Artikli sisukord
Näidustus: IRESSA on näidustatud monoteraapiana EGFR-TK aktiveeruvate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 4.4).
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on IRESSA ja milleks seda kasutatakse
IRESSA sisaldab toimeainet nimega gefitiniib, mistõkestab ühe valgu –epidermaalse kasvufaktori retseptori tegevust. See valk on seotud vähirakkude kasvu ja levikuga.
Ravimit Iressa kasutatakse mitte-väikeserakulise kopsuvähi raviks täiskasvanutel. See vähitüüp on haigus, mille korral tekivad pahaloomulised (vähi-)rakud kopsukoes.
2. Mida on vaja teada enne IRESSA kasutamist
Ärge kasutage IRESSAt:
- kui te olete gefitiniibi või IRESSA mõne teise koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
- kui te toidate last rinnapiimaga.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne IRESSAvõtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui te põete või olete põdenud teisi kopsuhaigusi. Mõned kopsuhaigused võivad IRESSA manustamise ajal süveneda;
- kui teil on kunagi esinenud maksaprobleeme.
Lapsed ja noorukid IRESSA ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.
Muud ravimid ja IRESSA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Kindlasti rääkige oma arstile või apteekrile, kui te kasutate järgmisi ravimeid:
- fenütoiin või karbamasepiin (epilepsia ravim);
- rifampitsiin (tuberkuloosi ravim);
- itrakonasool (seenhaiguse ravim);
- barbituraadid (teatud unehäirete raviks kasutatavad ravimid);
- naistepuna sisaldavad taimsedpreparaadid (ehk liht-naistepuna, kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral);
- prootonpumba inhibiitorid, H -antagonistid ja antatsiidid (haavandi, seedimishäirete ja kõrvetiste raviks ning maohappe vähendamiseks).
Järgmised ravimid mõjutavad seda, kuidasIRESSA toimib.
- varfariin (niinimetatud suukaudne ravim veretrombide ehk hüüvete tekke ennetamiseks). Kui te kasutate ravimit, mis sisaldab seda toimeainet, peab teie arst vereanalüüse tihedamini tegema.
Kui miski ülaltoodust käib teie kohta (või te kahtlete selles), pidage enne IRESSA kasutamistnõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus, imetamine ja fertiilsus Kui te olete rase, arvate et võite rasestuda või toidate last rinnapiimaga, teatage sellest oma arstile enne IRESSA võtmist. IRESSA ravi ajal on soovitav hoiduda rasestumast, kuna IRESSA võib kahjustada teie last. Lapse ohutuse huvides ärge kasutage IRESSAt, kui te toidate last rinnapiimaga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite tunda IRESSA võtmisel nõrkust. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid.
IRESSA sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud,et teil on mõne suhkru suhtes talumatus, võtke enne ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
IRESSA sisaldab naatriumit IRESSA sisaldabannuse kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumit, mis tähendab, et seeon sisuliselt „naatriumivaba“.
3. Kuidas ravimit IRESSA kasutada
Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Soovitatav annus on üks 250mg tablett üks kord ööpäevas.
- Võtke IRESSAt iga päev enam-vähem samal ajal.
- Te võite IRESSAt võtta koos toiduga või ilma.
- Ärge kasutage antatsiide (maohappe vähendamiseks maos) kaks tundi enne või üks tund pärast
IRESSA võtmist. Kui teil on probleeme tableti allaneelamisega, lahustage see pooles klaasis tavalises (gaseerimata) vees. Ärge kasutage lahustamiseks mingeid muid vedelikke. Ärge purustage tabletti. Loksutage vett seni, kuni tablett on lahustunud. See võib võtta kuni 20 minutit. Jooge vedelik viivitamatult ära. Selleks, et te kogu ravimi kätte saaksite, loputage klaasi poole klaasi veega ning jooge see ära.
Kui te võtate IRESSAt rohkem kui ette nähtud: Kui olete võtnud igapäevasest annusest rohkem tablette, informeerige sellest otsekohe oma arsti või apteekrit.
Kui te unustate IRESSAt võtta: Mida teha, kui te olete unustanud tabletti võtta, sõltub sellest, kui palju jääb aega teie järgmise annuseni.
- Kui järgmise annuseni jääb 12tundi või enam, võtke tablett kohe sisse. Järgmise tableti võtate selleks määratud tavapärasel ajal.
- Kui järgmise annuseni jääb vähem kui 12tundi, ärge unustatud tabletti enam võtke. Oodake järgmise annuse võtmise ajani.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta,pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Pöörduge viivitamatult oma arsti poole järgmiste nähtude tekkimisel, sest võite vajada kiiret arstiabi:
- Allergiline reaktsioon (sage), eriti kui sümptomitena ilmnevad näo, huulte, keele või kõri turse,
neelamisraskused, lööve, nõgeslööve ja hingamisraskus.
- Tugev õhupuudus või õhupuuduse järsk süvenemine, mõnikord koos köha ja palavikuga. See võib
tähendada, et teil on põletik kopsudes, mida nimetatakse interstitsiaalseks kopsuhaiguseks. See võib tekkida ligikaudu ühel patsiendil sajast, kes kasutavad IRESSAt, ning see võib olla eluohtlik.
- Raskekujulised nahareaktsioonid laialdasel kehapinnal (harv). Haigusnähtudeks võivad olla
punetus, valu, haavandid, villid ja naha koorumine. See reaktsioon võib tabada ka huuli, nina, silmi ja suguelundeid.
- Dehüdratsioon ehk veetustumine (seisund, mis tekib organismi vee liigse kaotuse tagajärjel)
(sage), mida põhjustab püsiv või raskekujuline kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus (halb enesetunne) või söögiisu vähenemine.
- Probleemidsilmadega (aeg-ajalt), nagu näiteks valu, punetus, vesised silmad, valgustundlikkus,
nägemise muutus või sissepoole kasvavad ripsmed. See võib tähendada, et teil on tekkinud silma välispinnal ehk sarvkestal haavand.
Informeerige koheselt oma arsti, kui teil ilmneb mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest:
Väga sage:võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st
- kõhulahtisus
- oksendamine
- iiveldus
- nahareaktsioonid nagu aknetaoline lööve, vahel sügelus koos naha kuivuse ja/või lõhenenud
nahaga
- söögiisu vähenemine
- nõrkus
- punetav või kipitav suuõõs
- alaniini aminotransferaasi nimelise maksaensüümi taseme tõus vereanalüüsil. Kui
maksaensüümide tase tõuseb väga kõrgele, võib teie arst ravi katkestada.
Sage:võib esineda kuni 1 inimesel 10-st
- kuiv suu
- kuivad, punetavad või sügelevad silmad
- punetavad ja kipitavad silmalaud
- probleemid küüntega
- juuste väljalangemine
- palavik
- veritsus (näiteks ninaverejooks või veri uriinis)
- valk uriinis (näitab uriinianalüüs)
- bilirubiini ja aspartaadi aminotransferaasi nimelise maksaensüümi taseme tõus vereanalüüsil. Kui
maksaensüümide tase tõuseb väga kõrgele, võib teie arst ravi katkestada.
- kreatiniini taseme tõus vereanalüüsil (seotud neerude talitlusega)
- tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel, sage tung urineerida)
Aeg-ajalt: võib esinedakuni 1 inimesel 100-st
- kõhunäärmepõletik. Sellega kaasneb äärmiselt tugev valu ülakõhu piirkonnas, tugev iiveldus ja
oksendamine
- maksapõletik, mille tunnusteks on üldine halb enesetunne, võib esineda naha ja silmade kollasus
(ikterus). See kõrvaltoime esineb aeg-ajalt, kuid mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga
- mao-sooletrakti mulgustus
- nahareaktsioon peopesadel ja jalataldadel, sealhulgas kipitus, tuimus, valu, turse või punetus
(tuntud kui palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom või käte ja jalgade sündroom).
Harv:võib esineda kuni1 inimesel 1000-st
- naha veresoonte põletik. See põhjustab nahaverevalumite ja püsivate lööbelaikude teket nahal.
- hemorraagiline tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel, sage tung urineerida koos verega uriinis)
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas IRESSAt säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blisterpakendil ja fooliumil lühendiga „EXP ”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida IRESSA sisaldab
- Toimeaine ongefitiniib. Iga tablett sisaldab 250mg gefitiniibi.
- Teised koostisosad (abiained) on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), kroskarmelloosnaatrium, povidoon (K29-32) (E1201), naatriumlauriilsulfaat, magneesiumstearaat, hüpromelloos (E464), makrogool 300, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).
Kuidas IRESSA välja näeb ja pakendi sisu
IRESSA tablett on ümmargune ja pruuni värvi, ühel küljel on kirje “IRESSA 250“ ja teine külg on sile.
IRESSA on blisterpakendis, mis sisaldab 30 tabletti. Blisterpakend võib olla perforeeritud või perforeerimata.
Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57Södertälje Rootsi
AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole (vaata kontaktaadresside nimekirja).
België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550
България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 (2) 44 55 000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel.: +36 1 883 6500
Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000
Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 79 363 2222
Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 2 106871500 Tel: +43 1 711 31 0
España Polska AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 91 301 91 00 Tel.: +48 22 245 7300
France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41
Ireland Slovenija AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC AstraZeneca UK Limited Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600
Ísland Slovenská republika Vistor hf. AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777
Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26000
Latvija United Kingdom(Northern Ireland) SIA AstraZeneca Latvija AstraZeneca UK Ltd Tel: +371 67377100 Tel: +44 1582 836836
Infoleht on viimati uuendatud
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IRESSA, 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi.
Teadaoleva toimega abiained:
Iga tablett sisaldab 163,5 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).
Iga tablett sisaldab 3,86 mg naatriumit.
Abiainete täielik nimekiri vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tabletid (tablett).
Tablett on kaksikkumer, ümar, pruuni värvi, ühel küljel kirje „IRESSA 250“, teine külg sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
IRESSA on näidustatud monoteraapiana EGFR-TK aktiveeruvate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 4.4).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Gefitiniibravi peab alustama ning jälgima varasema vähktõvevastase ravi kogemusega arst.
Annustamine
IRESSA soovitatav annustamine on 250 mg üks kord ööpäevas. Kui annus on unustatud võtmata, tuleb see sisse võtta niipea, kui meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on vähem kui 12 tundi, ei tohi ununenud annust võtta. Ununenud annuse kompenseerimiseks ei tohi kahekordset annust (kaks annust ühel ajal) võtta.
Lapsed Ravimi IRESSA ohutustja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel ja noorukitel uuritud. Gefitiniibil puudub kasutus mitteväikerakk-kopsuvähi (non small cell lung cancer, NSCLC) raviks lastel.
Maksapuudulikkus Tsirroosi tõttu tekkinud mõõduka või raske maksapuudulikkusega(Child-Pugh’ skaalal B või C) patsientidel on gefitiniibi plasmakontsentratsioon tõusnud. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas. Maksametastaaside tõttu tõusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT), alkaalse fosfataasi või bilirubiini väärtustega patsientidel ei olnud ravimi plasmakontsentratsioon tõusnud (vt lõik 5.2).
Neerupuudulikkus
Häirunud neerutalitlusega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens >20 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens on ≤20 ml/min, on olemas piiratud hulk andmeid, mistõttu nende ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).
Eakad Vanuse tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Teadaoleva CYP2D6 aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientide osas puuduvad annuse kohandamise kohta soovitused, kuid neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas (vt lõik 5.2).
Annuse kohandamine toksilisuse tõttu Raskesti talutava kõhulahtisuse või nahareaktsioonidega kõrvaltoimetega patsientidel võib IRESSA manustamise lühiajaliselt (kuni 14 päevaks) katkestada, taasalustades seejärel ravimi manustamist annuses 250 mg päevas (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast ravi lühiajalist katkestust, tuleb ravi gefitiniibiga lõpetada ning määrata alternatiivne ravi.
Manustamisviis
Tabletti võib sisse võtta suukaudselt koos toiduga või ilma, igal päeval ligikaudu samal ajal. Tableti võib sisse võtta tervena koos veega või kui terve tableti sissevõtmine ei ole võimalik, võib seda manustada (karboniseerimata) vees lahustatuna. Teistes vedelikes tabletti lahustada ei tohi. Tablett tuleb panna ilma purustamata poole klaasi joogivee sisse. Loksutada klaasi aeg-ajalt, kuni tablett on lahustunud (see võtab kuni 20 minutit). Lahus tuleb ära juua kohe peale tableti lahustamist (60 minuti jooksul). Klaasi tuleb loputada poole klaasi veega ning see samuti ära juua. Lahust võib manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu.
4.3 Vastunäidustused
Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 nimetatud abiaine suhtes. Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kui IRESSA kasutamist kaalutakse lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud NSCLC ravina, on oluline kõigil patsientidel püüda kindlaks määrata EGFR mutatsiooni olemasolu kasvajakoes. Kui kasvajaproov ei ole hinnatav, võib kasutada vere (plasma) proovist saadud tsirkuleerivat kasvaja DNA-d (ctDNA).
Kasutama peab vaid robustseid, usaldusväärseid ja tundlikke teste, mille kasulikkus kasvajate EGFR mutatsiooni olemasolu määramiseks on tõestatud või ctDNA-d, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid määramisi (vt lõik 5.1).
Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH) 1,3%-l gefitiniibi manustavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust (IKH), mis võib alata ägedalt ning mille lõpe on mõnedel juhtudel osutunud fataalseks (vt lõik 4.8). Kui patsiendil süvenevad hingamisteede sümptomid, nagu näiteks õhupuudus, köha ja palavik, tuleb IRESSA manustamine katkestada ning koheselt alustada uuringuid. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb IRESSA manustamine katkestada ning haiget vastavalt ravida.
Jaapani farmakoepidemioloogilises juhtkontrolluuringus, milles osales 3159gefitiniibi või kemoteraapiat saavat NSCLC patsienti, keda jälgiti 12 nädalat, tehti kindlaks järgmised interstitsiaalse kopsuhaiguse riskitegurid (riskitegurid ei sõltunud sellest, kas patsient sai raviks gefitiniibi või kemoteraapiat): suitsetamine, madal toimetulek (PS≥2), CT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna vähenemine (≤50%), NSCLC hiljutine diagnoos (<6 kuud), varem põetud interstitsiaalne
kopsuhaigus, vanus ≥55 a. ja kaasuv südamehaigus. Tõusnud risk (OR ehk šansside suhe) gefitiniibi rühmas võrreldes kemoteraapia rühmaga ilmnes peamiselt esimese 4 ravinädala jooksul (kohandatud OR 3,8; 95% CI 1,9...7,7), seejärel suhteline risk langes (kohandatud OR 2,5; 95% CI 1,1...5,8) (vt lõik 4.4). Mõlemal juhul oli suremuse risk tõusnud nendel interstitsiaalse kopsuhaigusega patsientidel, kellel lisandusid järgnevad riskitegurid: suitsetamine, CT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna vähenemine (≤50%), varem põetud interstitsiaalne kopsuhaigus, vanus ≥65 a. ja interstitsiaalne kopsuhaigus pleuraga laialdaselt külgnevatel kopsualadel (≥50%).
Hepatotoksilisus ja maksatalitluse häired Kuigi kõrvalekalded maksaanalüüsides (kaasa arvatud alaniinaminotransferaasi, aspartaat- aminotransferaasi ja bilirubiini tõus) olid sagedased, viitasid need maksapõletikulevaid aeg-ajalt (vt lõik 4.8). Registreeritud on üksikud teated maksapuudulikkuse kohta, mis mõnedel juhtudel viisid surmlõppele. Seetõttu on soovitatav maksafunktsioone regulaarselt kontrollida. Maksaanalüüside kergekujulise kuni mõõduka kõrvalekalde korral tuleb gefitiniibi manustada ettevaatusega. Raskekujuliste muutuste korral tuleb kaaluda manustamise katkestamist.
Tsirroosi tõttu tekkinud maksatalitluse häire võib põhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusu (vt lõik 5.2).
Koostoimed teiste ravimitega CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ained võivad gefitiniibi ainevahetust kiirendada ning plasma- kontsentratsiooni langetada. Seetõttu võib CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne manustamine ravi efektiivsust vähendada ning võimaluse korral tuleks nende kasutamist vältida (vt lõik 4.5).
Üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel võib ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga viia gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusule. CYP3A4 inhibiitorravi alustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida gefitiniibi kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.5).
Mõnedel gefitiniibi ja varfariini kasutavatel patsientidel on täheldatud INR’i (International NormalisedRatios.o. rahvusvaheline normaliseeritud indeks) tõusu ja/või veritsust (vt lõik 4.5). Gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida protrombiini aega (PT) või INR’i.
Mao pH olulist püsivat tõusu põhjustavad ravimid, näiteks prootonpumba inhibiitorid ja H - antagonistid võivad langetada gefitiniibi biosaadavust ja kontsentratsiooni plasmas ning seetõttu vähendada efektiivsust. Gefitiniibi manustamisega ligikaudu samal ajal manustatavad antatsiidid võivad omada sarnast toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.2). II faasi kliinilistest uuringutest, kus gefitiniibi ja vinorelbiini on samaaegselt kasutatud, ilmneb, et gefitiniib võib süvendada vinorelbiini neutropeenilist toimet. Laktoos IRESSA sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi ravimit IRESSA kasutada.
Naatrium IRESSA sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumit tableti kohta, mis tähendab, et seeon sisuliselt „naatriumivaba“.
Ettevaatust kasutamisel Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda juhul, kui neil tekib raskekujuline või püsiv kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine või anoreksia, mis võib kaudselt viia veetustumiseni. Neid sümptomeid tuleb ravida vastavalt kliinilistele nähtudele (vt lõik 4.8).
Patsiendid, kellel tekivad ägedad või süvenevad keratiidi tunnused ja nähud –silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, nägemise ähmastumine, silmavalu ja/või silmade värvumine punaseks –peab koheselt saatma silmaarsti vastuvõtule.
Kui haavandilise keratiidi diagnoos on kinnitunud, tuleb ravi gefitiniibiga katkestada; kui sümptomid ei taandu või kui sümptomid korduvad ravi taasalustamisel gefitiniibiga, tuleb kaaluda täielikku lõpetamist.
I/II faasi uuringus, kus uuriti gefitiniibi ja kiiritusravi kasutamist pediaatrilistel patsientidel äsjadiagnoositud ajutüve glioomi või mittetäielikult resetseeritud supratentoriaalse maliigse glioomiga, tekkis 45 hõlmatud patsiendist neljal (neist ühel fataalne) kesknärvisüsteemi hemorraagia. Gefitiniibi monoravi uuringus tekkis ühel ependümoomi diagnoosiga lapspatsiendil kesknärvisüsteemi hemorraagia. Ajuhemorraagia kõrgemat riski gefitiniibi kasutavatel täiskasvanud NSCLC patsientidel ei ole täheldatud.
Gefitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud mao-sooletrakti perforatsiooni juhtudest. Enamusel juhtudel on see seotud teiste teadaolevate riskiteguritega, kaasa arvatud kaasuv ravi näiteks steroidide ja NSAID-dega, mao-sooletrakti haavandid anamneesis, vanus, suitsetamine, soolemetastaasid perforatsiooni kohas.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Gefitiniibi ainevahetus toimub tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 (valdavalt) ning CYP2D6 kaudu.
Toimeained, mis võivad suurendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib on p-glükoproteiini (Pgp) substraat. Olemasolevatel andmetel ei ole see in vitro leid kliiniliselt oluline.
CYP3A4 pärssivad toimeained võivad gefitiniibi kliirensit vähendada. Samaaegne manustamine potentsete CYP3A4 aktiivsuse inhibiitoritega (nt ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin) võib tõsta gefitiniibi plasmakontsentratsiooni. Tõus võib olla kliiniliselt oluline, kuna kõrvaltoimete esinemus sõltub annusest ja ekspositsioonist. Tõus võib olla kõrgem üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel. Eelravi itrakonasooliga (potentne CYP3A4 inhibiitor) andis tulemuseks gefitiniibi keskmise AUC (Area Under Curve) 80% tõusu tervetel vabatahtlikel. Samaaegse ravi korral potentsete CYP3A4 inhibiitoritega tuleb patsienti kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Puuduvad andmed samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi kohta, kuid selle ensüümi potentsed inhibiitorid võivad põhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ligikaudu kahekordse tõusu (vt lõik 5.2). Samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi alustamisel tuleb patsienti kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.
Toimeained, mis võivad langetada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada gefitiniibi ainevahetust, vähendada selle plasmakontsentratsiooni ning sellega gefitiniibi toimet langetada. CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna) samaaegset manustamist tuleks võimaluse korral vältida. Eelravi rifampitsiiniga (potentne CYP3A4 inhibiitor) vähendas gefitiniibi AUC 83% võrra tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.4).
Toimeained, mis põhjustavad mao pH taseme olulise tõusu, võivad vähendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ja sellega gefitiniibi toimet langetada. Lühitoimeliste antatsiidide suurtel annustel võib olla sarnane toime, kui neid kasutatakse gefitiniibi manustamisega ligilähedaselt samadel aegadel. Gefitiniibi samaaegne manustamine ranitidiiniga, mille annus kindlustab mao pH püsimise 5, andis tulemuseks gefitiniibi AUC languse 47% võrra tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni taset võib gefitiniib mõjutada In vitrouuringud on näidanud, et gefitiniib inhibeerib CYP2D6 piiratud ulatuses. Kliinilises uuringus manustati gefitiniibi patsientidele koos metoprolooliga (CYP2D6 substraat). Tekkis vähene (35%) metoprolooli ekspositsiooni tõus. Selline tõus võib osutuda oluliseks CYP2D6 substraatidele, millel on kitsas terapeutiline vahemik. Kui CYP2D6 substraati soovitakse kasutada koos gefitiniibiga, tuleb mõelda CYP2D6 substraadi annuse muutmisele, eriti kitsa terapeutilise vahemikuga preparaatide korral. Gefitiniib pärsib in vitro transportervalku BCRP, kuid selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.
Teised võimalikud koostoimed
Üksikutel varfariini samaaegselt manustavatel patsientidel on tekkinud INR tõus ja/või veritsusepisood (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised
Rasestuda võivatel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist ravi jooksul.
Rasedus
Andmed gefitiniibi toimest rasedatele puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele on teadmata. Gefitiniibi ei tohi kasutada raseduse jooksul, välja arvatud juhtudel, kus see on selgelt vajalik.
Imetamine
On teadmata, kas gefitiniib eritub inimese rinnapiima. Gefitiniib ja tema metaboliidid akumuleerusid imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine on vastunäidustatud, seetõttu tuleb see katkestada gefitiniibiravi ajaks (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Gefitiniibi manustamise ajal on täheldatud asteenia teket; selliste nähtudega patsiendid peavad autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Kokkuvõte ohutusalasest teabest III faasi kliinilistest uuringutest (ISEL, INTEREST ja IPASS; 2462 IRESSAga ravitud patsienti) saadud summeeritud kõrvaltoimete andmed näitavad, et kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinevad üle 20% patsientidest, on kõhulahtisus ja nahareaktsioonid (sealhulgas lööve, akne, nahakuivus ja nahasügelus). Kõrvaltoimed tekivad tavaliselt ravi esimese kuu jooksul ja on üldiselt pöörduvad.Ligikaudu 8% patsientidest tekkis tõsine kõrvaltoime (CTC III või IV aste (Common Toxicity Criterias.o. tavalised toksilisuse kriteeriumid)). Ligikaudu 3% haigetest lõpetas ravi kõrvaltoime tõttu.
Interstitsiaalne kopsuhaigus, sageli raskekuluga (CTC III või IV aste), on esinenud 1,3%-l patsientidest. Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest.
Kõrvaltoimete tabel Tabelis 1 toodud ohutusalane teave põhineb gefitiniibi kliinilise arendamise programmil ja turuletuleku järgsel kogemusel. Kõrvaltoimede lahterdamine sageduse järgi põhineb, kus võimalik, III faasi kliiniliste uuringute ISEL, INTEREST ja IPASS andmetel (2462 IRESSAga ravitud patsienti). Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni
<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa määrata olemasolevatele andmetele toetudes).
Igas sageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1 Kõrvaltoimed
Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus-ja Väga sage Anoreksia, kerge või mõõdukas (CTC I ja II toitumishäired: aste) Silma kahjustused: Sage Konjunktiviit, blefariit ja silmade kuivus*, Vaskulaarsed häired: Sage Hemorraagia, nt ninaverejooks ja hematuuria Respiratoorsed, Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus (1,3%) sageli raske rindkere ja (CTC III-IV aste). Teatatud surmaga lõppenud mediastiinumi häired: juhtudest Seedetrakti häired: Väga sage Kõhulahtisus, peamiselt kerge või mõõdukas
Maksa ja sapiteede Väga sage Alaniinaminotransferaasi tõus, peamiselt kerge häired: või mõõdukas Naha ja naha aluskoe Väga sage Nahareaktsioonid, peamiselt kerge või kahjustused: mõõdukas (CTC I või II aste) pustuloosne
Neerude ja kuseteede Sage Seerumi kreatiniinitaseme asümptomaatiline häired: tõus
Üldised häired ja Väga sage Asteenia, peamiselt kerge (CTC I aste) manustamiskoha reaktsioonid: Laborinäitude hälbega seotud kõrvaltoimete sagedus põhineb patsientidel, kelle olulised laborinäitajad muutusid kaks või enam CTC astet võrreldes algtaseme näitajatega. * Võib tekkida seoses teiste kuivade seisunditega (peamiselt nahareaktsioonid)gefitiniibi kasutamise ajal. ** See hõlmab maksapuudulikkuse üksikuid juhte, mis mõnedel juhtudel on olnud surmlõppega. Interstitsiaalne kopsuhaigus INTEREST-uuringus ilmnes interstitsiaalset kopsuhaigust 10 (1,4%) ja 8 (1,1%) patsiendil gefitiniibi ja dotsetakseeli rühmas. Üks interstitsiaalse kopsuhaiguse juht gefitiniibi rühmas lõppes surmaga.
ISEL-uuringus oli interstitsiaalse kopsuhaiguse sagedus osalejate seas ligikaudu 1% kummaski rühmas. Enamus interstitsiaalse kopsuhaiguse tüüpi juhte tekkis Aasia päritolu patsientide seas ning interstitsiaalse kopsuhaiguse sagedus ravirühma ja kontrollrühma Aasia päritolu patsientide seas oli vastavalt 3% ja 4%. Üks kõrvaltoime juht kontrollrühmas oli surmlõppega.
Jaapani turuletulekujärgses elulemusuuringus (3350 patsienti) oli interstitsiaalse kopsuhaiguse tüüpi juhtude sagedus gefitiniibi ravi saavate patsientide seas 5,8%. Surmaga lõppenud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtude osakaal oli 38,6%.
III faasi avatud kliinilises uuringus (IPASS), milles uuriti võrdlevalt IRESSAt ja karboplatiin/paklitakseeli topeltkeemiaravi kui esimese rea ravi 1217 valitud kaugelearenenud NSCLC-ga Aasia patsiendil, oli ILD-tüüpi juhtude esinemus 2,6% IRESSA rühmas ning 1,4% karboplatiin/paklitakseeli rühmas.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,kaudu.
4.9 Üleannustamine
Spetsiifilist ravi gefitiniibi üleannustamisele ei ole. I faasi kliinilistes uuringutes kasutati piiratud hulga patsientide ravis annuseid kuni 1000 mg ööpäevas. Täheldati mõningate kõrvalnähtude, peamiselt kõhulahtisuse ja nahalööbe sagenemist ning süvenemist. Üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt; rasket kõhulahtisust tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile. Ühes uuringus raviti piiratud hulka patsiente annustega 1500 mg kuni 3500 mg. Selles uuringus ei suurenenud IRESSA kontsentratsiooni tase plasmas koos annuse tõusuga; kõrvalnähud olid peamiselt kerged või keskmise raskusega ning olid vastavuses juba varem teadaoleva IRESSA ohutusalase profiiliga.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: kasvajatevastased ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EB01
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Epidermaalset kasvufaktorit (EGF) ja selle retseptorit (EGFR (HER1; ErbB1)) peetakse rakukasvu ja proliferatsiooni protsessi võtmeteguriks nii normaalsetes kui vähirakkudes. EGFR aktiveeritud mutatsioon vähirakus võib olla oluliseks teguriks tuumorrakkude kasvamisel, apoptoosi blokeerimisel, angiogeensete tegurite sünteesi suurendamisel ja metastaatiliste protsesside soodustamisel.
Gefitiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori türosiinkinaasi selektiivne väikemolekuliline inhibiitor ning efektiivne ravim kasvajate korral, millel on leitud EGFR türosiinkinaasi piirkonda käivitavad mutatsioonid, sõltumata ravivalikust. Gefitiniib ei oma olulist kliinilist aktiivsust patsientidel, kellel on diagnoositud ilma EGFR mutatsioonita kasvaja.
Levinud EGFR aktiveerivatel mutatsioonidel (ekson 19 deletsioonid, L858R) on tugevad reageerimisandmed, mis toetavad sensitiivsust gefitiniibile, näiteks progressioonivaba elulemuse HR (95% CI) 0,489 (0,336, 0,710) gefitiniibi puhul võrrelduna topeltkemoteraapiaga [WJTOG3405]. Gefitiniibi reageerimisandmed on harvemad patsientidel, kellel kasvaja sisaldab vähemlevinud mutatsioone. Olemasolevad andmed näitavad, et G719X, L861Q ja S7681 on sensitiseerivad mutatsioonid ning T790M üksi või ekson 20 insertsioonid üksi on resistentsusmehhanismid.
Resistentsus Enamikul sensibiliseeriva EGFR-kinaasi mutatsiooniga NSCLC-kasvajaist tekib lõpuks resistentsus IRESSA ravi suhtes, keskmise haiguse progresseerumise ajaga 1 aasta. Ligikaudu 60%-l juhtudest on resistentsus seotud teisese T790M mutatsiooniga, mille puhul tuleks kaaluda T790M mutatsiooni korral toimivate EGFR TKI-de kasutamist järgmise rea ravivõimalusena. Teiste potentsiaalsete resistentsusmehhanismide hulka, millest on teatatud pärast ravi EGFR-signaali blokeerivate ainetega, kuuluvad teiste alternatiivsete signaaliradade kasutamine nagu HER2 ja MET-geeni amplifikatsioon ning PIK3CA mutatsioonid. Samuti on 5…10% juhtudest teatatud fenotüübilisest muutumisest väikerakuliseks kopsuvähiks.
Tsirkuleeriv kasvaja DNA (ctDNA) IFUM uuringus hinnati mutatsioonistaatust kasvaja-ja plasmast saadud ctDNA proovides, kasutades Therascreen EGFR RGQ PCR komplekti (Qiagen). Nii ctDNA kui kasvajaproovid olid hinnatavad 652 patsiendi puhul 1060-st skriiningu läbinust. Objektiivne vastuse määr (OVM) kasvaja ja ctDNA- mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel oli 77% (95% CI: 66%...86%) ning ainult kasvaja mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel 60% (95% CI: 44%...74%).
Tabel 2 Kasvaja-ja ctDNA proovide mutatsioonistaatuse algväärtuste kokkuvõte kõigil skriiningu läbinud patsientidel, kellel mõlemad proovid olid hinnatavad. Mõõtühik Määratlus IFUM määr IFUM Tundlikkus Kasvaja M+ proportsioon, mis on 65,7 (55,8; 74,7) 105 Spetsiifilisus Kasvaja M-proportsioon, mis on 99,8 (99,0; 100,0) 547
Need andmed on kooskõlas Jaapani etteplaneeritud uurimusliku alarühma analüüsiga IPASS uuringus (Goto 2012). Selles uuringus kasutati EGFR mutatsiooni analüüsiks mitte plasmast, vaid seerumist saadud ctDNA-d ning kasutati EGFR mutatsioonitesti komplekti (DxS) (N=86). Selles uuringus oli tundlikkus 43,1%, spetsiifilisus oli 100%.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Esimese rea ravi III faasi kliinilises uuringus (IPASS-uuring) osalesid kaugelearenenud (IIIB või IV staadium) adenokartsinoomi tüüpi NSCLC patsiendid Aasiast1, kes olid vähesuitsetajad (loobunud suitsetamisest ≥15 aasta tagasi ja suitsetanud ≤10 pakk-aastat) või mittesuitsetajad (vt tabel 3).
1Hiina, Hong Kong, Indoneesia, Jaapan, Malaisia, Filipiinid, Singapur, Taiwan ja Tai.
Tabel 3 Gefitiniibi ja karboplatiini/paklitakseeli tulemusnäitajad IPASS-uuringus
Uuringurühm Patsientide Objektiivse Esmane Üldine Üldine 1217 43,0% vrld 32,2% HR 0,74 HR 0,90 EGFR-mutatsioon 261 71,2% vrld 47,3% HR 0,48 HR 1,00 olemas [0,36-0,64] [0,76-1,33] EGFR-mutatsioon 176 1,1% vrld 23,5% HR 2,85 HR 1,18 puudub [2,05-3,98] [0,86-1,63] EGFR-mutatsioon 780 43,3% vrld 29,2% HR 0,68 HR 0,82 teadmata [0,58-0,81] [0,70-0,96] aEsitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga. b“k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud. n randomiseeritud patsientide arv S saavutamata HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks) Elukvaliteet erines sõltuvalt EGFR mutatsiooni olemasolust. EGFR mutatsiooniga patsientide seas tundis oluliselt rohkem IRESSA ravi saavaid patsiente elukvaliteedi paranemist ning kopsuvähi sümptomite taandumist võrreldes karboplatiin/paklitakseeli ravi saavate patsientidega (vt tabel 4). Tabel 4 Gefitiniibi ja karboplatiini/paklitakseeli elukvaliteedi näitajad IPASS-uuringus Uuringurühm Patsientide arv (n) FACT-L elukvaliteedi LCS sümptomite Üldine 1151 (48,0% vrld 40,8%) (51,5% vrld 48,5%) EGFR-mutatsioon 259 (70,2% vrld 44,5%) (75,6% vrld 53,9%) olemas p<0,0001 p=0,0003 EGFR-mutatsioon 169 (14,6% vrld 36,3%) (20,2% vrld 47,5%) puudub p=0,0021 p=0,0002 UTI Uuringu Tulemuse Indeks toetas FACT-L ja LCS tulemusi aEsitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga. n Patsientide arv, kelle andmeid arvestati elukvaliteedi analüüsis FACT-L Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; e.k. vähiravi funktsionaalne hindamine-kops LCS Lung Cancer Subscale; e.k. kopsuvähi alaskaala IPASS-uuringus ilmnes IRESSA paremus progressioonivaba elulemuse, objektiivse ravivastuse taseme, elukvaliteedi ja sümptomite leevenemise osas, kuid ilma olulise erinevuseta üldise elulemuse osas võrreldes karboplatiini/paklitakseeli saava varem mitteravitud patsientidel, kellel on lokaalselt
levinud või metastaatiline mitteväikerakuline kopsuvähk ning kellel on leitud EGFR türosiinkinaasi aktiveeruvaid mutatsioone.
Eelnevalt ravi saanud patsientide ravi III faasi randomiseeritud uuringus (INTEREST-uuring) osalesid lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC patsiendid, kes olid varasemalt saanud plaatinapreparaatidel põhinevat kemoteraapiat. Üldises uuringurühmas ei leitud üldises elulemuses, progressioonivabas elulemuses ja objektiivse ravivastuse tasemes statistiliselt olulist erinevust gefitiniibi ja dotsetakseeli (75 mg/m2) vahel (vt tabel 5). Tabel 5 Gefitiniibi efektiivsus võrreldes dotsetakseeliga INTEREST-uuringu alarühmades
Uuringurühm Patsientide arv Objektiivse Progressioonivaba Esmane Üldine 1466 9,1% vrld 7,6% HR 1,04 HR 1,020 EGFR- 44 42,1% vrld 21,1% HR 0,16 HR 0,83 mutatsioon [0,05-0,49] [0,41-1,67] olemas 7,0 k vrld 4,1 k 14,2 k vrld 16,6 k EGFR- 253 6,6% vrld 8,7% HR 1,24 HR 1,02 mutatsioon [0,94-1,64] [0,78-1,33] puudub 1,7 k vrld 2,6 k 6,4 k vrld 6,0 k Aasia päritoluc 323 19,7% vrld 8,7% HR 0,83 HR 1,04 Mitte-Aasia 1143 6,2% vrld 7,3% HR 1,12 HR 1,01 päritolu [0,98-1,28] [0,89-1,14] aEsitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes dotsetakseeli raviga. b“k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 96% usaldusvahemikud üldise elulemuse kohta arvestades kõiki patsiente, muudes veergudes HR 95% usaldusvahemikud. cUsaldusvahemik allpool mittehalvemuse piiri (1,154) n randomiseeritud patsientide arv HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks)
Joonised 1 ja 2 Efektiivsuse näitajad mitte-Aasia päritolu patsientide alarühmades INTEREST- uuringus (n= randomiseeritud patsientide arv)
Patsientide arv
1143 Üldine 27 EGFR mutatsioon+
222 EGFR mutatsioo-n - 133 Mittesu-itsetaja
1010 Suits-etaja 600 Adenokartsinoom 543 Mitteadenokartsinoom
369 Naine 774 Mees
Kohandamata analüüs Per Protocole, kliiniline seisund Intention To Treat, biomarkerid
Patsientide arv gefitiniib vrld dotsetakseel 1143 6.2 v. 7.3 Üldine
27 42.9 v. 20.0 EGFR mutatsioon+ 222 5.5 v. 9.1 EGFR mutatsioon- 133 23.7 v. 13.3 Mittesu-itsetaja
101 3.9 v. 6.5 Suits-etaja 600 9.4 v. 9.4 Adenokartsinoom 543 2.8 v. 5.0 Mitte-adenokartsinoom
369 9.8 v. 13.1 Naine 774 4.4 v. 4.6 Mees
III faasi randomiseeritud uuringus (ISEL-uuring) osalesid kaugelearenenud NSCLC patsiendid, kes olid varasemalt saanud 1 või 2 kemoteraapia kuuri ning olid ravimrefraktaarsed või ei talunud viimast saadud kuuri. Gefitiniibi ja parima võimaliku hoolduse kombinatsiooni võrreldi platseebo ja parima võimaliku hoolduse kombinatsiooniga. IRESSA ei pikendanud elulemust patsientide üldises rühmas. Elulemusnäitajad erinesid vastavalt suitsetamise staatusele ja etnilisele päritolule (vt tabel 6).
Tabel 6 Gefitiniibi efektiivsuse näitajad võrreldes platseeboga ISEL-uuringus Uuringurühm Patsientide Objektiivse Aeg ravi Esmane Üldine 1692 8,0% vrld 1,3% HR 0,82 HR 0,89 EGFR-mutatsioon 26 37,5% vrld 0% HR 0,79 HR mittearvutatud olemas [0,20-3,12] EGFR-mutatsioon 189 2,6% vrld 0% HR 1,10 HR 1,16 puudub [0,78-1,56] [0,79-1,72] Mittesuitsetaja 375 18,1% vrld 0% HR 0,55 HR 0,67 Suitsetaja 1317 5,3% vrld 1,6% HR 0,89 HR 0,92 Aasia päritolud 342 12,4% vrld 2,1% HR 0,69 HR 0,66 Mitte-Aasia 1350 6,8% vrld 1,0% HR 0,86 HR 0,92 päritolu [0,76-0,98] [0,80-1,07] aEsitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes platseeboga. b“k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud. cstratifitseeritud logaritmiline astaktest reas “Üldine”; teistes ridades Coxi suhtelise riski mudel. dAasia päritolu patsientide hulka ei ole arvestatud India patsiente. Aasiapäritolu määramisel on arvestatud patsiendi rassilist päritolu, mitte sünnikohta. n randomiseeritud patsientide arv Mittearvutatud üldise elulemuse korral riski suhte väärtus, kuna juhtude arv liiga väike. S saavutamata HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks) IFUM-uuring oli mitmekeskuseline ühe rühmaga läbiviidud uuring, mille käigus uuriti aktiveeritud sensibiliseeritud EGFR mutatsiooniga europiidseid NSCLC patsiente (n=106), et saada kinnitust, et gefitiniibi aktiivsus europiidset ja Aasia päritolu populatsioonides on sarnane. Objektiivse ravivastuse määr vastavalt uurija aruandele oli 70% ja progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus oli 9,7 kuud. Need andmed sarnanevad IPASS-uuringus saadud andmeile. EGFR mutatsiooni staatus ja kliiniline iseloomustus Mittesuitsetaja staatus, adenokartsinoomina määratletud histoloogiline tüüp ning naissugu on EGFR mutatsiooni olemasolu sõltumatuteks tunnusteks gefitiniibi uuringutes osalenud 786 europiidse
patsiendi mitmemõõtmelises analüüsis* (vt Tabel 7).Ka Aasia päritolu patsientide seas on sel juhul rohkem levinud EGFR mutatsiooniga kasvajad. EGFR mutatsiooniga patsientidel on progressioonivaba elulemus ja objektiivne ravivastuse tase oluliselt suuremad gefitiniibi ravi ajal kui topeltkemoteraapia ajalesimese rea ravina Aasia päritolu patsientide seas või monoravimiga kemoteraapia ajal eelnevalt ravi saanud muud päritolu patsientide seas (joonis 2, tabel 3).
Tabel 7 EGFR mutatsiooni olemasolu sõltumatud tunnused 786europiidsel patsiendil, mitmemõõtmelise logistilise regressiooni analüüsi kokkuvõte*
EGFR mutatsiooni p-väärtus EGFR mutatsiooni Positiivne eeldatav sõltumatud tunnused šanss väärtus (9,5% Suitsetamisstaatus <0,0001 6,5 korda suurem 28/70 (40%) Histoloogia <0,0001 4,4 korda suurem 63/396 (16%) Sugu <0,0397 1,7 korda suurem 40/235 (17%) naistest *järgnevate uuringute alusel: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Suukaudse manustamise järgselt on imendumine mõõdukalt aeglane; gefitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 3…7 tundi pärast manustamist. Keskmine absoluutne biosaadavus vähihaigetel on 59%. Toit ei mõjuta oluliselt gefitiniibi imendumist. Uuringus tervete vabatahtlikega, kus mao pH hoiti >5, vähenes gefitiniibi imendumine 47% võrra, tõenäoliselt gefitiniibi vähenenud lõhustumise tõttu maos (vt 4.4 ja 4.5). Jaotumine
Keskmine jaotusruumala gefitiniibi püsitasakaalu korral on 1400 l, mis näitab laialdast jaotumist kudedesse. Seondumine plasmavalkudega toimub ligikaudu 90% ulatuses. Gefitiniib seondub seerumi albumiini ja 1-happelise glükoproteiiniga.
In vitroandmed näitavad, et gefitiniib on membraani transportproteiini P-gp substraat.
Biotransformatsioon
In vitroandmed näitavad, et CYP3A4 ja CYP2D6 on peamised gefitiniibi oksüdatiivses metabolismis osalevad P450 isoensüümid.
In vitrouuringud on näidanud, et gefitiniibil on piiratud võime inhibeerida CYP2D6.
Gefitiniibil ei avaldunud ensüüme indutseerivat toimet loomkatsetes ega mõne teise tsütokroom P450 ensüümi märkimisväärset pärssivat toimetin vitro.
Gefitiniib metaboliseerub inimorganismis laialdaselt. Sekreetides on tuvastatud 5 metaboliiti ning vereplasmas 8. Põhiline leitud metaboliit on O-desmetüülgefitiniib, mis pärsib EGFR stimuleeritud rakukasvu 14 korda nõrgemalt kui gefitiniib ning mis ei oma pärssivat toimet tuumorirakkude kasvule hiirtes. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et sellel metaboliidil oleks panust gefitiniibi kliinilisesse aktiivsusesse.
In vitro uuringutes on näidatud, et O-desmetüülgefitiniibi moodustumine toimub CYP2D6 ensüümsüsteemi kaudu. CYP2D6 rolli gefitiniibi ainevahetuslikus kliirensis on uuritud tervetel vabatahtlikel, kellel määrati genotüüp CYP2D6 suhtes. Nõrkadel metaboliseerijatel ei sünteesitud O- desmetüülgefitiniibi avastataval tasemel. Ekspositsiooni tase gefitiniibile oli nii nõrkade kui tugevate metaboliseerijate rühmas laiaulatuslik ning kattuv, kuid keskmine ekspositsioon gefitiniibile oli kaks korda suurem nõrkade metaboliseerijate rühmas. Kõrgemad keskmised ekspositsioonid isikutel, kellel ei ole aktiivset CYP2D6, võivad osutuda kliiniliselt olulisteks, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist.
Eritumine
Gefitiniibi eritumine toimub peamiselt metaboliitide kujul väljaheitega; neerude kaudu eritub ravimit ja metaboliite vähem kui 4% manustatud annusest.
Gefitiniibi täielik plasmakliirens on umbes 500 ml/min ning keskmine lõpp-poolväärtusaeg 41 tundi vähipatsientidel. Gefitiniibi annustamine üks kord päevas annab tulemuseks 2-kuni 8-kordse püsitasakaalu kontsentratsiooni akumuleerumise, mis on tekkinud peale 7.-10. annust. Püsitasakaalu seisundis püsivad tsirkuleerivad plasma kontsentratsioonid 2 kuni 3-kordses vahemikus 24-tunnise annustamisintervalli jooksul.
Patsientide erirühmad Erinevate patsientide rühmade farmakokineetilisi andmeid analüüsides ei leitud seoseid eeldatava tasakaalukontsentratsiooni ja patsiendi vanuse, kehakaalu, soo, rahvuse või kreatiniini kliirensiga (suurem kui 20 ml/min).
Maksakahjustus I faasi avatud uuringus, kus tsirroosist tingitud kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega (vastavalt Child-Pugh’ klassifikatsioonile) patsientidele manustati 250 mg gefitiinibi üks kord päevas, ilmnes kõikides ravirühmades ekspositsiooni tõus võrreldes kontrollrühmaga. Gefitiniibi ekspositsioon suurenes mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel keskmiselt 3,1 korda. Ühelgi neist patsientidest ei olnud vähktõbe, kõikidel oli tsirroos, mõnel hepatiit. Ekspositsiooni tõus võib olla kliiniliselt tähtis, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist gefitiniibile.
Gefitiniibi toimet uuriti kliinilises uuringus 41-l soliidtuumoriga ning maksametastaaside poolt põhjustatud normaalse või mõõdukalt või raskelt häirunud maksatalitlusega (klassifitseeriti CTC astmetesse ASAT, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini tõusu alusel) patsiendil. Selgus, et pärast gefitiniibi manustamist annuses 250 mg päevas olid püsitasakaalu seisundi saabumise aeg, plasmakliirens (C ss) ja ekspositsioon püsitasakaalu seisundis (AUC ss) normaalse ja mõõdukalt kahjustatud max 24 maksafunktsiooniga patsientidel sarnased. 4 maksametastaasidest tingitud raske maksapuudulikkusega patsiendilt saadud andmetest ilmnes, et eeldatav tasakaalukontsentratsioon neil patsientidel on sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kõrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes ei ilmnenud, kuid mida täheldati loomkatsetes, kus ravimi ekspositsioon oli sarnane kliinilistes uuringutes kasutatud tasemega ning mis võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised:
- Sarvkesta epiteeli atroofia ja sarvkesta hõljum
- Neerude papillaarne nekroos
- Hepatotsellulaarne nekroos ja eosinofiilne sinusoidaalne makrofagaalne infiltratsioon
Mittekliiniliste (in vitro)uuringute tulemused viitavad gefitiniibi võimele pärssida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt QT-intervalli). Kliiniline kogemus pole näidanud põhjuslikku seost QT-intervalli pikenemise ja gefitiniibi vahel.
Emaste rottide viljakus vähenes annuse juures 20 mg/kg/p.
Avaldatud uuringutest ilmneb, et geneetiliselt muundatud hiirtel, kellel EGFR ekspressioon puudub, esineb arengudefekte, mis on seotud epiteeli mitteküpsusega erinevates elundites, nagu nahas, seedetraktis ja kopsudes. Gefitiniibi manustamisel rottidele organogeneesi ajal embrüofetaalsele arengule toimet ei ilmnenud (30 mg/kg/p), kuid küülikutel vähenes loote sünnikaal annuste juures 20 mg/kg/p ja kõrgemad. Kummalgi liigil ei täheldatud koostisainetega seotud väärarenguid. Ravimi manustamine rottidele annuses 20 mg/kg/ööpäevas gestatsiooni ja sünnituse ajal vähendas poegade elulemust. C14-ga märgistatud gefitiniibi suukaudsel manustamisel imetavatele rottidele 14 päeva pärast sünnitust
olid radioaktiivsuse kontsentratsioonid piimas 11-19 korda kõrgemad kui veres.
Gefitiniibil ei ole täheldatud genotoksilist toimet.
Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringus rottidel leiti väike, kuid statistiliselt oluline hepatotsellulaarse adenoomi sageduse tõus emastel ja isastel rottidel ning mesenteriaalsete lümfisõlmede hemangiosarkoomide sageduse tõus emastel rottidel kõige kõrgema annuse (10 mg/kg/ööpäevas) juures. Ka kaheaastases uuringus hiirtel leiti hepatotsellulaarse adenoomi sageduse väikest tõusu isastel hiirtel keskmise annuse juures ning nii emastel kui isastel hiirtel kõrge annuse juures. Toime oli statistiliselt oluline emastel , kuid mitte isastel hiirtel. Nii hiirtel kui rottidel ei ilmnenud mitteefektiivse seerumi taseme juures kliiniliselt efektiivset marginaali. Leiu kliiniline tähendus on teadmata.
In vitrofototoksilisuse uuring näitas, et gefitiniib võib olla fototoksiline.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalne tselluloos (E460) Kroskarmelloosnaatrium Povidoon (K29-32) (E1201) Naatriumlauriilsulfaat Magneesiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos (E464) Makrogool 300 Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Perforeeritud PVC/alumiiniumblister, mis sisaldab 10 tabletti või perforeerimata PVC/alumiiniumblister, mis sisaldab 10 tabletti.
Üks karp sisaldab kolm blistrit alumiiniumfooliumist ümbrises.
Pakendi suurus: 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõiki pakendi suurusi ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata jäetud ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/526/001perforeeritud blister EU/1/09/526/002perforeerimata blister
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. juuni 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57Södertälje Rootsi
AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSEDJA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollkuupäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet , mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse olulise (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IRESSA 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid gefitiniib
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraatija naatriumit, edasine informatsioon vt pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
30 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI
HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJANIMI JA AADRESS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/09/526/001perforeeritud blister EU/1/09/526/002perforeerimata blister
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. BRAILLE INFORMATSIOON
iressa
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER/ALUMIINIUMFOOLIUMIST ÜMBRIS
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IRESSA 250mg tabletid gefitinib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AstraZeneca