Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
INVANZ 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab 1,0 g ertapeneemi.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga 1,0 g annus sisaldab ligikaudu 6,0 mEq naatriumi (ligikaudu 137 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge kuni kollakasvalge pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
INVANZ on näidustatud lapspatsientidel (vanuses 3 kuud kuni 17 aastat) ja täiskasvanutel ertapeneemile tundlike või väga tõenäoliselt tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide raviks, kui vajalik on parenteraalne ravi (vt lõigud 4.4 ja 5.1):
- kõhuõõne infektsioon,
- keskkonnatekkene pneumoonia (haiglaväline),
- ägedad günekoloogilised infektsioonid,
- diabeetilised naha ja pehmete kudede infektsioonid jalal (vt lõik 4.4).
Ennetamine
INVANZ on näidustatud täiskasvanutele kirurgilise haava nakkuse ennetamiseks plaanilise kolorektaalse operatsiooni korral (vt lõik 4.4).
Ravi määramisel tuleb arvestada antibakteriaalsete ravimite kasutamise juhistega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Ravi Täiskasvanud ja noorukid (13...17-aastased): INVANZi annus on 1 g, manustatuna üks kord ööpäevas veenisiseselt (vt lõik 6.6).
Väikelapsed ja lapsed (3-kuused kuni 12-aastased): INVANZi annus on 15 mg/kg manustatuna 2 korda ööpäevas (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) intravenoosselt (vt lõik 6.6).
Ennetamine Täiskasvanud: soovitatav annus kirurgilise haava nakkuste ennetamiseks plaanilise kolorektaalse operatsiooni järel on 1 g intravenoosse üksikannusena, mille manustamine tuleb lõpule viia 1 tund enne kirurgilist sisselõiget.
Lapsed INVANZi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 kuu ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Neerukahjustus INVANZi võib kasutada infektsioonide raviks kerge kuni mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on > 30 ml/min/1,73 m2, ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Ertapeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed annuse soovitamiseks ebapiisavad. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega laste ja noorukite kohta andmed puuduvad.
Hemodialüüs Ertapeneemi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hemodialüüsi saavatel patsientidel on andmed annuse soovitamiseks ebapiisavad. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada.
Maksakahjustus Maksafunktsiooni häirete korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).
Eakad INVANZi võib kasutada soovitatud annuses, välja arvatud raske neerukahjustuse korral (vt Neerukahjustus).
Manustamisviis
Veenisisene manustamine: INVANZi manustatakse infusiooni teel 30 minuti jooksul.
Üldjuhul on ravi kestus 3...14 päeva, kuid see võib varieeruda sõltuvalt infektsiooni tüübist ja raskusest ning haigustekitaja(te)st. Kliinilise näidustuse korral võib paranemise ilmnemisel üle minna sobivale suukaudsele antibiootikumile.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Ülitundlikkus mõne teise karbapeneemigrupi antibiootikumi suhtes.
- Raske ülitundlikkusreaktsioon (näiteks anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mõne
teist tüüpi beetalaktaamantibiootikumi (näiteks penitsilliinide või tsefalosporiinide) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus Patsientidel, kes on saanud ravi beetalaktaamantibiootikumidega, on kirjeldatud raskeid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilisi reaktsioone). Nende reaktsioonide tekke tõenäosus on suurem inimestel, kes on tundlikud mitmete allergeenide suhtes. Enne ertapeneemravi alustamist tuleb patsienti põhjalikult küsitleda varem esinenud ülitundlikkusreaktsioonide kohta penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamantibiootikumide ja teiste allergeenide suhtes (vt lõik 4.3). Allergilise reaktsiooni ilmnemisel ertapeneemi suhtes (vt lõik 4.8) tuleb ravi kohe katkestada. Rasked anafülaktilised reaktsioonid vajavad kohe esmaabi.
Superinfektsioon Ertapeneemi pikaajaline kasutamine võib põhjustada resistentsete mikroorganismide vohamist. Vajalik on patsiendi seisundi korduv hindamine. Superinfektsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivaid meetmeid.
Antibiootilise raviga seotud koliit Ertapeneemi puhul on teatatud antibiootilise raviga seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib varieeruda kergest haigusvormist eluohtlikuni. Seetõttu tuleb selle diagnoosi võimalusega arvestada patsientidel, kellel tekib pärast antibiootikumide manustamist kõhulahtisus. Kaaluda tuleb ravi katkestamist INVANZiga ja Clostridioides difficile vastase spetsiifilise ravi rakendamist. Kasutada ei tohi peristaltikat pärssivaid ravimeid. Krambid Kliiniliste uuringute käigus on täheldatud ertapeneemiga (1 g üks korda päevas) ravitud täiskasvanud patsientidel krampe ravi jooksul või 14 päeva jooksul pärast ravi. Krambid ilmnesid kõige rohkem eakatel patsientidel ja eelnevate kesknärvisüsteemi häiretega (näiteks peaajukahjustusega või varem esinenud krampidega) ja/või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Sarnaseid tähelepanekuid on tehtud ka pärast ravimi turule tulekut.
Entsefalopaatia Ertapeneemi kasutamisel on teatatud entsefalopaatiast (vt lõik 4.8). Ertapeneemi põhjustatud entsefalopaatia kahtluse korral (nt müokloonus, krambid, muutunud vaimne seisund, teadvusekaotus) tuleb kaaluda ertapeneemi manustamise lõpetamist. Neerukahjustusega patsientidel on ertapeneemist tingitud entsefalopaatia risk suurem ja selle paranemine võib pikeneda.
Valproehappe samaaegne kasutamine Ertapeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Suboptimaalne ekspositsioon Olemasolevatele andmetele tuginedes ei saa välistada, et kirurgilistel sekkumistel, mis ületavad 4 tundi, võib üksikutel juhtudel patsiendil tekkida ertapeneemi kontsentratsiooni suboptimaalsuse oht ja järelikult potentsiaalne ravi läbikukkumise risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik sellistes ebaharilikes olukordades.
Kaalutlused patsientide erirühmades kasutamisel Kogemus ertapeneemi kasutamisega raskete infektsioonide ravis on piiratud. Keskkonnatekkese kopsupõletiku ravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel esines ertapeneemiga ravitud hinnatavatest patsientidest raske infektsioon 25%-l (defineeritud pneumoonia raskusastmega > III). Ägedate günekoloogiliste infektsioonide ravi kliinilises uuringus täiskasvanutel oli ertapeneemiga ravitud hinnatavatest patsientidest raske haigus 26%-l (defineeritud kehatemperatuuriga ≥ 39 C ja/või baktereemiaga); kümnel patsiendil oli baktereemia. Kõhuõõne infektsiooni ravi kliinilises uuringus täiskasvanutel oli 30%-l hinnatavatest patsientidest üldperitoniit, 39%-l patsientidest olid infektsioonid (välja arvatud pimesoole infektsioon) maos, kaksteistsõrmiksooles, peensooles, jämesooles või sapipõies; uuringusse kaasatud hinnatavate patsientide hulk, kelle APACHE II skoor oli ≥ 15, oli väga piiratud, ning neil patsientidel ei ole efektiivsust tõestatud. INVANZi efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt põhjustatud keskkonnatekkese kopsupõletiku ravis ei ole tõestatud.
Ertapeneemi efektiivsus kaasneva osteomüeliidiga diabeetiliste jalainfektsioonide ravis ei ole tõestatud.
Ertapeneemiga on alla kaheaastastel lastel suhteliselt vähe kogemusi. Selles vanuserühmas tuleb eriti hoolikalt kindlaks määrata infektsiooni põhjustava(te) organismi(de) vastuvõtlikkus ertapeneemile. Alla 3-kuuste laste kohta andmeid ei ole.
Naatrium Ravim sisaldab ligikaudu 137 mg naatriumi 1 g annuses, mis on võrdne 6,85%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
P-glükoproteiini või CYP poolt vahendatud ravimi kliirensi pärssimisest tingitud koostoimete teke ei ole tõenäoline (vt lõik 5.2). Valproehappe samaaegsel kasutamisel karbapeneemidega on teatatud valproehappe taseme langusest allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse langus seerumis võib viia selleni, et krambihood ei ole piisavalt kontrollitud. Seetõttu ei ole ertapeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine soovitatav ja kaaluda tuleb alternatiivse antibiootikumi või krambivastase ravi kasutamist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Rasedatel naistel ei ole adekvaatseid ja kontrollitud uuringuid läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Ertapeneemi tohib raseduse ajal siiski kasutada vaid juhul, kui oodatav kasulik toime emale ületab võimalikud ohud lootele.
Imetamine Ertapeneem eritub rinnapiima. Kõrvaltoimete tekke võimaluse tõttu ei tohi ravi ajal last rinnaga toita.
Fertiilsus Ertapeneemi toime kohta meeste ja naiste fertiilsusele ei ole adekvaatseid ja kontrollitud uuringuid läbi viidud. Prekliinilised uuringud ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
INVANZ võib mõjutada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Patsiendid peavad olema informeeritud, et seoses INVANZiga on teatatud pearingluse ja unisuse esinemisest (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanud Kliinilistes uuringutes oli ertapeneemiga ravitud patsientide arv kokku üle 2200, kellest enam kui 2150 patsienti said ertapeneemi annuses 1 g. Kõrvaltoimeid (mis uurija hinnangul olid võimalikult, arvatavasti või kindlasti ravimiga seotud) teatati ligikaudu 20%-l ertapeneemiga ravitud patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ertapeneemravi 1,3% patsientidest. Täiendavalt 476 patsienti sai ertapeneemi 1 g üksikannusena enne operatsiooni kliinilises uuringus, milles uuriti kirurgilise haava nakkuste ennetamist pärast kolorektaalset operatsiooni. Ainult INVANZi saanud patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi: kõhulahtisus (4,8%), veenikomplikatsioon (4,5%) ja iiveldus (2,8%).
Ainult INVANZi saanud täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedasemad ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist täheldatud laboratoorsete analüüside kõrvalekalded ja vastavad esinemissagedused järgmised: ALAT-i (4,6%), ASAT-i (4,6%) ja aluselise fosfataasi (3,8%) aktiivsuse ning trombotsüütide arvu (3,0%) suurenemine.
Lapsed (3-kuused kuni 17-aastased) Kliinilistes uuringutes raviti ertapeneemiga kokku 384 patsienti. Üleüldine ohutusprofiil on võrreldav täiskasvanute omaga. Kõrvaltoimeid (mis uurija hinnangul olid võimalikult, arvatavasti või kindlasti ravimiga seotud) teatati ligikaudu 20,8%-l ertapeneemiga ravitud patsiendil. Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 0,5%-l patsientidest. Patsientidel, keda raviti ainult INVANZiga olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks ravi ajal ning kuni 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist: kõhulahtisus (5,2%) ja valu infusioonikohal (6,1%).
Ainult INVANZi saanutel olid kõige sagedamad ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist täheldatud laboratoorsete analüüside kõrvalekalded ja vastavad esinemissagedused järgmised: neutrofiilide arvu vähenemine (3,0%), ALAT-i (2,9%) ja ASAT-i (2,8%) aktiivsuse suurenemine.
Kõrvaltoimete loetelu tabelis Ainult INVANZi saanud patsientidel täheldati ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist järgmisi kõrvaltoimeid.
Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Infektsioonid ja Aeg-ajalt: suuõõne kandidoos, infestatsioonid kandidoos, seeninfektsioon, Vere ja lümfisüsteemi Harv: neutropeenia, trombotsütopeenia. häired Immuunsüsteemi häired Harv: allergia. Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: isutus. toitumishäired Harv: hüpoglükeemia. Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: unetus, segasus. Teadmata: muutunud Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: peavalu. Silma kahjustused Harv: skleera kahjustus. Südame häired Aeg-ajalt: siinusbradükardia.
Vaskulaarsed häired Sage: veeniinfusiooni tüsistused, Aeg-ajalt: kuumahood, Respiratoorsed, rindkere Aeg-ajalt: hingeldus, ebamugavustunne ja mediastiinumi häired neelus. Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, Sage: kõhulahtisus. Maksa ja sapiteede häired Harv: koletsüstiit, kollasus, Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve, sügelus. Sage: mähkmedermatiit. kahjustused Aeg-ajalt: erüteem, urtikaaria. Aeg-ajalt: nahapunetus, Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv: lihaskramp, õlavalu. kahjustused Teadmata: lihasnõrkus. Neerude ja kuseteede Harv: neerupuudulikkus, äge häired neerupuudulikkus. Rasedus, sünnitusjärgsed Harv: abort. ja perinataalsed seisundid Reproduktiivse süsteemi ja Harv: genitaalne veritsus. rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt: ekstravasatsioon, Sage: valu infusiooni manustamiskoha asteenia/väsimus, palavik, kohal. reaktsioonid turse/paistetus, valu rinnus. Aeg-ajalt: põletus-, Uuringud Biokeemia Sage: ALAT-i, ASAT-i ja aluselise Sage: ALAT-i ja ASAT-i
Verepilt Sage: trombotsüütide arvu suurenemine. Sage: neutrofiilide arvu Uriinianalüüs Aeg-ajalt: bakterite, leukotsüütide, Muu Aeg-ajalt: positiivne Clostridioides Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Puudub spetsiifiline informatsioon ertapeneemi üleannustamise ravi kohta. Ertapeneemi üleannustamine on ebatõenäoline. Ravimi intravenoosne manustamine ööpäevases annuses 3 g 8 päeva vältel ei põhjustanud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel olulise mürgistuse teket. Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud kuni 3 g tahtmatu manustamine päevas täiskasvanutel kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Ühekordne intravenoosne (i.v.) 40 mg/kg kuni maksimaalselt 2 g annus ei põhjustanud toksilisust kliinilistes uuringutes lastega.
Üleannustamise korral tuleb aga ravi INVANZiga lõpetada ja rakendada üldtoetavat ravi senikaua, kui ravim on neerude kaudu organismist eritunud.
Ertapeneem on teatud määral hemodialüüsitav (vt lõik 5.2), samas puuduvad andmed hemodialüüsi kasutamise kohta üleannustamise raviks.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Üldised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid; ATC-kood: J01DH03
Toimemehhanism Ertapeneem pärsib bakteriraku seina sünteesi pärast kinnitumist penitsilliini siduvatele valkudele. Escherichia coli puhul on afiinsus suurim penitsilliini siduvate valkude 2 ja 3 suhtes.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on prekliinilistes farmakokineetika/farmakodünaamika uuringutes näidatud, et kõige paremaks efektiivsuse näitajaks on aeg, mille jooksul ertapeneemi plasmakontsentratsioon püsib kõrgemal minimaalsest nakkuslike organismide kasvu pärssivast kontsentratsioonist (minimum inhibition concentration, MIC). Resistentsuse mehhanism Ertapeneemile tundlikel liikidel täheldati Euroopas teostatud uuringutes resistentsust harva. Resistentsetel isolaatidel täheldati resistentsust teiste karbapeneemigrupi ravimite suhtes mõningatel, kuid mitte kõigil juhtudel. Ertapeneem on enamike beetalaktamaaside, sealhulgas penitsillinaaside, tsefalosporinaaside ja laiendatud spektriga beetalaktamaaside hüdrolüüsi suhtes stabiilne, kuid mitte metallobeetalaktamaasidele.
Metitsilliintundlikud stafülokokk ja enterokokk on resistentsed ertapeneemi suhtes tänu penitsilliini siduvate valkude kui sihtmärgi tundetusele; P. aeruginosa ja teised mittekäärivad bakterid on üldiselt resistentsed, tõenäoliselt tänu piiratud penetratsioonile ja aktiivsele väljavoolule.
Enterobakteritel on resistentsus ebaharilik ja ertapeneem on üldiselt toimiv laiendatud spektriga beetalaktamaaside vastu. Kuid resistentsust võib täheldada laiendatud spektriga beetalaktamaaside või teiste tugevate beetalaktamaaside (näiteks AmpC-tüüpi) juuresolekul, kui läbilaskvus on vähenenud ühe või enama välismembraani poriini kaotusest või tulenevalt väljavoolu ülesregulatsioonist. Resistentsus võib tekkida ka omandades beetalaktamaase, mis on olulise karbapeneemi hüdrolüüsiva toimega (näiteks IMP ja VIM metallobeetalaktamaasid või KPC-tüüpi), kuid see on harv.
Ertapeneemi toimemehhanism on erinev teiste antibiootikumide, nagu kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide omast. Ertapeneemi ja nende ainete vahel ei esine ristuvat resistentsust. Siiski võivad mikroorganismid olla resistentsed rohkem kui ühe ravimirühma suhtes, kui mehhanism on või hõlmab mitteläbilaskvust teatud ühenditele ja/või ravimi väljavoolupumpa.
Tundlikkustestide piirväärtused
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on ertapeneemi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Arste tuleb teavitada sellest, et nad võtaksid võimalusel arvesse kohalikke MIK piirväärtusi.
Mikrobioloogiline tundlikkus Teatud tüvede resistentsuse esinemissagedus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitatav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Euroopa Liidus on esinenud infektsioonide puhanguid karbapeneemresistentsete mikroorganismide tõttu. Järgnev on vaid ligikaudne informatsioon tõenäosuse kohta, kas mikroorganism on ertapeneemile tundlik või mitte.
Tavaliselt tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid Metitsilliintundlikud stafülokokid (sealhulgas Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Gramnegatiivsed aeroobid Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeroobid Clostridium spp (välja arvatud C. difficile)* Eubacterium spp* Fusobacterium spp* Peptostreptococcus spp* Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella spp* Liigid, millel omandatud resistentsus võib olla probleemiks Grampositiivsed aeroobid Metitsilliinresistentsed stafülokokid +# Anaeroobid Bacteroides fragilis ja liigid B. fragilis grupis* Loomupäraselt resistentsed organismid Grampositiivsed aeroobid Corynebacterium jeikeium Enterokokid, sealhulgas Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium Gramnegatiivsed aeroobid Aeromonas spp Acinetobacter spp Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaeroobid Lactobacillus spp Muud Chlamydia spp Mycoplasma spp Rickettsia spp Legionella spp *Kliinilistes uuringutes on aktiivsus rahuldavalt näidatud. †INVANZi efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt tekitatud keskkonnatekkese pneumoonia ravis ei ole kindlaks määratud. +Mõnedes liikmesriikides on omandatud resistentsuse sagedus > 50%. #Metitsilliinresistentsed stafülokokid (sealhulgas metitsilliinresistentsed S. aureuse tüved) on alati resistentsed beetalaktaamantibiootikumide suhtes.
Informatsioon kliinilistest uuringutest
Efektiivsus uuringutes lastel Primaarselt hinnati ertapeneemi ohutust lastel ja sekundaarselt efektiivsust randomiseeritud mitme keskusega võrdlusuuringus 3-kuustel kuni 17-aastastel lastel.
Ravijärgsel visiidil soodsa kliinilise vastuse hinnangu saanud patsientide osakaal kliinilises muudetud ravikavatsusega populatsioonis on näidatud allpool: † Haigus Vanuse vahemik n/m % n/m % Keskkonnatekkene kopsupõletik 3...23-kuused 31/35 88,6 13/13 100,0
Haigus Vanuse vahemik n/m % n/m % Kõhuõõne infektsioonid 2...12-aastased 28/34 82,4 7/9 77,8 Ägedad vaagnapiirkonna 13...17-aastased 25/25 100,0 8/8 100,0 infektsioonid †Siia hulka kuuluvad 9 patsienti ertapeneemi rühmas (7 keskkonnatekkese kopsupõletikuga ja 2 kõhuõõne infektsioonidega), 2 patsienti tseftriaksooni rühmas (2 keskkonnatekkese kopsupõletikuga) ja 1 patsient kõhuõõne infektsiooniga tikartsilliini/ klavulanaadi kombinatsiooni rühmas teisese baktereemiaga uuringuga liitumisel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Plasmakontsentratsioonid Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast 1 g ühekordset 30 min veeniinfusiooni manustamist tervetele noortele täiskasvanutele (25…45-aastased) oli pool tundi pärast infusiooni lõppu 155 mikrogrammi/ml (C ), 12 tunni möödudes 9 mikrogrammi/ml ja 24 tunni pärast 1 mikrogramm/ml. Ertapeneemi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suureneb täiskasvanutel annusevahemikus 0,5...2 g peaaegu proportsionaalselt annusega.
Ööpäevase annuse 0,5...2 g korduva veenisisese manustamise järgselt ei teki täiskasvanutel ertapeneemi kuhjumist organismis.
Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 3...23-kuustel patsientidel oli 103,8 mikrogrammi/ml (C ) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist), 13,5 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 2,5 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist. Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 2...12-aastastel patsientidel oli 113,2 mikrogrammi/ml (C ) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist), 12,8 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 3,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist. Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 20 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 13...17-aastastel patsientidel oli 170,4 mikrogrammi/ml (C ) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist), 7,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist ja 1,1 mikrogrammi/ml 24 tundi pärast manustamist.
Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 1 g kolmel patsiendil vanuses 13...17-eluaastat oli 155,9 mikrogrammi/ml (C ) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist) ja 6,2 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist. Jaotumine Ertapeneem seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tervetel noortel täiskasvanutel (25…45-aastastel) väheneb plasmakontsentratsiooni suurenemisel ertapeneemi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%-lt (plasmakontsentratsioon < 50 mikrogrammi/ml) ligikaudu 92%-ni plasmakontsentratsiooni 155 mikrogrammi/ml korral (keskmine kontsentratsioon, mis saavutatakse 1 g veenisisese infusiooni lõpuks). Ertapeneemi jaotusruumala (V ) on täiskasvanutel ligikaudu 8 liitrit (0,11 liitrit/kg) ja ligikaudu 0,2 liitrit/kg 3-kuustel kuni 12-aastastel patsientidel ja ligikaudu 0,16 liitrit/kg 13...17-aastastel patsientidel. Ertapeneemi kontsentratsioonid nahavilli vedelikus 1 g veenisisese manustamise kolmandal päeval näitasid täiskasvanutel suhet 0,61 nahavilli vedeliku AUC ja plasma AUC vahel.
In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneemi toime valkudega tugevalt seotud ravimite (varfariin, etünüülöstradiool ja noretindroon) seotusele valkudega on väike. Pärast 1 g ertapeneemi manustamist muutus ertapeneemi maksimaalse kontsentratsiooni ajal seonduvus < 12%. In vivo vähendas probenetsiid (500 mg iga 6 tunni järel) ertapeneemi seotud fraktsiooni plasmas 1 g veenisisese ühekordse annuse manustamise lõpus ligikaudu 91%-lt ligikaudu 87%-ni. Arvatakse, et nende muutuste toime on mööduv. Kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ertapeneemi ja teiste ravimite vahel on ebatõenäoline.
In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri digoksiini või vinblastiini P-glükoproteiini poolt vahendatud transporti, samuti ei ole ertapeneem P-glükoproteiini vahendatud transpordi substraat.
Biotransformatsioon Tervetel noortel täiskasvanutel (23…49-aastased) koosneb plasma radioaktiivsus pärast 1 g radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veeniinfusiooni valdavalt (94%) ertapeneemist. Ertapeneemi põhimetaboliit on avatud tsükliga derivaat, mis moodustub beetalaktaamtsükli dehüdropeptidaas-I poolt vahendatud hüdrolüüsil.
In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri kuue põhilise CYP isovormi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) poolt vahendatud metabolismi.
Eritumine Pärast 1 g radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veenisisest manustamist tervetele noortele täiskasvanutele (23…49-aastased) leiti ligikaudu 80% ravimist uriinis ja 10% roojas. Uriinis leiduvast 80%-st ligikaudu 38% eritus muutumatul kujul ja ligikaudu 37% avatud tsükliga metaboliidina. Tervetel noortel täiskasvanutel (18…49-aastased) ja 13...17-aastastel patsientidel, kellele manustati 1 g ertapeneemi veeni, oli keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 4 tundi. Keskmine plasma poolväärtusaeg on 3-kuustel kuni 12-aastastel lastel ligikaudu 2,5 tundi. Ertapeneemi keskmine kontsentratsioon uriinis on üle 984 mikrogrammi/ml 0...2 tunni jooksul pärast manustamist ja üle 52 mikrogrammi/ml 12...24 tundi pärast manustamist.
Erirühmad
Sugu Ertapeneemi plasmakontsentratsioonid on meestel ja naistel sarnased.
Eakad Pärast 1 g ja 2 g veenisisest manustamist on ertapeneemi plasmakontsentratsioonid tervetel eakatel inimestel (≥ 65-aastastel) veidi kõrgemad (vastavalt ligikaudu 39% ja 22%) kui noortel täiskasvanutel (< 65-aastastel). Eakatel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik, välja arvatud raske neerukahjustuse korral.
Lapsed Pärast intravenoosset annustamist 1 g üks kord päevas on 13...17-aastaste patsientide ja täiskasvanute ertapeneemi plasmakontsentratsioonid sarnased. Pärast annust 20 mg/kg (kuni maksimaalselt annuseni 1 g) on 13...17-aastaste patsientide farmakokineetilised näitajad üldiselt sarnased tervete noorte täiskasvanute omadega. Selleks et hinnata farmakokineetilisi andmeid, nagu kõik patsiendid oleksid saanud 1 g annuse, teisendati farmakokineetilised andmed 1 g annusele, eeldades lineaarsust. Tulemuste võrdlus näitab, et ertapeneemi annus 1 g üks kord ööpäevas on 13...17-aastastel patsientidel farmakokineetiliselt profiililt sarnane täiskasvanute omaga. AUC-i, infusiooni lõpetamise ja manustamise intervalli keskpunkti kontsentratsiooni suhtarvud (13...17-aastased/täiskasvanud) olid vastavalt 0,99; 1,20 ja 0,84.
Plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis pärast ühte 15 mg/kg ertapeneemi intravenoosset annustamist 3-kuustel kuni 12-aastastel patsientidel on sarnane plasma kontsentratsioonidega manustamise intervalli keskpunktis pärast annustamist 1 g üks kord päevas täiskasvanutel (vt Plasmakontsentratsioonid). Ertapeneemi plasma kliirens (ml/min/kg) 3-kuustel kuni 12-aastastel patsientidel on ligikaudu 2 korda kiirem kui täiskasvanutel. 15 mg/kg annuse juures olid AUC ja plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis 3-kuustel kuni 12-aastastel patsientidel sarnased noorte tervete täiskasvanute omadega, kes said ertapeneemi intravenoosselt 1 g.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole ertapeneemi farmakokineetikat uuritud. Kuna ertapeneem metaboliseerub maksas vaid vähesel määral, ei tohiks maksafunktsiooni häired mõjutada ravimi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole maksakahjustuse korral annuse korrigeerimine vajalik.
Neerukahjustus Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset veenisisest manustamist on täiskasvanutel ravimi (seotud ja seondumata) AUC kerge neerukahjustusega patsientidel (Cl 60...90 ml/min/1,73 m2 ) ja tervetel vabatahtlikel (25...82-aastastel) sarnane. Kogu ja seondumata ravimi AUC on mõõduka neerukahjustuse korral (Cl 31...59 ml/min/1,73 m2) suurenenud vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,8 korda võrreldes tervete inimestega. Raske neerukahjustusega patsientidel (Cl 5...30 ml/min/1,73 m2) on kogu ja seondumata ravimi AUC suurenenud ligikaudu 2,6 ja 3,4 korda võrreldes tervetega. Kogu ja seondumata ravimi AUC on hemodialüüsi vajavatel patsientidel dialüüside vahepeal suurenenud vastavalt ligikaudu 2,9 ja 6,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset veenisisest manustamist vahetult enne hemodialüüsi on ligikaudu 30% annusest tuvastatav hiljem dialüsaadis. Neerukahjustusega laste kohta andmeid ei ole. Andmed ertapeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta raske neerukahjustusega või hemodialüüsi vajavatel patsientidel on ebapiisavad soovitamaks sobivat annust. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suurtes annustes ertapeneemi saanud rottidel täheldati küll neutrofiilide arvu vähenemist, kuid seda leidu ei peetud oluliseks. Pikaajalisi loomkatseid ertapeneemi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumvesinikkarbonaat (E500) Naatriumhüdroksiid (E524) pH reguleerimiseks 7,5-ni
6.2 Sobimatus
Ertapeneemi manustamiskõlblikuks muutmiseks või manustamiseks ei tohi kasutada dekstroosi sisaldavaid lahusteid ega infusioonilahuseid.
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud ravim: lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja eest kasutaja. Lahjendatud lahuse (ligikaudu 20 mg/ml ertapeneemi) kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul toatemperatuuril (25 C) või 24 tunni jooksul temperatuuril 2 C kuni 8 C (külmkapis). Lahus tuleb ära kasutada 4 tunni jooksul pärast külmkapist väljavõtmist. INVANZi lahuseid ei tohi lasta külmuda.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 C.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
15 ml I tüüpi klaasist viaalid, mis on varustatud halli butüülkorgi ja valge plastmasskorgiga värvitud alumiiniumkinnitil.
Pakendis on 1 või 10 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamisjuhend
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahused tuleb kohe pärast valmistamist lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega. Veenisisese lahuse valmistamine INVANZ tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta ning seejärel lahjendada.
Täiskasvanud ja noorukid (13...17-aastased) Manustamiskõlblikuks muutmine Muutke INVANZi 1 g viaali sisu manustamiskõlblikuks 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (100 mg/ml). Pulbri lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4.)
Lahjendamine 50 ml lahusti kott: 1 g annuse saamiseks lisage manustamiskõlblikuks muudetud viaali sisu kohe 50 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega kotti; või
50 ml lahusti viaal: 1 g annuse saamiseks eemaldage 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust 50 ml viaalist ja visake see minema. Lisage manustamiskõlblikuks muudetud INVANZi 1 g viaali sisu 50 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega viaali. Infusioon Infundeerida 30 minuti jooksul. Lapsed (3-kuused kuni 12-aastased) Manustamiskõlblikuks muutmine Muutke INVANZi 1 g viaali sisu manustamiskõlblikuks 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (100 mg/ml). Pulbri lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4.) Lahjendamine Lahusti kott: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem, viige manustamiskõlblikuks muudetud lahust mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega kotti; või
Lahusti viaal: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem viige manustamiskõlblikuks muudetud lahust mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega viaali. Infusioon Infundeerida 30 minuti jooksul.
Tõestatud on INVANZi sobivus hepariinnaatriumi ja kaaliumkloriidi sisaldavate veenisiseste lahustega.
Kui pakend seda võimaldab, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahuseid enne manustamist kontrollida sademe esinemise ja värvuse muutuse suhtes. INVANZi lahuste värvus varieerub värvitust kahvatukollaseni. Värvivariatsioonid selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/02/216/001 EU/1/02/216/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.04.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.12.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
FAREVA Mirabel, Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Prantsusmaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
INVANZ 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber ertapeneem
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga viaal sisaldab 1,0 g ertapeneemi (naatriumina).
3. ABIAINED
Naatriumbikarbonaat (E500); naatriumhüdroksiid (E524) pH reguleerimiseks 7,5-ni.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne manustamine pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25 C.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/02/216/001 1 viaal EU/1/02/216/002 10 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
INVANZ 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber ertapeneem Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.