INOmax – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud - >=34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust. - täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka

selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on INOmax ja milleks seda kasutatakse

INOmax sisaldab lämmastikoksiidi, gaasi, mida kasutatakse:

• vastsündinute raviks kopsupuudulikkuse korral, mida seostatakse kõrge vererõhuga kopsudes (respiratoorne hüpoksia). Sissehingamisel võib see gaasisegu parandada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada lapse verre jõudva hapniku hulka.

• vastsündinutel, imikutel, 0-17-aastastel lastel ja täiskasvanutel, kellel on südameoperatsioonist tingitud kõrge vererõhk kopsudes. See gaasisegu võib parandada südametegevust ja suurendada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada verre jõudva hapniku hulka.

2. Mida on vaja teada enne INOmax’i kasutamist

Ärge kasutage INOmax’i

• Kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) on allergiline (ülitundlik) lämmastikoksiidi või mistahes teise INOmax’i koostisosa suhtes. (Vt lõik 6 ’Lisainfo’, kus on toodud täielik koostisosade loetelu.)
• Kui teile on öeldud, et teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) on südamevereringe anomaalia.

Olge INOmax’i kasutamisel hoolikas Inhaleeritav lämmastikoksiid ei pruugi alati tulemuslik olla ning teie või teie lapse jaoks võib vajalik olla teistsugune ravi.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapnikukandmise võimet. Seda jälgitakse vereproovide kaudu ja vajadusel tuleb inhaleeritava lämmastikoksiidi kogust vähendada.

Lämmastikoksiid võib reageerida hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi, mis võib põhjustada hingamisteede ärritust. Teie või teie lapse arst jälgib lämmastikdioksiidi taset ning selle tõusmisel muudetakse ravi sellele vastavalt, doosi vähendades.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib veidi mõjutada trombotsüüte (komponendid, mis aitavad verel hüübida) ning seetõttu tuleks pöörata tähelepanu veritsemisele ja hematoomi tekkele. Kui märkate veritsemisega seostatavaid sümptomeid, teavitage sellest koheselt arsti.

REG-15303/v.29 Page 40/53

Uuringud ei ole näidanud inhaleeritava lämmastikoksiidi mõju patsientidele, kelle diafragma ei ole korralikult väljaarenenud (kaasasündinud diafragmaalsong).

Südame väärarenguga (kaasasündinud südamerike) vastsündinutel võib inhaleeritav lämmastikoksiid põhjustada vereringe halvenemist.

Lämmastikoksiidi kasutamisel on teatatud kopsude vedelikupeetuse juhtudest patsientidel, kelle haigus on tingitud ummistunud või kitsast kopsuveenist. Kui teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) tekib õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe oma arsti poole.

Lapsed

INOmax’i ei tohi kasutada enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud laste puhul.

Muud ravimid ja INOmax Arst otsustab, millal ravida teid või teie last INOmax’i ja muude ravimitega ning jälgib hoolikalt ravi.

Palun informeerige oma arsti, kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) kasutab või on hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimid.

Mõned ravimid võivad mõjustada vere võimet transportida hapnikku. Nende hulka kuuluvad prilokaiin (lokaalne anesteetik, mida kasutatakse valuvaigistina väiksematel valulikel protseduuridel, näit haava sulgemisel, ning väiksematel kirurgilistel ja diagnostilistel protseduuridel ) või glütserüül-trinitraat (kasutatakse rindkere valu raviks). Teie arst hoolitseb selle eest, et kontrollida, kas teie veri suudab hapnikku piisavalt transportida, kui te neid ravimeid võtate.

Rasedus ja imetamine INOmax’i ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal. Enne ravi alustamist INOmax’iga informeerige oma arsti, kui olete rase, kahtlustate rasedust või imetate.

Enne teiste ravimite võtmist küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ei ole asjakohane

INOmax sisaldab lämmastikku

3. Kuidas INOmax’i kasutada

Teie arst otsustab, milline on INOmax’i õige annus ja manustab INOmax’i selle gaasi andmiseks mõeldud süsteemi abil teie või teie lapse kopsudesse. See manustamissüsteem kindlustab õige lämmastikoksiidi koguse andmise, lahjendades INOmax’i hapniku/õhuseguga vahetult enne teile andmist.

Teie või teie lapse ohutuse eesmärgil on INOmax’i manustamiseks määratud manustamissüsteem ühendatud seadmetega, mis mõõdavad pidevalt kopsudesse manustatava lämmastikoksiidi, hapniku ja lämmastikdioksiidi (kemikaal, mis moodustub lämmastikoksiidi ja hapniku segamisel) kogust.

Teie arst otsustab, kui kaua tuleb teid või teie last INOmax’iga ravida.

INOmax’i annuseks on 10 kuni 20 ppm (maksimaalne annus 20 ppm lastel ja 40 ppm täiskasvanutel), miljondikku osa inhaleeritavat gaasi. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus. Ravi kestab tavaliselt umbes 4 päeva ja on vajalik kõrgest vererõhust kopsudes tingitud kopsupuudulikkusega vastsündinute raviks. Lastele ja täiskasvanutele, kellel on kopsudes kõrge vererõhk seoses südameoperatsiooniga, manustatakse INOmax’i tavaliselt 24-48 tunni jooksul. Samas võib INOmax’i ravi kesta ka kauem.

REG-15303/v.29 Page 41/53

Kui teile või teie lapsele manustatakse lubatust rohkem INOmax’i

Liiga suures koguses inhaleeritud lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapnikuedastamise võimet. Seda jälgitakse vereproovide kaudu ja vajadusel tuleb inhaleeritava lämmastikoksiidi kogust vähendada ning kaaluda C-vitamiini või metüleensinise manustamist või lapsele vereülekande tegemist, et parandada vere hapnikukandmisvõimet.

Ravi lõpetamine INOmax’iga

Ravi INOmax’iga ei tohi järsult lõpetada. Teadaolevalt võib INOmax’i ravi järsul katkestamisel ilma eelneva annuse vähendamiseta esineda vererõhu alanemist või rõhu uuesti tõusmist kopsudes.

Ravi lõpul vähendab arst aeglaselt teile või teie lapsele antava INOmax’i kogust nii, et kopsude vereringe suudaks kohaneda hapniku/õhuga ilma INOmax’ita. Nii võib teie lapse INOmax’i ravi lõpetamine võtta paar päeva.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Arst vaatab teid või teie lapse kõigi kõrvaltoimete osas põhjalikult läbi.

INOmax’i ravi väga sagedased (mõjutab enam kui 1 kasutajat 10st) kõrvaltoimed on järgmised: ▪ madal trombotsüütide arv.

INOmax-ravi sagedased (mõjutab enam kui 1 kasutajat 100st) kõrvaltoimed on järgmised: ▪ madal vererõhk, õhuta kops või kokkulangenud kops.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (mõjutab 1 kasutajat 100st kuni 1 kasutajat 1000st) on järgmised: ▪ methemoglobiini suurenemine ja selle tagajärjel vähenenud hapnikuedastamise võime.

Kõrvaltoimed, mis esinevad, aga mille sagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on järgmised: ▪ Ravi järsust lõpetamisest tingitud bradükardia (madal südame löögisagedus) või liiga madal hapniku kogus veres (hapniku desaturatsioon/hüpokseemia). ▪ Peavalu, pearinglus, kuiv kurk või hingeldus, mis tekib lämmastikoksiidi juhuslikul kokkupuutel ümbritseva õhuga (näiteks seadme või ballooni lekkimisel).

Kui teil hakkab pea valutama ajal, mil viibite oma INOmax’i ravi saava lapse juures, teavitage sellest koheselt personali. Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, seda ka pärast teie või teie lapse haiglast lahkumist, palun rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

REG-15303/v.29 Page 42/53

5. Kuidas INOmax’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildile. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

INOmax’i raviga peavad tegelema ainult haigla töötajad. ▪ INOmax’i balloone tuleb säilitada nii, et need ei saaks kukkuda ega kahju tekitada. ▪ INOmax’i kasutamise ja doseerimisega peavad tegelema ainult vastava väljaõppe saanud töötajad.

Tuleb järgida rõhu all olevate gaasiballoonide käsitsemise kõiki eeskirju. Haiglas jälgivad säilitamist spetsialistid. Gaasiballoone tuleb hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldatud ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, ballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida INOmax sisaldab

INOmax on gaasisegu. INOmax’i toimeaine on lämmastikoksiid – 400 ppm mol/mol. 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. Teine koostisosa on lämmastik.

Kuidas INOmax välja näeb ja pakendi sisu

Meditsiiniline surugaas

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

REG-15303/v.29 Page 43/53

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

INOmax on saadaval 2- ja 10-liitristes alumiiniumist gaasiballoonides.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

Tootja Linde France Z.I. Limay-Porcheville 3 avenue Ozanne 78440 Porcheville Prantsusmaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Linde Gas Belgium N.V. Linde Gas UAB Borsbeeksebrug 34 Didlaukio g. 69 B - 2600 Antwerpen LT - 08300 Vilnius Tél/Tel.: +32 70 233 826 Tel.: +370 2787787 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Linde Healthcare AB Linde Gas Belgium N.V. Rättarvägen 3 Borsbeeksebrug 34 S - 169 68 Solna B - 2600 Antwerpen Швеция Belgique/Belgien Tel: +46 8 7311000 Tél/Tel.: +32 70 233 826 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Česká republika Magyarország Linde Gas a.s. Linde Gáz Magyarország Zrt. U Technoplynu 1324 Illatos út 11/A. CZ - 198 00 Praha 9 H - 1097 Budapest Tel: +420 800 121 121 Tel.: +36 30 349 2237 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Linde Gas A/S Linde Medicale S.r.L Lautruphøj 2-6 Via Guido Rossa 3 DK - 2750 Ballerup I - 20004 Arluno (MI) Tlf.: + 45 70 104 103 Tel : +39 02 903731 / 800 600 633 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

REG-15303/v.29 Page 44/53

Deutschland Nederland Linde GmbH Linde Gas Therapeutics Benelux B.V. Seitnerstraße 70 De Keten 7 D - 82049 Pullach NL - 5651 GJ Eindhoven Tel: +49 89 31001 0 Tel: +31 40 282 58 25 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge AS Linde Gas Linde Gas AS Valukoja 8 Postboks 13 Nydalen EE - 11415 Tallinn N - 0409 Oslo Tel: +372 650 4500 Tlf. +47 81559095 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich ΛΙΝΤΕ ΕΛΛΑΣ ΜΟΝ ΕΠΕ Linde Gas GmbH Θέση Τρύπιο Λιθάρι Modecenterstr.17/ Objekt 2/1.OG EL – 19600 Μάνδρα Αττικής A - 1110 Wien Τηλ: +30 211-1045500-510 Tel: +43(0)50.4273-2200 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Linde Gas España, S.A.U. Linde Gaz Polska Sp. z o.o. Camino de Liria, s/n ul. prof. Michała Życzkowskiego 17 E - 46530 Puzol (Valencia) PL - 31-864 Krakow Tel: +34 900 941 857 / +34 902 426 462 Tel.: +48 (65) 511 89 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Linde France - Activité médicale - Linde Linde Portugal, Lda. Healthcare Av. Infante D. Henrique Lotes 21-24 Z.I. Limay-Porcheville P - 1800-217 Lisboa 3 avenue Ozanne Tel: + 351 218 310 420 F - 78440 Porcheville See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tél:+33 810 421 000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Linde Healthcare AB Linde Gaz România SRL Rättarvägen 3 Str. Avram Imbroane nr. 9 S - 169 68 Solna Timisoara 300136 - RO Tel: +46 8 7311000 Tel: +40 256 300 700 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija BOC Ltd. Linde Healthcare AB Forge, 43 Church Street West Rättarvägen 3 Woking, Surrey, GU21 6HT - UK S - 169 68 Solna Tel: 0800 917 4024 Tel: +46 8 7311000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Linde Gas ehf Linde Gas s.r.o. Breiðhöfða 11 Tuhovská 3 IS - 110 Reykjavik SK - 831 06 Bratislava Sími: + 354 577 3030 Tel: +421 800 154 633 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

REG-15303/v.29 Page 45/53

Italia Suomi/Finland Linde Medicale S.r.L Oy Linde Gas Ab Via Guido Rossa 3 Itsehallintokuja 6 I - 20004 Arluno (MI) FI - 02600 Espoo Tel : +39 02 903731 / 800 600 633 Puh/Tel: + 358 10 2421

Κύπρος Sverige Linde Hadjikyriakos Gas Ltd Linde Gas AB Λεωφόρος Λεμεσού 260, 2029 Στρόβολος Rättarvägen 3 CY - Λευκωσία, Κύπρος. S - 169 68 Solna Τηλ. +357-22482330 Tel: + 46 8 7311800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Linde Gas SIA Skanstes iela 25 LV – 1013 Rīga Tel: +371 67023900 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infolehte on viimati uuendatud KK/AAAA.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu .

REG-15303/v.29 Page 46/53

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka

selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on INOmax ja milleks seda kasutatakse

INOmax sisaldab lämmastikoksiidi, gaasi, mida kasutatakse:

• vastsündinute raviks kopsupuudulikkuse korral, mida seostatakse kõrge vererõhuga kopsudes (respiratoorne hüpoksia). Sissehingamisel võib see gaasisegu parandada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada lapse verre jõudva hapniku hulka.

• vastsündinutel, imikutel, 0-17-aastastel lastel ja täiskasvanutel, kellel on südameoperatsioonist tingitud kõrge vererõhk kopsudes. See gaasisegu võib parandada südametegevust ja suurendada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada verre jõudva hapniku hulka.

2. Mida on vaja teada enne INOmax’i kasutamist

Ärge kasutage INOmax’i

• Kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) on allergiline (ülitundlik) lämmastikoksiidi või mistahes teise INOmax’i koostisosa suhtes. (Vt lõik 6 ’Lisainfo’, kus on toodud täielik koostisosade loetelu.)
• Kui teile on öeldud, et teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) on südamevereringe anomaalia.

Olge INOmax’i kasutamisel hoolikas Inhaleeritav lämmastikoksiid ei pruugi alati tulemuslik olla ning teie või teie lapse jaoks võib vajalik olla teistsugune ravi.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapnikukandmise võimet. Seda jälgitakse vereproovide kaudu ja vajadusel tuleb inhaleeritava lämmastikoksiidi kogust vähendada.

Lämmastikoksiid võib reageerida hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi, mis võib põhjustada hingamisteede ärritust. Teie või teie lapse arst jälgib lämmastikdioksiidi taset ning selle tõusmisel muudetakse ravi sellele vastavalt, doosi vähendades.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib veidi mõjutada trombotsüüte (komponendid, mis aitavad verel hüübida) ning seetõttu tuleks pöörata tähelepanu veritsemisele ja hematoomi tekkele. Kui märkate veritsemisega seostatavaid sümptomeid, teavitage sellest koheselt arsti.

REG-15303/v.29 Page 47/53

Uuringud ei ole näidanud inhaleeritava lämmastikoksiidi mõju patsientidele, kelle diafragma ei ole korralikult väljaarenenud (kaasasündinud diafragmaalsong).

Südame väärarenguga (kaasasündinud südamerike) vastsündinutel võib inhaleeritav lämmastikoksiid põhjustada vereringe halvenemist.

Lämmastikoksiidi kasutamisel on teatatud kopsude vedelikupeetuse juhtudest patsientidel, kelle haigus on tingitud ummistunud või kitsast kopsuveenist. Kui teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) tekib õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe oma arsti poole.

Lapsed

INOmax’i ei tohi kasutada enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud laste puhul.

Muud ravimid ja INOmax Arst otsustab, millal ravida teid või teie last INOmax’i ja muude ravimitega ning jälgib hoolikalt ravi.

Palun informeerige oma arsti, kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) kasutab või on hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimid.

Mõned ravimid võivad mõjustada vere võimet transportida hapnikku. Nende hulka kuuluvad prilokaiin (lokaalne anesteetik, mida kasutatakse valuvaigistina väiksematel valulikel protseduuridel, näit haava sulgemisel, ning väiksematel kirurgilistel ja diagnostilistel protseduuridel ) või glütserüül-trinitraat (kasutatakse rindkere valu raviks). Teie arst hoolitseb selle eest, et kontrollida, kas teie veri suudab hapnikku piisavalt transportida, kui te neid ravimeid võtate.

Rasedus ja imetamine INOmax’i ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal. Enne ravi alustamist INOmax’iga informeerige oma arsti, kui olete rase, kahtlustate rasedust või imetate.

Enne teiste ravimite võtmist küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ei ole asjakohane

INOmax sisaldab lämmastikku

3. Kuidas INOmax’i kasutada

Teie arst otsustab, milline on INOmax’i õige annus ja manustab INOmax’i selle gaasi andmiseks mõeldud süsteemi abil teie või teie lapse kopsudesse. See manustamissüsteem kindlustab õige lämmastikoksiidi koguse andmise, lahjendades INOmax’i hapniku/õhuseguga vahetult enne teile andmist.

Teie või teie lapse ohutuse eesmärgil on INOmax’i manustamiseks määratud manustamissüsteem ühendatud seadmetega, mis mõõdavad pidevalt kopsudesse manustatava lämmastikoksiidi, hapniku ja lämmastikdioksiidi (kemikaal, mis moodustub lämmastikoksiidi ja hapniku segamisel) kogust.

Teie arst otsustab, kui kaua tuleb teid või teie last INOmax’iga ravida.

INOmax’i annuseks on 10 kuni 20 ppm (maksimaalne annus 20 ppm lastel ja 40 ppm täiskasvanutel), miljondikku osa inhaleeritavat gaasi. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus. Ravi kestab tavaliselt umbes 4 päeva ja on vajalik kõrgest vererõhust kopsudes tingitud kopsupuudulikkusega vastsündinute raviks. Lastele ja täiskasvanutele, kellel on kopsudes kõrge vererõhk seoses südameoperatsiooniga, manustatakse INOmax’i tavaliselt 24-48 tunni jooksul. Samas võib INOmax’i ravi kesta ka kauem.

REG-15303/v.29 Page 48/53

Kui teile või teie lapsele manustatakse lubatust rohkem INOmax’i

Liiga suures koguses inhaleeritud lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapnikuedastamise võimet. Seda jälgitakse vereproovide kaudu ja vajadusel tuleb inhaleeritava lämmastikoksiidi kogust vähendada ning kaaluda C-vitamiini või metüleensinise manustamist või lapsele vereülekande tegemist, et parandada vere hapnikukandmisvõimet.

Ravi lõpetamine INOmax’iga

Ravi INOmax’iga ei tohi järsult lõpetada. Teadaolevalt võib INOmax’i ravi järsul katkestamisel ilma eelneva annuse vähendamiseta esineda vererõhu alanemist või rõhu uuesti tõusmist kopsudes.

Ravi lõpul vähendab arst aeglaselt teile või teie lapsele antava INOmax’i kogust nii, et kopsude vereringe suudaks kohaneda hapniku/õhuga ilma INOmax’ita. Nii võib teie lapse INOmax’i ravi lõpetamine võtta paar päeva.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Arst vaatab teid või teie lapse kõigi kõrvaltoimete osas põhjalikult läbi.

INOmax’i ravi väga sagedased (mõjutab enam kui 1 kasutajat 10st) kõrvaltoimed on järgmised: ▪ madal trombotsüütide arv.

INOmax’i ravi sagedased (mõjutab enam kui 1 kasutajat 100st) kõrvaltoimed on järgmised: ▪ madal vererõhk, õhuta kops või kokkulangenud kops.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (mõjutab 1 kasutajat 100st kuni 1 kasutajat 1000st) on järgmised: methemoglobiini suurenemine ja selle tagajärjel vähenenud hapnikuedastamise võime.

Kõrvaltoimed, mis esinevad, aga mille sagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on järgmised: ▪ Ravi järsust lõpetamisest tingitud bradükardia (madal südame löögisagedus) või liiga madal hapniku kogus veres (hapniku desaturatsioon/hüpokseemia). ▪ Peavalu, pearinglus, kuiv kurk või hingeldus, mis tekib lämmastikoksiidi juhuslikul kokkupuutel ümbritseva õhuga (näiteks seadme või ballooni lekkimisel).

Kui teil hakkab pea valutama ajal, mil viibite oma INOmax’i ravi saava lapse juures, teavitage sellest koheselt personali. Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, seda ka pärast teie või teie lapse haiglast lahkumist, palun rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas INOmax’i säilitada

REG-15303/v.29 Page 49/53

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildile. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

INOmax’i raviga peavad tegelema ainult haigla töötajad. ▪ INOmax’i balloone tuleb säilitada nii, et need ei saaks kukkuda ega kahju tekitada. ▪ INOmax’i kasutamise ja doseerimisega peavad tegelema ainult vastava väljaõppe saanud töötajad.

Tuleb järgida rõhu all olevate gaasiballoonide käsitsemise kõiki eeskirju. Haiglas jälgivad säilitamist spetsialistid. Gaasiballoone tuleb hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldatud ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, ballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida INOmax sisaldab

INOmax on gaasisegu. INOmax’i toimeaine on lämmastikoksiid – 800 ppm mol/mol. 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

Teine koostisosa on lämmastik. Kuidas INOmax välja näeb ja pakendi sisu

Meditsiiniline surugaas

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

REG-15303/v.29 Page 50/53

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

INOmax on saadaval 2- ja 10-liitristes alumiiniumist gaasiballoonides.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

Tootja Linde France Z.I. Limay-Porcheville 3 avenue Ozanne 78440 Porcheville Prantsusmaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Linde Gas Belgium N.V. Linde Gas UAB Borsbeeksebrug 34 Didlaukio g. 69 B - 2600 Antwerpen LT - 08300 Vilnius Tél/Tel.: +32 70 233 826 Tel.: +370 2787787 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Linde Healthcare AB Linde Gas Belgium N.V. Rättarvägen 3 Borsbeeksebrug 34 S - 169 68 Solna B - 2600 Antwerpen Швеция Belgique/Belgien Tel: +46 8 7311000 Tél/Tel.: +32 70 233 826 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Česká republika Magyarország Linde Gas a.s. Linde Gáz Magyarország Zrt. U Technoplynu 1324 Illatos út 11/A. CZ - 198 00 Praha 9 H - 1097 Budapest Tel: +420 800 121 121 Tel.: +36 30 349 2237 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Linde Gas A/S Linde Medicale S.r.L Lautruphøj 2-6 Via Guido Rossa 3 DK - 2750 Ballerup I - 20004 Arluno (MI) Tlf.: + 45 70 104 103 Tel : +39 02 903731 / 800 600 633 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

REG-15303/v.29 Page 51/53

Deutschland Nederland Linde GmbH Linde Gas Therapeutics Benelux B.V. Seitnerstraße 70 De Keten 7 D - 82049 Pullach NL - 5651 GJ Eindhoven Tel: +49 89 31001 0 Tel: +31 40 282 58 25 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge AS Linde Gas Linde Gas AS Valukoja 8 Postboks 13 Nydalen EE - 11415 Tallinn N - 0409 Oslo Tel: +372 650 4500 Tlf. +47 81559095 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich ΛΙΝΤΕ ΕΛΛΑΣ ΜΟΝ ΕΠΕ Linde Gas GmbH Θέση Τρύπιο Λιθάρι Modecenterstr.17/ Objekt 2/1.OG EL – 19600 Μάνδρα Αττικής A - 1110 Wien Τηλ: +30 211-1045500-510 Tel: +43(0)50.4273-2200 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Linde Gas España, S.A.U. Linde Gaz Polska Sp. z o.o. Camino de Liria, s/n ul. prof. Michała Życzkowskiego 17 E - 46530 Puzol (Valencia) PL - 31-864 Krakow Tel: +34 900 941 857 / +34 902 426 462 Tel.: +48 (65) 511 89 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Linde France - Activité médicale - Linde Linde Portugal, Lda. Healthcare Av. Infante D. Henrique Lotes 21-24 Z.I. Limay-Porcheville P - 1800-217 Lisboa 3 avenue Ozanne Tel: + 351 218 310 420 F - 78440 Porcheville See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tél:+33 810 421 000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Linde Healthcare AB Linde Gaz România SRL Rättarvägen 3 Str. Avram Imbroane nr. 9 S - 169 68 Solna Timisoara 300136 - RO Tel: +46 8 7311000 Tel: +40 256 300 700 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija BOC Ltd. Linde Healthcare AB Forge, 43 Church Street West Rättarvägen 3 Woking, Surrey, GU21 6HT - UK S - 169 68 Solna Tel: 0800 917 4024 Tel: +46 8 7311000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Linde Gas ehf Linde Gas s.r.o. Breiðhöfða 11 Tuhovská 3 IS - 110 Reykjavik SK - 831 06 Bratislava Sími: + 354 577 3030 Tel: +421 800 154 633 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

REG-15303/v.29 Page 52/53

Italia Suomi/Finland Linde Medicale S.r.L Oy Linde Gas Ab Via Guido Rossa 3 Itsehallintokuja 6 I - 20004 Arluno (MI) FI - 02600 Espoo Tel : +39 02 903731 / 800 600 633 Puh/Tel: + 358 10 2421

Κύπρος Sverige Linde Hadjikyriakos Gas Ltd Linde Gas AB Λεωφόρος Λεμεσού 260, 2029 Στρόβολος Rättarvägen 3 CY - Λευκωσία, Κύπρος. S - 169 68 Solna Τηλ. +357-22482330 Tel: + 46 8 7311800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Linde Gas SIA Skanstes iela 25 LV – 1013 Rīga Tel: +371 67023900 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infolehte on viimati uuendatud KK/AAAA

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu .

REG-15303/v.29 Page 53/53

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

REG-15303/v.29 Page 1/53

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax, 400 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (NO) 400 ppm mol/mol

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Meditsiiniline surugaas

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud ▪ 34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust.

▪ täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN) Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all. Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. INOmax’i tuleb manustada ainult vastavalt neonatoloogi ettekirjutusele. INOmax’i tuleb kasutada ventilatsiooni saavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi >24 tundi. INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist (surfaktant, kõrgsagedusventileerimine ja positiivne lõppekspiratsiooni rõhk (PEEP)).

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. INOmax’i tohib manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

REG-15303/v.29 Page 2/53

Annustamine Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN) INOmax’i soovitatavaks maksimaalseks annuseks on 20 ppm ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes uuringutes oli lähteannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu oksügenisatsioon on paranenud nii, et FiO (sissehingatud hapniku fraktsioon) on <0,60. Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja vastsündinu on valmis INOmax’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on harilikult lühem kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4.

Võõrutamine INOmax’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast 96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui INOmax’i manustamisel 1 ppm juures ei esine oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO suurendada 10% võrra, INOmax’i manustamine lõpetatakse ja vastsündinuid jälgitakse hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb >20%, tuleb jätkata INOmax ravi 5 ppm juures ja kaaluda INOmax ravi lõpetamist uuesti 12...24 tunni järel. Imikud, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks INOmax’ist võõrutada, tuleb kaasuvate haiguste diagnoosimiseks hoolikalt läbi vaadata. Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on INOmax’i manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. INOmax’i manustamisel tuleks hoolikalt jälgida hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0–17 aastat: Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 10 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12–17 aastat on piiratud. Täiskasvanud: Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni paranemist on näha 5–20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt 10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravikatset ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleks kaaluda ravi lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi võib alustada perioperatiivse protsessi mistahes hetkel. Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist tehisvereringeaparaadist. Inhaleeritud NO-d on perioperatiivselt antud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

REG-15303/v.29 Page 3/53

Võõrutamine INOmax’ist võõrutamist tuleks proovida niipea kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos võõrutamisega ventilaatorist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist tuleb läbi viia samm-sammult. INOmax’i annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni 30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata. Võõrutamist tuleks proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala lämmastikoksiidi annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu uut tõusu koos kaasneva ringvoolu ebastabiilsusega.

Lapsed INOmax’i ohutus ja tõhusus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel pole veel kinnitust leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi doseerimiseks ei anta.

Manustamisviis Endotrahheopulmonaarsel kasutamisel

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele mehaanilise ventilaatori kaudu pärast lahjendamist hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi registreeritud (CE-märgistusega) manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist veenduge, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata ventilaatorist kindlustama püsiva inhaleeritava INOmax’i kontsentratsiooni. Vastsündinute katkematu vooluga ventilaatoriga on see saavutatav, kui INOmax’i infundeeritakse madala voo ventilaatori torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimist võib seostada teravikega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis. Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema küllaldane, et vältida teravikke lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava INOmax’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO ) kontsentratsiooni ja FiO , kasutades kalibreeritud ja registreeritud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised INOmax’i ( 2 ppm määratud annusest), NO (1 ppm) ja FiO ( 0,05) jaoks. INOmax gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks 2 2 õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. INOmax ravi peab võimaldama manuaalselt ventileerida nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel. Süsteemirikke või seinakontakti elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Seireseadmestiku elektrivarustus peab olema manustamisseadmest sõltumatu. Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO määr on 2...3 ppm (4...6 mg/m3). Manustamisalane väljaõpe Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised.

Õige ülespanek ja ühendused

• Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga

REG-15303/v.29 Page 4/53

Kasutamine

• Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toiminguid, mis on nõutavad vahetult enne iga patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO -st)
• Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks
• NO, NO ja O seireseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine 2 2
• Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine
• Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud
• Avariisignalisaatorid
• NO, NO ja O seireseadme kalibreerimine 2 2
• Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus vähenenud. Methemoglobiini taset tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast INOmax’i ravi alustamist, kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini methemoglobiinist. Kui see on >2,5%, tuleb vähendada INOmax’i annust ja kaaluda võib pidurdusainete, nt metüleensinine, kasutamist. Kuigi methemoglobiini tase suureneb harva olulisel määral, tuleks ettevaatuse mõttes korrata methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast tasemest. Täiskasvanud südamekirurgia patsientide korral tuleks methemoglobiini taset mõõta ühe tunni jooksul alates INOmax ravi alustamisest. Kui methemoglobiini fraktsioon tõuseb tasemeni, mis võib ohustada piisavat hapnikuvarustust, siis tuleks INOmax’i annust vähendada ning manustada pidurdusaineid, nagu näiteks metüleensinist. Lämmastikdioksiidi (NO ) moodustumise jälgimine Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi puhastamiseks NO -st. NO kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. Kui 2 2 NO on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO analüsaator tuleb uuesti 2 2 kalibreerida ning INOmax’i ja/või FiO tuleb võimalusel vähendada. Kui INOmax’i kontsentratsioonis esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti kalibreerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult paremale.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav reaktsioon Kui leitakse, et kliiniline reaktsioon on 4-6 tundi pärast INOmax’i ravi alustamist ebapiisav, tuleb kaaluda alljärgnevat. Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist INOmax’i ravi järsu katkestamise tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel kehavälist membraanoksügenatsiooni (ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad kriteeriumid. Patsientide erirühmad Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi,

REG-15303/v.29 Page 5/53

põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks kasutada ettevaatlikult komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on tähtis ringvoolu säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks samuti kasutada ettevaatlikult häiritud vasakpoolse ventrikulaarse funktsiooniga ja kõrgenenud pulmonaalarteri kinnikiilumisrõhuga (PCWP) patsientidel, kuna neil võib esineda suurenenud risk südamerikke tekkimiseks (nt. kopsuödeem).

Ravi lõpetamine INOmax’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO ). Oksügenisatsiooni halvenemine ja pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub nähtav ravivastus INOmax’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda transporditakse lisaravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu. Haiget saatval arstil peab olema juurdepääs lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteemile. Methemoglobiini teke Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõpp- produktideks vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO teke Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes, tekib kiiresti NO ning sel moel võib lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb vähendada, kui lämmastikdioksiidi kontsentratsioon ületab 0,5 ppm. Mõju trombotsüütidele Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole veritsust põhjustanud komplikatsioonide suurenemist täheldatud. Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja mõõtmine on soovitav juhul, kui INOmax’i manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne trombotsüütide anomaalia, madal koagulatsioonitegur või kes saavad antikoagulantravi. Pulmonaalne venooklusiivne haigus Lämmastikoksiidi kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Seetõttu tuleb hoolikalt hinnata venooklusiivse haiguse võimalust, kui kopsuturse nähud tekivad pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel pärast lämmastikoksiidi manustamist. Kui see leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ravimitega pole teostatud. Olulist kliinilist koostoimet teiste respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes välistada. INOmax’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koosmõju lämmastikoksiidi ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi ja nitroglütseriiniga. INOmax’i on ohutult manustatud koos tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusventilatsiooniga.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud. Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju keskvereringele, pulmonaalarteri rõhule ja parema vatsakese talitlusele. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGNO või cAMP süsteemis.

REG-15303/v.29 Page 6/53

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga. Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini taset kasutada inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema INOmax’i kasutamisel üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja alveoolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on lämmastikdioksiid (NO ) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ja kahjustusi. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO kontsentratsioon olema <0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on <20 ppm. Kui NO kontsentratsioon ületab ükskõik millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust koheselt vähendada. Vt infot NO seire kohta lõigus 4.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima. INOmax’i ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal. Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon; oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on INOmax’i kliinilisel kasutamisel levinuim kõrvaltoime. Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem. Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu, periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krampide, kopsuverejooksu või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete tabel Alltoodud tabelis loetletakse INOmaxi kõrvaltoimed, mis esinesid 212 vastsündinul (<1 kuu vanused) CINRGI uuringu käigus või turuletulekujärgselt. Esitatud sageduskategooriad tuginevad järgmisele konventsioonile: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1,000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

REG-15303/v.29 Page 7/53

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Vere- ja Trombotsüto - Methemo- - - - lümfisüsteemi -peeniaa globineemiaa häired Südame häired - - - - - Bradükardiab Vaskulaarsed - Hüpotoonia a, b,d - - - häired Respiratoorsed, - Atelektaasa - - - Hüpoksiab,d rindkere ja Düspnoec mediastiinumi Ebamugavust häired unne Närvisüsteemi - - - - - Peavaluc häired Pearinglusc

a: Esines kliinilise uuringu käigus b: Esines turuletulekujärgselt c: Esines turuletulekujärgselt tervishoiutöötajatel juhuleiuna d: Turuletulekujärgse ohutusseire (PMSS) andmed, ravimi manustamise järsu lõpetamisega seotud toimed ja/või tarnesüsteemi häired. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiid-ravi järsku lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt. intensiivistunud pulmonaalset vasokonstriktsiooni ja hüpoksiat, mis viib kardiovaskulaarse kollapsini Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

INOmax’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO taseme tõusus. NO taseme tõusvõib põhjustada ägedatkopsukahjustust. Methemoglobineemia vähendab vereringe võimet transportida hapnikku. Kliinilistes uuringutes raviti NO taset >3 ppm või methemoglobiini taset >7% INOmax’i annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega. Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

REG-15303/v.29 Page 8/53

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud hingamiselundkonna ravimid. ATC-kood: R07AX01.

Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude, seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni. Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni. INOmax näib suurendavat arteriaalse hapniku (PaO ) partsiaalset rõhku, laiendades kopsuveresooni kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse. Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist (MAS), kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast (CDH) ja pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus (PVR), mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja/või foramen ovale šundist paremalt vasakule (right-to-left). Pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinute puhul võib INOmax parandada oksügenatsiooni (nagu näitab PaO oluline tõus). INOmax’i efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi koos 100% O (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist lähtekontsentratsiooniga 20 ppm keskmise manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga katse eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni (ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64% , p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse, audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased. CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga ja kopsude hüpoplaasiata vastsündinut, kes said kas INOmax’i (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) lähtekontsentratsiooniga 20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, keskmise manustusajaga 44 tundi. Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. INOmax’i saanud rühma vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO- d (31% vs 57% , p <0,001). INOmax’i rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenisatsioon (mõõdetuna PaO -s), OI ja alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p <0,001). INOmax’iga ravitud 97 patsiendist kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini taseme tõttu >4%. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane. Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni pulmonaalses vereringes. INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset last (sündinud enne 29. rasedusnädalat), kes said kas INOmax’i (n=395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400), alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja

REG-15303/v.29 Page 9/53

ehk surmajuhtude või BPD tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel kovariandina (p=0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p=0,41). Intraventrikulaarse verejooksu üldine esinemissagedus oli iNO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem iNO rühmas; 53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti iNO toimet enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi IVH või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring, milles samuti hinnati iNO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus iNO lähtekontsentratsiooniga 20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, s.t 121 (45% vs 95 (35,4%) p<0,028. Selles uuringus ei märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O -) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega nitrosüülühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole teada. Uuringud osutavad, et lämmastikoksiid on pulmonaalseid farmakodünaamilisi toimeid nii madalate hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures kui 1 ppm. Euroopa Ravimiamet ei nõua enam tulemuste esitamist INOmax’i uuringute kohta, mis hõlmavad persisteerivat pulmonaalhüpertensiooni või muud pulmokardiaalset haigust põdevaid lapsi. Lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega, moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõpp- produktideks ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini tase jäi platseebo- ning 5 ppm ja 20 ppm INOmax’i rühmades alla 1%, kuid 80 ppm INOmax’i rühmas ulatus umbes 5%-ni. Methemoglobiini tase >7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse tasemeni jõudmise keskmine aeg oli neil 13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (keskmine: 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7% enne 40 tundi.

Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades >70% sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

REG-15303/v.29 Page 10/53

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks. Rottide puhul, inhalatsioonil mitte üle soovitatava annuse (20 ppm) 20 tundi/päevas kuni kahe aasta jooksul, ei ole uuringud näidanud kartsinogeenset toimet. Suuremate annuste mõju ei ole uuritud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lämmastik

6.2 Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju.

Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks. Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. INOmax’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike tõrgete ohtu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurus:

REG-15303/v.29 Page 11/53

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

INOmax’i kasutamis-/käitsemisjuhend INOmax’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid:

• enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit
• kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud
• kasutamise ajal peab ventiil olema täielikult avatud, avamiseks ei tohi kasutada jõudu
• defektset ventiili ei tohi kasutada ega parandada, tagasta tarnijale/tootjale
• gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada
• kasutada tuleb ISO 5145 standardile vastavat spetsiifilist, meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud 30 mm keermega ühendust ja rõhuregulaatorit, mis talub vähemalt 1,5 korda suuremat rõhku kui gaasiballooni töörõhk (155 baari)
• rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga, välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist
• rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangide abil

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest. Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada NO ). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidisegusid võib kasutada enamiku materjalidega. Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeen- vinülideenkopolümeeri ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei nõutud. Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud. Üldiselt ei ole liigse gaasi läbipuhumine vajalik. Küll aga tuleb jälgida õhu kvaliteeti töökohas ning NO ega NO /NO kontsentratsioonid ei tohi ületada riiklikult kehtestatud ohtlike ainete piirnormi 2 x töökeskkonnas. Haiglapersonalil on täheldatud INOmaxkõrvaltoimeid juhuleiuna (vt lõik 4.8).

REG-15303/v.29 Page 12/53

Standardse ventiili pöördkäepidemega varustatud balloone ei saa kasutada INOmax’i DSIR- manustamissüsteemiga.

Gaasiballooni hävitamisjuhend Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01/08/2001 Müügiloa uuendamise kuupäev: 01/06/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu .

REG-15303/v.29 Page 13/53

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax, 800 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (NO) 800 ppm mol/mol

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Meditsiiniline surugaas

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud ▪ 34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust.

▪ täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN) Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all. Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. INOmax’i tuleb manustada ainult vastavalt neonatoloogi ettekirjutusele. INOmax’i tuleb kasutada ventilatsiooni saavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi >24 tundi. INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist (surfaktant, kõrgsagedusventileerimine ja positiivne lõppekspiratsiooni rõhk (PEEP)).

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. INOmax’i tohib manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

REG-15303/v.29 Page 14/53

Annustamine Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN) INOmax’i soovitatavaks maksimaalseks annuseks on 20 ppm ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes uuringutes oli lähteannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu oksügenisatsioon on paranenud nii, et FiO (sissehingatud hapniku fraktsioon) on <0,60. Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja vastsündinu on valmis INOmax’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on harilikult lühem kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4.

Võõrutamine INOmax’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast 96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui INOmax’i manustamisel 1 ppm juures ei esine oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO suurendada 10% võrra, INOmax’i manustamine lõpetatakse ja vastsündinuid jälgitakse hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb >20%, tuleb jätkata INOmax ravi 5 ppm juures ja kaaluda INOmax ravi lõpetamist uuesti 12...24 tunni järel. Imikud, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks INOmax’ist võõrutada, tuleb kaasuvate haiguste diagnoosimiseks hoolikalt läbi vaadata. Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on INOmax’i manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. INOmax’i manustamisel tuleks hoolikalt jälgida hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0–17 aastat: Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 10 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12–17 aastat on piiratud. Täiskasvanud: Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni paranemist on näha 5–20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt 10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravikatset ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleks kaaluda ravi lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi võib alustada perioperatiivse protsessi mistahes hetkel. Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist tehisvereringeaparaadist. Inhaleeritud NO-d on perioperatiivselt antud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

REG-15303/v.29 Page 15/53

Võõrutamine INOmax’ist võõrutamist tuleks proovida niipea kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos võõrutamisega ventilaatorist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist tuleb läbi viia samm-sammult. INOmax’i annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni 30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata. Võõrutamist tuleks proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala lämmastikoksiidi annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu uut tõusu koos kaasneva ringvoolu ebastabiilsusega.

Lapsed INOmax’i ohutus ja tõhusus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel pole veel kinnitust leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi doseerimiseks ei anta.

Manustamisviis Endotrahheopulmonaarsel kasutamisel

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele mehaanilise ventilaatori kaudu pärast lahjendamist hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi registreeritud (CE-märgistusega) manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist veenduge, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata ventilaatorist kindlustama püsiva inhaleeritava INOmax’i kontsentratsiooni. Vastsündinute katkematu vooluga ventilaatoriga on see saavutatav, kui INOmax’i infundeeritakse madala voo ventilaatori torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimist võib seostada teravikega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis. Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema küllaldane, et vältida teravikke lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava INOmax’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO ) kontsentratsiooni ja FiO , kasutades kalibreeritud ja registreeritud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised INOmax’i ( 2 ppm määratud annusest), NO (1 ppm) ja FiO ( 0,05) jaoks. INOmax gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks 2 2 õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. INOmax ravi peab võimaldama manuaalselt ventileerida nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel. Süsteemirikke või seinakontakti elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Seireseadmestiku elektrivarustus peab olema manustamisseadmest sõltumatu. Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO määr on 2...3 ppm (4...6 mg/m3). Manustamisalane väljaõpe Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised.

Õige ülespanek ja ühendused

• Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga

REG-15303/v.29 Page 16/53

Kasutamine

• Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toiminguid, mis on nõutavad vahetult enne iga patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO -st)
• Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks
• NO, NO ja O seireseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine 2 2
• Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine
• Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud
• Avariisignalisaatorid
• NO, NO ja O seireseadme kalibreerimine 2 2
• Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus vähenenud. Methemoglobiini taset tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast INOmax’i ravi alustamist, kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini methemoglobiinist. Kui see on >2,5%, tuleb vähendada INOmax’i annust ja kaaluda võib pidurdusainete, nt metüleensinine, kasutamist. Kuigi methemoglobiini tase suureneb harva olulisel määral, tuleks ettevaatuse mõttes korrata methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast tasemest. Täiskasvanud südamekirurgia patsientide korral tuleks methemoglobiini taset mõõta ühe tunni jooksul alates INOmax ravi alustamisest. Kui methemoglobiini fraktsioon tõuseb tasemeni, mis võib ohustada piisavat hapnikuvarustust, siis tuleks INOmax’i annust vähendada ning manustada pidurdusaineid, nagu näiteks metüleensinist. Lämmastikdioksiidi (NO ) moodustumise jälgimine Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi puhastamiseks NO -st. NO kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. Kui 2 2 NO on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO analüsaator tuleb uuesti 2 2 kalibreerida ning INOmax’i ja/või FiO tuleb võimalusel vähendada. Kui INOmax’i kontsentratsioonis esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti kalibreerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult paremale.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav reaktsioon Kui leitakse, et kliiniline reaktsioon on 4-6 tundi pärast INOmax’i ravi alustamist ebapiisav, tuleb kaaluda alljärgnevat. Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist INOmax’i ravi järsu katkestamise tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel kehavälist membraanoksügenatsiooni (ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad kriteeriumid.

Patsientide erirühmad Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav

REG-15303/v.29 Page 17/53

lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi, põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks kasutada ettevaatlikult komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on tähtis ringvoolu säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks samuti kasutada ettevaatlikult häiritud vasakpoolse ventrikulaarse funktsiooniga ja kõrgenenud pulmonaalarteri kinnikiilumisrõhuga (PCWP) patsientidel, kuna neil võib esineda suurenenud risk südamerikke tekkimiseks (nt. kopsuödeem).

Ravi lõpetamine INOmax’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO ). Oksügenisatsiooni halvenemine ja pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub nähtav ravivastus INOmax’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda transporditakse lisaravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu. Haiget saatval arstil peab olema juurdepääs lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteemile. Methemoglobiini teke Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõpp- produktideks vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO teke Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes, tekib kiiresti NO ning sel moel võib lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb vähendada, kui lämmastikdioksiidi kontsentratsioon ületab 0,5 ppm. Mõju trombotsüütidele Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole veritsust põhjustanud komplikatsioonide suurenemist täheldatud. Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja mõõtmine on soovitav juhul, kui INOmax’i manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne trombotsüütide anomaalia, madal koagulatsioonitegur või kes saavad antikoagulantravi. Pulmonaalne venooklusiivne haigus Lämmastikoksiidi kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Seetõttu tuleb hoolikalt hinnata venooklusiivse haiguse võimalust, kui kopsuturse nähud tekivad pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel pärast lämmastikoksiidi manustamist. Kui see leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ravimitega pole teostatud. Olulist kliinilist koostoimet teiste respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes välistada. INOmax’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koosmõju lämmastikoksiidi ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi ja nitroglütseriiniga. INOmax’i on ohutult manustatud koos tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusventilatsiooniga.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud. Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju keskvereringele, pulmonaalarteri rõhule ja

REG-15303/v.29 Page 18/53

parema vatsakese talitlusele. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGNO või cAMP süsteemis.

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga. Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini taset kasutada inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema INOmax’i kasutamisel üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja alveoolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on lämmastikdioksiid (NO ) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ja kahjustusi. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO kontsentratsioon olema <0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on <20 ppm. Kui NO kontsentratsioon ületab ükskõik millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust koheselt vähendada. Vt infot NO seire kohta lõigus 4.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima. INOmax’i ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal. Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon; oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on INOmax’i kliinilisel kasutamisel levinuim kõrvaltoime. Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem. Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu, periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krampide, kopsuverejooksu või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete tabel Alltoodud tabelis loetletakse INOmaxi kõrvaltoimed, mis esinesid 212 vastsündinul (<1 kuu vanused) CINRGI uuringu käigus või turuletulekujärgselt. Kuvatud sageduskategooriad tuginevad järgmisele konventsioonile: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1,000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

REG-15303/v.29 Page 19/53

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Vere- ja Trombotsüto- - Methemo- - - - lümfisüsteemi peeniaa globineemiaa häired Südame häired - - - - - Bradükardiab Vaskulaarsed - Hüpotoonia a, - - - häired b,d Respiratoorsed, - Atelektaasa - - - Hüpoksiab,d rindkere ja Düspnoec mediastiinumi Ebamugavus- häired tunne Närvisüsteemi - - - - - Peavaluc häired Pearinglusc

a: Esines kliinilise uuringu käigus b: Esines turuletulekujärgselt c: Esines turuletulekujärgselt tervishoiutöötajatel juhuleiuna d: Turuletulekujärgse ohutusseire (PMSS) andmed, ravimi manustamise järsu lõpetamisega seotud toimed ja/või tarnesüsteemi häired. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiid-ravi järsku lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt. intensiivistunud pulmonaalset vasokonstriktsiooni ja hüpoksiat, mis viib kardiovaskulaarse kollapsini Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

INOmax’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO taseme tõusus. NO taseme tõusvõib põhjustada ägedatkopsukahjustust. Methemoglobineemia vähendab vereringe võimet transportida hapnikku. Kliinilistes uuringutes raviti NO taset >3 ppm või methemoglobiini taset >7% INOmax’i annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega. Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud hingamiselundkonna ravimid. ATC-kood: R07AX01.

Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude, seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades

REG-15303/v.29 Page 20/53

tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni. Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni. INOmax näib suurendavat arteriaalse hapniku (PaO ) partsiaalset rõhku, laiendades kopsuveresooni kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse. Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist (MAS), kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast (CDH) ja pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus (PVR), mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja/või foramen ovale šundist paremalt vasakule (right-to-left). Pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinute puhul võib INOmax parandada oksügenatsiooni (nagu näitab PaO oluline tõus). INOmax’i efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi koos 100% O (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist lähtekontsentratsiooniga 20 ppm keskmise manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga katse eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni (ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64% , p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse, audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased. CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga ja kopsude hüpoplaasiata vastsündinut, kes said kas INOmax’i (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) lähtekontsentratsiooniga 20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, keskmise manustusajaga 44 tundi. Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. INOmax’i saanud rühma vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO- d (31% vs 57% , p <0,001). INOmax’i rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenisatsioon (mõõdetuna PaO -s), OI ja alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p <0,001). INOmax’iga ravitud 97 patsiendist kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini taseme tõttu >4%. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane. Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni pulmonaalses vereringes. INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset last (sündinud enne 29. rasedusnädalat), kes said kas INOmax’i (n=395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400), alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja ehk surmajuhtude või BPD tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel kovariandina (p=0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p=0,41). Intraventrikulaarse verejooksu üldine esinemissagedus oli iNO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem iNO rühmas; 53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti iNO toimet enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi IVH või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring,

REG-15303/v.29 Page 21/53

milles samuti hinnati iNO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus iNO lähtekontsentratsiooniga 20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, s.t 121 (45% vs 95 (35,4%) p<0,028. Selles uuringus ei märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O -) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega nitrosüülühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole teada. Uuringud osutavad, et lämmastikoksiid on pulmonaalseid farmakodünaamilisi toimeid nii madalate hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures kui 1 ppm. Euroopa Ravimiamet ei nõua enam tulemuste esitamist INOmax’i uuringute kohta, mis hõlmavad persisteerivat pulmonaalhüpertensiooni või muud pulmokardiaalset haigust põdevaid lapsi. Lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega, moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõpp- produktideks ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat.

Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini tase jäi platseebo- ning 5 ppm ja 20 ppm INOmax’i rühmades alla 1%, kuid 80 ppm INOmax’i rühmas ulatus umbes 5%-ni. Methemoglobiini tase >7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse tasemeni jõudmise keskmine aeg oli neil 13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (keskmine: 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7% enne 40 tundi. Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades >70% sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks. Rottide puhul, inhalatsioonil mitte üle soovitatava annuse (20 ppm) 20 tundi/päevas kuni kahe aasta jooksul, ei ole uuringud näidanud kartsinogeenset toimet. Suuremate annuste mõju ei ole uuritud.

REG-15303/v.29 Page 22/53

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lämmastik

6.2 Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju.

Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. INOmax’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike tõrgete ohtu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurus:

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

2-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

REG-15303/v.29 Page 23/53

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning standardse ventiili pöördkäepidemega.

10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiili ning INOmeter-seadmega ventiili pöördkäepidemega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

INOmax’i kasutamis-/käitsemisjuhend INOmax’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid:

• enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit
• kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud
• kasutamise ajal peab ventiil olema täielikult avatud, avamiseks ei tohi kasutada jõudu
• defektset ventiili ei tohi kasutada ega parandada, tagasta tarnijale/tootjale
• gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada
• kasutada tuleb ISO 5145 standardile vastavat spetsiifilist, meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud 30 mm keermega ühendust ja rõhuregulaatorit, mis talub vähemalt 1,5 korda suuremat rõhku kui gaasiballooni töörõhk (155 baari)
• rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga, välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist
• rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangide abil

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest. Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada NO ). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidisegusid võib kasutada enamiku materjalidega. Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeen- vinülideenkopolümeeri ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei nõutud. Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud. Üldiselt ei ole liigse gaasi läbipuhumine vajalik. Küll aga tuleb jälgida õhu kvaliteeti töökohas ning NO ega NO /NO kontsentratsioonid ei tohi ületada riiklikult kehtestatud ohtlike ainete piirnormi 2 x töökeskkonnas. Haiglapersonalil on täheldatud INOmax kõrvaltoimeid juhuleiuna (vt lõik 4.8). Standardse ventiili pöördkäepidemega varustatud balloone ei saa kasutada INOmax’i DSIR- manustamissüsteemiga.

Gaasiballooni hävitamisjuhend Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

REG-15303/v.29 Page 24/53

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01/08/2001 Müügiloa uuendamise kuupäev: 01/06/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne leave selle ravimpreparaad kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu .

REG-15303/v.29 Page 25/53

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

REG-15303/v.29 Page 26/53

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Linde France Zone Industrielle de Limay-Porcheville 3 avenue Ozanne 78440 Porcheville Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollkuupäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne toote uue näidustuse avaldamist liikmesriikides kooskõlastab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega infomaterjali sisu ja formaadi.

Müügiloa hoidja kohustuseks on tagada, et uue näidustuse avaldamisel jagataks infomaterjal kõigile tervishoiutöötajatele, kes eeldatavalt kasutavad/ja määravad INOmax’i laste ja täiskasvanute südameoperatsiooni aegse või järgse pulmonaalhüpertensiooni raviks. Infomaterjal peaks hõlmama alljärgnevat:

• Ravimi omaduste kokkuvõte ja patsiendi infoleht INOmax’i kohta.

• Tervishoiutöötajatele suunatud infomaterjal

Infomaterjal peab sisaldama teavet järgmiste oluliste aspektide kohta:

• Tagasilöögi oht ja ettevaatusabinõud, mida rakendada ravi lõpetamisel
• INOmax’i ravi järsk katkestamine manustamissüsteemi rikke korral ning kuidas seda ennetada

REG-15303/v.29 Page 27/53

• Methemoglobiini taseme jälgimine
• NO tekke jälgimine
• Võimalik veritsemise ja hemostaasi häirete oht
• Võimalikud ohud kasutamisel samaaegselt teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGMP või cAMP süsteemis

REG-15303/v.29 Page 28/53

REG-15303/v.29 Page 29/53

REG-15303/v.29 Page 30/53

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2-liitrine gaasiballoon

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax 400 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas Lämmastikoksiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lämmastikoksiid (NO) 400 ppm mol/mol.

3. ABIAINED

Sisaldab ka lämmastikku.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Meditsiiniline surugaas 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Endotrahheobronhiaalne manustamine.

Enne kasutamist loe pakendis olevat infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tuleb tagada, et vanem või hooldaja on enne imikule manustamist lugenud ja teadlik käesolevas pakendi infolehes esitatud näidustustest ja hoiatustest.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

REG-15303/v.29 Page 31/53

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Tuleb järgida kõiki rõhu all olevate anumate käsitsemise eeskirju.

Hoida gaasiballoone vertikaalselt ja hästiventileeritud ruumides.

Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ärge visake kasutatud gaasiballoone ära. Kõik gaasiballoonid tuleb hävitamiseks tagastada tarnijale.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/194/002

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus reljeefse punktkirja väljajätmise kohta vastu võetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD Ei kohaldu.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED Ei kohaldu.

REG-15303/v.29 Page 32/53

VÄLISPAKENDIL VÕI SELLE PUUDUMISEL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 10-liitrine gaasiballoon

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax 400 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas Lämmastikoksiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lämmastikoksiid 400 ppm mol/mol.

3. ABIAINED

Sisaldab ka lämmastikku.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Meditsiiniline surugaas 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Endotrahheobronhiaalne manustamine.

Enne kasutamist loe pakendis olevat infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tuleb tagada, et vanem või hooldaja on enne imikule manustamist lugenud ja teadlik käesolevas pakendi infolehes esitatud näidustustest ja hoiatustest.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

REG-15303/v.29 Page 33/53

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Tuleb järgida kõiki rõhu all olevate anumate käsitsemise eeskirju.

Hoida gaasiballoone vertikaalselt ja hästiventileeritud ruumides. Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ärge visake kasutatud gaasiballoone ära. Kõik gaasiballoonid tuleb hävitamiseks tagastada tarnijale.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/194/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus reljeefse punktkirja väljajätmise kohta vastu võetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD Ei kohaldu.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED Ei kohaldu.

REG-15303/v.29 Page 34/53

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 2-liitrine gaasiballoon

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax 800 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas Lämmastikoksiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lämmastikoksiid (NO) 800 ppm mol/mol.

3. ABIAINED

Sisaldab ka lämmastikku.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Meditsiiniline surugaas 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Endotrahheobronhiaalne manustamine.

Enne kasutamist loe pakendis olevat infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tuleb tagada, et vanem või hooldaja on enne imikule manustamist lugenud ja teadlik käesolevas pakendi infolehes esitatud näidustustest ja hoiatustest.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

REG-15303/v.29 Page 35/53

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Tuleb järgida kõiki rõhu all olevate anumate käsitsemise eeskirju.

Hoida gaasiballoone vertikaalselt ja hästiventileeritud ruumides.

Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ärge visake kasutatud gaasiballoone ära. Kõik gaasiballoonid tuleb hävitamiseks tagastada tarnijale.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/194/003

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus reljeefse punktkirja väljajätmise kohta vastu võetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD Ei kohaldu.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED Ei kohaldu.

REG-15303/v.29 Page 36/53

VÄLISPAKENDIL VÕI SELLE PUUDUMISEL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 10-liitrine gaasiballoon

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax 800 ppm mol/mol Meditsiiniline surugaas Lämmastikoksiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lämmastikoksiid 800 ppm mol/mol.

3. ABIAINED

Sisaldab ka lämmastikku.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Meditsiiniline surugaas 155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10-liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Endotrahheobronhiaalne manustamine.

Enne kasutamist loe pakendis olevat infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tuleb tagada, et vanem või hooldaja on enne imikule manustamist lugenud ja teadlik käesolevas pakendi infolehes esitatud näidustustest ja hoiatustest.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

REG-15303/v.29 Page 37/53

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Tuleb järgida kõiki rõhu all olevate anumate käsitsemise eeskirju.

Hoida gaasiballoone vertikaalselt ja hästiventileeritud ruumides. Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ärge visake kasutatud gaasiballoone ära. Kõik gaasiballoonid tuleb hävitamiseks tagastada tarnijale.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/194/004

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus reljeefse punktkirja väljajätmise kohta vastu võetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD Ei kohaldu.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED Ei kohaldu.

REG-15303/v.29 Page 38/53

REG-15303/v.29 Page 39/53