Jansitin duo – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole ainult metformiini maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba kombinatsioonravi sitagliptiini ja metformiiniga; kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist; kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARgamma agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist; täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Jansitin Duo 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Jansitin Duo 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Jansitin Duo ja milleks seda kasutatakse

Jansitin Duo sisaldab kahte erinevat toimeainet: sitagliptiini ja metformiini. − Sitagliptiin kuulub ravimirühma, mida nimetatakse DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas-4) inhibiitoriteks. − Metformiin kuulub ravimirühma, mida nimetatakse biguaniidideks

Koos toimides langetavad need vere glükoosisisaldust (veresuhkrut) 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel. See ravim aitab tõsta pärast sööki toodetava insuliini taset ja vähendab organismis toodetava suhkru kogust.

Koos dieedi ja kehalise aktiivsusega aitab see ravim langetada vere glükoosisisaldust. Seda ravimit võib kasutada üksikravimina või koos teiste suhkurtõve ravimitega (insuliin, sulfonüüluurea derivaadid või glitasoonid).

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on haigus, mille puhul organism ei tooda piisavalt insuliini ning organismis toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Teie organism võib toota ka liiga palju suhkrut. Sellisel juhul kuhjub suhkur (glükoos) veres. See võib viia tõsiste terviseprobleemide tekkeni, nagu südamehaigus, neeruhaigus, pimedaksjäämine ja amputatsioon.

2. Mida on vaja teada enne Jansitin Duo võtmist

Jansitin Duo’t ei tohi võtta − kui olete sitagliptiini või metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teie neerud toimivad väga halvasti; − kui teil on ravimata suhkurtõbi, millega võib kaasneda raske hüperglükeemia (kõrge glükoosisisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt lõik allpool „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos; ketoatsidoos on seisund, kui „ketoained“ kuhjuvad veres; see võib viia diabeetilise koomaeelse seisundi tekkeni, mille sümptomid on muuhulgas kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;

− kui teil on raske infektsioon või teie organismis on vedelikuvaegus; − kui teile plaanitakse teha röntgenuuring süstitava kontrastainega; Jansitin Duo võtmine tuleb katkestada röntgenuuringu ajaks ning kaheks või enamaks päevaks pärast uuringut vastavalt teie arsti juhistele, sõltuvalt sellest, kui hästi teie neerud töötavad; − kui te olete hiljuti põdenud südamelihaseinfarkti või teil on rasked vereringehäired (nt „šokk“) või hingamisraskused; − kui teie maks ei ole terve; − kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt); − kui te imetate.

Kui midagi eelnevalt loetletust kehtib teie kohta, siis ärge Jansitin Duo’t võtke ja pidage nõu oma arstiga diabeedi teiste ravimeetodite osas. Kui te ei ole kindel, pidage enne Jansitin Duo võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Jansitin Duo’ga ravitud patsientidel on teatatud kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) juhtudest (vt lõik 4).

Kui teie nahale ilmuvad villid, võib olla tegemist villistustõvega (bulloosne pemfigoid). Arst võib soovitada ravi lõpetamist Jansitin Duo’ga.

Laktatsidoosi risk Jansitin Duo võib väga harva põhjustada väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud toimivad halvasti. Laktatsidoosi riski suurendab ravimata suhkurtõbi, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, vedelikuvaegus (vt lisateave allpool), maksahaigus ja mis tahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on mõne kehaosa hapnikuvarustus vähenenud (näiteks äge raske südamehaigus). Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga lisateabe saamiseks.

Katkestage Jansitin Duo võtmine lühiajaliselt, kui teil on oht vedelikuvaeguse (dehüdratsioon) tekkeks. Seda võib põhjustada näiteks tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks pidage nõu oma arstiga.

Katkestage Jansitin Duo võtmine ja pöörduge viivitamatult arstile või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, sest see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on − oksendamine, − kõhuvalu, − lihaskrambid, − üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega, − hingamisraskused, − kehatemperatuuri langus ja südamerütmi aeglustumine.

Laktatsidoos on meditsiiniliselt raske seisund, mida tuleb ravida haiglas.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks: − kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid komponente rakkudes), nagu MELAS-e sündroom (Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episoodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD); − kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest: krambid, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Enne Jansitin Duo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga kui teil on või on olnud kõhunäärmehaigus (nt kõhunäärmepõletik), kui teil on või on olnud sapikivitõbi, alkoholisõltuvus või väga kõrge triglütseriidide (teatud rasvaine) sisaldus veres; need haigusseisundid võivad suurendada pankreatiidi tekke tõenäosust (vt lõik 4), kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi, mida nimetatakse mõnikord ka insuliinsõltuvaks suhkurtõveks, kui teil tekib või on tekkinud allergiline reaktsioon sitagliptiini, metformiini või Jansitin Duo suhtes (vt lõik 4), kui te kasutate teisi diabeediravimeid - sulfonüüluureat või insuliini - koos Jansitin Duo’ga, sest teil võib tekkida hüpoglükeemia (liiga madal vere glükoosisisaldus); arst võib vähendada sulfonüüluurea või insuliini annust.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate te lõpetama Jansitin Duo võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Jansitin Duo’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eespool loetletust kehtib ka teie kohta, pidage enne Jansitin Duo võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi ajal Jansitin Duo’ga kontrollib arst teie neerutalitlust vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või teie neerutalitlus halveneb.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja kuni 18-aastased noorukid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim ei ole efektiivne lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat. Ei ole teada, kas ravim on ohutu ja efektiivne kuni 10-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Jansitin Duo Kui teile on vaja süstida kontrastainet, mis sisaldab joodi, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate te lõpetama Jansitin Duo võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja tohite uuesti alustada ravi Jansitin Duo’ga.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes teisi ravimeid. Te võite vajada sagedamat vere glükoosisisalduse ja neerutalitluse kontrolli või peab arst kohandama Jansitin Duo annust. Eriti oluline on rääkida järgnevast:

põletikuga kulgevate haiguste (nt astma ja artriit) korral kasutatavad (suu kaudu võetavad, sissehingatavad või süstitavad) ravimid (kortikosteroidid);
ravimid, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikumid);
valu ja põletiku ravimid (MSPVA ja COX-2 inhibiitorid, näiteks ibuprofeen ja tselekoksiib);
teatud kõrgvererõhutõve ravimid (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid);
teatud bronhiaalastma ravimid (beeta-sümpatomimeetikumid);
joodi sisaldavad kontrastained või alkoholi sisaldavad ravimid;
teatud ravimid, mida kasutatakse mao vaevuste raviks, näiteks tsimetidiin;
ranolasiin, stenokardia ravim;
dolutegraviir, HIV infektsiooni ravim;
vandetaniib, ravimist, spetsiifilist tüüpi kilpnäärmevähi (medullaarne kilpnäärmevähk) ravim;
digoksiin (südame rütmihäirete ja teiste südamehaiguste ravim). Vajalik võib olla digoksiini taseme kontrollimine teie veres, kui seda võetakse koos Jansitin Duo’ga.

Jansitin Duo koos alkoholiga Vältige liigset alkoholi tarbimist ravi ajal Jansitin Duo’ga, sest see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Seda ravimit ei tohi võtta raseduse ega imetamise ajal. Vt lõik 2 „Jansitin Duo’t ei tohi võtta“.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sitagliptiiniga seoses on teatatud pööritustunde ja unisuse tekkest, mis võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

Selle ravimi võtmine koos sulfonüüluurea derivaatideks nimetatud ravimite või insuliiniga võib põhjustada hüpoglükeemiat, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet või ilma kindla „jalgealuseta“ tööülesannete sooritamist.

Jansitin Duo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Jansitin Duo’t kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke üks tablett

kaks korda ööpäevas suukaudselt koos toiduga, et vähendada maoärrituse tekkevõimalust.

Arst võib ravimi annust suurendada, et saavutada piisav vere glükoosisisalduse langus.

Kui teie neerud ei tööta hästi, võib arst määrata teile väiksema annuse.

Ravi ajal selle ravimiga peate jätkama oma arsti poolt soovitatud dieeti ja jaotama süsivesikute tarbimise ühtlaselt päeva peale.

See ravim üksinda ei põhjusta tõenäoliselt hüpoglükeemiat (liiga madalat vere glükoosisisaldust). Kui seda ravimit kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib tekkida hüpoglükeemia ning arst võib sulfonüüluurea või insuliini annust vähendada.

Kui te võtate Jansitin Duo’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit suuremas annuses, kui teile on määratud, pöörduge kohe arstile. Minge haiglasse, kui teil ilmnevad laktatsidoosi sümptomid, näiteks külma- või ebamugavustunne, tugev iiveldus või oksendamine, valu maos, ebaselge põhjusega kehakaalu langus, lihaskrambid või hingeldus (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui te unustate Jansitin Duo’t võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea kui meelde tuleb. Kui see meenub alles siis, kui on käes järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake tavalise skeemi alusel. Ärge võtke selle ravimi kahekordset annust.

Kui te lõpetate Jansitin Duo võtmise Jätkake selle ravimi võtmist senikaua, kui arst seda määrab, et teie vere glükoosisisaldus püsiks kontrolli all. Te ei tohi selle ravimi võtmist lõpetada, ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata. Kui te lõpetate Jansitin Duo võtmise, võib vere glükoosisisaldus jälle tõusta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Jansitin Duo võtmine ja pöörduge kohe arstile, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest: tugev ja püsiv kõhuvalu (maopiirkonnas), mis võib kiirguda selga, koos iivelduse ja oksendamisega või ilma, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) nähud.

Jansitin Duo võib väga harva (kuni 1 inimesel 10 000-st) põhjustada väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Jansitin Duo võtmise ja pöörduma kohe arstile või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, sest laktatsidoos võib lõppeda koomaga.

Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon (esinemissagedus teadmata), muuhulgas lööve, nõgeslööve, villid nahal/naha ketendus ning näo-, huulte, keele- ja kõriturse, mis võib põhjustada raskust hingamisel või neelamisel, lõpetage selle ravimi võtmine ja pöörduge kohe arstile. Arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni raviks ja suhkurtõve raviks teise ravimi.

Mõnedel metformiiniga ravitavatel patsientidel on pärast sitagliptiini lisamist ravile tekkinud järgmised kõrvaltoimed: sage (kuni 1 inimesel 10-st): madal glükoosisisaldus veres, iiveldus, kõhupuhitus, oksendamine; aeg-ajalt (kuni 1 inimesel 100-st): valu maos, kõhulahtisus, kõhukinnisus, uimasus.

Mõnedel patsientidel on sitagliptiini ja metformiini koosmanustamise alguses tekkinud kõhulahtisus, iiveldus, kõhupuhitus, kõhukinnisus, valu maos või oksendamine (sage).

Mõnedel patsientidel on selle ravimi ja sulfonüüluurea (näiteks glimepiriid) kooskasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st): madal glükoosisisaldus veres; sage: kõhukinnisus.

Mõnedel patsientidel on selle ravimi võtmisel koos pioglitasooniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed: sage: käte või jalgade turse

Mõnel patsiendil on selle ravimi kasutamisel koos insuliiniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage: madal glükoosisisaldus veres; aeg-ajalt: suukuivus, peavalu Kliinilistes uuringutes ainult sitagliptiini (üks Jansitin Duo’s sisalduvatest toimeainetest) manustamisel ning turuletulekujärgselt sitagliptiin/metformiini kombinatsiooni või sitagliptiini manustamisel üksikravimina või koos teiste suhkurtõve ravimitega on mõnel patsiendil tekkinud järgmised kõrvaltoimed: sage: madal glükoosisisaldus veres, peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus või vesine nohu ja kurguvalu, osteoartriit, käe- või jalavalu; aeg-ajalt: pearinglus, kõhukinnisus, sügelus; harv: vereliistakute arvu vähenemine; esinemissagedus teadmata: neerukahjustus (mis mõnikord vajab dialüüsravi), oksendamine, liigesevalu, lihasvalu, seljavalu, interstitsiaalne kopsuhaigus, villistustõbi (bulloosne pemfigoid)

Ainult metformiini võtmisel on mõnel patsiendil tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, valu maos ja isutus; need sümptomid võivad ilmneda ravi alustamisel metformiiniga ja tavaliselt need taanduvad; sage: metallimaitse suus, B -vitamiini sisalduse vähenemine veres või vaegus (sümptomite hulka võivad kuuluda äärmine väsimus (kurnatus), valulik ja punetav keel (glossiit), torkimistunne (paresteesia) või kahvatu või kollakas nahk). Arst võib teie sümptomite põhjuse

väljaselgitamiseks määrata mõned uuringud, sest mõned neist võivad olla põhjustatud ka suhkurtõvest või teistest terviseprobleemidest.; väga harv: hepatiit (maksapõletik), nõgeslööve, naha punetus (lööve) või sügelus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Jansitin Duo’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Jansitin Duo sisaldab

Toimeained on sitagliptiin ja metformiinvesinikkloriid.

Üks 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi. Üks 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Teised koostisosad on

Tableti sisu: povidoon K29/32, mikrokristalliline tselluloos PH102, krospovidoon ja naatriumstearüülfumaraat (vt lõik 2 „Jansitin Duo sisaldab naatriumi“). Tableti kate (50 mg/850 mg tabletid): polüvinüülalkohol E1203, titaandioksiid E171, makrogool 3350, E1521, talk E553b, kollane raudoksiid E172, punane raudoksiid E172 ja must raudoksiid E172. Tableti kate (50 mg/1000 mg tabletid): polüvinüülalkohol E1203, titaandioksiid E171, makrogool 3350, E1521, talk E553b, punane raudoksiid E172 ja must raudoksiid E172.

Kuidas Jansitin Duo välja näeb ja pakendi sisu Jansitin Duo 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad piklikud ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid poolitusjoonega ühel küljel ja kirjaga „SA“ teisel küljel. Tableti läbimõõt on 19,5±0,5 mm. Poolitusjoon ei ole mõeldud tableti poolitamiseks.

Jansitin Duo 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on punakad kuni pruunid piklikud ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel poolitusjoon ning teisel küljel tähed S ja B, mille vahel on poolitusjoon. Tableti läbimõõt on 21,3±0,5 mm. Poolitusjoon ei ole mõeldud tableti poolitamiseks.

PVC-PVDC/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused on 28, 30, 56, 60, 196 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 A-8502 Lannach Austria

Tootjad

SAG MANUFACTURING S.L.U Carretera Nacional I, Km 36 San Agustin de Guadalix 28750 Hispaania

GALENICUM HEALTH, S.L. Avda. Cornellá 144, 7º-1ª, Edificio Lekla, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona, Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

COVALENT osaühing Lõõtsa 8 11415 Tallinn Tel: (+372) 6600 945

Infoleht on viimati uuendatud mais 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jansitin Duo 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Jansitin Duo 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Jansitin Duo 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Jansitin Duo 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN. Sitagliptinum/metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad piklikud ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid poolitusjoonega ühel küljel ja kirjaga „SA“ teisel küljel. Tableti läbimõõt on 19,5±0,5 mm. Poolitusjoon ei ole mõeldud tableti poolitamiseks.

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on punakad kuni pruunid piklikud ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel poolitusjoon ning teisel küljel tähed S ja B, mille vahel on poolitusjoon. Tableti läbimõõt on 21,3±0,5 mm. Poolitusjoon ei ole mõeldud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele

lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole ainult metformiini maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba kombinatsioonravi sitagliptiini ja metformiiniga;

kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist;

kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPAR) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui

maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist; täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Jansitin Duo annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja taluvusele, ületamata sitagliptiini maksimaalset soovituslikku ööpäevast annust 100 mg.

Normaalse neerutalitlusega täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse Jansitin Duo’le üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena Patsientidel, kes viiakse Jansitin Duo’le üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena, peab Jansitin Duo’ga ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Jansitin Duo’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib olla vajalik sulfonüüluurea väiksem annus, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonisti, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Sitagliptiini annus peab olema 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annus sarnane juba kasutatava annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Sitagliptiini annus peab olema 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annus sarnane juba kasutatava annusega. Kui Jansitin Duo’t kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksem annus, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Metformiini erinevate annuste jaoks on Jansitin Duo saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg sitagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 60 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel on

suurem risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerutalitlust hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Jansitin Duo sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/ml Metformiin Sitagliptiin 60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 100 mg. 3000 mg. Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse vähendamist. 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 100 mg. 2000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 50 mg. 1000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksimaalne ööpäevane annus on 25 mg.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente ei tohi Jansitin Duo’ga ravida (vt lõik 5.2).

Eakad Metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, mistõttu peab olema ettevaatlik eakate ravis Jansitin Duo’ga. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Lapsi ja noorukeid vanuses 10...17 aastat ei tohi Jansitin Duo’ga ravida ebapiisava efektiivsuse tõttu. Praeguseks teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Kuni 10 aastastel lastel ei ole Jansitin Duo’t uuritud.

Manustamisviis Jansitin Duo’t manustatakse kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud kõrvaltoimeid seedetraktis.

4.3 Vastunäidustused

Jansitin Duo on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral: ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8); igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos); diabeetiline prekooma; raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min; vt lõik 4.4); ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerutalitlust, näiteks

dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk, joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4); äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks

südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk; maksakahjustus; äge alkoholimürgistus, alkoholism; imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Jansitin Duo’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientide raviks ja diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitoreid on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harva on teatatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi juhtudest ja/või surmast. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Jansitin Duo ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide manustamine; ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi ravi Jansitin Duo’ga taasalustada. Pankreatiiti põdenud patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerutalitluse ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerutalitluse ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravitavatel patsientidel tuleb ravi neerutalitlust tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatlikult. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti kaasuv ravi teiste, laktatsidoosi tekitada võivate teiste ravimitega (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arstile. Diagnostilise tähendusega laboratoorsed leiud on vere pH vähenemine (< 7,35), vereplasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ning emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini manustamist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerutalitlus Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Jansitin Duo on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerutalitlust mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Hüpoglükeemia Patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi Jansitin Duo ja sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib olla vaja vähendada sulfonüüluurea või insuliini annust.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist sitagliptiiniga, mõnikord pärast esimese annuse manustamist. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Jansitin Duo’ga lõpetada, hinnata muid võimalikke ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada alternatiivset diabeediravi (vt lõik 4.8).

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist DPP-4 inhibiitoritega, k.a sitagliptiiniga ravitud patsientidel. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Jansitin Duo’ga lõpetada.

Kirurgia Üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias kirurgia ajaks tuleb ravi Jansitin Duo’ga katkestada. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerutalitlust on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Joodi sisaldava kontrastaine manustamine Joodi sisaldava kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Enne sellist uuringut või uuringu ajaks tuleb ravi Jansitin Duo’ga katkestada ning ravi tohib uuesti alustada, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel et neerutalitlust on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Ravile Jansitin Duo’ga eelnevalt hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoainete, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi-, püruvaadi- ja metformiinisisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi kohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi. B -vitamiini vaegus Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B -vitamiini vaegust soodustavate riskiteguritega patsientidel. Juhul kui kahtlustatakse B -vitamiini vaegust (nt aneemia või neuropaatia tõttu), tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik B -vitamiini sisaldust regulaarselt jälgida. Ravi metformiiniga tuleb jätkata, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning patsient peab saama asjakohast korrigeerivat B -vitamiini vaeguse ravi vastavalt kehtivale ravijuhendile. Jansitin Duo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Jansitin Duo 50 mg/850 mg sisaldab laktoosi. 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Jansitin Duo farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega ei ole uuritud, kuid vastavad uuringud on tehtud selle toimeainete, sitagliptiini ja metformiiniga.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Joodi sisaldavad kontrastained Enne visualiseerivat uuringut või uuringu ajaks tuleb ravi Jansitin Duo’ga katkestada ning ravi tohib uuesti alustada, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel et neerutalitlust on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad kahjustada neerutalitlust ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Samaaegsel ravil metformiiniga peab hoolikalt kontrollima neerutalitlust.

Metformiini renaalses eritumises osalevaid ühiseid tubulaartransportsüsteeme mõjutavate ravimite (nt orgaanilise katioontransporter 2 [OCT2] / hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin) samaaegne kasutamine võib suurendada metformiini süsteemset saadavust ja suurendada laktatsidoosi riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda kasu ja riske. Selliste ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist, annuste kohandamist soovitatavates piirides ning diabeediravi muutmist.

Glükokortikosteroididele (nii süsteemselt kui paikselt manustatavatele), beeta-2-adrenomimeetikumidele ja diureetikumidele on omane hüperglükeemiline toime. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida glükoosisisaldust, eriti nende preparaatidega ravi alustades. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust. AKE inhibiitorite toimel võib glükoosisisaldus langeda. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile Järgnevalt kirjeldatud in vitro ja kliinilised andmed viitavad, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on kliiniliselt oluliste koostoimete risk väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerutalitlusega patsientide puhul on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Seetõttu on võimalik, et CYP3A4 tugevad inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. CYP3A4 tugevate inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (organic anion transporter, OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin. Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori, tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Sitagliptiini toime teistele ravimitele Digoksiin. Sitagliptiinil oli vähene mõju digoksiini kontsentratsioonile vereplasmas. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel, suurenesid digoksiini AUC keskmiselt 11% ja C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamist ei soovitata. Digoksiinimürgistusest ohustatud patsientide samaaegsel ravil sitagliptiini ja digoksiiniga peab seda siiski jälgima. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katioon-transportersüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud sitagliptiini suurte annuste toksilisust reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei seondu kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt ka lõik 5.3).

Jansitin Duo’t ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient üle viia insuliinravile niipea kui võimalik. Imetamine Selle ravimi koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid teostatud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Jansitin Duo’t imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsete andmed ei viita, et ravi sitagliptiiniga avaldab toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele. Andmed inimestel puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Jansitin Duo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellele vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Jansitin Duo’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Jasitin Duo tablettidega ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud Jasitin Duo bioekvivalentsust samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (13,8%) ja insuliiniga (10,9%).

Sitagliptiin ja metformiin Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA eelisterminitena organsüsteemiklasside kaupa absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Sagedusmääratlused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Harv Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid*,† Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia† Sage B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus† Sage Närvisüsteemi häired Somnolentsus Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Esinemissagedus teadmata Seedetrakti häired Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus Sage Kõhupuhitus Sage Kõhukinnisus Aeg-ajalt Ülakõhuvalu Aeg-ajalt Oksendamine Sage Äge pankreatiit*,†,‡ Esinemissagedus teadmata Surmlõppega ja surmlõppeta hemorraagiline ja nekrootiline pankreatiit*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kihelus* Aeg-ajalt Angiödeem*,† Esinemissagedus teadmata Lööve*,† Esinemissagedus teadmata Urtikaaria*,† Esinemissagedus teadmata Naha vaskuliit*,† Esinemissagedus teadmata Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sh Stevensi- Johnsoni sündroom*,† Villiline pemfigoid* Esinemissagedus teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia* Esinemissagedus teadmata

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus Müalgia* Esinemissagedus teadmata Valu jäsemes Esinemissagedus teadmata Seljavalu* Esinemissagedus teadmata Artropaatia* Esinemissagedus teadmata Neerude ja kuseteede häired Neerutalitluse kahjustus* Esinemissagedus teadmata Äge neerupuudulikkus* Esinemissagedus teadmata * Kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus. † Vt lõik 4.4. ‡ Vt allpool Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini ja metformiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui uuringutes, kus kasutati ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni. Nendeks kõrvaltoimeteks olid hüpoglükeemia (väga sage koos sulfonüüluurea või insuliiniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluureaga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga) ning peavalu ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga).

Sitagliptiin Monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas võrreldi platseeboga, on kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pööritustunnet.

Nendel patsientidel olid kõrvaltoimed, millest teatati sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga vähemalt 5% patsientidest ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks teatati aeg-ajalt (esinemissagedus oli > 0,5% suurem sitagliptiini rühmas kui kontrollrühmas) osteoartriidist ja valust jäsemetes.

Metformiin Metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatati väga sageli seedetrakti sümptomitest. Seedetrakti sümptomid, nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, tekivad kõige sagedamini ravi alguses ning taanduvad enamikul juhtudel spontaanselt. Lisaks on metformiiniga seotud kõrvaltoimed metallimaitse suus (sage), laktatsidoos, maksatalitluse häired, hepatiit, urtikaaria, erüteem ja sügelus (väga harv).

Sagedusmääratlused põhinevad metformiini kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel Euroopa Liidus.

Lapsed Sitagliptiini/metformiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel seostati sitagliptiini suurenenud hüpoglükeemia riskiga, sõltumata sellest, kas baasravisse kuulus insuliin või mitte. Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said ravi sitagliptiiniga 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja südame-veresoonkonna riskitegurite kohalikele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati tervetele isikutele kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annusega seoses QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul.

Metformiini suur üleannustamine (või laktatsidoosi kaasuva riski korral) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07.

Jansitin Duo ühendab endas kaks diabeedivastast ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinvesinikkloriid ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid. Sitagliptiin Toimemehhanism Sitagliptiinvesinikkloriid on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor 2. tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimirühm, mis suurendavad inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1 analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja amüliini analoogidel.

Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel parandas sitagliptiin glükeemilist kontrolli nii monoteraapiana kui ka osana kombinatsioonravist.

Kliinilistes uuringutes parandas monoteraapia sitagliptiiniga glükeemilist kontrolli ning langetas oluliselt hemoglobiin A (HbA ) ja glükoosisisaldust nii tühja kõhuga ja einejärgselt. Vereplasma glükoosisisalduse paastuväärtuse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiiniga ravi ei suurendanud kehakaalu, võrreldes algväärtusega. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate paranemist. Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud 24-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus hinnati sitagliptiini ohutust ja efektiivsust manustatuna üks kord 100 mg ööpäevas lisatuna käimasolevale ravile metformiiniga, parandas sitagliptiin oluliselt glükeemilisi näitajaid platseeboga võrreldes. Sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel muutus kehakaal algväärtusega võrreldes samavõrra. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli selles uuringus sitagliptiiniga ravitud või platseebot saanud patsientidel sarnane.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses esmase ravi uuringus parandas sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas koos metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) oluliselt glükeemilisi näitajaid, võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo puhul täheldatuga; ainult sitagliptiiniga ravitud patsientidel kehakaal algväärtusega võrreldes ei muutunud. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga 24-nädalane platseebokontrolliga uuring oli kavandatud hindama sitagliptiini efektiivsust ja ohutust, manustatuna 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale ravile glimepiriidiga (monoravimina või kombinatsioonis metformiiniga). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile parandas oluliselt glükeemilisi näitajaid. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel suurenes kehakaal mõõdukalt (+1,1 kg), võrreldes platseebot saanud patsientidega. Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPAR agonistiga 26-nädalane platseebokontrolliga uuring oli kavandatud hindama sitagliptiini efektiivsust ja ohutust, manustatuna 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale kombinatsioonravile pioglitasooni ja metformiiniga. Sitagliptiini lisamine pioglitasoonile ja metformiinile parandas oluliselt glükeemilisi näitajaid. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiiniga ravitud kui platseebot saanud patsientidel.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga 24-nädalases platseebokontrolliga uuring oli kavandatud hindama sitagliptiini efektiivsust ja ohutust, manustatuna 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale ravile insuliiniga (stabiilses annuses vähemalt 10 nädalat) koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg). Patsientidel, kes manustasid eelsegatud insuliini, oli keskmine annus 70,9 ühikut ööpäevas. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata (keskmise toimeajaga või pikatoimelist) insuliini, oli keskmine annus 44,3 ühikut ööpäevas. Tabelis 2 on andmed 73% patsientide kohta, kes said ravi metformiiniga. Sitagliptiini lisamine insuliinile parandas oluliselt glükeemilisi näitajaid. Kummaski rühmas kehakaal algväärtusega võrreldes oluliselt ei muutunud.

Tabel 2: HbA tulemused platseebokontrolliga sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi 1c uuringutes* Uuring 1c keskmine muutus (%) Sitagliptiin 100 mg üks kord päevas, lisatuna käimasolevale ravile 8,0 -0,7† metformiiniga‖‖ (N=453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale ravile -0,9†,‡ glimepiriidi + (-1,1, -0,7) metformiiniga‖‖ (N=115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale ravile -0,7†,‡ pioglitasooni + (-1,0, -0,5) metformiiniga¶ (N=152) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale ravile -0,5§,‡ insuliini + (-0,7, -0,4) metformiiniga‖‖ (N=223) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ‖‖: sitagliptiin 50 mg + 8,8 -1,4† metformiin 500 mg (N=183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ‖‖: sitagliptiin 50 mg + 8,8 -1,9† metformiin 1000 mg (N=178) * Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs). † Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi. ‡ p<0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga. ‖‖ HbA (%) 24. nädalal. 1c ¶ HbA (%) 26. nädalal. 1c § Vähimruutude keskmine, kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. 52-nädalases uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord päevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel (-0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA algväärtus ligikaudu 7,5% mõlemas grupis). Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlusgrupis kasutati, oli 10 mg ööpäevas, ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses  5 mg ööpäevas. Kuid sitagliptiini grupis katkestas ravi efektiivsuse puudumise tõttu rohkem patsiente kui glipisiidi grupis. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust

algväärtusest (–1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (+1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise tõhususe näitaja) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidiga ravimisel. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32,0%).

24-nädalase 660 patsiendi osalusega platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata glargiin-insuliinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), mida kasutati koos metformiiniga (vähemalt 1500 mg) või ilma, insuliini säästvat toimet ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,70% ja insuliini algannus 37 RÜ/ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima glargiin-insuliini annust sõrmeotsa verest mõõdetud tühja kõhu glükoosiväärtuste põhjal. Metformiini saanud patsientide seas oli 24. nädalal ööpäevase insuliiniannuse tõus 19 RÜ/ööpäevas sitagliptiinirühmas ja 24 RÜ/ööpäevas platseeborühmas. HbA vähenemine oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel −1,35% võrreldes −0,90%-ga platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,62; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli 24,9% sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel ning 37,8% platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide protsendist platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,1 vs. 19,8%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduse osas erinevust ei olnud. Metformiin Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat. Metformiinil on kolm toimemehhanismi: − vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel; − suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist; − aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeenisünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoositransporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimestel on metformiinil glükoosisisaldust langetavast toimest sõltumata soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin langetab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Ettevaatav juhuslikustatud (UKPDS) uuring tõendas efektiivse glükoosisisalduse kontrolli pikaajalist kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas, et − diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsientaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta; p=0,0023) ning sulfonüüluureaga kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta; p=0,0034), − diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiiniga 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017), − üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiiniga 13,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta; p=0,011) ning sulfonüüluureaga kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta; p=0,021), − müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiiniga 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p=0,01).

TECOS oli juhuslikustatud uuring 14 671 patsiendiga ravikavatsuslikus populatsioonis, kellel oli diagnoositud südame-veresoonkonna haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsientidele manustati sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja südame-veresoonkonna riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kogu uuringu kestel oli keskmine HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Esmane südame-veresoonkonna liittulemusnäitaja koondas südame-veresoonkonnaga seotud surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste südame-veresoonkonna tulemusnäitajate hulka kuulusid südame- veresoonkonnaga seotud surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase liittulemusnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; suremuse kõik põhjused; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud. Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin raskete südame-veresoonkonna kõrvaltoimete riski ega südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski, võrreldes 2. tüübi diabeediga patsientidega, kes said tavaravi ilma sitagliptiinita (tabel 3).

Tabel 3. Südame-veresoonkonna liittulemusnäitaja ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89…1,08) <0,001 mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu) Teisene koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) Teisene tulemusnäitaja Surm südame- veresoonkonnaga seotud 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89...1,19) 0,711 põhjusel Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81…1,11) 0,487 mittefataalsed) Kõik insuldid (fataalsed ja mittefataalsed) Hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70…1,16) 0,419 tõttu Surm mis tahes põhjusel 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90…1,14) 0,875 Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83…1,20) 0,983 tõttu‡

* Esinemissagedus 100 patsient-aasta kohta arvestati järgnevalt: 100 x (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsient-aastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad samaväärsuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhte erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sitagliptiin/metformiini sisaldava viiteravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Sitagliptiini raviskeemile lisamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel 2. tüüpi suhkurtõvega lastel, kellel metformiiniga (koos insuliiniga või ilma) ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli, hinnati kahes uuringus 54 nädala jooksul. Sitagliptiini lisamist (manustati kas sitagliptiini + metformiini või sitagliptiini + toimeainet aeglaselt vabastavat metformiini (XR)) võrreldi platseebo lisamisega metformiinile või metformiin XR’le.

Ehkki nende kahe uuringu koondanalüüs näitas 20. nädalal sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR’i paremust HbA vähendamisel võrreldes metformiiniga, olid üksikuuringute tulemused ebaühtlased. Veelgi enam, 54. nädalal ei täheldatud sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR’i rühmades metformiiniga võrreldes tugevamat toimet. Seega ei tohi Jansitin Duo’t 10...17-aastastel lastel kasutada ebapiisava efektiivsuse tõttu (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sitagliptiin/metformiini kombinatsiooni tabletid Bioekvivalentsuse uuring tervetel isikutel näitas, et sitagliptiin/metformiini viiteravimi kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettidega.

Järgnevalt on toodud Jansitin Duo’s sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mediaanne T ) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine vereplasma AUC oli 8,52 M•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ravimi farmakokineetika ei muutunud, mistõttu võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini AUC vereplasmas suureneb proportsionaalselt annusega. C ja C ei suurene annusega proportsionaalselt (C suurenes rohkem ja C suurenes vähem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli tasakaalukontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Vereplasma valkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalne sisaldus, mis ei osale sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimib peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse eritumise teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50=160 M) või p-glükoproteiini (kuni 250 M) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli tervetel isikutel ja II tüüpi diabeediga patsientidel üldiselt sarnane.

Neerukahjustus Ühekordse annusega avatud uuringus hinnati sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral, võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale II tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigus) patsientidel. Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini AUC vereplasmas kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, mistõttu ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini AUC vereplasmas ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh skoor > 9). Sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu ei eeldata, et raske maksakahjustus mõjutab sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Sitagliptiini (ühekordsed annused 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti II tüüpi suhkurtõvega lastel (10...17-aastased). Selles patsiendirühmas oli sitagliptiini annuse järgi kohandatud AUC vereplasmas ligikaudu 18% väiksem kui 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Kuni 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini uuritud.

Teised patsientide erirühmad Annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini annuse suukaudse manustamise järgselt saabub T 2,5 tunni jooksul. Tervetel isikutel on metformiini 500 mg tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50%...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20%...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Metformiini imendumise farmakokineetika on tõenäoliselt mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub tasakaalukontsentratsioon vereplasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul väiksemaks kui 1 g/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) 5 g/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse kontsentratsiooni langust vereplasmas 40%, AUC vähenemist 25% ja vereplasmas maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Metformiin seondub vereplasma valkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui vereplasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud. Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t. Kahjustatud neerutalitluse korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist vereplasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sitagliptiin/metformiini kombinatsiooni tablettidega ei ole loomkatseid teostatud.

16-nädalastes uuringutes, kus koertele manustati ainult metformiini või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooni, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes

uuringutes puudus kahjulik toime (NOAEL) sitagliptiini süsteemse saadavuse korral, mis oli ligikaudu 6 korda suurem ning metformiinil ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel saavutatavast süsteemsest saadavusest.

Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbiviidud uuringutest.

Sitagliptiin Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse saadavuse puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest saadavusest; vastav toime puudus süsteemses saadavuse korral, mis on 19 korda suurem kui inimesel. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel süsteemse saadavuse puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest süsteemsest saadavusest; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul 14-nädalases uuringus rottidega. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel süsteemse saadavuse puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest süsteemsest saadavusest. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne saadavus oli ligikaudu 23 korda suurem kui inimesel. Need leiud puudusid kliinilisest süsteemsest saadavusest 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse saadavuse puhul, mis oli 58 korda suurem kui inimesel. Hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate tekkega, mistõttu oli rottidel täheldatud maksakasvajate esinemissageduse tõus tõenäoliselt sekundaarne suurest annusest tingitud kroonilisele maksakahjustusele. Neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suurema süsteemse saadavuse puhul, mistõttu ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Isastel ja emastel rottidel, kellele manustati sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal, ei täheldatud mõju viljakusele.

Sitagliptiin ei kahjustanud rottide pre- ja postnataalset arengut.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse saadavuse puhul, mis oli üle 29 korra suurem inimesel saavutatavast süsteemsest saadavusest. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel süsteemset saadavuse puhul, mis ületab vastavat näitajat inimesel üle 29 korra. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe piimas/vereplasmas: 4:1). Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Povidoon K29/32 Mikrokristalliline tselluloos PH-102 Krospovidoon Naatriumstearüülfumaraat

50 mg/850 mg tableti kate Polüvinüülalkohol E1203 Titaandioksiid E171 Makrogool 3350, E1521 Talk E553b Kollane raudoksiid E172 Punane raudoksiid E172 Must raudoksiid E172

50 mg/1000 mg tableti kate Polüvinüülalkohol E1203 Titaandioksiid E171 Makrogool 3350, E1521 Talk E553b Punane raudoksiid E172 Must raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldu.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused