Imatinib Accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Imatinib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Imatiniib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunikas-oranžid, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoonest mõlemal pool pimetrükis „ IM ” ja „ T1 ” ning teine külg on sile.

Imatiniib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunikas-oranžid, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoonest mõlemal pool pimetrükis „ IM ” ja „ T2 ” ning teine külg on sile.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imatinib Accord on näidustatud

• täiskasvanud patsientide ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL) (Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.
• kroonilises faasis Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga täiskasvanud patsientide ja laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.
• koos kemoteraapiaga täiskasvanud patsientide ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL).
• monoteraapiana täiskasvanud patsientidele, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL.
• täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).
• kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRalfa geeni muutustega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud. Imatinib Accord on näidustatud

• täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.
• adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga

patsiendid ei tohiks adjuvantravi saada.

• täiskasvanud patsientidele mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel ning retsidiivivaba elulemus GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Välja arvatud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja maliigsete sarkoomide ravis.

Annustamine täiskasvanutele KML korral

Imatinib Accord’i soovitatav annus kroonilises faasis KML-i korral täiskasvanud patsientidele on 400 mg/ööpäevas. KML on kroonilises faasis, kui kõik järgmised kriteeriumid on täidetud: blaste on veres või luuüdis < 15%, basofiile on perifeerses veres < 20%, trombotsüüte > 100x109/l.

Imatinib Accord’i soovitatav annus aktseleratsioonifaasis täiskasvanud patsientidele on 600 mg/ööpäevas. Aktseleratsioonifaasi korral peab olema täidetud vähemalt üks järgmistest kriteeriumitest: blaste ≥ 15%, kuid veres või luuüdis < 30%, blaste koos promüelotsüütidega veres või luuüdis ≥ 30% (juhul, kui blaste on < 30%), basofiile perifeerses veres ≥ 20%, trombotsüüte < 100 x 109/l hoolimata ravist.

Imatiniibi soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidele on 600 mg/ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis  30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le kroonilises faasis patsientidel või 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-le (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi; või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus. Annustamine lastele KML korral Lastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m2). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –hommikul ja õhtul. Praegusel ajal põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga mitteseotud neutropeenia või trombotsütopeenia, võib lastel kaaluda ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamist kuni annuseni

570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg), järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine täiskasvanutele Ph+ ALL korral

Imatiniibi soovitatav annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Ravi kõigik etapid peavad toimuma selle haiguse ravile spetsialiseerunud hematoloogide järelevalve all.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg/ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Imatiniibravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Imatiniibi monoteraapia annusega 600 mg/ööpäevas on täiskasvanud patsientidel retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine lastele Ph+ ALL korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m2). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Accord’i soovitatav annus MDS/MPD täiskasvanud patsientidel on 400 mg/ööpäevas.

Ravi kestvus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

HES/KEL täiskasvanud patsientide puhul on Imatinib Accord’i soovitatav ööpäevane annus 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-lt kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST täiskasvanud patsientidel on Imatinib Accord’i soovitatav annus 400 mg/ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus madalama annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus. GIST patsientide kliinilistes uuringutes jätkati Imatinib Accord’i ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Imatinib Accord’i soovitatav annus 400 mg/ööpäevas. Optimaalne ravi kestvus ei ole teada. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises uuringus oli ravi kestvus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine PDFS korral

Imatiniibii soovitatav annus PDFS täiskasvanud patsientidele on 800 mg/ööpäevas.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

Bilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULNi, tuleb imatiniibi ravi peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULNi ja transaminaaside aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULNi. Ravi imatiniibiga võib seejärel jätkata vähendatud ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-le või 600-lt 400 mg- le või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg/m2/ööpäevas annusele 260 mg/m2/ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus Neutrofiilide 1. Katkestada Imatinib Accord’i ravi kuni 100 mg) absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on  1,5 x 109/l KML krooniline faas, Neutrofiilide 1. Katkestada Imatinib Accord’i ravi kuni MDS/MPD ja GIST absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on  1,5 x 109/l (algannus 400 mg) < 1,0 x 109/l ja trombotsüüte  75 x 109/l. HES/KEL (annus ja/või 2. Jätkata ravi Imatinib Accord’i varasema 400 mg) trombotsüüte annusega (st annusega enne rasket KML krooniline faas Neutrofiilide 1. Katkestada Imatinib Accord’i ravi kuni lastel (annus absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on  1,5 x 109/l 340 mg/m2) < 1,0 x 109/l ja trombotsüüte  75 x 109/l. KML aNeutrofiilide 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud aktseleratsioonifaas ja absoluutarv on leukeemiaga (luuüdi aspiraat või blastne kriis ning < 0,5 x 109/l biopsia). Ph+ ALL (algannus ja/või 2. Kui tsütopeenia ei ole seotud

600 mg) trombotsüüte leukeemiaga, vähendada Imatinib Lastel KML aNeutrofiilide 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud aktseleratsioonifaas ja absoluutarv on leukeemiaga (luuüdi aspiraat või blastne kriis (algannus < 0,5 x 109/l biopsia). 340 mg/m2) ja/või 2. Kui tsütopeenia ei ole seotud PDFS Neutrofiilide 1. Katkestada Imatinib Accord’i ravi kuni (annuses 800 mg) absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on  1,5 x 109/l a pärast vähemalt ühekuulist ravi Patsientide erirühmad

Lapsed

Kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel lastel ja alla 1 aasta vanustel lastel Ph+ ALL korral puudub (vt lõik 5.1). Imatinib Accord’i kasutamise kogemus lastel ja noorukitel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral on väga vähene.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ja noorukitel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on kokku võetud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus

Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise ja raske häirega patsientidele tuleb anda väiksem soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäirete klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad Kerge Üldbilirubiin: = 1,5 ULN Keskmine Üldbilirubiin: > 1,5...3,0 ULN Raske Üldbilirubiin: > 3...10 ULN ULN = normi ülemine piir ASAT = aspartaataminotransferaas

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid olulisi erinevusi kliinilistes uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel ei ole vaja annuseid korrigeerida.

Manustamisviis

Määratud ravimi annus tuleb manustada suukaudselt koos toidu ja suure klaasi veega selleks, et minimeerida seedeelundite ärrituse riski. 400 mg või 600 mg annused tuleb manustada üks kord ööpäevas ning 800 mg suurune ööpäevane annus tuleb manustada kaks korda ööpäevas hommikul ja õhtul 400 mg.

Patsiendid, kes ei saa õhukese polümeerikattega tablette neelata võivad tableti lahustada klaasis mineraalvees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb panna sobiliku vedelikukogusega täidetud klaasi (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti kohta ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti kohta) ning segada lusikaga. Lahus tuleb manustada kohe peale tableti täielikku lahustumist vedelikus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ainete, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraadiga (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariiniderivaadid (vt lõik 4.5). Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad imatiniib-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni häiretega (kerge, keskmise või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST (gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutavast esmakordselt diagnoositud KML patsiendist on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu soovitatakse tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kaalutõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Patsientidel, kellel esineb hüpereosinofiilne sündroom (HES) koos HES rakkude varjatud infiltratsiooniga müokardis, on imatiniibravi alustamise järel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet. PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ning

protseduure.

Lisaks on KML, ALL ja teiste haigustega patsientidel turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarsest ektaasiast (gastric antral vascular ectasia, GAVE) (vt lõik 4.8), mis harva põhjustab gastrointestinaalset hemorraagiat. Vajadusel tuleb kaaluda imatiniib-ravi katkestamist.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR- ABL- türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mis viis maksasiirdamiseni või patsient suri.

Enne Imatinib Accord-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Imatinib Accord-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Fototoksilisus Imatiniibi raviga seotud fototoksilisuse riski tõttu tuleb otseses päikesekiirguses viibimist vältida või minimeerida. Patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid keha katvat riietust ja nahakaitsekreeme, millel on kõrge päikesekaitsefaktori sisaldus (SPF).

Trombootiline mikroangiopaatia BCR-ABL-türosiinkinaasiinhibiitoreid (TKId) on seostatud trombootilise mikroangiopaatiaga (TMA), sealhulgas on esinenud kõrvaltoime teatisi Imatinib Accord’i kasutajatelt (vt lõik 4.8). Kui Imatinib Accord’i võtval patsiendil ilmnevad TMAga seostatud laboratoorsed või kliinilised leiud, peab ravi katkestama ja teostama täieliku TMA hindamise, sealhulgas määrama ADAMTS13 aktiivsuse ja anti-ADAMTS13-antikehad. Kui analüüsidel tuvastatakse kõrgenenud anti-ADAMTS13-antikehade sisaldus koos madala ADAMTS13 aktiivsusega, siis ei tohi ravi Imatinib Accord’iga jätkata. Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibi ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi imatiniibiga on KML patsientidel seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haiguse faasiga ja nad esinesid sagedamini KML patsientidel aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Pikaajalisel imatiniibravil võib olla seos neerufunktsiooni kliinliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb

enne imatiniibravi alustamist hinnata neerufunktsiooni ning seejärel ravi ajal hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esinevad neerufunktsiooni häire riskifaktorid. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häiret, tuleb seisundit käsitleda ja ravi määrata standardsete ravijuhendite järgi.

Lapsed Lastel ja puberteedieelsetel noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Kroonilise müeloidse leukeemiaga laste vaatlusuuringu käigus teatati pärast 12 ja 24 ravikuud kasvu mediaani standardhälbe statistiliselt olulisest vähenemisest (selle kliiniline tähtsus on teadmata) kahes väiksemas alarühmas sõltumata puberteedist või soost. Ägeda lümfoblastleukeemiaga laste vaatlusuuringu käigus on kirjeldatud sarnaseid tulemusi. Imatiniibravi saavate laste kasvu soovitatakse tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi seenevastased ained, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes imatiniibi plasmakontsentratsioon oluliselt (imatiniibi keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik. Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes 400 mg imatiniibi üks annus, andis tulemuseks C ja AUC vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAERd. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida. Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib mõjutada

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist C ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil,terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG–CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne). Kuna teadaolevalt on imatiniibi kasutamisel suurenenud verejooksu (nt hemorraagia) tekkerisk, tuleb antikoagulantravi vajavatele patsientidele kumariini derivaatide, näiteks varfariini, asemel manustada madalmolekulaarset või tavalist hepariini. In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile,

metoprolooli C ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16...1,30]). Imatiniibi max koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik kui CYP2D6 substraatidel on samasugune kitsas terapeutiline laius kui metoproloolil. Metoproloolravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida. Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O–glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole in vivo sellist inhibitsiooni täheldatud. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik kasutaddes koos paratsetamooli ja imatiniibi suuri annuseid.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini plasmakontsentratsioon väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

On olemas imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikke koostoimeid ei ole täpselt iseloomustatud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi ja L–asparaginaasi samaaegne kasutamine võib olla seotud hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

Imatiniib võib metotreksaadi kliirensit edasi lükata, eriti metotreksaadi suurte annuste (> 500 mg/m2) korral. Imatinib Accord’i ja metotreksaadi samaaegsel manustamisel on soovitatav olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavd ravi ajal ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist Imatinib Accord’iga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Turuletulekujärgselt on imatiniibi kasutanud naistel teatatud spontaansetest abortidest ja kaasasündinud väärarengutest imikutel. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat sisaldumist piimas. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust ööpäevas, on kogu plasmakontsentratsioon madal (ligikaudu 10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi naised ravi ajal ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist Imatinib Accord’iga last rinnaga toita. Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele, kuigi täheldati mõju reproduktiivsuse näitajatele (vt lõik 5.3). Uuringuid Imatinib Accord’i saanud patsientidel ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibi ravi ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibi ravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutuse profiili kokkuvõte Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud ( 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga. Kuigi lastel on seni kirjeldatud vähe kõrvaltoimeid, on need ohutusalaste andmete vähesust arvestades sarnased ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel Ph+ ALL korral. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel idenfititseeritud. Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla rasked või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused.

Tabel 1 Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia1, sinusiit, tselluliit, Harv Seeninfektsioon Teadmata B-hepatiidi reaktivatsioon* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv Tuumorilahustussündroom Teadmata Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos* Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline šokk* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia Sage Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia, Harv Hemolüütiline aneemia, trombootiline mikroangiopaatia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksia Aeg-ajalt Hüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine, Harv Hüperkaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Aeg-ajalt Depressioon, libiido langus, ärevus Harv Segasus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu2 Sage Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia Aeg-ajalt Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu

Harv Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit Teadmata Ajuturse* Silma kahjustused Sage Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks, Aeg-ajalt Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina Harv Katarakt, glaukoom, papilli ödeem Teadmata Klaaskeha verejooks* Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse Harv Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt, stenokardia, Teadmata Perikardiit*, südame tamponaad* Vaskulaarsed häired4 Sage Nahaõhetus, hemorraagia Aeg-ajalt Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse verevarustuse

Teadmata Tromboos/emboolia* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe, epistaksis, köha Aeg-ajalt Pleura efusioon5, valu neelu- ja kõri piirkonnas, farüngiit Harv Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon, pulmonaalverejooks Teadmata Äge hingamispuudulikkus11*, interstitsiaalne kopsuhaigus* Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6 Sage Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks, Aeg-ajalt Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks7, röhitsused, Harv Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus Teadmata Iileus/soole obstruktsioon*, seedetrakti perforatsioon*, divertikuliit*, mao Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus Harv Maksapuudulikkus8, maksanekroos Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve Sage Pruuritus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine, Aeg-ajalt Pustuloosne lööve, muljumine, suurenenud higistamine, urtikaaria, Harv Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse Teadmata Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne keratoos*, lame Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu9, liigesvalu, Sage Liigeste tursed

Aeg-ajalt Liigeste ja lihaste jäikus, osteonekroos* Harv Lihasnõrkus, artriit, rabdomolüüs/müopaatia Teadmata Kasvupeetus lastel* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus, Teadmata Krooniline neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne Harv Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Vedelikupeetus ja tursed, väsimus Sage Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

Aeg-ajalt Valu rindkeres, halb enesetunne Uuringud Väga sage Kehakaalu tõus Sage Kehakaalu langus Aeg-ajalt Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres, laktaatdehüdrogenaasi Harv Amülaasi tõus veres * Nendest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt imatiniibi turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteatised ja ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi plasmakontsentratsiooniga. 1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST patsientidel. 2 Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel. 3 Patsiendiaasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel. 4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja transformeerunud KML (KML–AP ja KML–BC) patsientidel. 5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML–AP ja KML–BC) patsientidel kui kroonilise KML patsientidel. 6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel. 8 Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest. 9 Turuletulekujärgselt on täheldatud imatiniibravi ajal või pärast ravi lõppu lihas-skeletivalu. 10 Skeletilihaste valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST patsientidel. 11 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel. 12 Sealhulgas nodoosne erüteem. Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML uuringutes on järjepidevalt täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste,  750 mg kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 109/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 109/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 109/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 109/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaan oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibi ravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Uuringus mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese

kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

Transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (selliste episoodide kestuse mediaan oli ligikaud üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniini aminotransferaasi) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mistõttu oli vajalik maksasiirdamine või patsient suri (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus „paranenud” või „tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine. 1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu. 6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine. 8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu. Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA01.

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR–ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c–Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (stem cell factor, SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (colony stimulating factor receptor, CSF- 1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR–alfa ja PDGFR–beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR–ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi nii BCR– ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinesid Philadelphia kromosoom-positiivse KML ja ägeda lümfoidse leukeemia (ALL) patsientidelt.

BCR–ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF) ja PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGFi ja SCFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni. KML kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Välja arvatud äsja diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite nõrgenemine või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud kolm suurt rahvusvahelist avatud kontrollgrupita II faasi uuringut Philadelphia kromosoom–positiivse (Ph+) kaugelearenenud, blastses kriisis või aktseleratsioonifaasis KML patsientidel, teiste Ph+ leukeemiatega patsientidel või kroonilises staadiumis, kuid eelnevalt ebaõnnestunud α–interferoonraviga KML patsientidel. Üks suur avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud III faasi uuring on tehtud esmakordselt diagnoositud Ph+ KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kõigis kliinilistes uuringutes olid 38...40% patsientidest > 60 aastased ja 10...12% patsientidest olid 70 aastased või vanemad.

Krooniline staadium, esmakordselt diagnoositud

Selles III faasi uuringus täiskasvanud patsientidel võrreldi imatiniibi monoteraapiat α–interferooni (IFN) ja tsütarabiini (Ara–C) kombinatsiooniga. Patsiendid, kellel puudus ravivastus (täieliku hematoloogilise vastuse puudumine kuue kuu möödudes, leukotsüütide arvu suurenemine, olulise tsütogeneetilise vastuse puudumine 24 kuu möödudes), kellel ravivastus kadus (täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise tsütogeneetilise ravivastuse kadu) või kellel arenes raske ravitalumatus, võidi üle viia alternatiivsesse ravirühma. Imatiniibi rühmas raviti patsiente annusega 400 mg ööpäevas. IFNi rühmas raviti patsiente IFNi sihtannusega 5 MRÜ/m2/ööpäevas subkutaanselt kombinatsioonis subkutaanse Ara–C annusega 20 mg/m2/ööpäevas 10 päeva/kuus.

Kokku randomiseeriti 1106 patsienti, 553 kumbagi rühma. Rühmad olid esialgsete näitajate põhjal hästi tasakaalus. Vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik 18...70 aastat), kusjuures 21,9% patsientidest olid 60-aastased ja vanemad. Mehi oli 59% ja naisi 41%; valgeid oli 89,9% ja mustanahalisi 4,7%. Seitse aastat pärast viimase patsiendi uuringusse värbamist oli esmavaliku ravi kestuse mediaan 82 ja 8 kuud vastavalt imatiniibi ja IFNi rühmas. Teisese valiku imatiniib-ravi kestuse mediaan oli 64 kuud. Esmavaliku imatiniib–ravi saavatel patsientidel oli keskmine ööpäevane annus üldjuhul 406±76 mg. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Progresseerumine defineeriti kui ükskõik milline järgmistest sündmustest: progresseerumine aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, surm, täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise tsütogeneetilise ravivastuse kadu või suurenenud leukotsüütide arv patsientidel, kellel ei saavutatud täielikku hematoloogilist ravivastust asjakohasest ravist hoolimata. Oluline tsütogeneetiline ravivastus, hematoloogiline ravivastus, molekulaarne ravivastus (minimaalse residuaalhaiguse hindamine), ajavahemik aktseleratsioonifaasi või blastse kriisini ja elulemus olid peamised teisesed tulemusnäitajad. Tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Ravivastus esmakordselt diagnoositud KML uuringus (84 kuu andmed)

(Parim reaktsioon) n=553 N=553 Hematoloogiline vastus Täielik hematoloogiline ravivastus 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* n (%) [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Tsütogeneetiline vastus Oluline ravivastus n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Täielik tsütogeneetiline ravivastus 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* CyR n (%) Osaline tsütogeneetiline ravivastus 34 (6,1%) 65 (11,8%) n (%) Molekulaarne ravivastus** Oluline ravivastus 12. kuuks (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Oluline ravivastus 24. kuuks (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Oluline ravivastus 84. kuuks (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p < 0,001, Fischeri täpne test ** Molekulaarse ravivastuse protsendiline osakaal baseerub kättesaadavatel näidetel Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast  4 nädalat): Leukotsüütide arv < 10 x 109/l, trombotsüüte < 450 x 109/l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres < 5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, basofiile < 20%, puudub ekstramedullaarne haigus Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%), vähene (36...65%) või minimaalne (66...95%). Oluline ravivastus (0...35%) hõlmab nii täieliku kui osalise ravivastuse. Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: Bcr–Ab1 transkriptide arvu ≥ 3 logaritmiline vähenemine perifeerses veres pärast 12–kuulist ravi võrrelduna algväärtusega (mõõdetud reaalajas kvantitatiivse pöördtranskriptaasi PCR meetodil).

Täieliku hematoloogilise ravivastuse, olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja täieliku tsütogeneetilise ravivastuse sagedused esmavaliku ravi puhul leiti Kaplan-Meieri hinnangfunktsiooni kasutades, mille puhul ravivastuse puudumised tsenseeriti viimase läbivaatuse kuupäeval. Seda hinnangfunktsiooni kasutades saadud kumulatiivsed ravivastuse sagedused esmavaliku imatiniib-ravi puhul vahemikus 12 kuni 84 kuud paranesid järgmiselt: täielik hematoloogiline ravivastus vastavalt 96,4% ning 98,4% ja täielik tsütoloogiline ravivastus vastavalt 69,5% ning 87,2%.

7-aastase järelkontrolli jooksul täheldati imatiniibi rühmas 93 (16,8%) progresseerumise juhtu: 37 (6,7%) juhul oli tegemist progresseerumisega aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi, 31 (5,6%) juhul olulise tsütogeneetilise ravivastuse kaoga, 15 (2,7%) juhul täieliku hematoloogilise ravivastuse kaoga või leukotsüütide arvu suurenemisega ning 10 (1,8%) juhul KML'ga mitteseotud surmadega. IFN+Ara–C rühmas täheldati aga 165 (29,8%) progresseerumise juhtu, millest 130 ilmnesid esmavaliku IFN+Ara–C ravi ajal.

Patsientide osa, kelle haigus ei progresseerunud 84 kuu möödudes aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, oli imatiniibi rühmas oluliselt kõrgem kui IFNi rühmas (92,5% versus 85,1%, p < 0,001). Aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi progresseerumise aastane määr vähenes ajas ning oli neljandal ja viiendal aastal vähem kui 1%. Progressioonivaba elulemus 84 kuu möödudes oli 81,2% imatiniibi rühmas ja 60,6% kontrollrühmas (p < 0,001). Imatiniibi kasutamisel vähenes progresseerumise aastane määr ajas ka kõigil teistel juhtudel.

Imatiniibi ja IFN+Ara–C rühmas suri kokku vastavalt 71 (12,8%) ja 85 (15,4%) patsienti. 84 kuu möödudes oli hinnatud üldine elulemus vastavalt 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) randomiseeritud imatiniibi ja IFN+Ara–C rühmas (p=0,073, logaritmiline astaktest). Tulemusnäitajat – haiguse progresseerumiseni kuluvat aega – mõjutab oluliselt suur IFN+Ara–C ravilt imatiniib–ravile üleviimise sagedus. Imatiniib-ravi toimet elulemusele kroonilises faasis, äsja diagnoositud KML puhul on täiendavalt uuritud ülaltoodud imatiniibi andmete retrospektiivses analüüsis koos esmaste andmetega ühest teisest III faasi uuringust, kus IFN+Ara–C (n=325) kasutati samasuguse skeemi alusel. Selles retrospektiivses analüüsis demonstreeriti imatiniibi paremust IFN+Ara–C ees üldise elulemuse suhtes (p < 0,001); 42 kuu jooksul suri 47 (8,5%) imatiniibi patsienti ja 63 (19,4%) IFN+Ara–C patsienti.

Tsütogeneetilise ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse määral oli ilmne toime pikaajalistele ravitulemustele imatiniib-ravi saanud patsientidel. 84. kuuks ei olnud aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi progresseerunud 96% (93%) patsientidest, kes olid 12. kuuks saavutanud täieliku (osalise) tsütogeneetilise ravivastuse, ning ainult 81% patsientidest, kellel puudus 84. kuul oluline tsütogeneetiline ravivastus (p < 0,001 üldiselt, p=0,25 võrreldes täielikku ja osalist tsütogeneetilist ravivastust). Patsientidel, kellel esines täielik Bcr–Abl transkriptide arvu vähemalt 3–logaritmiline vähenemine pärast 12-kuulist ravi, oli 99% tõenäosus jääda 84 kuuks aktseleratsioonifaasi/blastse kriisi progressioonivabaks. Samasugused tulemused saadi ka 18 kuu andmete analüüsil. Annuse suurendamine oli selles uuringus lubatud annuselt 400 mg ööpäevas kuni 600 mg ööpäevas, seejärel 600 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas. Pärast 42 kuulist jälgimist leidis 11 patsiendil kinnitust tsütogeneetilise ravivastuse kadumine (nelja nädala jooksul). Nendest 11-st patsiendist neljal suurendati annust 800 mg-ni ööpäevas, nendest kaks saavutasid uuesti tsütogeneetilise ravivastuse (üks osalise ja teine täieliku, hiljem ka molekulaarse ravivastuse). Annust ei suurendatud 7 patsiendil ning neist ainult ühel taastus tsütogeneetiline ravivastus. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem nendel 40 patsiendil, kellel annust suurendati 800 mg-ni ööpäevas võrrelduna patsientide populatsiooniga enne annuse suurendamist (n=551). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid gastrointestinaalsed hemorraagiad, konjunktiviit ja transaminaaside või bilirubiini taseme tõus. Teised kõrvaltoimed esinesid kas sama või väiksema sagedusega.

Krooniline staadium, interferoonravi ebaõnnestumine

532 täiskasvanud patsiendil alustati ravi annusega 400 mg. Patsiendid jaotusid kolme peamisse rühma: hematoloogiline ebaõnnestumine (29%), tsütogeneetiline ebaõnnestumine (35%) või interferooni talumatus (36%). Patsiendid olid eelnevalt saanud IFNi ravi annustega ≥ 25x106 RÜ/nädalas

mediaanselt 14 kuud ja olid kõik hilises kroonilises staadiumis; diagnoosist oli möödunud mediaanselt 32 kuud. Uuringu esmane tulemusväljund oli oluline tsütogeneetiline vastus (täielik pluss osaline ravivastus, 0 kuni 35% Ph+ metafaase luuüdis).

Selles uuringus saavutas 65% patsientidest olulise tsütogeneetilise vastuse, mis 53%-l patsientidest oli täielik (kinnitunud 43%) (tabel 3). Täielik hematoloogiline vastus saavutati 95%-l patsientidest.

Aktseleratsioonifaas

Osales 235 täiskasvanud patsienti KML aktseleratsioonifaasis. Esimesed 77 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ning ülejäänud 158 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogiline ravivastus, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (st blastid kadunud luuüdist ja verest, kuid ilma täieliku perifeerse vere normaliseerumiseta nagu täieliku reaktsiooni puhul) või KML kroonilise faasi taastumisena. Kinnitunud hematoloogiline vastus saavutati 71,5% patsientidel (table 3). Oluline oli, et 27,7% patsientidest saavutasid ka olulise tsütogeneetilise vastuse, mis oli täielik 20,4% patsientidel (kinnitus 16% patsientidest). Annusega 600 mg ravitud patsientide progressioonivaba elulemus ja üleüldine elulemus olid hinnanguliselt keskmiselt vastavalt 22,9 ja 42,5 kuud.

Müeloidne blastne kriis

Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi taastumisena (kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p = 0,0220). Eelulemuse mediaaniks hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel. Lümfoidne blastne kriis

I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3 Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel

Hematoloogiline ravivastus1 95% (92,3…96,3) 71% (65,3…77,2) 31% (25,2…36,8) Täielik hematoloogiline 95% 42% 8% ravivastus Leukeemia tunnuste Ei ole kohaldatav 12% 5% puudumine Kroonilise staadiumi Ei ole kohaldatav 17% 18% taastumine Oluline tsütogeneetiline 65% (61,2…69,5) 28% (22,0…33,9) 15% (11,2…20,4) ravivastus2 Täielik 53% 20% 7% r(aKviinvnaisttautus2d 3) [95% CI] (43%) [38,6…47,2] (16%) [11,3…21,0] (2%) [0,6…4,4] O sal ine 12% 7% 8% r avivastus2 1 1 HeC moamtoplloeoteg ilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast  4 nädalat): Täie lik hematoloogiline vastus: Uuring 0110 [leukotsüütide arv < 10 x 109/l, trombotsüüte < 45 0x109/l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres < 5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, baso fiile < 20%, puudub ekstramedullaarne haaratus] ja uuringutes 0102 ja 0109 [absoluutne neutrToäf(iCiliodnef iarrmv e≥d 31), 5[9 x5 %10 C 9/lI,] trombotsüüte ≥ 100 x 109/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus] Leukeemia tunnuste puudumine: Samad, nagu ülal, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 109/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 109/l (ainult 0102 ja 0109) Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas (ainult 0102 ja 0109). 2Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid: Oluline vastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%) 3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut. Lapsed

Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega 260 mg/m2/ööpäevas (n=5), 340 mg/m2/ööpäevas (n=9), 440 mg/m2/ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m2/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse; oluline tsütogeneetiline vastus esines seega 77% patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 kroonilises faasis KML esmakordse diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m2/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu.

Imatiniibravi tulemusel tekkis KML esmakordse diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8 nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, Kaplan-Meier’i hinnanguline mediaan oli 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR–ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ph+ ALL kliinilised uuringud

Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL

Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioon-kemoteraapiaga 55 esmakordselt diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR–ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapia grupis pärast 2 nädalat kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR–ABL transkriptide tase mõlemas grupis ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse või üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui haigusvaba elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211 esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (vt tabel 4) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollgrupi näitajatest (haigusvaba elulemus p < 0,001; üldine elulemus p < 0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga Uuring ADE10

Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Remissiooni DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16; induktsioon VCR 1 mg i.v., päevadel 7, 14;

Konsolidatsioonravi MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15; I, III, V 6–MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...20 Konsolidatsioonravi Ara–C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…5; II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5

Uuring AAU02

Induktsioonravi (de Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1...3, 15...16; novo Ph+ ALL) VCR koguannus 2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22;

Konsolidatsioon (de Ara–C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), päevadel 1…4; novo Ph+ ALL) mitoksantroon 10 mg/m2 i.v. päevadel 3…5; Uuring ADE04

Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Induktsioonravi I DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5;

Induktsioonravi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Konsolidatsioonravi DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5;

Uuring AJP01 Induktsioonravi CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1;

Konsolidatsioonravi Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes koos Säilitusravi VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1; Uuring AUS01

Induktsioon- Hüper–CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1...3; konsolidatsioonravi vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11; Säilitusravi VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul; Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS-i profülaktikaks.

Ara–C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6– MP: 6–merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed

Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said imatiniibi (340 mg/m2/ööpäev) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniib–ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniib–ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4–aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,9% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist. Tabel 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1 VP–16 (100 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1…5 (3 nädalat) Ifosfamiid (1,8 g/m2/ööpäev, IV): päevadel 1…5 Konsolidatsioonirühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (3 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või Reinduktsioonirühm 1 VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2 Intensiivrühm 1 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või Reinduktsioonirühm 2 VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2

Intensiivrühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või Säilitusravi MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (8–nädalased tsüklid) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või Tsüklid 1...4 PO q6h x 6 annust)iii: päevadel 2 ja 3 Säilitusravi Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5) (8–nädalased tsüklid) 12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1 Tsükkel 5 ja CNS2 Säilitusravi VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 29 (8–nädalased tsüklid) DEX (6 mg/m2/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33 Tsüklid 6…12 6–MP (75 mg/m2/ööpäev, PO): päevadel 1…56 G–CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP–16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV = intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA–C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6–MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L–ASP = L– asparaginaas, PEG–ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2–merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on < 0,1 µM, q6h = iga 6 tunni järel, Gy= Grei Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales 128 patsienti (vanuses 1 kuni < 18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel. Retsidiveeruv/refraktaarne Ph+ ALL

Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid

411 uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan vahemikku 2,6...3,1 kuud ning üldine elulemuse mediaan 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollgrupiga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat.

Pikaajaliste ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks imatiniibi saanud patsientidelt, kellel on müeloproliferatiivsed kasvajad PDGFR- β rekombinatsiooniga, loodi vaatlusandmetel põhinev register (uuring L2401). Registrisse võetud 23 imatiniibi kasutanud patsiendi ööpäevane annuse mediaan oli 264 mg (vahemik: 100...400 mg) ning kestuse mediaan 7,2 aastat (vahemik 0,1...12,7 aastat). Vaatlusandmetel põhineva registri omaduste tõttu saadi hematoloogilise, tsütogeneetilise ja molekulaarse hindamise andmed vastavalt 22-lt, 9-lt ja 17-lt patsiendilt 23-st. Andmete konservatiivsel käsitlemisel, mille korral loeti andmete puudumist ravivastuse puudumiseks, täheldati 20/23 (87%) patsientidest täielikku hematoloogilist ravivastust, 9/23 (39,1%) täielikku tsütogeneetilist ravivastust ning 11/23 (47,8%) molekulaarset ravivastust. Kui ravivastuse määra arvutamisel võeti arvesse patsiente, kellel oli vähemalt üks valiidne hindamine, olid täieliku hematoloogilise, täieliku tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse määrad vastavalt 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) ja 11/17 (64,7%).

Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR mõõtmisel. Hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse püsimise mediaan oli vastavalt 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi. MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis kirjeldati 5 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5...340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatele

Abl, Kit või PDGFR proteiin–türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1–PDGFRalfa liit–kinaas– positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1–PDGFRalfa positiivsed HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1–PDGFRalfa liit–kinaas–positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni mediaanselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati järgmiste organite/organsüsteemide häirete osas: südame, närvisüsteemi, naha- ja nahaaluskoe, respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsed ja seedetrakti häired. HES/KEL diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 3 HES ja KEL PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2...16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200...400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringud Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollgrupita rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord päevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin- biotiinperoksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Group’i (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 6.

Tabel 6 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

Parim ravivastus n (%) Täielik ravivastus 1 (0,7) Osaline ravivastus 98 (66,7) Stabiilne haigus 23 (15,6) Progresseeruv haigus 18 (12,2) Ei ole hinnatav 5 (3,4) Ei ole teada 2 (1,4)

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (keskmine jälgimisaeg 31 kuud). Keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI 106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Keskmist elulemuse taset ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon 68%. Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati Imatinib

Accord’i annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel. Päevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse suurendamise järel 6 osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta Imatinib Accord’i ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni haigetel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

Adjuvantravi kliinilised uuringud Adjuvantraviks kasutatuna uuriti Imatinib Accord’i mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: Imatinib Accord annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatinib Accord’i toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: Imatinib Accord’i rühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30...mittehinnatav]; [14...mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p < 0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem Imatinib Accord’i (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p < 0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk umbes 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud alagrupi analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskigrupis. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski- Riskitase Patsientide Juhtumite arv / Üldine riskisuhe RVE määr (%) kriteerium määr (%) patsientide arv (95%CI)* 12. kuu 24. kuu NIH Madal 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Keskmine 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Kõrge 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Väga madal 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Madal 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Keskmine 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Kõrge 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 * Täielik järelkontrolli periood; NE – ei ole hinnatav

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi Imatinib Accord’i 400 mg/ööpäevas 12 kuulist ravi ja 36 kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST osaline lõikus ja üks järgnevaist: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat

(vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud Imatinib Accord’i ravi pikendas oluliselt RVE võrreldes 12-kuulise Imatinib Accord’i raviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabel 8, Joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud Imatinib Accord’i ravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise Imatinib Accord’i raviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabel 8, Joonis 2).

Pikem ravi kestvus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 8 12-kuuline ja 36-kuuline Imatinib Accord’i ravi (SSGXVIII/AIO Uuring)

RVE %(CI) %(CI) 12 kuud 93,7 (89,2...96,4) 95,9 (91,9...97,9) 24 kuud 75,4 (68,6...81,0) 90,7 (85,6...94,0) 36 kuud 60,1 (52,5...66,9) 86,6 (80,8...90,8) 48 kuud 52,3 (44,0...59,8) 78,3 (70,8...84,1) 60 kuud 47,9 (39,0...56,3) 65,6 (56,1...73,4) Elulemus 36 kuud 94,0 (89,5...96,7) 96,3 (92,4...98,2) 48 kuud 87,9 (81,1...92,3) 95,6 (91,2...97,8) 60 kuud 81,7 (73,0...87,8) 92,0 (85,3...95,7)

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT populatsioon)

s u s o n ä e õ t e s u m P < 0,0001 e lu Riski määr 0,46 le a (95% Cl, 0,32…0,65) b a v iv —— (1) Imatiniib 12 MO: 199 84 115 iid ----- (2) Imatiniib 36 MO: 198 50 148 is te │││ Tsenseeritud vaatlusandmed R Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50 Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnangud üldisele elulemusele (ITT populatsioon) s u s o ä n e õ P = 0,019 t e Riski määr 0,45 s u (95% Cl, 0,22…0,89) N Snd Tsen m e 199 25 174 lu le —— (1) Imatiniib 12 kuud 198 12 186 e s ----- (2) Imatiniib 36 kuud id lÜ │││ Tsenseeritud vaatlusandmed Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 c-Kit-positiivse GIST pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST patsientidest puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse

esinemiseni.

PDFS kliinilised uuringud Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 dermatofibrosarcoma protuberans’iga (PDFS) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFSga patsiendid olid vanuses 23...75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFSga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli ravi kestuse mediaan 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest imatiniibiga ravitud PDFS patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi kestuse mediaan vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)], või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibi ravivastuse saanutel.

PDFSi diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 5 PDFS ja PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400...520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi kasutamisel on keskmine absoluutne biosaadavus 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Manustamisel koos rasvarikka toiduga vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (C vähenes 11% ja t pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes näitajatega tühja kõhu korral. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud. Jaotumine In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa–glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N–demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N–demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N–demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest (AUC ). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest. (0-48h) In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atseetaminofeen,

atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC 50 mikroM) ja flukonasool (IC 118 mikroM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral. Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. K väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l. Imatiniibi i maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5–fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (K = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud K väärtus on siiski palju i i kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5–fluorouratsiili või paklitakseeliga. Eritumine Pärast imatiniibi 14Cmärgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena. Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. 25...1000 mg imatiniibi suukaudsel tõusvas annuses manustamisel suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5–kordne. Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist. Populatsiooni farmakokineetika

KML patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2/ööpäevas sama plasmakontsentratsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2/ööpäevas näitas 1,7–kordset ravimi kumuleerumist, kui ööpäevast annust manustati korduvalt. Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) lastel kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens

vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi plasmakontsentratsioon laste hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastav happelise alfa– glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel arvatavasti sarnane , kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi plasmakontsentratsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nefroosina. Vere uurea (blood urea nitrogen, BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13–nädalases uuringus annustega  6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust. 39–nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (no observed adverse effect level, NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni

mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste  30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel. Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect level, NOEL) nii emasloomade kui F põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest). Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste ≤ 30 mg/kg kasutamisel. Uusi sihtelundeid ei leitud noortel rottidel läbiviidud toksilisuse uuringus (10. kuni 70. päev pärast sündi), mille eesmärgiks oli avastada uusi sihtelundeid täiskasvanud rottidel. Noorte rottide toksilisuse uuringus täheldati toimet kasvule, tupe avanemisele ja eesnaha eraldumisele ligikaudu 0,3- kuni 2- kordse keskmise laste plasmakontsentratsiooni korral, mis saadi kasutades kõrgeimat soovituslikku annust 340 mg/m2. Lisaks täheldati noortel rottidel suremust (pesast võõrutamise ajal) ligikaudu 2- kordse keskmise laste plasmakontsentratsiooni korral, mis saadi kasutades kõrgeimat soovituslikku annust 340 mg/m2. Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg/ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealise ja mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kgöö/päevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele päevasele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2/ööpäevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7-või 1-kordsele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas ja 1,2-kordsele plasmakontsentratsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2/ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks

neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel

südamepuudulikkust. Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Hüpromelloos 6 cps (E464) Mikrokristalliline tselluloos pH 102 Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) Polüetüleenglükool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

PVC/PVdC/Alu blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

Alu/Alu blistrid

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Imatinib Accord 100 mg tabletid

PVC/PVdC/Alu või Alu/Alu blistrid Pakend sisaldab 20, 60, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Imatinib Accord 100 mg tabletid on saadaval ka PVC/PVdC/Alu või Alu/Alu üksikannuselises perforeeritud blisterpakendi suurusega 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 või 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Imatinib Accord 400 mg tabletid

PVC/PVdC/Alu või Alu/Alu blistrid

Pakend sisaldab 10, 30, või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Imatinib Accord 400 mg tabletid on saadaval ka PVC/PVdC/Alu või Alu/Alu üksikannuselises perforeeritud blisterpakendis suurusega 30x1, 60x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Imatinib Accord 100 mg tabletid

EU/1/13/845/001-004 EU/1/13/845/005-008 EU/1/13/845/015-019 EU/1/13/845/023-027

Imatinib Accord 400 mg tabletid

EU/1/13/845/009-011 EU/1/13/845/012-014 EU/1/13/845/020-022 EU/1/13/845/028-030

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. aprill 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

20 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti 120x1 õhukese polümeerikattega tabletti 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult vastavalt arsti juhistele.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVdC/Alu blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/845/001-004 EU/1/13/845/005-008 EU/1/13/845/015-019 EU/1/13/845/023-027

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imatinib Accord 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult vastavalt arsti juhistele.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVdC/Alu blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/845/009-011 EU/1/13/845/012-014 EU/1/13/845/020-022 EU/1/13/845/028-030

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imatinib Accord 400 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne