli ja/või tiopurinooli manustamisel koos 6-merkaptopuriini või asatiopriiniga tuleb 6-merkaptopuriini ja asatiopriini annust vähendada veerandini algsest annusest (vt lõik 4.2). Asatiopriini ja allopurinooliga samaaegselt ravitud patsientidel on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. Mittekliiniliste andmete alusel võivad teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid, nt febuksostaat, pikendada asatiopriini aktiivsust, mis võib suurendada luuüdi supressiooni. Samaaegne manustamine ei ole soovitatav, sest pole piisavalt andmeid asatiopriini annuse sobiva vähendamise kohta.

Aminosalitsülaadi derivaadid

On in vitro ja in vivo tõendeid, et aminosalitsülaadi derivaadid (nt olsalasiin, mesalasiin ja sulfasalasiin) inhibeerivad TPMT-ensüümi. Seetõttu tuleb kaaluda asatiopriini väiksemaid annuseid, kui seda manustatakse koos aminosalitsülaadi derivaatidega (vt ka lõik 4.4).

Metotreksaat

Metotreksaadi suukaudne annus 20 mg/m² suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d ligikaudu 31% ja metotreksaadi intravenoosne annus 2 või 5 g/m² suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d vastavalt 69% ja 93% võrra. Seetõttu tuleb asatiopriini annust kohandada, kui seda manustatakse samaaegselt metotreksaadi suurte annustega, et säilitada piisav leukotsüütide tase.

Infliksimaab

On täheldatud koostoimeid asatiopriini ja infliksimaabi vahel. Asatiopriini saavatel patsientidel täheldati tioguaniinnukleotiidi (asatiopriini aktiivne metaboliit) sisalduse mööduvat suurenemist ja leukotsüütide keskmise arvu vähenemist infliksimaabi infusioonile järgnenud esimestel nädalatel, mis 3 kuu möödudes taastus varasematele tasemetele.

Asatiopriini toime samaaegselt manustatavatele ravimitele

Antikoagulandid

Asatiopriini samaaegsel kasutamisel täheldati varfariini hüübimisvastase toime vähenemist. Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivad ained

On kliinilisi tõendeid, et asatiopriinil on mittedepolariseerivatele lihasrelaksantidele antagonistlik toime. Eksperimentaalsed andmed kinnitavad, et asatiopriin põhjustab mittedepolariseerivate ainete tekitatud neuromuskulaarse blokaadi pöördumist, ja tõendavad, et asatiopriin võimendab depolariseerivate ainete tekitatavat neuromuskulaarset blokaadi (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsed mehed ja rasestumisvõimelised naised

Reproduktiivses eas mees- ja naispatsiendid peavad asatiopriini kasutamise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4). Mehed ei tohi eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist. See kehtib ka patsientide kohta, kelle viljakus on vähenenud kroonilise ureemia tõttu, kuna pärast siirdamist viljakus tavaliselt taastub.

Üksikjuhud viitavad, et emakasisesed vahendid (ESV; spiraalid või T-kujulised vaskspiraalid) võivad asatiopriiniga ravi ajal tõhususe kaotada. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada teisi või täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus

Loomkatsetes põhjustas asatiopriin väärarendeid. Loomkatsetes oli asatiopriin teratogeenne ja embrüotoksiline (vt lõik 5.3). Leiud asatiopriini teratogeense potentsiaali kohta inimestel on vastuolulised. Asatiopriini tohib raseduse ajal kasutada ainult pärast kasu ja riski põhjalikku analüüsi.

On teada, et märkimisväärses koguses asatiopriini ja selle metaboliite läbivad platsenta ja lootekoti ning kanduvad seega emalt lootele.

Mitmel vastsündinul, kelle emad said raseduse ajal asatiopriini, on kirjeldatud hemogrammi muutusi (leukopeeniat ja/või trombotsütopeeniat). Raseduse ajal on soovitatav ema hematoloogilisi näitajaid eriti hoolikalt jälgida.

Vastsündinutel, kellel oli emakasisene kokkupuude asatiopriini ja prednisooni kombinatsiooniga, on tuvastatud immuunvastuse ajutist halvenemist. On teateid asatiopriiniga seotud emakasisese kasvu pidurdumisest, enneaegsest sünnitusest ja madalast sünnikaalust, eriti kui seda on kasutatud koos kortikosteroididega. Samuti on andmeid raseduse spontaanse katkemise kohta pärast nii ema kui ka isa kokkupuudet ravimiga.

Asatiopriiniga ravitud patsientide järglaste lümfotsüütides on täheldatud aja jooksul kaduvaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid. Asatiopriiniga ravitud patsientide järglastel ei ole esinenud selgeid füüsilisi viiteid kõrvalekalletele, v.a väga harvadel juhtudel.

Seoses asatiopriinraviga on aeg-ajalt teatatud rasedusaegsest kolestaasist. Varajane diagnoosimine ja asatiopriinravi katkestamine võib minimeerida toime lootele. Rasedusaegse kolestaasi kinnitamise korral tuleb siiski hoolikalt hinnata kasu emale ja toimeid lootele.

Imetamine

Asatiopriini aktiivset metaboliiti 6-merkaptopuriini on leitud asatiopriiniga ravitud naiste ternespiimas ja rinnapiimas. Jayempi on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Kui ravi asatiopriiniga on vältimatu, tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Asatiopriini võimaliku mõju kohta meeste ja naiste viljakusele puuduvad nii prekliinilised kui ka kliinilised andmed (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Jayempi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi depressioon, mis enamasti avaldub leukopeenia ja trombotsütopeeniana, samuti viirus-, bakter- ja seeninfektsioonid pärast asatiopriini kasutamist kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed esinevad tavaliselt harva või väga harva ja hõlmavad muu hulgas eluohtlikku maksakahjustust, kasvajaid, sh hepatosplenaalset T-rakulist klümfoomi, ülitundlikkust, Stevensi-Johnsoni sündroomi ning toksilist epidermaalset nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Viirus-, seen- ja bakterinfektsioonid Hea-, pahaloomulised ja Harv Kasvajad, nt lümfoproliferatiivsed täpsustamata kasvajad haigused, nahavähid (maliigsed (sealhulgas tsüstid ja polüübid) melanoomid ja mittemelanoomid), Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Luuüdi depressioon, leukopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Pellagra (vt lõik 4.4) Närvisüsteemi häired Teadmata Posterioorse pöörduva entsefalopaatia Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Pneumoniit (pöörduv) mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Kolestaas Naha ja nahaaluskoe Harv Alopeetsia kahjustused Teadmata Äge febriilne neutrofiilne dermatoos Uuringud Aeg-ajalt Maksafunktsiooni näitajate

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid ja infestatsioonid

Patsientidel, kes said asatiopriini üksi või koos teiste immunosupressantidega, eriti kortikosteroididega, on täheldatud suurenenud vastuvõtlikkust viirus-, seen- ja bakterinfektsioonidele, sh varicella ja herpes zoster’i ning teiste nakkuslike patogeenide põhjustatud rasketele või atüüpilistele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähi (melanoomid ja mittemelanoomid), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoomid) ja in situ emakakaelavähi tekkerisk on suurenenud patsientidel, kellele manustatakse immunosupressante, eriti agressiivset ravi saavatel siirikuga patsientidel, mistõttu tuleb sellist ravi manustada väikseimas efektiivses annuses (vt lõik 4.4). Üldpopulatsiooniga võrreldes suurenenud mitte-Hodgkini lümfoomide tekkerisk reumatoidartriidiga immunosupresseeritud patsientidel näib olevat vähemalt osaliselt seotud haiguse endaga. Harvadel juhtudel on teatatud ägedast müeloidsest leukeemiast ja müelodüsplaasiast (mõnikord ka koos kromosomaalsete häiretega).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Asatiopriini kõige sagedam kõrvaltoime on annusest sõltuv üldjuhul pöörduv luuüdi talitluse pärssumine, mis väljendub kõige sagedamini leukopeeniana, kuid vahel ka trombotsütopeenia ja aneemiana ning harva agranulotsütoosi, pantsütopeenia ja aplastilise aneemiana. Need esinevad eelkõige müelosupressiooni eelsoodumusega patsientidel, näiteks TPMT-vaegusega ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel, ja patsientidel, kellel ei vähendata samaaegse allopurinoolravi ajal asatiopriini annust (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Asatiopriini raviga seoses on esinenud pöörduvat annusest sõltuvat makrotsütoosi ja erütrotsüütide hemoglobiinisisalduse suurenemist. Täheldatud on ka luuüdi megaloblastilisi muutusi, kuid raske megaloblastiline aneemia ja erütroidne hüpoplaasia on harvad.

Immuunsüsteemi häired

Asatiopriini manustamise järgselt on mõnikord kirjeldatud mitmeid erinevaid kliinilisi sündroome, mis näivad olevat ülitundlikkuse idiosünkraatilised manifestatsioonid. Kliinilised tunnused on muu hulgas üldine halb enesetunne, peapööritus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, külmavärinad, eksanteem, nodoosne erüteem, vaskuliit, müalgia, artralgia, hüpotensioon, südametalitlushäired, neerutalitlushäired, maksatalitlushäired ja kolestaas. Paljudel juhtudel on ravi taasalustamine kinnitanud seost asatiopriiniga. Väga harvad surmajuhtumid võisid olla seotud ülitundlikkusreaktsioonide ja muude eelnevate raskete haigusseisunditega.

Enamikul juhtudest taastus patsient pärast asatiopriini manustamise kohest lõpetamist ja vereringe toetamist. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni asatiopriinile tuleb asatiopriini jätkuva manustamise vajalikkust individuaalselt hoolikalt kaaluda. Seedetrakti häired

Seedetrakti häired avalduvad peamiselt iiveldusena pärast asatiopriini suukaudset manustamist. Väikesel arvul patsientidel tekib iiveldus pärast asatiopriini esimest manustuskorda. Iivelduse vähendamiseks tuleb annus võtta pärast sööki.

Asatiopriinravi saavatel patsientidel, eriti neerusiirikuga patsientidel ja põletikulise soolehaiguse diagnoosiga patsientidel, on kirjeldatud pankreatiiti. Pankreatiidi teket on raske seostada ühe konkreetse ravimi manustamisega, kuigi mõnel juhul on ravi taasalustamine kinnitanud seost asatiopriiniga.

Immunosupressiivset ravi saavatel siirikuga patsientidel on teatatud rasketest tüsistustest nagu koliit, divertikuliit ja sooleperforatsioon. Põhjuslik seos ei ole siiski selgelt kindlaks tehtud ja seda võivad mõjutada ka kortikosteroidide suured annused.

Asatiopriiniga ravitud põletikulise soolehaigusega patsientidel on teatatud raskest kõhulahtisusest, mis korduval kokkupuutel taastekib. Nende patsientide sümptomite ägenemisel tuleb kaaluda võimalikku põhjuslikku seost asatiopriini raviga.

Maksa ja sapiteede häired

Mõnikord on seoses asatiopriini raviga teatatud annusest sõltuvast kolestaasist ja maksatalitluse halvenemisest, mis ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduvad. Need võivad olla seotud ülitundlikkusreaktsiooniga.

Teatatud on asatiopriini kroonilise manustamisega seotud harvast, kuid eluohtlikust maksakahjustusest. Histoloogiline leid hõlmab siinuste laienemist, maksa pelioosi, veenide oklusiooni ja nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat. Mõnel juhul on pärast asatiopriini ravi lõpetamist maksa histoloogiline leid ja sümptomid ajutiselt või püsivalt paranenud.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Alopeetsiat on kirjeldatud nii asatiopriini monoteraapia kui ka kombineeritud ravi korral. Paljudel juhtudel lahenes seisund spontaanselt, hoolimata jätkuvast ravist. Alopeetsia ja asatiopriini ravi seos ei ole veel selge. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Asatiopriini üleannustamise kõige sagedasem toime on müelosuppressioon hemogrammi kõrvalekalletega, mis võivad kulmineeruda 9…14 päeva pärast. Müelosupressiooni põhisümptomid on suu- ja kurguhaavandid, verevalumid, teadmata etioloogiaga palavik ja seletamatud infektsioonid. Lisaks võivad tekkida spontaansed verejooksud ja äärmuslik väsimus. Need sümptomid tekivad eelkõige pärast pikaajalist kerget üleannustamist, mitte pärast ühekordset ägedat üleannustamist.

Teatatud on patsiendist, kes manustas ühekordse 7,5 g asatiopriini annuse. Ägedad sümptomid olid muu hulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, millele järgnesid mõõdukas leukopeenia ja kerge maksatalitlushäire. Patsient paranes ilma jääknähtudeta. Ravi

Kuna spetsiifiline antidoot puudub, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi hemogrammi, alustada vajadusel sobivat sümptomaatilist ravi ning teha vajalikud vereülekanded. Üleannustamise korral on aktiivsed meetmed (nt aktiivsöe kasutamine) tõenäoliselt tõhusad ainult siis, kui neid kasutada 60 minuti jooksul pärast sissevõtmist.

Asatiopriin on osaliselt dialüüsitav. Dialüüsi kasulikkus üleannustanud patsientidel ei ole siiski teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX01

Toimemehhanism

Asatiopriin on 6-merkaptopuriini (6-MP) inaktiivne eelravim, mis toimib puriini antagonistina, kuid vajab immunosupressiooniks haaramist rakku ja rakusisest anabolismi tioguaniini nukleotiidideks (TGN-id). TGN-id ja teised metaboliidid (nt 6-metüülmerkaptopuriini ribonukleotiidid) inhibeerivad puriini de novo sünteesi ja puriini nukleotiidide interkonversioone. TGN-id kaasatakse ka nukleiinhapetesse, mis soodustab ravimi immunosupressiivset toimet. Asatiopriini muud võimalikud mehhanismid on järgmised:

• paljude nukleiinhappe biosünteesiradade inhibeerimine, takistades nii immuunvastuses osalevate rakkude (B- ja T-lümfotsüütide) proliferatsiooni ja aktiivsust.

Nende mehhanismide tõttu võib asatiopriini ravitoimet märgata alles pärast mitu nädalat või kuud kestnud ravi (vt lõik 4.2).

Erinevalt 6-MP-st ei ole asatiopriini metaboliidi 1-metüül-4-nitro-5-tioimidasooli aktiivsust täpselt kindlaks määratud. 6-MP-ga võrreldes näib see aga modifitseerivat asatiopriini toimet mitmes süsteemis. Kliiniline efektiivsus

Raske müasteeniaga patsientide kontrolliga uuringus osutus asatiopriin (2,5 mg/kg ööpäevas) koos prednisolooniga ravi ebaõnnestumise seisukohalt oluliselt paremaks, võrreldes prednisolooni ja platseeboga. Lisaks täheldati 15 kuu pärast glükokortikosteroide säästvat toimet. 36 kuu pärast ei vajanud asatiopriinirühmas enam glükokortikosteroide 63% patsientidest, võrreldes ainult 20%-ga platseeborühma patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Asatiopriin imendub mittetäielikult ja varieeruvalt. 6-MP keskmine absoluutne biosaadavus pärast 50 mg asatiopriini manustamist on 47% (vahemik: 27…80%). Asatiopriini imendumise määr on sarnane kogu seedetraktis, sh maos, tühisooles ja umbsooles. 6-MP imendumise määr pärast asatiopriini manustamist varieerub aga sõltuvalt imendumiskohast, kusjuures see on suurim tühisooles, millele järgnevad magu ja umbsool.

Võrdlevas biosaadavusuuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel (n = 29) tõendati, et 50 mg asatiopriini suukaudne suspensioon on 50 mg võrdlustabletiga bioekvivalentne AUC, kuid mitte C -i osas. Suukaudse suspensiooni keskmine (90% usaldusvahemik) C oli 12% (93…135%) võrra suurem kui tabletil, kuigi täheldatud C vahemik oli suukaudse suspensiooni ja tableti kasutamisel enam-vähem sama (vastavalt 5,7…40,0 ja 4,4…39,5 ng/ml). Kuigi koostoimeid toiduga ei uuritud, on 6-merkaptopuriiniga tehtud asjakohased farmakokineetilised uuringud, mis kehtivad ka asatiopriini suhtes. 6-merkaptopuriini keskmine suhteline biosaadavus pärast manustamist koos toiduga või piimaga oli ligikaudu 26% võrra väiksem kui tühja kõhuga. 6-merkaptopuriin ei ole piimas stabiilne, sest selles on ksantiini oksüdaasi (30 minuti jooksul toimub 30% lagunemine) (vt „Biotransformatsioon“). Asatiopriini tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast söögikorda või piima joomist (vt lõik 4.2). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Asatiopriini ja 6-merkaptopuriini plasmakontsentratsioonide ja asatiopriini terapeutilise efektiivsuse või toksilisuse vahel puudub korrelatsioon. Jaotumine

Asatiopriin jaotub organismis kiiresti. Asatiopriini tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vdss) ei ole teada. 6-MP keskmine (± standardhälve) näiv Vdss on 0,9 (±0,8) l/kg, kuigi see näitaja on tõenäoliselt liiga väike, sest 6-MP metaboliseerub kogu organismis ja mitte ainult maksas. Ligikaudu 30% asatiopriinist seondub plasmavalkudega.

Asatiopriin ja selle metaboliidid läbivad kesknärvisüsteemi. 6-MP kontsentratsioon liikvoris pärast intravenoosset või suukaudset kasutamist on väike või tühine.

Biotransformatsioon

Glutatiooni S-transferaas metaboliseerib asatiopriini in vivo kiiresti metaboliitideks 6-MP ja 1-metüül- 4-nitro-5-tioimidasool. 6-MP läbib rakumembraanid kiiresti ning metaboliseerub ulatuslikult arvukates mitmeastmelistes metaboolsetes protsessides aktiivseteks ja inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures ükski ensüüm pole ülekaalukalt aktiivne. Keeruka metabolismi tõttu ei saa kõiki efektiivsuse puudumise ja/või müelosupressiooni juhte seletada ühe ensüümi inhibeerimisega. 6-MP ja selle metaboliitide metabolismi eest peamiselt vastutavad ensüümid on polümorfne ensüüm tiopuriini metüültransferaas (TPMT, vt lõigud 4.4 ja 4.5), ksantiini oksüdaas (vt lõigud 4.5 ja 5.2), inosiinmonofosfaatdehüdrogenaas (IMPDH) (vt lõik 4.5) ja hüpoksantiini-guaniini- fosforibosüültransferaas (HPRT). Muud aktiivsete ja mitteaktiivsete metaboliitide moodustumisel osalevad ensüümid on guanosiinmonofosfaadi süntetaas (GMPS, mis moodustab TGN-id) ja inosiintrifosfaadi pürofosfataas (ITP-aas). Lisaks metaboliseerib aldehüüdioksüdaas asatiopriini tõenäoliselt aktiivseks 8-hüdroksü- asatiopriiniks. Täiendavates metaboolsetes protsessides tekivad ka mitmesugused inaktiivsed metaboliidid. On märke, et asatiopriini metabolismis osalevaid eri ensümaatilisi süsteeme kodeerivate geenide polümorfismid võivad prognoosida asatiopriiniga ravimise kõrvaltoimeid.

Tiopuriini metüültransferaas (TPMT)

TPMT aktiivsus on pöördvõrdeline erütrotsüütide 6-merkaptopuriinist pärineva tioguaniini nukleotiidide kontsentratsiooniga, mille korral põhjustab tioguaniini nukleotiidide suurem kontsentratsioon leukotsüütide ja neutrofiilide sisalduse suuremat vähenemist. TPMT-vaegusega isikutel tekib väga suur tsütotoksilise TGN-i kontsentratsioon.

Genotüübi määramisega saab leida patsiendi alleelide mustri. Praegu on TPMT vähenenud aktiivsusega isikutest 95% seostatavad 3 alleeliga – TPMT*2, TPMT*3A ja TPMT*3C.

Ligikaudu 0,3%-l (1:300) patsientidest on kaks TPMT geeni mittefunktsionaalset alleeli (nad on homosügootselt puudulikud) ja nende ensümaatiline aktiivsus on väike või mittetuvastatav. Ligikaudu 10%-l patsientidest on üks TPMT mittefunktsionaalne alleel (nad on heterosügootsed), mis põhjustab väikest või mõõdukat TPMT aktiivsust, ja 90%-l patsientidest on TPMT aktiivsus normaalne ja kaks funktsionaalset alleeli. Umbes 2%-l võib see põhjustada ka TPMT väga suurt aktiivsust. Fenotüübi määramisel leitakse tiopuriini nukleotiidide või TPMT aktiivsuse tase erütrotsüütides, mis võib anda ka muud lisateavet (vt lõik 4.4). Eritumine

Poolväärtusaeg plasmas on 3…5 tundi. Pärast 100 mg 35S-asatiopriini suukaudset manustamist eritus 50% radioaktiivsusest uriiniga 24 tunni jooksul ja 12% väljaheitega 48 tunni jooksul. Uriinis oli põhikomponent inaktiivne oksüdeeritud metaboliit tiouurea. Alla 2% eritus uriiniga asatiopriini või 6-MP-na. Tervetel uuritavatel eritus asatiopriin kiiresti ja kogukliirens oli üle 3 l/min. Asatiopriini renaalse eritumise ja poolväärtusaja andmed puuduvad. 6-MP renaalne kliirens ja 6-MP poolväärtusaeg on vastavalt 191 ml/min/m² ja 0,9 tundi.

6-merkaptopuriini on leitud asatiopriiniga ravitud naiste ternespiimast ja rinnapiimast (6-merkaptopuriin eritub rinnapiima kontsentratsioonis 3,4 ng/ml kuni 18 ng/ml).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid tehtud (vt lõik 4.2).

Lapsed

Laste üldpopulatsioonis ei ole asatiopriiniga spetsiifilisi uuringuid tehtud (vt lõik 4.2).

Ülekaalulised lapsed

Ameerika Ühendriikides tehtud kliinilises uuringus jagati 18 last vanuses 3…14 võrdselt kahte rühma. Olulisim tegur oli see, kas lapse kehamassi ja pikkuse suhe oli 75. protsentiilist suurem või väiksem. Iga laps sai säilitusravi 6-MP-ga, mille annuse arvutamiseks kasutati kehapindala. 6-MP keskmine AUC oli 75. protsentiili ületavas rühmas 2,4 korda väiksem kui 75. protsentiilist väiksema suhtega (0–∞) rühmas. See viitab sellele, et ülekaalulised lapsed vajavad teatud asjaoludel annusevahemiku ülemisse otsa jäävaid asatiopriini annuseid ja ravivastuse hoolikat jälgimist (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Asatiopriini uuringutes ei ilmnenud ureemilistel patsientidel neerusiirikuga patsientidega võrreldes 6-MP farmakokineetikas erinevusi. Kuna asatiopriini aktiivsete metaboliitide kohta neerupuudulikkusega patsientidel on vähe andmeid, tuleb neerupuudulikkusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hemodialüüs eemaldab asatiopriini ja/või selle metaboliite, kusjuures 8-tunnise dialüüsiseansi ajal eemaldatakse ligikaudu 45% radioaktiivsetest metaboliitidest.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse korral asatiopriini metabolism muutub. Konversioon aktiivseteks metaboliitideks on piiratud. Ka metaboliitide eritumine on vähenenud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerusiirikuga patsientide rühmas tehti asatiopriini uuring. Patsiendid jagati kolme rühma: maksahaiguseta patsiendid, maksakahjustusega (kuid tsirroosita) patsiendid ning maksakahjustuse ja tsirroosiga patsiendid. Uuring näitas, et 6-merkaptopuriini sisaldus oli maksakahjustusega (kuid tsirroosita) patsientidel 1,6 korda suurem ning maksakahjustuse ja tsirroosiga patsientidel 6 korda suurem kui maksahaiguseta patsientidel. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktiivtoksilisus

Embrüotoksilisuse uuringutes oli asatiopriin eri loomaliikidele teratogeenne või embrüoletaalne. Küülikutel tekitas annus 5…15 mg kehamassi kg kohta ööpäevas luustiku väärarendeid. Hiirtel ja rottidel olid annused 1…2 mg kehamassi kg kohta ööpäevas embrüoletaalsed. Neid leide täheldati annuste puhul, millega saavutati terapeutilise ekspositsiooniga sarnane või sellest suurem ekspositsioon inimestel.

Mutageensus

Asatiopriin oli paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes mutageenne.

Kantserogeensus

Asatiopriini pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirtel ja rottidel, kes said inimese terapeutilisest annusest kuni 2 korda suuremaid annuseid, ja immuunpuudulikkusega hiirtel, kes said väiksemaid annuseid, täheldati lümfosarkoomide (hiirtel) ja lamerakuliste kasvajate ning kartsinoomide (rottidel) suuremat esinemissagedust.

Andmed noorloomade kohta

Loomkatseid noorloomadega ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiained

Naatriumbensoaat (E211) Sukraloos (E955) Banaani lõhna- ja maitseaine Sidrunhappe monohüdraat Mikrokristalliline tselluloos ja naatriumkarmelloos Ksantaankummi Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast esmakordset avamist: 12 nädalat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida pudel tihedalt suletuna (vt lõik 6.6).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

200 ml suukaudset suspensiooni merevaikkollases III tüüpi klaaspudelis, mis on suletud lastekindla turvakorgiga (poorse polüetüleenvooderdusega HDPE).

Igas pakendis on üks pudel, LDPE-st pudeliadapter, 3 ml suusüstal (0,1 ml skaalajaotisega) 10 ml suusüstal (0,25 ml skaalajaotisega).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lapsevanematele, hooldajatele ja patsientidele tuleb öelda, et nad hoiaksid Jayempit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik allaneelamine võib olla lastele surmav.

Hoidke pudelit tihedalt suletuna, et tagada ravimi säilivus ja hoida ära väljavalgumise võimalus. Pudelit tuleb raputada, et suukaudne suspensioon korralikult seguneks.

Kõrvaldamine

Jayempi on tsütotoksiline. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1557/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. juuni 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jayempi 10 mg/ml suukaudne suspensioon asatiopriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 10 mg asatiopriini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumbensoaati (E211). Lisateave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon Üks pudel Üks pudeliadapter Üks 3 ml suusüstal Üks 10 ml suusüstal

200 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Järgige arsti juhiseid, kasutage kaasasolevaid suusüstlaid. Loksutage pudelit enne kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada allesjäänud suspensioon 12 nädala möödumisel pärast esmakordset avamist. Avamise kuupäev: ________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1557/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Jayempi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jayempi 10 mg/ml suukaudne suspensioon asatiopriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 10 mg asatiopriini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumbensoaati (E211). Lisateave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon 200 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Järgige arsti juhiseid, kasutage kaasasolevaid suusüstlaid. Enne kasutamist raputada pudelit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Loksutage pudelit enne kasutamist. Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada allesjäänud suspensioon 12 nädala möödumisel pärast esmakordset avamist. Avamise kuupäev: ________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1557/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED