Ibandronic acid synthon – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 50 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic acid Synthon 50 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

INN. Acidum ibandronicum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab 54 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valged kuni valkjad, piklikud, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega 9 mm, mille ühel küljel on märgistus “I9BE” ja teisel küljel “50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ibandroonhape on näidustatud luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktikaks rinnavähi ja luumetastaasidega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ibandronic acid Synthon -ravi tohib alustada ainult vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine Soovitatav annus on üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50 ja <80 ml/min ) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Keskmise raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥30 ja <50 ml/min) patsientidele soovitatakse manustada üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ülepäeviti (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidele, manustatakse soovitatud annusena üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord nädalas. Vt annustamisjuhiseid eespool.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Ibandronic acid Synthon tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) enne esimest söögi-ja joogikorda. Samuti tuleb enne Ibandronic acid Synthon tablettide võtmist vältida teiste ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist. Sööma tohib hakata alles vähemalt 30 minuti möödumisel tableti võtmisest. Vett tohib juua kogu Ibandronic acid Synthon ajal (vt lõik 4.5). Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

• Tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasitäie veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma või sirgelt istuma.
• Pärast Ibandronic acid Synthon võtmist ei tohi patsient 60 minuti jooksul pikali heita.
• Patsient ei tohi tablette närida, imeda ega purustada, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.
• Ibandronic acid Synthon tohib võtta ainult joogiveega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hüpokaltseemia.
• Söögitoru defektid, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia.
• Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid Enne ravi alustamist Ibandronic acid Synthon tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate. Seedetrakti ärritusnähud Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Ibandronic acid Synthon manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud söögitoruhaigused, gastriit, duodeniit või haavandid).

Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud rasked ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Söögitoru raskete kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele

viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). Arstid peavad olema tähelepanelikud mis tahes kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Ibandronic acid Synthon võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turuletulekujärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandeid, millest mõned on olnud rasked ja komplikatsioonidega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVA-d Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik.

Lõualuu osteonekroos Onkoloogilistel näidustustel ibandroonhapet saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne Ibandronic acid Synthon’iga ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

• luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;
• halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon). .

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Ibandronic acid Synthon-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Ibandronic acid Synthon’i manustamise vahetus läheduses. Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Ibandronic acid Synthon-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud Bisfosfonaatraviga seoses, eriti patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi osteoporoosi tõttu, on teatatud ebatüüpilistest subtrohhanteerilistest ja diafüseaalsetest reieluumurdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida kogu reieluu ulatuses, vahetult allpool väikest pöörlit kuni suprakondülaarse alani. Need murrud tekivad pärast minimaalset traumat või trauma puudumisel ja mõned patsiendid tunnevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reie või kubeme piirkonnas, millega sageli kaasnevad ülesvõtetel pingemurru tunnused. Murrud on sageli bilateraalsed, mistõttu tuleb bisfosfonaatravi saavatel reieluu teljemurruga patsientidel uurida ka kontralateraalset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse ebatüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi katkestamist.

Patsiente tuleb informeerida, et nad teataksid bisfosfonaatravi ajal igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja kõiki selliste sümptomitega patsiente tuleb hinnata mittetäieliku reieluumurru suhtes (vt lõik 4.8).

Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Neerufunktsioon Kliinilistes uuringutes ei ole ibandroonhappe pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Ibandronic acid Synthon ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi-, fosfaatide ja magneesiumisisaldust seerumis.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Abiained See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoime toiduga Kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim ja toit, mõjutavad tõenäoliselt ibandroonhappe tablettide imendumist. Seetõttu tohib selliseid tooteid (sh söök) tarbida alles vähemalt 30 minutit pärast suukaudse ravimi võtmist.

Kui ibandroonhappe tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja kõht peab jääma tühjaks vähemalt 30 minutiks pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

H -antagonistid või teised mao pH taset tõstvad ravimid Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse tõusu ligikaudu 20 % (jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse), seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Siiski ei ole vaja annuseid muuta, kui Ibandronic acid Synthon manustatakse koos H -antagonistide või mao pH väärtust tõstvate ravimitega. Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVA-d Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Aminoglükosiidid Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumisisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegsele hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Ibandronic acid Synthon kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas ibandroonhape imendub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist piimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandronic acid Synthon ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Ibandronic acid Synthon ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Ravi seostati kõige sagedamini seerumi kaltsiumisisalduse langusega normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia), millele järgnes düspepsia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kahest kesksest III faasi uuringust (luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 286 patsienti said raviks 50 mg suukaudselt manustatud ibandroonhapet) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, millest on teatatud ibandroonhappe suukaudsel manustamisel

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Aneemia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus†, Astma häired bronhospasm†, ägenemine Ainevahetus- ja Hüpo- toitumishäired kaltseemia** Närvisüsteemi Paresteesia, häired düsgeusia Silma Silmapõletik†** kahjustused Seedetrakti Ösofagiit, Hemorraagia, häired kõhuvalu, kaksteistsõrmiku- Naha ja Sügelus Stevensi- nahaaluskoe Johnsoni kahjustused sündroom†, Lihaste, luustiku Ebatüüpilised Lõualuu osteo- Muude ja sidekoe subtrohhanteeri- nekroos†** pikkade kahjustused lised ja luude kui Neerude ja Asoteemia kuseteede häired (ureemia)

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Üldised häired ja Asteenia Valu rinnus, manustamiskoha gripilaadsed reaktsioonid nähud, üldine Uuringud Kõrvalkilpnäärme **Vt lisainformatsiooni allpool †Tuvastatud turuletulekujärgsete kogemuste käigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia Kaltsiumi vähenenud eritumisega neerude kaudu võib kaasneda fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemiliste väärtusteni.

Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Atüüpilised subtrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhapperavi katkestamist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibandronic acid Synthon üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Ravimi suukaudne üleannustamine võib siiski põhjustada seedetrakti ülaosa häireid, nagu näiteks düspepsia, kõrvetised, ösofagiit, gastriit või seedetrakti haavandid. Ibandronic acid Synthon sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid; ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism Ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide ravimgruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide kõrgel afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaadid toimivad osteoklastide aktiivsust pärssivalt, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

Farmakodünaamilised toimed In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca-uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandroonhappe annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, mis kestsid 96 nädalat ja kus manustati ibandroonhappe 50 mg tablette. Rinnanäärmevähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (277 patsienti) või 50 mg ibandroonhapet saajate gruppi (287 patsienti). Uuringute tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liittulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

• luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu
• luumurdude kirurgiline ravi
• lülisambamurrud
• mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12-nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel 12-nädalases perioodis esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Nende uuringute ühendatud andmed näitasid, et 50 mg ibandroonhappe p.o. manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE-de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,041). Ibandroonhappe 50 mg manustamisel vähenes SRE suhteline risk platseeboga võrreldes 38 % (suhteline risk 0,62; p=0,003). Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

SMPR (patsiendiaasta kohta) 1,15 0,99 p=0,041

SRE suhteline risk - 0,62 p=0,003

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Luuvalu skoori järgi saavutati ibandroonhappe manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine kui võrrelda platseebogrupiga. Elukvaliteedi langus ja MTO (Maailma Terviseorganisatsioon) toimetulekuvõime skoor olid ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksemad kui platseebo saajatel. Luuresorptsiooni markeri CTx (I tüüpi kollageenist vabanenud C-terminaalne telopeptiid) kontsentratsioonid uriinis langesid ibandroonhappe grupis statistiliselt oluliselt enam võrreldes platseebogrupiga. Selline CTx tasemete langus uriinis korreleerus statistiliselt oluliselt primaarse efektiivsuse lõpukriteeriumi SMPR-ga (Kendall-tau-b (p<0,001)). Teisesed efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 3. Tabel 3 Teisesed efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Luuvalu * 0,20 -0,10 p=0,001

Valuvaigistite kasutamine * 0,85 0,60 p=0,019 Elukvaliteet * -26,8 -8,3 p=0,032 MTO toimetuleku skoor * 0,54 0,33 p=0,008 CTx uriinis** 10,95 -77,32 p=0,001 * Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. **Mediaanmuutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2) Ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (mediaan 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6 %. Toidu või joogiga (v.a. vesi) samaaegsel võtmisel ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90 % võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Kui ravimit võetakse 30 minutit enne söögikorda, väheneb biosaadavus ligikaudu 30 %. Ravimi võtmisel 60 minutit enne toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist.

Kui Ibandronic acid Synthon tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu soovitatakse tablette võtta hommikul tühja kõhuga (söömata vähemalt 6 tundi) ja süüa tohib alles vähemalt 30 minuti möödumisel annuse võtmisest (vt lõik 4.2).

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole teiste ravimitega koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50 %) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike, keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Aafrika põliselanike kohta on väga vähe andmeid. Neerukahjustus Erineva raskusega neerukahjustusega patsientide ekspositsioon ibandroonhappele on sõltuvuses kreatiniini kliirensist (CLcr). Raske neerukahjustusega (CLcr ≤30 ml/min) patsientidel, kes said suukaudselt manustatuna 10 mg ibandroonhapet ööpäevas 21 päeva vältel, oli plasmakontsentratsioon 2...3 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga (CLcr ≥80 ml/min ) patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes ibandroonhappe kogukliirens väärtusele 44 ml/min võrreldes kogukliirensi väärtusega 129 ml/min normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Kerge neerukahjustusega (CLcr ≥50 ja <80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Keskmise raskusega (CLcr ≥30 ja <50 ml/min) või raske neerukahjustusega (CLcr <30 ml/min) patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine ei metaboliseeru,

vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2) Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peab silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1) Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus: Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus: Ibandroonhappe intravenoossel ja suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega teratogeenseid toimeid. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate annuste puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning isaste fertiilsus vähenes annuse 1 mg/kg ööpäevas ja emaste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Krospovidoon (E1202) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate: Polüvinüülalkohol Makrogool/PEG) 3350 Talk (E553b) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat (OPA/Al/PVC: Al blistrid) 3 aastat (PVC/PVDC: Al blistrid)

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC: Al blistrid pappkarpides, mis sisaldavad 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 või 210 tabletti.

PVC/PVDC: Al blistrid pappkarpides, mis sisaldavad 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 või 210 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Synthon BV Microweg 22, 6545 CM Nijmegen Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

743611

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.05.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025