Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IVEMEND 150 mg infusioonilahuse pulber.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Viaal sisaldab fosaprepitantdimeglumiini koguses, mis vastab 150 mg fosaprepitandile, mis vastab 130,5 mg aprepitandile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 1 mg fosaprepitanti (1 mg/ml) (vt lõik 6.6).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber. Valge kuni tuhmvalge amorfne pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Tugevalt ja mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamine täiskasvanutel ja lastel vanuses 6 kuud ja rohkem.
IVEMEND 150 mg manustatakse osana kombinatsioonravist (vt lõik 4.2).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Täiskasvanud Soovitatav annus on 150 mg manustatuna 20…30 minutit kestva infusioonina 1. päeval ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapiat (vt lõik 6.6). IVEMEND’i peab manustama samaaegselt koos kortikosteroidiga ja 5-HT antagonistiga, nagu on näidatud allpool olevas tabelis. Järgnevaid skeeme on soovitatav kasutada emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks: Tabel 1. Soovitatavad annused tugevalt emetogeense kemoteraapia raviskeemiga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks täiskasvanutel
IVEMEND 150 mg intravenoosselt puudub puudub puudub Deksametasoon 12 mg suukaudselt 8 mg 8 mg 8 mg 5-HT 5-HT antagonistide puudub puudub puudub 3 3 antagonistid standardannused. Vt
Deksametasooni peab manustama 30 minutit enne kemoteraapiat 1. päeval ning 2...4. päeva hommikul. Deksametasooni peab manustama ka 3. ja 4. päeva õhtul. Deksametasooni annuse puhul on arvestatud toimeainete koostoimeid. Tabel 2. Soovitatavad annused mõõdukalt emetogeense kemoteraapia raviskeemiga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks täiskasvanutel
IVEMEND 150 mg intravenoosselt Deksametasoon 12 mg suukaudselt 5-HT antagonistide 5-HT antagonistide 3 3 Deksametasooni peab manustama 30 minutit enne kemoteraapiat 1. päeval. Deksametasooni annuse puhul on arvestatud toimeainete koostoimeid. Lapsed Lapsed vanuses 6 kuud ja rohkem, kehakaaluga mitte alla 6 kg Tabelis 3 on esitatud IVEMEND’i soovitatav annustamisskeem manustamisel koos 5-HT antagonistiga (koos kortikosteroidiga või ilma) tugevalt emetogeense kemoteraapia (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC) või mõõdukalt emetogeense kemoteraapia (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC)) ühe- või mitmepäevaste kemoteraapia raviskeemidega seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks. Ühepäevased kemoteraapia skeemid hõlmavad raviskeeme, mille puhul HEC või MEC manustatakse vaid ühe päeva jooksul. Mitmepäevane kemoteraapia raviskeem tähendab, et HEC või MEC manustatakse 2 või enama päeva jooksul. Alternatiivne annustamisskeem, mida võib kasutada ühepäevaste kemoteraapia raviskeemide korral, on esitatud tabelis 4.
Annustamine ühe- või mitmepäevaste kemoteraapia raviskeemide korral Ühe- või mitmepäevaseid HEC või MEC raviskeeme saavatele lastele manustatakse 1., 2. ja 3. päeval IVEMEND’i intravenoosse infusioonina tsentraalveeni kateetri kaudu. 2. ja 3. päeval võib IVEMEND’i asemel kasutada EMEND kapsleid või EMEND suukaudset suspensiooni, nagu näidatud tabelis 3. Vt vastavaid annustamisjuhiseid EMEND kapslite või EMEND suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.
Tabel 3. Soovitatavad annused ühe- või mitmepäevaste HEC või MEC raviskeemidega seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks lastel
IVEMEND* 12-aastased ja 115 mg 80 mg 80 mg
Deksametasoon** Igas vanuses Kui samaaegselt manustatakse kortikosteroidi, nt
5-HT antagonist Igas vanuses Vt soovitatavat annust valitud 5-HT antagonisti 3 3 * 12-aastastele ja vanematele lastele manustatakse IVEMEND’i intravenoosselt 30 minuti jooksul, lõpetades infusiooni ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia alustamist. Alla 12-aastastele patsientidele manustatakse IVEMEND’i intravenoosselt 60 minuti jooksul, lõpetades infusiooni ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia alustamist. ** Deksametasooni tuleb manustada 1. päeval 30 minutit enne kemoteraapia algust.
Alternatiivne annustamine ühepäevaste kemoteraapia raviskeemide korral Lastele, kes saavad ühepäevast HEC või MEC, võib 1. päeval manustada IVEMEND’i intravenoosse infusioonina tsentraalveeni kateetri kaudu.
Tabel 4. Alternatiivne annustamine ühepäevaste HEC või MEC raviskeemidega seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks lastel IVEMEND* 12-aastased ja vanemad lapsed 150 mg
Deksametasoon** Igas vanuses lapsed Kui samaaegselt manustatakse 5-HT antagonist Igas vanuses lapsed Vt soovitatavat annust valitud * 12-aastastele ja vanematele lastele manustatakse IVEMEND’i intravenoosselt 30 minuti jooksul, lõpetades infusiooni ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia alustamist. Alla 12-aastastele patsientidele manustatakse IVEMEND’i intravenoosselt 60 minuti jooksul, lõpetades infusiooni ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia alustamist. ** Deksametasooni tuleb manustada 1. päeval 30 minutit enne kemoteraapia algust. IVEMEND’i ohutus ja efektiivsus alla 6 kuu vanustel imikutel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Üldine teave Efektiivsuse andmeid kombineerimise kohta teiste kortikosteroidide ja 5-HT antagonistidega on vähe. Lisainformatsioon samaaegse manustamise kohta koos kortikosteroididega vt lõik 4.5. Lugege samaaegselt manustatavate 5-HT antagonistide ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Patsientide erigrupid ≥ Eakad ( 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2). Sugu Soo põhjal ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. IVEMEND’i tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Manustamisviis IVEMEND 150 mg manustatakse intravenoosselt ning seda ei tohi manustada intramuskulaarsel ega subkutaansel teel. Intravenoosne manustamine täiskasvanutele toimub eelistatavalt 20…30 minutit kestva veeniinfusiooni teel. Intravenoosne manustamine lastele vanuses 6 kuud ja rohkem peab soovitatavalt toimuma tsentraalveeni kateetri kaudu ning manustamise kestus peab olema 12-aastastel ja vanematel lastel 30 minutit, alla 12-aastastel 60 minutit (vt lõik 6.6). IVEMEND’i ei tohi manustada boolussüstena ega lahjendamata lahusena.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Koosmanustamine pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiendid Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb IVEMEND’i kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).
CYP3A4 koostoimed Ettevaatusega tuleb IVEMEND’i ja suukaudset aprepitanti kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset suukaudset ravi toimeainetega, mis metaboliseeruvad põhiliselt CYP3A4 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline vahemik, nagu tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, tungaltera alkaloidi derivaadid, fentanüül ja kinidiin (vt lõik 4.5). Lisaks peab eriti ettevaatlik olema irinotekaani samaaegsel manustamisel, kuna selle kombinatsiooni kasutamisel võib toksilisus suureneda.
Koosmanustamine varfariiniga (CYP2C9 substraat) Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR, International Normalised Ratio) kontrollida 14 päeva jooksul pärast fosaprepitandi manustamist (vt lõik 4.5).
Koosmanustamine hormonaalsete kontratseptiividega Hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus võib väheneda fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast seda. Fosaprepitandi ravi ajal ja 2 kuud pärast fosaprepitandi viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5). Ülitundlikkusreaktsioonid Fosaprepitandi infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni on tekkinud kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas õhetus, erüteem, hingeldus ja anafülaksia/anafülaktiline šokk. Need ülitundlikkusreaktsioonid on üldjuhul taandunud infusiooni lõpetamise ja sobiva ravi manustamise järgselt. Patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, ei soovitata infusiooni uuesti alustada.
Manustamise ja süstekoha reaktsioonid IVEMEND’i kasutamisel on teatatud infusioonikoha reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Enamikust rasketest infusioonikoha reaktsioonidest (sh tromboflebiit ja vaskuliit) teatati vesikantkemoteraapia samaaegsel manustamisel (nt antratsükliinipõhise), eeskätt kui see oli seotud ekstravasatsiooniga. Mõnedel patsientidel, kes said samaaegselt vesikantkemoteraapiat, teatati ka nekroosist. Suuremate annuste puhul on täheldatud kerget süstekoha tromboosi ilma samaaegse vesikantkemoteraapiata.
IVEMEND’i ei tohi manustada boolussüstena, seda tuleb alati lahjendada ja manustada aeglase veeniinfusiooni teel (vt lõik 4.2). IVEMEND’i ei tohi manustada lihasesse ega naha alla (vt lõik 5.3). Kui tekivad paiksed ärritusnähud, tuleb süstimine või infusioon lõpetada ja manustada ravimit teise veeni.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Veenisiseselt manustatud fosaprepitant muudetakse kiiresti aprepitandiks.
Ühekordse annusena manustatud fosaprepitant 150 mg on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Fosaprepitandil ei tundu olevat koostoimeid transportvalgu P-glükoproteiiniga, mida näitab koostoimete puudumine suukaudse aprepitandi ja digoksiini vahel. Fosaprepitandi puhul on oodatav väiksem või mitte suurem CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronisatsiooni induktsioon kui suukaudse aprepitandi manustamise puhul. Puuduvad andmed toime kohta CYP2C8 ja CYP2C19 aktiivsusele. Pärast fosaprepitandi intravenoosset manustamist võivad koostoimed teiste ravimitega tekkida tõenäoliselt nende toimeainete puhul, millel on koostoimeid suukaudse aprepitandiga. Koostoimete tekkevõimalus mitmepäevaste fosaprepitandi raviskeemide korral ei ole eeldatavasti suurem kui suukaudse aprepitandi raviskeemide korral. Seetõttu on IVEMEND’i ja teiste ravimpreparaatide lastel kasutamise soovituste aluseks fosaprepitandi ja aprepitandi uuringutest täiskasvanute kohta kogutud andmed. IVEMEND ja EMEND kombinatsiooni raviskeemide kasutamisel lugege palun EMEND kapslite või EMEND suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.5.
Järgnev teave on saadud uuringutest suukaudse aprepitandiga ja uuringutest intravenoosse fosaprepitandi üksikannusega, mis manustati koos deksametasooni, midasolaami või diltiaseemiga.
Fosaprepitandi toime teiste toimeainete farmakokineetikale CYP3A4 inhibeerimine CYP3A4 nõrga inhibiitorina võib fosaprepitant 150 mg üksikannus põhjustada CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate samaaegselt manustatud toimeainete lühiajalist plasmakontsentratsiooni suurenemist. CYP3A4 substraatide kogu ekspositsioon võib suureneda 1. ja 2. päeval kuni ligikaudu 2 korda pärast fosaprepitant 150 mg üksikannusega koosmanustamist. Fosaprepitanti ei tohi
manustada samaaegselt pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga. CYP3A4 inhibeerimine fosaprepitandi poolt võib põhjustada nende toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemise, mis võib põhjustada potentsiaalselt tõsiseid või eluohtlikke reaktsioone (vt lõik 4.3). Fosaprepitandi ja peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate kitsa terapeutilise vahemikuga toimeainete, nagu tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse, everoliimuse, alfentaniili, diergotamiini, ergotamiini, fentanüüli ja kinidiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kortikosteroidid Deksametasoon. Manustamisel koos fosaprepitandiga tuleb suukaudse deksametasooni annuseid vähendada ligikaudu poole võrra (vt lõik 4.2). 150 mg fosaprepitandi manustamisel ühekordse intravenoosse annusena 1. päeval suurenes CYP3A4 substraadi deksametasooni AUC 0…24h 1. päeval 100%, 2. päeval 86% ja 3. päeval 18%, kui deksametasooni manustati samaaegselt ühekordse 8 mg suukaudse annusena 1., 2. ja 3. päeval.
Kemoterapeutikumid Fosaprepitant 150 mg ja kemoterapeutikumide koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, tuginedes suukaudse aprepitandi ning dotsetakseeli ja vinorelbiiniga läbiviidud uuringutele, ei ole oodata, et IVEMEND 150 mg-l oleks kliiniliselt olulisi koostoimeid intravenoosselt manustatud dotsetakseeli ja vinorelbiiniga. Ei saa välistada koostoimeid suukaudsete kemoterapeutikumidega, mis metaboliseeruvad peamiselt või osaliselt CYP3A4 vahendusel (nt etoposiid, vinorelbiin). Patsientide puhul, kes saavad põhiliselt või osaliselt CYP3A4 poolt metaboliseeritavaid ravimeid, peab olema ettevaatlik ja vajalikuks võib osutuda täiendav jälgimine (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on aprepitandi ja ifosfamiidi koosmanustamise järel teavitatud neurotoksilisuse juhtudest, mis on ifosfamiidi võimalik kõrvaltoime.
Immunosupressandid Pärast fosaprepitandi 150 mg ühekordse annuse manustamist on oodata CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate immunosupressantide (nt tsüklosporiin, takroliimus, everoliimus ja siroliimus) ekspositsiooni mööduvat mõõdukat suurenemist kahe päeva jooksul, millele võib järgneda vähene langus. Arvestades ekspositsiooni suurenemise lühiajalist kestust, ei ole soovitatav immunosupressantide annuse vähendamine terapeutilise annuse jälgimise alusel IVEMEND’i manustamise päeval ja sellele järgneval päeval.
Midasolaam 150 mg fosaprepitandi manustamisel ühekordse veenisisese annusena 1. päeval suurenes midasolaami AUC 0…∞ 1. päeval 77% ja 4. päeval toime puudus, kui midasolaami manustati samaaegselt ühekordse 2 mg suukaudse annusena 1. ja 4. päeval. Esimesel päeval ühekordse annusena manustatud fosaprepitant 150 mg on nõrk CYP3A4 inhibiitor; 4. päeval puuduvad tõendid CYP3A4 inhibeerimise või indutseerimise kohta. Midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaam, triasolaam) plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalike toimetega tuleb arvestada nende ravimite samaaegsel manustamisel koos IVEMEND’iga.
Diltiaseem Fosaprepitant 150 mg ja diltiaseemi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, järgnevat fosaprepitant 100 mg-ga läbi viidud uuringut peaks arvesse võtma, kui kasutatakse IVEMEND 150 mg koos diltiaseemiga. Kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidel viis 100 mg fosaprepitandi infusioon 15 minuti jooksul koos 120 mg diltiaseemiga 3 korda päevas diltiaseemi AUC 1,4-kordse suurenemiseni ning vererõhu vähese, kuid kliiniliselt olulise languseni, kuid ei põhjustanud südame löögisageduse või PR-intervalli kliiniliselt olulist muutust.
Induktsioon Midasolaami koostoimete uuringus ei põhjustanud fosaprepitandi ühekordne 150 mg annus 1. ja 4. päeval CYP3A4 induktsiooni. On arvatav, et IVEMEND põhjustaks väiksemat või ei põhjustaks suuremat CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronisatsiooni induktsiooni, kui 3-päevane raviskeem suukaudse aprepitandiga, mille puhul on täheldatud mööduvat induktsiooni maksimaalse toimega 6...8 päeva
pärast aprepitandi esimest annust. 3-päevane raviskeem suukaudse aprepitandiga põhjustas CYP2C9 substraatide AUC ligikaudu 30...35% vähenemist ja etinüülöstradiooli minimaalse kontsentratsiooni kuni 64% vähenemist. Toime kohta CYP2C8-le ja CYP2C19-le andmed puuduvad. Ettevaatlik peab olema varfariini, atsenokumarooli, tolbutamiidi, fenütoiini või teiste teadaolevalt CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate toimeainete manustamisel koos IVEMEND’iga. Varfariin Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb protrombiiniaega (INR) kontrollida ravi ajal ning 14 päeva jooksul pärast kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise vastast ravikuuri IVEMEND’iga (vt lõik 4.4).
Hormonaalsed kontratseptiivid Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast seda võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus. Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 2 kuud pärast kasutamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid.
5-HT antagonistid Fosaprepitant 150 mg ja 5-HT antagonistide koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, kliinilistes koostoimeuuringutes ei olnud suukaudse aprepitandil kliiniliselt olulist toimet ondansetrooni, granisetrooni või hüdrodolasetrooni (dolasetrooni aktiivne metaboliit) farmakokineetikale. Seetõttu, ei ole tõendeid selle kohta, et fosaprepitant 150 mg ja 5-HT antagonistide manustamisel oleks koostoimeid. Teiste ravimite toime aprepitandi farmakokineetikale fosaprepitant 150 mg manustamise tulemusel Fosaprepitandi manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi inhibiitorid) peab olema ettevaatlik, kuna selle tagajärjel suureneb tõenäoliselt aprepitandi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.4). Ketokonasool suurendas suukaudse aprepitandi terminaalset poolväärtusaega ligikaudu 3 korda. Vältida tuleb fosaprepitandi manustamist koos CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivate toimeainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), kuna selle tagajärjel väheneb aprepitandi plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda toime vähenemine. Fosaprepitandi ja naistepuna ürdi (Hypericum perforatum) samaaegset kasutamist ei soovitata. Rifampitsiin vähendas suukaudse aprepitandi keskmist terminaalset poolväärtusaega 68%. Diltiaseem Fosaprepitant 150 mg ja diltiaseemi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, järgnevat fosaprepitant 100 mg-ga läbi viidud uuringut peaks arvesse võtma, kui kasutatakse IVEMEND 150 mg koos diltiaseemiga. 100 mg fosaprepitandi infusioon 15 minuti jooksul koos 120 mg diltiaseemiga 3 korda päevas viis aprepitandi AUC 1,5-kordse suurenemiseni. Seda toimet ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvastased meetodid meestele ja naistele Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast seda võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus. Fosaprepitandi ravi ajal ja 2 kuud pärast fosaprepitandi viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Rasedus Puuduvad kliinilised andmed fosaprepitandi ja aprepitandi kasutamise kohta raseduse ajal. Fosaprepitandi ja aprepitandi võimalikku reproduktsioonitoksilisust ei ole täielikult iseloomustatud,
kuna loomkatsetes ei saanud saavutada ravimi kõrgemaid kontsentratsioone kui inimestel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Neurokiniini regulatsiooni muutuste võimalik mõju reproduktsioonile ei ole teada. IVEMEND’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine Aprepitant eritub lakteerivate rottide piima nii pärast fosaprepitandi veenisisest kui aprepitandi suukaudset manustamist. Ei ole teada, kas aprepitant eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole ravi ajal IVEMEND’iga rinnaga toitmine soovitatav.
Fertiilsus Fosaprepitandi ja aprepitandi võimalikke toimeid fertiilsusele ei ole täielikult iseloomustatud, sest loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada inimeste terapeutilisest ekspositsioonist suuremaid ekspositsiooni väärtusi. Need fertiilsuse uuringud ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet paaritumisvõimele, fertiilsusele, embrüo/loote arengule või spermatosoidide arvule ja liikuvusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
IVEMEND mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast IVEMEND’i manustamist võib esineda pearinglust ja väsimust (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes on fosaprepitandi erinevaid ravimvorme manustatud kokku 2687 täiskasvanule, sealhulgas 371 tervele isikule ja 2084 patsiendile, ning 299 lapsele ja noorukile, kellel esines kemoteraapiast põhjustatud iiveldus ja oksendamine (CINV). Kuna fosaprepitant muudetakse aprepitandiks, on fosaprepitandi kasutamisel oodata aprepitandiga seotud kõrvaltoimete esinemist. Aprepitandi ohutust on hinnatud ligikaudu 6500 täiskasvanul ning 184 lapsel ja noorukil.
Suukaudne aprepitant HEC saanud patsientidel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat ravi kui standardravi saanud täiskasvanutel, olid luksumine (4,6% versus 2,9%), alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (2,8% versus 1,1%), düspepsia (2,6% versus 2,0%), kõhukinnisus (2,4% versus 2,0%), peavalu (2,0% versus 1,8%) ja vähenenud söögiisu (2,0% versus 0,5%). MEC saanud patsientidel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat ravi kui standardravi saanud patsientidel, oli väsimus (1,4% versus 0,9%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus emetogeense vähiravi ajal aprepitandi skeemi järgi ravitud lastel oli suurem kui kontrollraviskeemi puhul, olid luksumine (3,3% versus 0,0%) ja õhetus (1,1% versus 0,0%).
Aprepitandi kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgnevaid kõrvaltoimeid, mille esinemissagedus oli suurem suukaudset aprepitanti sisaldavat ravi kui standardravi saanud täiskasvanutel või lastel, täheldati tugevalt ja mõõdukalt emetogeense kemoteraapiaga uuringu ühendatud analüüsis või müügiloa saamise järgselt.
Tabelis esitatud esinemissageduste kategooriad põhinevad täiskasvanute uuringutel; lastega läbi viidud uuringutes täheldatud esinemissagedused olid sarnased või väiksemad, kui tabelis ei ole näidatud teisiti. Mõningaid täiskasvanutel harvemini esinevaid kõrvaltoimeid ei täheldatud laste uuringutes üldse.
Esinemissagedused on toodud kui: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 5. Kõrvaltoimete loetelu – aprepitant
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid kandidoos, stafülokokkinfektsioon harv Vere ja lümfisüsteemi häired febriilne neutropeenia, aneemia aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired vähenenud söögiisu sage
Psühhiaatrilised häired ärevus aeg-ajalt Närvisüsteemi häired peavalu sage
Silma kahjustused konjunktiviit harv Kõrva ja labürindi kahjustused tinnitus harv Südame häired südamepekslemine aeg-ajalt
Vaskulaarsed häired kuumahood/õhetus aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja luksumine sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, düspepsia sage
Naha ja nahaaluskoe lööve, akne aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe lihasnõrkus, lihaskrambid harv kahjustused
Neerude ja kuseteede häired düsuuria aeg-ajalt
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Üldised häired ja väsimus sage manustamiskoha reaktsioonid
Uuringud ALAT aktiivsuse suurenemine sage
* Esimesel 5 päeval pärast kemoteraapiat olid iiveldus ja oksendamine efektiivsuse parameetriteks ja neist teatati kõrvaltoimetena ainult pärast seda.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõrvaltoimete profiil oli mitmetsüklilise nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense keemiaravi (kuni 6 lisatsüklit) täiskasvanutel läbi viidud uuringu puhul üldiselt sarnane esimese tsükliga.
Täiendavas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus 1169 täiskasvanud patsiendil, kes said aprepitanti ja tugevalt emetogeenset keemiaravi, oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane teistes aprepitandiga läbi viidud tugevalt emetogeense keemiaravi uuringutes täheldatuga.
Mitte-CINV uuringud Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati aprepitanti operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (postoperative nausea and vomiting, PONV) raviks saanud täiskasvanud patsientidel ja suurema esinemissagedusega kui ondansetrooni puhul, olid järgmised: ülakõhuvalu, ebanormaalsed soolehääled, kõhukinnisus*, düsartria, hingeldus, hüpesteesia, unetus, mioos, iiveldus, sensoorsed häired, ebamugavustunne kõhus, subiileus*, nägemisteravuse langus, vilisev hingamine. * Teatatud patsientidel, kes võtavad aprepitandi suuremaid annuseid.
Fosaprepitant Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid tugevalt emetogeenset keemiaravi saavad täiskasvanud patsiendid, hinnati ohutust 1143 patsiendil, kes said 1-päevast ravi IVEMEND 150 mg-ga, ja 1169 patsiendil, kes said 3-päevast ravi aprepitandiga. Lisaks on ühes platseebokontrolliga kliinilises uuringus mõõdukalt emetogeenset keemiaravi saavatel täiskasvanud patsientidel hinnatud ravimi ohutust 504 patsiendil, kes said IVEMEND 150 mg ühekordse annuse, võrreldes 497 kontrollravi saanud patsiendiga. 1-päevase i.v. raviskeemi ohutust toetas 3 aktiivse kontrolliga kliinilise uuringu koondanalüüs. Need uuringud viidi läbi 139 lapsega (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat), kes said kas HEC või MEC koos IVEMEND’i ühekordse annusega, mis vastas soovitatavale 1-päevasele raviskeemile või oli suurem.
3-päevase i.v. raviskeemi ohutust toetab üheharuline kliiniline uuring 100 lapsega (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat), kes said kas HEC või MEC ning IVEMEND’i 3-päevast ravi soovitatava annusega (vt lõik 4.2). 3-päevase i.v. fosaprepitandi raviskeemi ohutusprofiil lastel on sarnane 1-päevase fosaprepitandi raviskeemiga.
Fosaprepitandi ohutusprofiil täiskasvanutel ja lastel oli üldiselt sarnane aprepitandi puhul täheldatuga.
Fosaprepitandi kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgnevalt on loetletud kliinilistes uuringutes või müügiloa saamise järgselt fosaprepitanti saanud täiskasvanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed, mida ei ole kirjeldatud aprepitandi kasutamisel. Tabelis esitatud esinemissageduste kategooriad põhinevad täiskasvanute uuringutel; lastega läbi viidud
uuringutes täheldatud esinemissagedused olid sarnased või väiksemad. Mõningaid täiskasvanutel sageli esinevaid kõrvaltoimeid ei täheldatud laste uuringutes üldse. IVEMEND’i kasutamisel on teatatud infusioonikoha reaktsioonidest (vt lõik 4.4). Esinemissagedused on toodud kui: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 6. Kõrvaltoimete loetelu – fosaprepitant
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Vaskulaarsed häired õhetus, tromboflebiit (peamiselt aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe erüteem aeg-ajalt kahjustused Üldised häired ja infusioonikoha punetus, infusioonikoha valu, aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid infusioonikoha sügelus
Uuringud vererõhu tõus aeg-ajalt
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb katkestada ravi fosaprepitandiga ning rakendada üldtoetavat ravi ja jälgimist. Aprepitandi antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimite abil oksendamise esilekutsumine olla efektiivne.
Aprepitant ei ole hemodialüüsitav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, ATC-kood: A04AD12
Fosaprepitant on aprepitandi eelravim ning intravenoosse manustamise järgselt muudetakse see kiiresti aprepitandiks (vt lõik 5.2). Fosaprepitandi toimet üldise antiemeetilise toime tagamisel ei ole täielikult iseloomustatud, kuid ei saa välistada mööduvat toimet algfaasis. Aprepitant on inimese substants P neurokiniin 1 (NK) retseptorite selektiivne suure afiinsusega antagonist. Fosaprepitandi farmakoloogilise toime tagab aprepitant. 1-päevane fosaprepitandi raviskeem täiskasvanutel Tugevalt emetogeenne keemiaravi Randomiseeritud, paralleelgrupiga, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus võrreldi IVEMEND 150 mg (N = 1147) 3-päevase aprepitandi raviskeemiga (N = 1175) täiskasvanud patsientidel, kes said tsisplatiini (≥ 70 mg/m2) sisaldavat tugevalt emetogeenset kemoteraapiat.
Fosaprepitandi raviskeem koosnes 150 mg fosaprepitandi manustamisest 1. päeval kombinatsioonis ondansetrooni 32 mg intravenoosse annusega 1. päeval ning deksametasooni annustega 12 mg 1. päeval, 8 mg 2. päeval ning 8 mg kaks korda päevas 3. ja 4. päeval. Aprepitandi raviskeem koosnes 125 mg aprepitandi manustamisest 1. päeval ja 80 mg/päevas manustamisest 2. ja 3. päeval kombinatsioonis ondansetrooni 32 mg intravenoosse annusega 1. päeval ning deksametasooni annustega 12 mg 1. päeval ja 8 mg ööpäevas 2.-4. päeval. Pimemenetluse säilitamiseks kasutati fosaprepitandi platseebot, aprepitandi platseebot ja deksametasooni platseebot (3. ja 4. päeva õhtul) (vt lõik 4.2). Ehkki kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni 32 mg intravenoosset annust, ei ole see enam soovitatav annus. Vt tooteinfost teavet valitud 5-HT antagonisti sobiva annuse kohta. Efektiivsust hinnati järgmiste kombineeritud näitajate alusel: täielik ravivastus nii kogu perioodi jooksul kui ka hilises faasis ning oksendamise episoodide puudumine kogu perioodi jooksul. IVEMEND 150 mg osutus samaväärseks 3-päevase aprepitandi raviskeemiga. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte on toodud Tabelis 7. Tabel 7. Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavate ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja -faasi järgi – 1. tsükkel
TULEMUSNÄITAJAD* Fosaprepitanti Aprepitanti Erinevus † Täielik ravivastus Kokku§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1; 3,3) Hiline faas§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5; 3,7) Oksendamise puudumine Kokku§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3; 2,0) * Esmane tulemusnäitaja on paksus kirjas. **N: Täieliku ravivastuse esmasesse analüüsi hõlmatud täiskasvanud patsientide arv. † Erinevuse ja usaldusvahemiku (CI) arvutamisel kasutati Miettineni ja Nurmineni poolt esitatud meetodit ning kohandati vastavalt soole. ‡ Täielik ravivastus = oksendamise episoodide puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine. § Kokku = 0...120 tundi pärast tsisplatiinil baseeruva kemoteraapia alustamist. §§ Hiline faas = 25...120 tundi pärast tsisplatiinil baseeruva kemoteraapia alustamist Mõõdukalt emetogeenne keemiaravi Randomiseeritud paralleelgrupiga topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi ondansetrooni ja deksametasooni koos IVEMEND 150 mg-ga (N = 502) ja ainult ondansetrooni ja deksametasooni (kontrollrühm) (N = 498) mõõdukalt emetogeenset keemiaravi saavatel täiskasvanud patsientidel. Fosaprepitandi raviskeem hõlmas 150 mg fosaprepitandi manustamist 1. päeval kombinatsioonis suukaudse ondansetrooni kahe 8 mg annusega ning suukaudse deksametasooni 12 mg annusega. 2. ja 3. päeval said fosaprepitandi rühma patsiendid iga 12 tunni järel ondansetrooni platseebot. Kontrollrühma raviskeem hõlmas fosaprepitandi platseebot 150 mg i.v. 1. päeval kombinatsioonis suukaudse ondansetrooni kahe 8 mg annusega ja suukaudse deksametasooni 20 mg annusega. 2. ja 3. päeval said kontrollrühma patsiendid suukaudselt 8 mg ondansetrooni iga 12 tunni järel. Pimenduse säilitamiseks kasutati fosaprepitandi platseebot ja deksametasooni platseebot (1. päeval).
Fosaprepitandi efektiivsust hinnati esmaste ja teiseste tulemusnäitajate järgi, mis on loetletud tabelis 8. Fosaprepitant osutus efektiivsemaks võrreldes kontrollraviskeemiga täieliku ravivastuse saavutamisel hilises faasis ja kõigis faasides kokku.
Tabel 8. Mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja -faasi järgi
TULEMUSNÄITAJAD* Fosaprepitanti Kontrollravimit P-väärtus Täielik ravivastus† Hiline faas‡ 78,9 68,5 < 0,001 † Täielik ravivastus Kokku§ 77,1 66,9 < 0,001 Äge faas§§ 93,2 91 0,184 * Esmane tulemusnäitaja on tumedas kirjas. **N: Ravikavatsuslikku populatsiooni kaasatud täiskasvanud patsientide arv. † Täielik ravivastus = oksendamise episoodide puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine. ‡ Hiline faas = 25 kuni 120 tundi pärast keemiaravi alustamist. § Kokku = 0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi alustamist. §§ Äge = 0 kuni 24 tundi pärast keemiaravi alustamist. Joonisel 1 on Kaplan-Meieri kõverana näidatud kombineeritud analüüsis saadud eeldatav aeg esimese oksendamiseni.
Joonis 1. Mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate täiskasvanud patsientide
Lapsed Kolmes aktiivse kontrolliga avatud kliinilises uuringus manustati 6 kuu kuni 17 aasta vanustele lastele koos tugevalt või mõõdukalt emetogeense kemoteraapiaga fosaprepitandi üksikannus, mis vastas soovitatavale 1-päevasele raviskeemile (139 patsienti) või 3-päevasele raviskeemile (199 patsienti) või oli suurem, kombinatsioonis ondansetrooniga ja koos deksametasooniga või ilma. 1-päevast fosaprepitandi raviskeemi saanud lapsed 1-päevase fosaprepitandi raviskeemi efektiivsusandmed laste kohta on ekstrapoleeritud täiskasvanute tõendatud andmetest, kes said ravi 1-päevase fosaprepitandi raviskeemi järgi nagu kirjeldatud alalõigus „1-päevane fosaprepitandi raviskeem täiskasvanutel“.
1-päevase fosaprepitandi raviskeemi efektiivsus lastel on eeldatavasti sarnane 1-päevase fosaprepitandi raviskeemiga täiskasvanutel. 3-päevast fosaprepitandi raviskeemi saanud lapsed 3-päevase fosaprepitandi raviskeemi efektiivsusandmed laste kohta põhinevad tõenditel, mis saadi aprepitanti 3-päevase suukaudse raviskeemi alusel saanud lastelt.
3-päevase fosaprepitandi raviskeemi efektiivsus lastel on eeldatavasti sarnane 3-päevase suukaudse aprepitandi raviskeemiga. Täielik kliiniline teave suukaudse aprepitandiga läbi viidud uuringute kohta on esitatud EMEND kapslite ja EMEND suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttes.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Veenisiseselt manustatud fosaprepitant (aprepitandi eelravim) muudetakse kiiresti aprepitandiks. Fosaprepitandi kontsentratsioon plasmas ei ole määratav 30 minutit pärast infusiooni lõppu.
Aprepitant pärast fosaprepitandi manustamist Pärast 150 mg fosaprepitandi ühekordse veenisisese annuse manustamist 20 minutit kestva infusiooni teel tervetele täiskasvanud vabatahtlikele, oli aprepitandi keskmine AUC 0…∞ 35,0 maksimaalne kontsentratsioon 4,01 μg/ml. Jaotumine Aprepitandi seonduvus plasmavalkudega on suur, keskmiselt 97%. Eeldatavalt on inimestel pärast 150 mg fosaprepitandi ühekordse veenisisese annuse manustamist, aprepitandi geomeetriline keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (Vd ) ligikaudu 82 l. Biotransformatsioon Inimestelt saadud maksapreparaatide in vitro inkubatsiooni testis muudeti fosaprepitant kiiresti aprepitandiks. Lisaks leidis fosaprepitandi kiire ja peaaegu täielik konversioon aprepitandiks aset ka teistest inimese kudedest (sh neer, kops, niudesool) valmistatud S9 preparaatides. Sellest nähtub, et fosaprepitandi konversioon aprepitandiks võib toimuda paljudes kudedes. Inimestel muudeti veenisiseselt manustatud fosaprepitant kiiresti aprepitandiks 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu. Aprepitant läbib ulatusliku metabolismi. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab aprepitant ligikaudu 19% radioaktiivsusest plasmas 72 tunni jooksul pärast [14C]-fosaprepitandi, aprepitandi eelravimi, 100 mg annuse ühekordset veenisisest manustamist, mis näitab metaboliitide märkimisväärset sisaldust plasmas. Inimese plasmas on kindlaks tehtud aprepitandi kaksteist metaboliiti. Aprepitandi metabolism toimub suurel määral morfoliintsükli ja selle kõrvalahelate oksüdatsiooni teel ning tekkivatel metaboliitidel oli vaid nõrk aktiivsus. In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et aprepitant metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 ning vähesel määral CYP1A2 ja CYP2C19 vahendusel.
Pärast [14C]-fosaprepitandi 100 mg veenisisese annuse manustamist uriinis, roojas ja plasmas täheldatud kõiki metaboliite täheldati ka pärast [14C]-aprepitandi suukaudse annuse manustamist. 245,3 mg fosaprepitantdimeglumiini (vastab 150 mg fosaprepitandile) konversiooni käigus aprepitandiks vabaneb 23,9 mg fosforhapet ja 95,3 mg meglumiini. Eritumine Aprepitant ei eritu muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid erituvad uriiniga ja sapi kaudu roojaga. Pärast [14C]-fosaprepitandi ühekordse 100 mg annuse veenisisest manustamist tervetele isikutele leiti 57% radioaktiivsusest uriinis ja 45% roojas.
Aprepitandi farmakokineetika on mitte-lineaarne kogu kliinilise annusevahemiku lõikes. Aprepitandi terminaalne poolväärtusaeg pärast 150 mg fosaprepitandi intravenoosset manustamist oli ligikaudu 11 tundi. Aprepitandi plasma kliirensi geomeetriline keskmine pärast 150 mg fosaprepitandi intravenoosset manustamist oli ligikaudu 73 ml/min.
Farmakokineetika erijuhtudel Maksakahjustus: Fosaprepitandi metabolism toimub paljudes maksavälistes kudedes, seetõttu ei tohiks maksakahjustus mõjutada fosaprepitandi konversiooni aprepitandiks. Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A) ei mõjuta aprepitandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh klass B) mõju kohta aprepitandi farmakokineetikale. Puuduvad kliinilised või farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pugh klass C). Neerukahjustus: Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele manustati suukaudse aprepitandi ühekordne 240 mg annus.
Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes kogu (vaba ja valkudega seondunud) aprepitandi AUC 0… 21% ja C max 32% tervete isikutega võrreldes. Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi AUC 0… 42% ja C max 32%. Aprepitandi valkudega seonduvuse mõõduka vähenemise tõttu neeruhaiguse korral ei muutunud neerukahjustusega patsientidel oluliselt farmakoloogiliselt aktiivse vaba aprepitandi AUC tervete isikutega võrreldes. 4 või 48 tundi pärast ravimi manustamist teostatud hemodialüüsil ei olnud olulist mõju aprepitandi farmakokineetikale; dialüsaadis leiti alla 0,2% annusest.
Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.
Lapsed: Tabelis 9 on esitatud aprepitandi simuleeritud AUC 0…24h mediaan koos plasma maksimaalse kontsentratsiooni (C ) mediaaniga 1. päeval ning kontsentratsioonide mediaanid 1. päeva, 2. päeva ja max 3. päeva lõpul lastel vanuses 6 kuud kuni 17 aastat 3-päevase i.v./i.v./i.v. raviskeemi tingimustes. Tabel 9. Aprepitandi farmakokineetika andmed laste kohta 3-päevase i.v. fosaprepitandi raviskeemi korral
Patsiendirühm 3-päevane AUC 0…24 h C max C 24 C 48 C 72
12…17-aastased 115 mg, 80 mg, 21 172 2475 454 424 417 6…< 12-aastased 25 901 2719 518 438 418
2…< 6-aastased 3 mg/kg, 2 mg/kg, 20 568 2335 336 248 232
6 kuu vanused kuni 16 979 1916 256 179 167 < 2-aastased
Tabelis 10 on esitatud aprepitandi simuleeritud AUC0…24h mediaan koos plasma maksimaalse kontsentratsiooni (C ) mediaaniga 1. päeval ning kontsentratsioonide mediaanid 1. päeva, 2. päeva ja max 3. päeva lõpul lastel vanuses 6 kuud kuni < 12 aastat ning täheldatud AUC0…24h keskmised koos plasma maksimaalse kontsentratsiooni (C ) mediaaniga 1. päeval ning keskmised kontsentratsioonid 1. päeva, 2. päeva ja 3. päeva lõpul 12…17-aastastel lastel 1-päevase i.v. fosaprepitandi raviskeemi tingimustes.
Tabel 10. Aprepitandi farmakokineetika andmed laste kohta 1-päevase fosaprepitandi i.v. raviskeemi korral
Patsiendirühm 1- AUC 0…24 h C max C 24 C 48 C 72 12…17-aastased 150 mg 30 400 3500 735 NR NR
6…< 12-aastased 35 766 3637 746 227 69,2 2…< 6-aastased 28 655 3150 494 108 23,5
6 kuu vanused kuni 5 mg/kg 30 484 3191 522 112 24,4 < 2-aastased NR = ei teatatud
Populatsiooni farmakokineetika analüüs aprepitandi kasutamisel lastel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) näitab, et sugu ja rass ei oma kliiniliselt olulist mõju aprepitandi farmakokineetikale.
Seos kontsentratsiooni ja toime vahel Väga spetsiifilise NK retseptorite märgendühendiga positronemissioontomograafia (PET) uuringutest tervete noorte meestega (N = 8) on ilmnenud, et pärast 150 mg fosaprepitandi intravenoosse üksikannuse manustamist oli aju NK retseptorite hõivatus ≥ 100% T -i ajal ja 24 tunni möödumisel; ≥ 97% 48 tunni möödumisel ning vahemikus 41 kuni 75% 120 tunni möödumisel annustamisest. Selles uuringus aju NK retseptorite hõivatus korreleerus hästi aprepitandi kontsentratsiooniga plasmas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ühekordsete ja korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse (sh in vitro testide) ja reproduktsiooni- ning arengutoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud fosaprepitandi veenisisese ja aprepitandi suukaudse manustamise kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeenset toimet närilistel uuriti ainult suukaudselt manustatud aprepitandi puhul. Samas tuleb märkida, et näriliste, küülikute ja ahvidega läbiviidud toksilisuse (sh reproduktsioonitoksilisuse) uuringute väärtus on piiratud, sest fosaprepitandi ja aprepitandi süsteemne ekspositsioon oli sarnane või isegi väiksem terapeutilisest ekspositsioonist täiskasvanud inimestel. Farmakoloogilise ohutuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes koertel olid fosaprepitandi C ja aprepitandi AUC väärtused vastavalt kuni 3 ja 40 korda suuremad kliinilistest väärtustest. Toksilisuse uuringus juveniilsetel koertel, kellele manustati fosaprepitanti 14. kuni 42. postnataalsel päeval, täheldati isasloomadel annusega 6 mg/kg ööpäevas munandite massi ja Leydigi rakkude mõõtmete vähenemist ning emasloomadel alates annusest 4 mg/kg ööpäevas emaka massi suurenemist, emaka ja emakakaela hüpertroofiat ning vaginaalkudede turset. Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel, kellele manustati aprepitanti 10. kuni 63. postnataalsel päeval, täheldati emasloomadel alates annusest 250 mg/kg kaks korda ööpäevas varasemat vaginaalava moodustumist ning isasloomadel alates annusest 10 mg/kg kaks korda ööpäevas hilinenud prepuutsiumi eraldumist. Puudusid raviga seotud toimed paaritumisele, viljakusele või embrüo/loote elulemusele, samuti ei esinenud patoloogilisi muutusi reproduktiivorganites. Kliiniliselt olulisi aprepitandi ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Lühiajalise ravi korral ei peeta neid muutusi tõenäoliselt kliiniliselt olulisteks. Katseloomadel põhjustasid mitteturustatavad ravimvormid vaskulaarset toksilisust ja hemolüüsi sõltuvalt ravimvormist kontsentratsioonides < 1 mg/ml ja rohkem. Fosaprepitandi mitteturustatavad ravimvormid kontsentratsiooniga 2,3 mg/ml ja rohkem põhjustasid hemolüüsi ka inimese pestud erütrotsüütides, kuid katsed inimese täisverega olid negatiivsed. Turustatava ravimvormiga, mille
fosaprepitandi kontsentratsioon on 1 mg/ml, ei täheldatud hemolüüsi inimese täisveres ega inimese pestud erütrotsüütides. Küülikutel põhjustas fosaprepitant pärast paravenoosset, subkutaanset ja intramuskulaarset manustamist paikset ägedat põletikku. Jälgimisperioodi lõpus (8 päeva pärast annust), oli täheldatav kuni kerge subakuutne paikne põletik pärast paravenoosset ja intramuskulaarset manustamist ning lisaks kuni mõõdukas fokaalne lihasdegeneratsioon/-nekroos koos lihasregeneratsiooniga pärast intramuskulaarset manustamist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Dinaatriumedetaat (E386) Polüsorbaat 80 (E433) Veevaba laktoos Naatriumhüdroksiid (E524) (pH korrigeerimiseks) ja/või Lahjendatud vesinikkloriidhape (E507) (pH korrigeerimiseks)
6.2 Sobimatus
IVEMEND ei sobi kokku lahustega, mis sisaldavad kahevalentseid katioone (nt Ca2+, Mg2+), sh Hartmani lahus ja Ringeri laktaadilahus. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C kuni 8 C.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 C...8 C).
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, millel on klorobutüül- või bromobutüülkummist kork, alumiiniumsulgur ja hall plastmassist äratõmmatav kattekork. Pakendi suurused: 1 või 10 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
IVEMEND tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta ja lahjendada.
Ettevalmistus IVEMEND 150 mg veenisiseseks manustamiseks:
1. Süstige viaali 5 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust. Süstige 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus mööda viaali seina, et vältida vahu teket. Pöörake viaali ettevaatlikult. Vältige loksutamist ja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse süstimist joana. 2. Valmistage ette 145 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega täidetud infusioonikott (näiteks eemaldades 105 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust 250 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse infusioonikotist).
3. Tõmmake välja kogu viaali sisu ja lisage see 145 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust sisaldavasse infusioonikotti, et saada kogumahuks 150 ml lõppkontsentratsiooniga 1 mg/ml. Pöörake kotti ettevaatlikult 2...3 korda.
4. Määrake soovitatava annuse alusel kindlaks ravimi kogus, mis tuleb sellest ettevalmistatud infusioonikotist manustada (vt lõik 4.2).
Täiskasvanud Manustada tuleb kogu ettevalmistatud infusioonikoti sisu (150 ml).
Lapsed 12-aastased ja vanemad lapsed – manustatav kogus arvutatakse järgnevalt:
- Manustatav kogus (ml) võrdub soovitatava annusega (ml)
6 kuu vanused kuni alla 12-aastased lapsed – manustatav kogus arvutatakse järgnevalt:
- Manustatav kogus (ml) = soovitatav annus (mg/kg) x kehakaal (kg) ○ Märkus. Mitte ületada maksimaalset annust (vt lõik 4.2).
5. Vajadusel võib alla 150 ml koguse korral enne ravimi infusioonina manustamist välja arvutatud koguse üle kanda vastava suurusega kotti või süstlasse.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab välja nägema nagu lahusti.
Enne manustamist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimit kontrollida visuaalselt võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.
Kogu allesjäänud lahus ja jäätmematerjal tuleb minema visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimit ei tohi manustamiskõlblikuks muuta ega segada lahustega, mille puhul ei ole füüsikaline ja keemiline sobivus kindlaks tehtud (vt lõik 6.2).
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/07/437/003 EU/1/07/437/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. jaanuar 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. november 2012
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP 150 mg
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IVEMEND 150 mg infusioonilahuse pulber fosaprepitant
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab fosaprepitantdimeglumiini koguses, mis vastab 150 mg fosaprepitandile, mis vastab 130,5 mg aprepitandile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 1 mg fosaprepitanti (1 mg/ml).
3. ABIAINED
Dinaatriumedetaat, polüsorbaat 80, veevaba laktoos, NaOH ja/või lahjendatud HCl (pH korrigeerimiseks). Lisateavet vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
infusioonilahuse pulber 1 viaal 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Suukaudse aprepitanti kasutamist ei ole vaja. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist: 24 tundi 25 °C juures.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/07/437/003 1 x 1 viaal EU/1/07/437/004 1 x 10 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
IVEMEND 150 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT 150 mg
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
IVEMEND 150 mg infusioonilahuse pulber fosaprepitant Intravenoosne