Invega – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 3mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 6mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 9mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 12mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3mg paliperidooni. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6mg paliperidooni. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 9mg paliperidooni. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 12mg paliperidooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 3mg tablett sisaldab 13,2mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Kolmekihilise kattega kapslikujulised valgedtabletid kirjaga „PAL3”, mille pikiläbimõõt on 11mm ja ristiläbimõõt on 5mm. Kolmekihilise kattega kapslikujulised beežidtabletid kirjaga „PAL6”, mille pikiläbimõõt on 11mm ja ristiläbimõõt on 5mm. Kolmekihilise kattega kapslikujulised roosadtabletid kirjaga „PAL9”, mille pikiläbimõõt on 11mm ja ristiläbimõõt on 5mm. Kolmekihilise kattega kapslikujulised kollasedtabletid kirjaga „PAL12”, mille pikiläbimõõt on 11mm ja ristiläbimõõt on 5mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INVEGA on näidustatud skisofreenia ravikstäiskasvanutelja noorukitel vanuses 15aastat ning vanemad.

INVEGA on näidustatud skisoafektiivse häire ravikstäiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Skisofreenia(täiskasvanud) INVEGA soovitatav annus skisofreenia raviks täiskasvanutel on 6mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul. Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib ilmneda väiksemate või suuremate annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 3mg kuni 12mg üks kord ööpäevas. Annust tohib vajadusel kohandada ainult pärast kliinilise seisundi hindamist. Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3mg kaupa päevas ja üldjuhul pikemate kui 5-päevaste intervallide järel.

Skisoafektiivne häire(täiskasvanud) INVEGA soovitatav annus skisoafektiivse häire raviks täiskasvanutel on6mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul. Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib mõnel patsiendil ilmneda suuremate annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 6mg kuni 12mg üks kord ööpäevas. Annust tohib vajadusel kohandada ainult pärast kliinilise seisundi hindamist.Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3mg kaupa päevas ja üldjuhul pikemate kui 4-päevaste intervallide järel.

Üleminek teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisele Puuduvad süstemaatiliselt kogutud andmed ülemineku kohta INVEGA-ravilt teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisele. Antipsühhootiliste ravimite erinevate farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste tõttu on vajalik arstlik jälgimine juhul, kui meditsiiniliselt on näidustatud üleminek mõne teise antipsühhootilise ravimi kasutamisele.

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga (≥80ml/min) eakatele patsientidele soovitatavad annused on samad nagu normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele. Ent kuna eakatel patsientidel võib olla halvenenud neerufunktsioon, võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine vastavalt neerufunktsiooni langusele (vt Neerukahjustusega patsiendidallpool). INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada eakatel dementsusega patsientidel, kellel esineb insuldi riskitegureid (vt lõik4.4). INVEGA ohutust ja efektiivsust skisoafektiivse häirega patsientidel vanuses >65eluaastat ei ole uuritud.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna INVEGA kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, peab nende patsientide ravimisel olema ettevaatlik.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50...<80ml/min) patsientidele soovitatav algannus on 3mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja individuaalsest taluvusest võib annust suurendada kuni6mg-ni üks kord ööpäevas.

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥10...<50ml/min) patsientidele soovitatav INVEGA annus on 3mg igal teisel päeval, mida võib suurendada kuni annuseni 3mg ööpäevas pärast kliinilise seisundi hindamist. Kuna INVEGA kasutamist ei ole uuritud patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10ml/min, ei ole INVEGA kasutamine sellistel patsientidel soovitatav. Lapsed Skisofreenia:15-aastastel ning vanematel noorukitel on INVEGA soovitatav algannus skisofreenia raviks 3mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul.

Noorukid kehakaaluga <51kg: INVEGA maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 6mg.

Noorukid kehakaaluga ≥51kg: INVEGA maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 12mg.

Annuse kohandamine, kui see on näidustatud, on lubatud ainult pärast kliinilise seisundi uuesti hindamist, tuginedes patsiendi individuaalsetele vajadustele. Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3mg kaupa päevas ja üldjuhul 5-päevaste või pikemate intervallide järel. INVEGA ohutus ja efektiivsus skisofreenia ravis noorukitel vanuses 12kuni 14eluaastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Puudub INVEGA asjakohane kasutus lastel vanuses alla 12eluaasta.

Skisoafektiivsed häired: INVEGA ohutus ja efektiivsus skisoafektiivsete häirete ravis noorukitel vanuses 12kuni 17eluaastat ei ole tõestatud. Puudub INVEGA asjakohane kasutus lastel vanuses alla 12eluaasta.

Muud patsientide erigrupid Puudub INVEGA annuse kohandamise vajadus soo, rassi või suitsetamisharjumuste alusel.

Manustamisviis INVEGA’t manustatakse suukaudselt. Ravim tuleb neelata tervelt koos vedelikuga ning seda ei tohi närida, poolitada ega purustada. Toimeaine sisaldub mitteimenduvas kestas, mis vabastab toimeainet kontrollitud kiirusega. Tableti kest koos mitteimenduvate sisukomponentidega eemaldatakse organismist; patsientidel ei ole põhjust muret tunda, kui nad märkavad väljaheites midagi tabletikujulist.

INVEGA manustamine peab toimuma kooskõlas söömisega (vt lõik5.2). Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid INVEGA’t alati tühja kõhuga või alati hommikueine ajal ning ei võtaks ravimit vaheldumisi kord tühja ja kord täis kõhuga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Skisoafektiivse häirega patsiendid, keda ravitakse paliperidooniga, vajavad hoolikat jälgimist, juhuks kui maniakaalsed sümptomid asenduvad depressiivsetega.

QT-intervall Ettevaatlik peab olema INVEGA määramisel patsientidele, kellel on teadaolev südameveresoonkonna haigus või perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine, ning samuti juhul, kui samaaegselt kasutatakse teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom Paliperidooni kasutamisel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket, mida iseloomustab hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja suurenenud kreatiinfosfokinaasi aktiivsus. Esineda võivad ka müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb kõikide antipsühhootiliste ravimite (sh INVEGA) manustamine lõpetada.

Tardiivne düskineesia/ekstrapüramidaalsümptomid Dopaminoblokeerivate omadustega ravimitega on seostatud tardiivse düskineesia teket, mida iseloomustavad rütmilised tahtetud liigutused valdavalt keeles ja/või näos. Düskineesianähtude ilmnemisel tuleb kaaluda kõigi antipsühhootiliste ravimite (sh INVEGA) manustamise lõpetamist. Ettevaatus on vajalikpatsientidepuhul, kes saavad samaaegselt nii psühhostimulante (nt metüülfenidaat) kui ka paliperidooni, sest ühe või mõlema ravimi annuste kohandamisel võivad tekkida ekstrapüramidaalsümptomid. Soovitatav on järk-järgult lõpetada ravi stimulandiga (vt lõik4.5).

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Antipsühhootikumide, sh INVEGA kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on agranulotsütoosist teatatud väga harva (<1/10000patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda INVEGA ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raskekujulise neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv <1x109/l) patsientidel tuleb INVEGA ravi lõpetada ning nende WBC väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Hüperglükeemiaja melliitdiabeet Paliperidoonravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, melliitdiabeedi tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest. Neil juhtudel oli teatatud eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks teguriks. Väga harva on sellega seoses teatatud ketoatsidoosist ning harvadel juhtudel koomast. Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Mistahes atüüpilise antipsühhootikumi, sh INVEGA’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning melliitdiabeediga patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine INVEGA kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Hüperprolaktineemia Uuringud koekultuuridel on näidanud, et prolaktiin võib stimuleeridainimese rinnanäärmekasvaja rakkude kasvu. Kuigi siiani ei ole kliinilistes ja epidemioloogilistes uuringutes leitud selget seost antipsühhootikumide manustamisega, on vastava meditsiinilise anamneesiga patsientide puhul siiski soovitatav ettevaatus. Võimalike prolaktiinsõltuvate tuumoritega patsientidel tuleb paliperidooni kasutada ettevaatusega.

Ortostaatiline hüpotensioon α-adrenoblokeeriva toime tõttu võib paliperidoon mõnedel patsientidel põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Kombineeritud andmete põhjal INVEGA (3, 6, 9 ja 12mg) kolmest platseebokontrolliga 6-nädalasest fikseeritud annuste uuringust oli ortostaatilise hüpotensiooni esinemissagedus 2,5% INVEGA-ravi saanud patsientide ja 0,8% platseebot saanud isikute seas. INVEGA’t peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevaid südameveresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või -isheemia, juhtehäired), ajuveresoonte haigus või hüpotensiooni teket soodustavaid haigusseisundeid (ntdehüdratsioon ja hüpovoleemia).

Krambid INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on esinenud krampe või esineb muid haigusseisundeid, mis võivad alandada krambiläve.

Seedetrakti obstruktsiooni võimalus Kuna INVEGA tablett ei deformeeru ning selle kuju seedetraktis oluliselt ei muutu, ei manustata INVEGA’t tavaliselt patsientidele, kellel on tõsine seedetrakti ahenemine (patoloogiline või iatrogeenne) või düsfaagia või oluliselt raskendatud tablettide neelamine. Mittedeformeeruvate, toimeainet kontrollitult vabastavate ravimvormide manustamisel teadaolevate striktuuridega patsientidele on harva kirjeldatud obstruktsiooninähtusid. Toimeainet kontrollitult vabastava ravimvormi tõttu tohib INVEGA’t kasutada ainult patsientidel, kes on võimelised tabletti tervelt neelama. Haigusseisundid, mis lühendavad seedetrakti läbimise aega Seedetrakti läbimise aega lühendavad seisundid (nt pikaajalist raskekujulist kõhulahtisust põhjustavad haigused) võivad viia paliperidooni vähenenud imendumiseni.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel suureneb paliperidooni plasmakontsentratsioon, mistõttu mõned patsiendid vajavad annuse kohandamist (vt lõigud4.2 ja 5.2). Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel on kreatiniini kliirens alla 10ml/min. Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10ml/min ei tohi paliperidooni kasutada.

Maksakahjustus Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassC). Nendel patsientidel tuleb paliperidooni kasutada ettevaatusega.

Eakad dementsusega patsiendid INVEGA’t ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Risperidooniga saadud kogemused kehtivad ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus 17kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal oli võrreldes platseeboga suremuse risk suurenenud eakatel dementsusega patsientidel, kes said raviks teisi atüüpilisi antipsühhootikume, sealhulgas risperidooni, aripiprasooli, olansapiini ja kvetiapiini. Risperidooni saanute hulgas oli suremus 4%, samal ajal kui platseebo saajate hulgas oli see 3,1%.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Atüüpilisi antipsühhootikume (risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini) saavate dementsete patsientidega läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski suurenemise mehhanism ei ole teada. INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada eakate dementsusega patsientide puhul, kellelesineb insuldi tekke oht.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus INVEGA määramisel Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsuse korral peavad arstid kaaluma raviga seotud riske ja sellest saadavat kasu, kuna mõlema haigusega patsientidel võib olla suurem risk maliigse neuroleptilise sündroomi või suurenenud tundlikkuse tekkeks antipsühhootikumide suhtes. Suurenenud tundlikkuse ilminguteks võivad olla segasus, pidurdatus, posturaalsed tasakaaluhäired koos sagedaste kukkumistega, lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele.

Priapism On teatatud, et α-adrenoblokeeriva toimega antipsühhootilised ravimid (sh risperidoon) tekitavad priapismi. Turustamisjärgse järelevalve käigus on priapismist teatatud ka paliperidooni kasutamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, juhul kui priapism ei ole taandunud 3…4tunni jooksul.

Kehatemperatuuri regulatsioon Antipsühhootiliste ravimitega on seostatud kehatemperatuuri regulatsiooni häireid.Ettevaatlik peab olema INVEGA määramisel patsientidele, kellel esineb kehatemperatuuri tõusu põhjustada võivaid seisundeid, nagu pingutust nõudev treening, kokkupuude kõrge temperatuuriga, antikolinergilise toimega ravimite samaaegne kasutamine või dehüdratsioon.

Venoosne trombemboolia Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esineb sageli VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb enne ravi ja ravi ajal INVEGA’ga kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning rakendada profülaktilisi meetmeid. Antiemeetiline toime Paliperidooni mittekliinilistes uuringutes täheldati ravimi antiemeetilist toimet. Avaldudes inimestel, võib antud toime varjata teatud ravimite üleannustamisnähtusid või teatud haigusseisundite (ntsoolesulgus, Reye sündroom ja ajutuumor) sümptomeid.

Lapsed Selles vanuserühmas tuleb hoolikalt jälgida INVEGA sedatiivset toimet. INVEGA manustamise kellaaja muutmine võib vähendada sedatsiooni mõju patsiendile.

Et prolongeeritud hüperprolaktineemia võibmõjutadanoorukite kasvamistja sugulistküpsemist,tuleb kaaluda endokrinoloogilise staatuse regulaarset hindamist, mille käigus mõõdetakse pikkust ja kehakaalu, hinnatakse sugulist küpsemist, jälgitakse menstruaalfunktsioonining kontrollitakse patsienti teiste võimalike prolaktiini toimete esinemise suhtes.

Samuti peab INVEGA-ravi jooksul regulaarselt kontrollima,kas patsiendil esineb ekstrapüramidaalsümptomeid ja teisiliigutushäireid.

Spetsiifilised annustamissoovitused laste vanuserühmas: vt lõik4.2.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom Patsientidel, kes saavad raviks alfa1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, nt INVEGA’t, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegsetlõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa1a-adrenergilise toime vastaste ravimite kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

Abiained Laktoosisisaldus (kehtib üksnes 3mg tablettide kohta) Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusegavõi glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik peab olema INVEGA määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist, nt Iaklassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja IIIklassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned muud antipsühhootikumid ning mõned malaariaravimid (ntmeflokiin).

INVEGA võimalik toime teistele ravimitele Paliperidoonil ei arvata olevatkliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P-450 isoensüümide kaudu. In vitrouuringud näitavad, et paliperidoon ei indutseeri CYP1A2 aktiivsust.

Arvestades paliperidooni põhiliselt kesknärvisüsteemile avaldatavat toimet (vt lõik4.8), peab INVEGA’t kasutama ettevaatusega koos teiste tsentraalse toimega ravimite, nagu näiteks rahustite, enamuse antipsühhootikumide, hüpnootikumide, opiaatide jne või alkoholiga. Paliperidoon võib pärssida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, eriti lõppstaadiumis Parkinsoni tõve korral, tuleb määrata kummagi ravimi väikseim toimiv annus.

Võimaliku ortostaatilist hüpotensiooni põhjustava toime tõttu (vt lõik4.4) võib INVEGA manustamisel koos teiste sama toimega ravimite, näiteks teiste antipsühhootikumideja tritsüklikumidega ilmneda aditiivne toime.

Ettevaatus on soovitatav kombineerimisel teiste teadaolevalt krambihoogude läve langetavate ravimitega (nt fenotiasiinid või butüürofenoonid, klosapiin, tritsüklilisedantidepressandidvõi SSRI-d, tramadool, meflokiin jne).

INVEGA ja liitiumi koostoimeid ei ole uuritud, ent farmakokineetilise koostoime tekkimine on ebatõenäoline.

INVEGA 12mg tablettide üks kord ööpäevas manustamine koos divalproeks-naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega (500mg kuni 2000mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud

valproaadi püsikontsentratsiooni farmakokineetikat. INVEGA manustamine koos divalproeks- naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega suurendas paliperidooni kontsentratsiooni organismis (vt allpool).

Teiste ravimite võimalik INVEGA’t mõjutav toime In vitrouuringud näitavad, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad vähesel määral osaleda paliperidooni metabolismis, samas puuduvad in vitro või in vivosaadud andmed selle kohta, et nendel isoensüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. INVEGA samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet paliperidooni farmakokineetikale. In vitrouuringud näitavad, et paliperidoon on P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

INVEGA manustamine üks kord päevas koos 200mg karbamasepiiniga kaks korda päevas põhjustas paliperidooni tasakaaluoleku C ja AUC taseme ligikaudu37% languse. Olulisel määral põhjustab seda langust paliperidooni neerukliirensi 35% tõus, mis tõenäoliselt tulenebneeru P-gp induktsioonist karbamasepiini toimel. Uriiniga erituva metaboliseerumata toimeaine koguse väike langus viitab sellele, et koosmanustamine karbamasepiiniga avaldas vähest toimet paliperidooni CYP metabolismile või biosaadavusele. Paliperidooni plasmakontsentratsioon võib langeda rohkem karbamasepiini suuremate annuste korral. Karbamasepiiniga ravi alustades peab INVEGA annust hindama ja vajadusel suurendama. Karbamasepiinravi katkestamisel on vajalik INVEGA annuse hindamine ja vajadusel tuleb annust vähendada. Täielik induktsioon saavutatakse 2…3nädalaga ja toime kaob sama ajaga, kui indutseerija manustamine lõpetatakse. Teistel indutseeriva toimega ravimitel või ravimtaimedel, näiteks rifampitsiinilja naistepunal(Hypericum perforatum),võib olla sarnane toime paliperidoonile. Seedetegevuse aega mõjutavad ravimid, näiteks metoklopramiid, võivad mõjutada paliperidooni imendumist.

INVEGA ühekordse 12mg annuse koosmanustamine divalproeks-naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega (kaks 500mg tabletti üks kord ööpäevas) andis tulemuseks paliperidooni C -i ning AUC ligikaudu 50% tõusu. Kui INVEGA’t manustatakse pärast kliinilist hindamist koos max valproaadiga, tuleb kaaluda INVEGA annuse vähendamist. INVEGA ja risperidooni samaaegne kasutamine INVEGA ja suukaudse risperidooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, kuna paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit ning nende kahe koosmanustamine võib põhjustada paliperidooni ekspositsiooni aditiivset suurenemist. INVEGA ja psühhostimulantidesamaaegne kasutamine Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis paliperidooniga võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite teketühe või mõlema ravi muutmise ajal(vt lõik4.4).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Paliperidooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetes ei olnud paliperidoon teratogeenne, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik5.3). Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh paliperidoon) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.INVEGA’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui raseduse ajal on vaja ravi lõpetada, ei tohi seda teha järsku.

Imetamine Terapeutiliste annuste manustamisel rinnaga toitvatele naistele eritub paliperidoon rinnapiima kogustes, mis tõenäoliselt avaldavad mõju rinnapiimatoidul lapsele. INVEGA’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Mittekliinilistes uuringutes ei ole vastavaid toimeid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon võib tänu oma võimalikule närvisüsteemi ja nägemist mõjutavale toimele mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet(vt lõik4.8). Seepärast tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega,enne kui on teada nende individuaalne tundlikkus INVEGA suhtes.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu, unetus, sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, akatiisia, tahhükardia, treemor, düstoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, ärevus, pearinglus, kehakaalu suurenemine, iiveldus, agiteeritus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, depressioon, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, hambavalu, lihas-skeleti valu, hüpertensioon, asteenia, seljavalu, QT intervalli pikenemine elektrokardiogrammil ja köha.

Annusega seotud kõrvaltoimeteks olid peavalu, sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, akatiisia, tahhükardia, düstoonia, pearinglus, treemor, ülemiste hingamisteede infektsioon, düspepsia ja lihas- skeleti valu.

Skisoafektiivse häire uuringutes kogesid rohkem kõrvaltoimeid INVEGA annusegrupis need uuritavad, kes said samaaegselt ravi antidepressantide või meeleolustabilisaatoritega, võrreldes nende uuritavatega, kes said INVEGA monoteraapiat.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgnevalt on loetletud kõik kõrvaltoimed, mida kirjeldati täiskasvanutel kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsekogemuse jooksul paliperidooniga vastavaltINVEGA kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutatakse järgmisi mõisteid ja esinemissagedusi: väga sage (≥1/10),sage (≥1/100...<1/10),aeg-ajalt (≥1/1000...<1/100), harv (≥1/10000...<1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata(eisaa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Infektsioonid ja bronhiit, pneumoonia, silma infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon,

Vere ja valgete agranulotsütoosc lümfisüsteemi vereliblede arvu , neutropeenia, häired vähenemine, eosinofiilide Immuun- anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon, Endokriin- hüper- antidiureetilise süsteemi häired prolaktineemiaa hormooni Ainevahetus-ja kehakaalu melliitdiabeetd, vee- hüper- toitumishäired suurenemine, hüperglükeemia, intoksikatsioon, insulineemia Psühhiaatrilised unetuse mania, unehäired, katatoonia, häired agitatsioon, segasusseisund, somnambuulia, Närvisüsteemi parkinsonismb, düstooniab, tardiivne maliigne häired akatiisiab, pearinglus, düskineesia, neuroleptiline sedatsioon/ düskineesiab, krambide, sündroom, somnolentsus, treemorb sünkoop, ajuisheemia, peavalu psühhomotoorne vastuse Silma hägune fotofoobia, glaukoom, kahjustused nägemine konjunktiviit, silmaliiguste Kõrva ja peapööritus, labürindi tinnitus, kahjustused kõrvavalu

Südame häired atrio- siinusarütmia, kodade Vaskulaarsed ortostaatiline hüpotensioon kopsuemboolia, häired hüpotensioon, veenitromboos, Respiratoorsed, farüngo- düspnoe, vilisev uneapnoe kopsu- rindkere ja larüngeaalne hingamine, sündroom, kongestsioon mediastiinumi valu, köha, ninaverejooks hüper- häired ninakinnisus ventilatsioon, Seedetrakti kõhuvalu, keele turse, pankreatiitc, häired ebamugavus- gastroenteriit, peensoole Maksa ja transaminaaside gammaglutamüül- ikterus sapiteede häired aktiivsuse tõus transferaasi Naha ja kihelus, lööve urtikaaria, angioödeem, nahaaluskoe ekseem, ravimlöövec, kahjustused alopeetsia, akne hüperkeratoos, Lihaste, luustiku lihas-skeleti kreatiin- rabdomüolüüsc, jasidekoe valu, seljavalu, fosfokinaasi ebanormaalne kahjustused liigesevalu taseme tõus veres, kehahoiak Neerude ja uriinipidamatus, kuseteede häired pollakisuuria, Rasedus, ravimi sünnitusjärgsed ärajätusündroo ja perinataalsed m seisundid vastsündinutel

Reproduktiivse amenorröa erektsioonihäired, priapismc, süsteemi ja ejakulatsiooni- menstruatsiooni rinnanäärme häire, hilineminec, häired menstruatsiooni- günekomastia, Üldised häired püreksia, näo turse, tursee, hüpotermiac, ja manustamis- asteenia, külmavärinad, keha- koha väsimus kehatemperatuuri temperatuuri reaktsioonid tõus, langusc, ravimi Vigastus, kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused a Vt allpool „Hüperprolaktineemia“. b Vt allpool„Ekstrapüramidaalsümptomid“. c Ei täheldatud INVEGA kliinilistes uuringutes, kuid on esinenud paliperidooni turuletuleku järgselt. d Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes teatati melliitdiabeedist 0,05% INVEGA ravi saanud uuritavatest võrreldes0% määraga platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes INVEGA ravi saanud uuritavatel oli 0,14%. e Unetuse mõiste alla kuuluvad:algne unetus, keskperioodi unetus; krampide mõiste alla kuuluvad:grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad:generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus;menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad:ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa. Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul. Lisaks ülalkirjeldatud kõrvaltoimetele on risperidooni preparaatide kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mida võib oodata ka INVEGA kasutamisel: Psühhiaatrilised häired:unega seotud söömishäire Närvisüsteemi häired:tserebrovaskulaarne sündmus Silma kahjustused: lõdva iirise sündroom (operatsiooniaegne) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:räginad Naha ja nahaaluskoekahjustused:Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS) Skisofreenia kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust platseebo ning INVEGA 3 ja 6mg annuste vahel. EPS seotust annusega täheldati INVEGA kahe suurema annuse (9 ja 12mg) puhul. Skisoafektiivse häire uuringutes täheldati EPS-i rohkem kõikides annusegruppides kui platseebogrupis, ilma selge sõltuvuseta annuse suurusest. EPS hõlmas järgmiste mõistete kombineeritud analüüsi:parkinsonism (sh suurenenud süljeeritus, lihas-skeleti jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi rigiidsus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihaste jäikus, parkinsoni kõnnak ja ebanormaalne glabellaarrefleks, parkinsoni rahuolekutreemor), akatiisia (sh akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos,

atetoos ja müokloonus), düstoonia (sh düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaste kokkutõmbed, lihaste kontraktuur, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näospasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keele spasm ja trism) ja treemor. Tuleb arvestada, et märgitud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla ekstrapüramidaalset päritolu.

Kehakaalu suurenemine Skisofreenia kliinilistes uuringutes võrreldi uuritavate gruppe, kes vastasid kehakaalu suurenemise kriteeriumile ≥7% kehakaalust, mis näitas kehakaalu suurenemise sarnast esinemissagedust INVEGA 3mg ja 6mg ning platseebo puhul ja suuremat esinemissagedust INVEGA 9mg ja 12mg puhul võrreldes platseeboga.

Skisoafektiivse häire kliinilistes uuringutes suurenes kehakaal ≥7% INVEGA’ga ravitud uuritavatel rohkem (5%) kui platseeboravi saanud uuringus osalejatel (1%). Uuringus, kus uuriti kaht annusegruppi (vt lõik5.1), esines ≥7% kehakaalu tõusu väiksema annusega grupis (3…6mg) 3%, suurema annusega grupis (9…12mg) 7% ning platseebogrupis 1%.

Hüperprolaktineemia Skisofreenia kliinilistes uuringutes täheldati INVEGA puhul seerumi prolaktiinisisalduse suurenemist 67% uuritavatest. Kõrvaltoimeid, mis võivad viidata prolaktiini taseme suurenemisele (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) kirjeldati üldiselt 2% uuritavatest. Seerumi prolaktiinisisalduse maksimaalset keskmist suurenemist täheldati üldjuhul 15.ravipäeval, kuid uuringu lõppedes püsis see kõrgem algväärtustest.

Ravimiklassile omased toimed Teiste antipsühhootikumide puhul võib ilmneda QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne arütmia (ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), seletamatu äkksurm, südameseiskus, Torsade de pointes. Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia, sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveenitromboosi juhtudest –esinemissagedus teadmata.

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. Risperidooni ohutusprofiil võib olla asjakohane.

Eakad Eakatel skisofreeniaga uuritavatel läbi viidud uuringus oli ravimi ohutusprofiil sarnane mitteeakate uuritavatega. INVEGA’t ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Mõningate teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud ajuveresoonkonna tüsistuste ja surma riski suurenemisest (vt lõik4.4). Lapsed Ohutusprofiili kokkuvõte Ühes lühiajalises ja kahes pikema-ajalises paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega läbi viidud uuringus skisofreeniaga noorukitel vanuses 12eluaastat või vanemadoli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutelesinevaga. INVEGA-ravi saanud skisofreeniaga noorukite populatsiooni (12-aastased või vanemad, N=545) koondandmetel olid kõrvaltoimete esinemissagedused ja tüübid sarnased täiskasvanutele, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed, millest teatati INVEGA-ravi saavatel noorukitel sagedamini kui INVEGA-ravi saavatel täiskasvanutel (ning sagedamini kui platseeborühmas): sedatsioon/somnolentsus, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, ülemiste hingamisteede infektsioon, akatiisia ja treemor, millest teatati noorukitel väga sageli (≥1/10); kõhuvalust, galaktorröast, günekomastiast, aknest, düsartriast, gastroenteriidist, ninaverejooksust, kõrvainfektsioonist, veres triglütseriidide taseme tõusustja peapööritusest teatatinoorukitel sageli (≥1/100, <1/10).

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS) Lühiajalises platseebokontrolliga fikseeritud annuse uuringus noorukitel oli EPS esinemissagedus platseebost suurem kõigi INVEGA annuste juures, kusjuures EPS esinemissagedus oli suuremate annuste puhul suurem. Kõigi noorukitel läbi viidud uuringute lõikes oli EPS noorukite seas sagedasem kui täiskasvanutel INVEGA kõigi annuste puhul.

Kehakaalu suurenemine Lühiajalises platseebokontrolliga fikseeritud annuse uuringus noorukitel oli patsiente, kelle kehakaal suurenes ≥7%, INVEGA-ravi saanud uuritavate seas protsentuaalselt rohkem (6…19%)võrreldes platseeborühmaga (2%). Selget seost annusega ei esinenud. Pikaajalises 2-aastases uuringus teatati mõõdukast kehakaalu suurenemisest (4,9kg) uuritavatel, kes olid saanud INVEGA’t nii topeltpimedas kui ka avatud uuringus.

Noorukitel tuleb kehakaalu hinnata võrreldes eeldatava kehakaaluga, mis on seotud normaalse kasvamisega.

Prolaktiin Kuni 2-aastases avatud INVEGA-ravi uuringus skisofreeniaga noorukitel esines prolaktiini taseme tõusu seerumis 48%-lnais-ja 60%-lmeessoost patsientidest. Kõrvaltoimetest, mis võivad viidata prolaktiinitaseme tõusule (nt amenorröa, galaktorröa, menstruaaltsükli häired, günekomastia), teatati 9,3%-lkõigist uuritavatest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud paliperidooni farmakoloogilise toime tugevnemisega. Need on uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT-intervalli pikenemine ja ekstrapüramidaalsümptomid. Seoses üleannustamisega on teatatud Torsade de pointes’ist ja ventrikulaarsest fibrillatsioonist. Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et manustatud on mitut ravimit.

Ravivajaduse ja paranemise hindamisel peab arvesse võtma, et tegemist on toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga. Paliperidoonil ei ole spetsiifilist antidooti. Rakendada tuleb üldtoetavaid meetmeid. Kindlustada vabad hingamisteed, adekvaatne oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Kohe tuleb alustada kardiovaskulaarse monitooringuga, mis peab sisaldama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist, et avastada võimalikku arütmiat. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsit peab ravima vastavate vahenditega, nt vedeliku ja/või sümpatomimeetikumide veeni manustamine. Kaaluda tuleb aktiivsöe manustamist koos lahtistitega. Tugevate ekstrapüramidaalhäirete korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi seisundi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

INVEGA sisaldab (+)-ja (-)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism Paliperidoon on selektiivne monoamiinergiline antagonist, mille farmakoloogilised omadused erinevad klassikaliste neuroleptikumide omast. Paliperidoonil on suur afiinsus serotoniini 5-HT2-ja D2-dopamiiniretseptorite suhtes. Paliperidoon blokeerib ka α1-adrenoretseptorid ning vähemal määral histamiini H1-retseptoreid ja α2-adrenoretseptoreid. (+)-ja (-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline toime on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei seondu kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D2-dopamiiniretseptorite antagonist, mis leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab ta vähemal määral motoorika pärssimist ja katalepsiat kui klassikalised neuroleptikumid. Domineerivad tsentraalsed serotoninoblokeerivad omadused võivad vähendada ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete tekke võimalustpaliperidooni toimel.

Kliiniline efektiivsus Skisofreenia INVEGA efektiivsus skisofreenia ravis leidis tõestust kolmes mitmekeskuselises platseebokontrolliga 6-nädalases topeltpimeuuringus uuritavatel, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. INVEGA annused, mis olid kolmes uuringus erinevad, jäid vahemikku 3...15mg üks kord päevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja defineeriti kui positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoori vähenemine, nagu on toodud alljärgnevas tabelis. PANSS on valideeritud mitmeelemendiline andmekogum, mis koosneb viiest faktorist ja võimaldab hinnata positiivseid sümptomeid, negatiivseid sümptomeid, häiritud mõttetegevust, kontrollimatut vaenulikkust/elevust ning ärevust/depressiooni. Kõik INVEGA uuritud annused eristusid platseebost 4.päeval (p<0,05). Eelnevalt kindlaksmääratud teisesed tulemusnäitajad hõlmasid isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat ning kliinilist üldhinnangut haiguse raskusele (CGI-S). Kõigis kolmes uuringus oli INVEGA PSP ja CGI-S-ipõhjal parem platseebost. Tõhusust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i üldskoori vähenemine ≥30%) arvutamise teel teisese tulemusnäitajana.

Skisofreenia uuringud: skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoor –muutus algväärtusest tulemusnäitajani (LOCF) uuringutes R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja R076477-SCH-305: ravikavatsuse alusel teostatud (Intent-to-Treat) analüüs R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) Keskmine algväärtus (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) Keskmine muutus (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12) P-väärtus (võrreldes <0,001 <0,001 <0,001 platseeboga) Vähimruutudekeskmiste -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) erinevus (SE) R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111) Keskmine algväärtus (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42) Keskmine muutus (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83) P-väärtus (võrreldes 0,006 <0,001 platseeboga) Vähimruutudekeskmiste -7,0 (2,36) -8,5 (2,35) erinevus (SE) R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123) Keskmine algväärtus (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20) Keskmine muutus (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81) P-väärtus (võrreldes <0,001 <0,001 platseeboga) Vähimruutudekeskmiste -11,6 (2,35) -12,9 (2,34) erinevus (SE) Märkus: skoori negatiivne muutus näitab paranemist. Kõigis kolmes uuringus kaasati aktiivne kontroll (olansapiin annuses 10mg). LOCF = viimane edasikantud väärtus (last observation carried forward). Kasutati PANSS-i 1.–7. versiooni. Uuringus R076477-SCH-305 kasutati ka 15mg annust, kuid tulemusi ei ole esitatud, kuna see on suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest 12mg.

Skisofreeniauuringud: ravivastusega patsientide osakaal LOCF-ilõpp-punktis Uuringud R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja R076477-SCH-305: ravikavatsuse alusel teostatud analüüsid R076477-SCH-303 N 126 123 122 129 Ravivastusega, n (%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2) Ravivastuseta, n(%) 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8) P-väärtus (võrreldes -- <0,001 0,001 <0,001 platseeboga) R076477-SCH-304 N 105 110 111 Ravivastusega, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4) Ravivastuseta, n (%) 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6) P-väärtus (võrreldes -- 0,025 0,012 platseeboga) R076477-SCH-305 N 120 123 123 Ravivastusega, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5) Ravivastuseta, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5) P-väärtus (võrreldes -- 0,001 <0,001 platseeboga) Pikaajalises uuringus, mille eesmärk oli hinnata toime püsivust, oli INVEGA oluliselt efektiivsem platseebost sümptomite üle kontrolli säilitamiselja skisofreenia ägenemise edasilükkamisel. Pärast INVEGA kasutamist ägeda episoodi raviks 6nädala jooksul ja seisundi stabiliseerimiseks veel 8nädala jooksul (annusevahemik 3...15mg üks kord päevas) randomiseeriti patsiendid topeltpimemeetodil jätkama ravi INVEGA või platseeboga kuni skisofreenianähtude taastekkeni. Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt, näidates oluliselt pikemat aega haiguse ägenemiseni INVEGA puhul võrreldes platseeboga (p=0,0053). Skisoafektiivne häire INVEGA efektiivsus skisoafektiivse häire psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite akuutses ravis tehti kindlaks kahes platseebokontrolliga kuuenädalases uuringus mitte-eakate täiskasvanud uuritavatega. Uuringusse kaasatud isikud 1) vastasid DSM-IV skisoafektiivse häire kriteeriumitele, nagu määrati kindlaks struktureeritud kliinilise intervjuuga DSM-IV häirete kindlakstegemiseks, 2) nende positiivse ja negatiivse sündroomi skaala (PANSS) üldskooroli vähemalt 60 ning 3) neil olid märgatavad meeleolusümptomid, mida näitas Youngi maania hindamisskaala (YMRS) ja/või Hamiltoni 21-punktilise depressiooni hindamisskaala (HAM-D 21) skoor vähemalt 16. Populatsiooni kuulusid muu hulgas skisoafektiivse bipolaarse ja depressiivse tüübi esindajad. Ühes neist uuringutest hinnati efektiivsust 211uuritaval, kes said INVEGA paindlikke annuseid (3…12mg üks kord ööpäevas). Teises uuringus hinnati efektiivsust 203uuritaval, kellele määrati üks kahest INVEGA annuse tasemest: 6mg võimalusega vähendada annust 3mg-ni (n=105) või 12mg võimalusega vähendada annust 9mg-ni (n=98) üks kord ööpäevas. Mõlemas uuringus oli osalejaid, kes said INVEGA’t monoteraapiana, ja neid, kes said seda koos meeleolustabilisaatorite ja/või antidepressantidega. Ravim manustati hommikuti, söögikordadest olenemata. Efektiivsust hinnati PANSS-i abil. INVEGA paindliku annusega uuringu grupp (annused vahemikus 3 kuni 12mg ööpäevas, keskmine modaalannus 8,6mg päevas) ja INVEGA 2-tasemelise annusega uuringu suurema annuse grupp (12mg/päevas võimalusega vähendada 9 mg-ni päevas) saavutasid mõlemad PANSS-i järgi 6.nädalal platseebost paremaid tulemusi. 2-tasemelise annusega uuringu väiksema annuse grupp (6mg päevas võimalusega vähendada annust 3mg-ni) ei erinenud PANSS-i järgi mõõtes märkimisväärselt platseebost. Mõlemas uuringus sai 3mg annuse vaid mõni patsient ning selle annuse efektiivsust ei olnud võimalik tuvastada. Paindliku annusega uuringu patsientidel ning teise uuringu suurema INVEGA annusega patsientidel mõõdeti maniakaalsete sümptomite statistiliselt suurem paranemine, mõõdetuna YMRS-i (sekundaarne efektiivsusskaala) järgi.

Kahe uuringu tulemuste kokkuvõttes (ühendatud uuringuandmed) parandas INVEGA lõpp-punktis skisoafektiivse häire psühhootilisi ja maniakaalseid sümptomeid platseeboga võrrelduna, kui seda manustati kas monoteraapiana või kombinatsioonis meeleolustabilisaatorite ja/või antidepressantidega. Kuid ravimi monoteraapias tuvastatud toime, PANSS-i ja YMRS-i järgi, oli üldiselt suurem kui kombineerituna antidepressantide ja/või meeleolustabilisaatoritega. Lisaks ei olnud ühendatud patsiendipopulatsioonis INVEGA efektiivne patsientidel, kes said psühhootiliste sümptomite suhtes samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja antidepressante, aga see patsientide grupp oli väike (paliperidooni grupis 30 ja platseebogrupis 20 ravile vastanut). Veel oli uuringus SCA-3001 ITT populatsioonis toime psühhootilistele sümptomitele, mõõdetuna PANSS-i järgi, selgelt vähem väljendunud ja mitte statistiliselt oluline samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja/või antidepressante saavatel patsientidel. INVEGA efektiivsust depressiivsetele sümptomitele ei tõestatudnendes uuringutes, kuid tõestatipikaajalises uuringus paliperidooni pikatoimelisesüstitava ravimvormiga (seda uuringut kirjeldatakse käesolevas lõigus allpool).

Populatsiooni alamgruppide uurimine ei näidanud erinevusi ravivastustes sõltuvalt soost, east või geograafilisest piirkonnast. Andmed polnud piisavad, et uurida toime erinevusi sõltuvalt rassist. Efektiivsust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i üldskoori vähenemine ≥30% langus ning CGI-C skoori vähenemine ≤2) arvutamise põhjal teisese tulemusnäitajana.

Skisoafektiivse häire uuringud: esmane efektiivsuse parameeter, PANSS-i üldskoori muutus algväärtusega võrreldes uuringutes R076477-SCA-3001 ja R076477-SCA-3002: ravikavatsuse alusel teostatud analüüs R076477-SCA-3001 (N=107) (N=105) (N=98) Keskmine algväärtus (SD) 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6) Keskmine muutus (SD) -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1) P-väärtus (võrreldesplatseeboga) 0,187 0,003 Vähimruutude keskmiste -3,6 (2,7) -8,3 (2,8) erinevus (SE) R076477-SCH-3002 (N=93) (N=211) Keskmine algväärtus (SD) 91,7 (12,1) 92,3 (13,5) Keskmine muutus (SD) -10,8 (18,7) -20,0 (20,23) P-väärtus (võrreldesplatseeboga) <0,001 Vähimruutude keskmiste -13,5 (2,63) erinevus (SE) Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF = viimane edasikantud väärtus. Skisoafektiivse häire uuringud: teisene efektiivsuse parameeter, ravivastusega uuritavate osakaal LOCF-ilõpp- punktis: uuringud R076477-SCA-3001 ja R076477-SCA-3002: ravikavatsuse alusel teostatud analüüsid R076477-SCA-3001 N 107 104 98 Ravivastusega, n (%) 43 (40,2) 59 (56,7) 61 (62,2) Ravivastuseta, n (%) 64 (59,8) 45 (43,3) 37 (37,8) P-väärtus (võrreldes -- 0,008 0,001 platseeboga) R076477-SCA-3002 N 93 210 Ravivastusega, n (%) 26 (28,0) 85 (40,5) Ravivastuseta, n (%) 67 (72,0) 125 (59,5) P-väärtus (võrreldes -- 0,046 platseeboga) Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥30% vähenemine ja CGI-C skoori ≤2 vähenemine võrreldes algväärtusega Ühes toime püsimise hindamiseks sobiva ülesehitusega pikaajalises uuringus oli paliperidooni pikatoimeline süstitav ravimvorm platseeboga võrreldes märkimisväärselt efektiivsem sümptomite üle kontrolli säilitamisel ning skisoafektiivse häire psühhootiliste, maniakaalsete ja depressiooni

sümptomite retsidiveerumiste edasilükkamisel. Pärast akuutse psühhootilise võimeeleoluepisoodi edukat ravi 13nädala jooksul ja stabiliseerivat ravi paliperidooni pikatoimelise süstitava ravimvormiga veel 12nädala jooksul (annusevahemikus 50kuni 150mg) randomiseeriti patsiendid 15kuud kestnud topeltpimedasse retsidiivide ennetamise uuringufaasi, mille jooksul nad jätkasid ravi kas paliperidooni pikatoimelise süstitava ravimvormiga või platseeboga kuni skisoafektiivsete sümptomite retsidiivi tekkimiseni. Uuringust selgus, et patsientidel, kes said raviks paliperidooni pikatoimelist süstitavat ravimvormi, oli aeg retsidiivi tekkeni tunduvalt pikem kui platseebo korral (p<0,001).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama INVEGA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohtaskisoafektiivsete häirete korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

INVEGA efektiivsust skisofreenia ravis12…14-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

INVEGA efektiivsust skisofreeniaga noorukitel (INVEGA N=149, platseebo N=51) uuriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus, mille ülesehituses kasutati fikseeritud annusega,kehakaalu alusel moodustatud ravirühmasidja uuritav annusevahemikoli1,5mg ööpäevas kuni 12mg ööpäevas. Uuritavad olid 12…17-aastased ja vastasid DSM-IV skisofreenia kriteeriumitele. EfektiivsusthinnatiPANSS-iskoorialusel. Uuringus tõestati INVEGA efektiivsus skisofreeniaga noorukite keskmise annuserühmas. Sekundaarne analüüs annuste kaupa tõestas efektiivsust kaüks kord ööpäevas manustatavate annuste 3mg, 6mg ja12mg puhul.

Skisofreenia uuring noorukitel: R076477-PSZ-3001:6-nädalane, fikseeritud annusega, platseebokontrolliga, ravikavatsuse alusel teostatud analüüs. LOCF lõpptulemuse erinevus võrreldes algväärtusega PANSS-iskoori muutus Keskmine algväärtus(SD) 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86) Keskmine muutus (SD) -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74) P-väärtus (võrreldes platseeboga) 0,508 0,006 0,086 Vähimruutude keskmiste erinevus -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29) (SE) Ravivastuse analüüs Ravivastusega, n (%) 17 (33,3) 21 (38,9) 31 (64,6) 24 (51,1) Ravivastuseta, n (%) 34 (66,7) 33 (61,1) 17 (35,4) 23 (48,9) P-väärtus (võrreldes platseeboga) 0,479 0,001 0,043 Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥20% vähenemine Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF = viimane edasikantud väärtus. * Keskmise annuse rühm: uuritavad kehakaaluga <51kg said 3mg, uuritavad kehakaaluga ≥51kg said 6mg. ** Suure annuse rühm: uuritavad kehakaaluga <51kg said 6mg, uuritavad kehakaaluga ≥51kg said 12mg. INVEGA efektiivsust noorukieas (12-aastastel ja vanematel) skisofreeniaga uuritavatel (INVEGA N=112, aripiprasool N=114) paindliku annustamisega vahemikus 3mg ööpäevas kuni 9mg ööpäevas hinnati ka ühes randomiseeritud topeltpimedas aktiivkontrolliga uuringus, mis koosnes 8-nädalasest topeltpimedast akuutsestfaasist ja 18-nädalasest topeltpimedast säilitusfaasist. PANSS-i üldskooride muutused võrreldes algväärtusega 8.ja26.nädalal olid INVEGA ja aripiprasooli ravirühmades arvuliseltsarnased. Lisaks sellele olid kahes ravirühmas arvuliselt sarnased ka protsentuaalsed erinevused patsientide hulgas, kellel26.nädalaltäheldati PANSS-iskoori paranemist ≥20%.

Skisofreenia uuring noorukitel: R076477-PSZ-3003: 26-nädalane, paindliku annusega, aktiivkontrolliga, ravikavatsuse alusel teostatud analüüs. LOCF lõpptulemuse erinevus võrreldes algväärtusega PANSS-iskoori muutus 8nädalat, aktiivravi lõpp-punkt Keskmine algväärtus (SD) 89,6 (12,22) 92,0(12,09) Keskmine muutus (SD) -19,3 (13,80) -19,8 (14,56) P-väärtus (võrreldes aripiprasooliga) 0,935 Vähimruutude keskmiste erinevus (SE) 0,1 (1,83) PANSS-iskoori muutus 26nädala lõpp-punkt Keskmine algväärtus (SD) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09) Keskmine muutus (SD) -25,6 (16,88) -26,8(18,82) P-väärtus (võrreldes aripiprasooliga) 0,877 Vähimruutude keskmiste erinevus (SE) -0,3 (2,20) Ravivastuse analüüs 26.nädala lõpp-punkt Ravivastusega, n (%) 86 (76,8) 93 (81,6) Ravivastuseta, n (%) 26 (23,2) 21 (18,4) P-väärtus (võrreldes aripiprasooliga) 0,444 Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥20% vähenemine Märkus: negatiivne muutus skooris näitab paranemist. LOCF=viimane edasikantud väärtus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paliperidooni farmakokineetika on pärast INVEGA manustamist proportsionaalne annusega soovitatava kliinilise annusevahemiku piirides. Imendumine Pärast ühekordse annuse manustamist on INVEGA vabanemine järk-järgult kiireneva iseloomuga, võimaldades paliperidooni plasmakontsentratsioonil ühtlaselt suureneda kuni maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saavutamiseni ligikaudu 24tundi pärast manustamist. INVEGA üks kord päevas manustamisel saavutatakse enamikel isikutel paliperidooni tasakaalukontsentratsioon pärast 4...5päeva kestnud manustamist. Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. INVEGA pikaajalise vabanemise tulemuseks on minimaalsed kõikumised maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel võrreldes toimeainet kiiresti vabastava risperidooni ravimvormiga (fluktuatsiooniindeks 38% versus125%). Pärast INVEGA manustamist on paliperidooni absoluutne suukaudne biosaadavus 28% (90% CI 23…33%).

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos suure rasva-ja kalorisisaldusega standardeinega suurenevad paliperidooni C ja AUC kuni 50...60% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Jaotumine Paliperidooni jaotumine on kiire. Jaotusruumala on 487l. Paliperidooni seonduvus plasmavalkudega on 74%. Ravim seondub põhiliselt α -happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Biotransformatsioon ja eritumine Üks nädal pärast 1mg kiiresti vabaneva 14C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist oli 59% annusest eritunud muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest leiti uriinis ja 11% roojas. In vivoon kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest ükski ei hõlmanud üle 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustamine. Kuigi in vitro uuringud viitasid CYP2D6 ja CYP3A4 rollile paliperidooni metabolismis, puudub in vivo tõestus selle

kohta, et nendel isoensüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud INVEGA manustamise järgselt paliperidooni kliirensi olulist erinevust CYP2D6 substraatide kiirete ja aeglaste metaboliseerijate vahel. In vitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri märkimisväärselt tsütokroom P450 isoensüümide (sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5) kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi. Paliperidooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu23tundi.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp substraat ja nõrk P-gp inhibiitor.In vivoandmed puuduvad ning kliiniline olulisus on teadmata.

Maksakahjustus Paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksas. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’klassB) uuritavate uuringus oli vaba paliperidooni plasmakontsentratsioon sarnane tervete uuritavate omaga. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’klassC) patsientide kohta andmed puuduvad.

Neerukahjustus Paliperidooni eliminatsioon vähenes neerufunktsiooni languse korral. Neerufunktsiooni häirega patsientidel vähenes paliperidooni kogukliirens 32% kerge (kreatiniini kliirens 50...<80ml/min), 64% mõõduka (kreatiniini kliirens 30...<50ml/min) ja 71% raske (kreatiniini kliirens <30ml/min) neerukahjustuse korral. Paliperidooni keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 24, 40 ja 51tundi vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel, võrreldes 23tunniga normaalse neerufunktsiooniga isikutel (kreatiniini kliirens ≥80ml/min).

Eakad Andmed eakate inimestega (vanus ≥65aastat, n=26) läbiviidud farmakokineetika uuringust näitasid, et INVEGA manustamise järgselt oli eakatel paliperidooni tasakaalukontsentratsiooni faasi kliirens 20% madalam võrreldes täiskasvanud inimestega (vanus 18...45aastat, n=28). Samas ei täheldatud skisofreeniaga isikuid hõlmavas populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanuse märkimisväärset mõju pärast kreatiniini kliirensi vanusega seotud languste korrigeerimist.

Noorukid Paliperidooni süsteemne ekspositsioon noorukieas uuritavatel (15-aastased ja vanemad) oli võrreldav täiskasvanutega. Noorukitel kehakaaluga <51kg täheldati 23% suurematekspositsiooni võrreldes noorukitega, kelle kehakaal oli ≥51kg. Vanus eraldi võetuna paliperidooni ekspositsiooni ei mõjutanud. Rass Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud INVEGA manustamise järgselt paliperidooni farmakokineetika rassiga seotud erinevusi.

Sugu Naistel on INVEGA manustamise järgselt paliperidooni kliirens ligikaudu 19% aeglasem kui meestel. Seda erinevust seletavad suurel määral kehamassi ja kreatiniini kliirensi erinevused meeste ja naiste vahel.

Suitsetamine Inimesemaksaensüüme kasutanud in vitrouuringute põhjal ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat, seetõttu ei tohiks suitsetamisel olla mõju paliperidooni farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et suitsetajad on võrreldes mittesuitsetajatega paliperidoonile kergelt vähem eksponeeritud. Samas aga ei ole see tõenäoliselt kliiniliselt oluline erinevus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paliperidooni kroonilise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid põhiliselt farmakoloogilised toimed, nagu sedatsioon ja prolaktiini poolt vahendatud toimed rinnanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoon ei olnud rottidel ja küülikutel teratogeense toimega. Risperidooni (mis muudetakse

rottide ja inimeste organismis ulatuslikult paliperidooniks) reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel täheldati järglaste sünnikaalu ja elulemuse vähenemist. Teised dopaminoblokaatorid on tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule. Paliperidoon ei olnud vastavates testides genotoksilise toimega. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati hüpofüüsi adenoomide (hiired), kõhunäärme endokriinse osa adenoomide (rotid) ja rinnanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemissageduse suurenemist. Need kasvajad võivad olla seotud pikaajalise D2-dopamiiniretseptoreid blokeeriva toime ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel leitud kasvajate tähtsus inimesteriski hindamisel on teadmata.

7-nädalases juveniilse toksilisuse uuringus rottidel manustati katseloomadele paliperidooni suukaudseid annuseid kuni 2,5mg/kg ööpäevas. Selle tulemusel saadud ekspositsioonid on AUC alusel ligikaudu võrdväärsed kliinilise ekspositsiooniga. Rottidel ei täheldatud mõju kasvamisele, suguliseleküpsemisele ega reproduktiivkäitumisele. Paliperidooni manustamineannustes kuni 2,5mg/kg ööpäevas ei kahjustanud isaste rottideneurokäitumuslikku arengut. Emasloomade puhul täheldati annuse 2,5mg/kgööpäevasjuures mõju õppimisvõimele ja mälule. Seda toimet ei esinenud pärast ravi lõpetamist. Koertel läbi viidud 40-nädalases juveniilse toksilisuse uuringus risperidooni suukaudsete annustega (mis on ulatuslikult ülekantavpaliperidoonile) kuni 5mg/kg ööpäevas täheldati mõju sugulisele küpsemisele, pikkade toruluude kasvule ja reieluu mineraalsele tihedusele ekspositsiooni juures, mis AUC alusel ületas kliinilist ekspositsioonikolmekordselt.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

3mg Tableti sisu Polüetüleenoksiid 200K Naatriumkloriid Povidoon (K29-32) Steariinhape Butüülhüdroksütolueen (E321) Raudoksiid (kollane) (E172) Polüetüleenoksiid 7000K Raudoksiid (punane) (E172) Hüdroksüetüültselluloos Polüetüleenglükool 3350 Tselluloosatsetaat Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Triatsetiin Karnaubavaha

Trükitint Raudoksiid (must) (E172) Propüleenglükool Hüpromelloos

6mg Tableti sisu Polüetüleenoksiid 200K Naatriumkloriid Povidoon (K29-32)

Steariinhape Butüülhüdroksütolueen (E321) Polüetüleenoksiid 7000K Raudoksiid (punane) (E172) Hüdroksüetüültselluloos Polüetüleenglükool 3350 Tselluloosatsetaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool 400 Raudoksiid (kollane) E172 Raudoksiid (punane) E172 Karnaubavaha

Trükitint Raudoksiid (must) (E172) Propüleenglükool Hüpromelloos

9mg Tableti sisu Polüetüleenoksiid 200K Naatriumkloriid Povidoon (K29-32) Steariinhape Butüülhüdroksütolueen (E321) Polüetüleenoksiid 7000K Raudoksiid (punane) (E172) Raudoksiid (must) (E172) Hüdroksüetüültselluloos Polüetüleenglükool 3350 Tselluloosatsetaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool 400 Raudoksiid (punane) E172 Karnaubavaha Trükitint Raudoksiid (must) (E172) Propüleenglükool Hüpromelloos

12mg Tableti sisu Polüetüleenoksiid 200K Naatriumkloriid Povidoon (K29-32) Steariinhape Butüülhüdroksütolueen (E321) Polüetüleenoksiid 7000K Raudoksiid (punane) (E172) Raudoksiid (kollane) (E172)

Hüdroksüetüültselluloos Polüetüleenglükool 3350 Tselluloosatsetaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool 400 Raudoksiid (kollane) E172 Karnaubavaha

Trükitint Raudoksiid (must) (E172) Propüleenglükool Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudelid: Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud kattekile ja polüpropüleenist lastekindla korgiga. Igas pudelis on kaks 1g kuivatusaine silikageeli (silikoondioksiid) pakikest (pakike on toiduga kokkusobivast polüetüleenist).

Pakendis on 30 või 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Blistrid: Läikega polüamiid (OPA)-alumiinium-polüvinüülkloriid (PVC)/alumiiniumistläbivajutatav lastekindel blister. Pakendis 14, 28, 49, 56 või 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3mg EU/1/07/395/041 -044 EU/1/07/395/057 -058 EU/1/07/395/067

6mg EU/1/07/395/045 -048 EU/1/07/395/059 -060 EU/1/07/395/070

9mg EU/1/07/395/049 -052 EU/1/07/395/061 -062 EU/1/07/395/073

12mg EU/1/07/395/053 -056 EU/1/07/395/063 -064 EU/1/07/395/076

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. mai2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teaveselle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EESTVASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04100 Borgo San Michele Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõudedasjaomase ravimi perioodilisteohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaseltliidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSEKASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

OPA-ALUMIINIUM-PVC/ALUMIINIUMIST BLISTRI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 3mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 6mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 9mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 12mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

paliperidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 9mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 12mg paliperidooni

3. ABIAINED

3mg tabletid Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 28toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 49toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 56toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelata tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADIVÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3mg 14toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/067 28toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/041 49toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/042 56toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/043 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/044

6mg 14toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/070 28toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/045 49toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/046 56toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/047 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/048

9mg 14toimeainetprolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/073 28toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/049 49toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/050 56toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/051 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/052 12mg 14toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/076 28toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/053 49toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/054 56toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/055 98toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/056

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

invega3mg invega 6mg invega 9mg invega 12mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

7 TABLETIGA OPA-ALU-PVC/ALU BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 3mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 6mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 9mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 12mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

paliperidonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP KK/AAAA

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 3mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 6mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 9mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 12mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

paliperidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 9mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 12mg paliperidooni

3. ABIAINED

3mg tabletid Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelata tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADIVÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/057 350toimeainet prolongeeritult vabastavattabletti-EU/1/07/395/058

6mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/059 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/060

9mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/061 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/062 12mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/063 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/064

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

invega 3mg invega 6mg invega 9mg invega 12mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 3mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 6mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 9mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid INVEGA 12mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

paliperidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 9mg paliperidooni Ükstoimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 12mg paliperidooni

3. ABIAINED

3mg tabletid Sisaldablaktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelata tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADIVÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/057 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/058

6mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/059 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/060

9mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/061 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/062 12mg 30toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti -EU/1/07/395/063 350toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti-EU/1/07/395/064

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)