Ilaris – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ilaris 150 mg/ml süstelahus Ilaris 150 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ilaris 150 mg/ml süstelahus viaalis

Üks viaal sisaldab 150 mg kanakinumabi (canakinumabum) 1 ml lahuses.

Ilaris 150 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg kanakinumabi (canakinumabum) 1 ml lahuses.

Kanakinumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiire müeloomi Sp2/0 rakkudes toodetud inimese monoklonaalne antikeha.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Süstelahus sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 1 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Süstelahus (süstevedelik) pen-süstlis (SensoReady Pen).

Süstelahus on selge kuni opalestseeruv ning värvitu kuni kergelt pruunikaskollane, mille pH on ligikaudu 6,5 ja osmolaalsus 350 mOsm/kg kuni 450 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Perioodilised palavikusündroomid

Ilaris on näidustatud järgmiste autoinflammatoorsete perioodiliste palavikusündroomide raviks täiskasvanutel, noorukitel ning 2-aastastel ja vanematel lastel:

Krüopuriiniga seotud perioodilised sündroomid Ilaris on näidustatud krüopuriiniga seotud perioodiliste sündroomide (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) raviks, sealhulgas: − Muckle-Wells sündroom (MWS), − Vastsündinueas algav hulgisüsteemne põletikuline haigus (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID)/krooniline infantiilne neuroloogiline naha ja liigeste sündroom (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA), − Perekondliku külmast tingitud autoinflammatoorse sündroomi (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS)/perekondliku külmast tingitud urtikaaria (familial cold urticaria, FCU) rasked vormid, mille sümptomeid on rohkem kui külmast tingitud urtikaarne nahalööve.

Tuumori nekroosi faktori retseptoriga seotud perioodilised sündroomid (tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS) Ilaris on näidustatud tuumori nekroosi faktori (TNF) retseptoriga seotud perioodiliste sündroomide raviks.

Hüperimmunoglobuliin D sündroom (HIDS)/mevalonaadi kinaasi puudulikkus (MKD) Ilaris on näidustatud hüperimmunoglobuliin D sündroomi (HIDS)/mevalonaadi kinaasi puudulikkuse raviks.

Perekondlik Vahemere palavik (familial Mediterranean fever, FMF) Ilaris on näidustatud perekondliku Vahemere palaviku raviks. Soovitatav on Ilarist vajadusel kasutada kombinatsioonis kolhitsiiniga.

Ilaris on samuti näidustatud järgmistel juhtudel:

Stilli tõbi

Ilaris on näidustatud aktiivse Stilli tõve raviks, sealhulgas täiskasvanu eas alanud Stilli tõve ja süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidi (SJIA) raviks 2–aastastel ja vanematel lastel, kellel puudub varasem piisav ravivastus mittesteroidsetele põletikuvastastele ainetele ja süsteemsetele kortikosteroididele. Ilarist võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

Podagra

Ilaris on näidustatud sümptomaatiliseks raviks korduvate podagrahoogudega (vähemalt 3 hoogu eelneva 12 kuu jooksul) täiskasvanud patsientidel, kellel mittesteroidsed põletikuvastased ained ja kolhitsiin on vastunäidustatud või kes neid ei talu või kellel puudub piisav ravivastus ja kellele ei sobi korduvad ravikuurid kortikosteroididega (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

CAPSi, TRAPSi, HIDSi/MKD ja Stilli tõve korral peab ravi alustama ja jälgima vastava näidustuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst-spetsialist.

Podagra korral peab arst olema bioloogilise ravi kasutamise kogemusega ja Ilarist peab manustama tervishoiutöötaja. Annustamine

CAPS: Täiskasvanud, noorukid ja lapsed alates 2 aasta vanusest Kanakinumabi soovitatav algannus CAPS patsientidele on: Täiskasvanud, noorukid ja lapsed vanuses ≥ 4 aastat: − 150 mg patsientidele kehakaaluga ˃ 40 kg − 2 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≥ 15 kg ja ≤ 40 kg − 4 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≥ 7,5 kg ja < 15 kg Lapsed vanuses 2 kuni < 4 aastat: − 4 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≥ 7,5 kg

Ravimi ühekordne annus manustatakse iga kaheksa nädala järel subkutaanse süstena.

Kui patsientidel algannusega 150 mg või 2 mg/kg ei ole 7 päeva pärast ravi alustamist saavutatud kliinilist ravivastust (lööbe ja muude üldiste põletikunähtude taandumist), võib kaaluda kanakinumabi teise 150 mg või 2 mg/kg annuse manustamist. Kui selle tulemusena saavutatakse täielik ravivastus, tuleb ravi jätkata suurema annusega: 300 mg või 4 mg/kg iga 8 nädala järel. Kui 7 päeva pärast annuse suurendamist ei ole saavutatud kliinilist ravivastust, võib kaaluda kanakinumabi kolmanda 300 mg või 4 mg/kg annuse manustamist. Kui selle tulemusena saavutatakse täielik ravivastus, tuleb vastavalt

individuaalsele kliinilisele hinnangule kaaluda ravi jätkamist suurema annusega: 600 mg või 8 mg/kg iga 8 nädala järel.

Kui patsientidel algannusega 4 mg/kg ei ole 7 päeva pärast ravi alustamist saavutatud kliinilist ravivastust, võib kaaluda kanakinumabi teise 4 mg/kg annuse manustamist. Kui selle tulemusena saavutatakse täielik ravivastus, tuleb vastavalt individuaalsele kliinilisele hinnangule kaaluda ravi jätkamist suurema annusega: 8 mg/kg iga 8 nädala järel.

Suuremate kui 600 mg või 8 mg/kg annuste kasutamise kogemus või ravimi vähem kui 4-nädalaste intervallide järel manustamise kliiniline kogemus on piiratud. CAPS täiskasvanutel ja lastel vanuses  4 aastat kehakaaluga  15 kg 150 mg või 2 mg/kg 4 mg/kg

Kliiniline ravivastus Kliiniline ravivastus 7 päeva järel? 7 päeva järel?

Jah Ei

Säilitusannus: Võib kaaluda teise 4 mg/kg iga teise 4 mg/kg 150 mg või 150 mg või 8 nädala järel annuse 2 mg/kg iga 2 mg/kg annuse manustamist 8 nädala järel manustamist Kliiniline ravivastus 7 päeva järel? Säilitusannus: 300 mg Võib kaaluda teise või 4 mg/kg iga 300 mg või 4 mg/kg 8 nädala järel annuse manustamist

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF: Täiskasvanud, noorukid ja lapsed alates 2 aasta vanusest Kanakinumabi soovitatav algannus TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidele: − 150 mg patsientidele kehakaaluga > 40 kg − 2 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≥ 7,5 kg ja ≤ 40 kg

Ravimi ühekordne annus manustatakse iga nelja nädala järel ühe subkutaanse süstena.

Kui patsientidel ei ole 7 päeva pärast ravi alustamist saavutatud kliinilist ravivastust, võib kaaluda kanakinumabi teise 150 mg või 2 mg/kg annuse manustamist. Kui selle tulemusena saavutatakse täielik ravivastus, tuleb ravi jätkata suurema annusega: 300 mg (või 4 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≤ 40 kg) iga 4 nädala järel.

Kliinilise paranemiseta patsientidel on soovitatav, et raviarst hindab uuesti kanakinumabiga ravi jätkamist.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF patsientidel TRAPS, HIDS/MKD ja FMF patsientidel kehakaaluga > 40 kg kehakaaluga  7,5 kg ja ≤ 40 kg 150 mg 2 mg/kg

Kliiniline ravivastus Kliiniline ravivastus 7 päeva järel? 7 päeva järel?

Jah Ei Jah Ei

Säilitusannus: Võib kaaluda teise Säilitusannus Võib kaaluda teise 150 mg iga 150 mg annuse 2 mg/kg iga 2 mg/kg annuse 4 nädala järel manustamist 4 nädala järel manustamist

Kui saavutatakse täielik Kui saavutatakse täielik ravivastus, on säilitusannus: ravivastus, on säilitusannus: 300 mg iga 4 nädala järel 4 mg/kg iga 4 nädala järel

Stilli tõbi (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi) Kanakinumabi soovitatav annus kehakaaluga ≥ 7,5 kg Stilli tõvega patsientidel on 4 mg/kg (maksimaalselt 300 mg) manustatuna iga nelja nädala järel subkutaanse süstena. Kliinilise paranemiseta patsientidel on soovitatav, et raviarst hindab uuesti kanakinumabiga ravi jätkamist.

Podagra Hüperurikeemia käsitlust tuleb alustada või optimiseerida kusihappetaset langetava sobiva ravimiga. Kanakinumabi tuleb kasutada podagrahoogude raviks vaid vajadusel.

Kanakinumabi soovitatav annus täiskasvanud podagraga patsientidel on 150 mg manustatuna hoo ajal subkutaanselt ühekordse annusena. Maksimaalse toime saamiseks on soovitatav kanakinumabi manustada võimalikult kiiresti pärast podagrahoo algust.

Patsiente, kes ei reageeri esialgsele ravile, ei ole soovitatav kanakinumabiga uuesti ravida. Patsientidel, kes reageerivad ravile ja vajavad kordusravi, peab olema vähemalt 12 nädalane vahe enne, kui kanakinumabi võib uuesti manustada (vt lõik 5.2).

Vahelejäänud annused Kui CAPSi, TRAPSi, HIDSi/MKD, FMFi ja Stilli tõve (täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi või SJIA) põdevatel patsientidel jääb süst tegemata, tuleb see manustada nii kiiresti kui võimalik, ootamata järgmise plaanilise annuseni. Järgmised annused tuleb manustada soovitatud intervallidena.

Patsientide erirühmad

Lapsed CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ja FMF Kanakinumabi ohutus ja efektiivsus alla 2 aasta vanustel CAPSi, TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

SJIA Kanakinumabi ohutus ja efektiivsus alla 2 aasta vanustel SJIA patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Podagra Puudub kanakinumabi asjakohane kasutus lastel podagra korral.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole kanakinumabi kasutamist uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Kuid kliiniline kogemus nendel patsientidel on piiratud.

Patsiendikaart

Kõik Ilarise väljakirjutajad peavad olema tutvunud ravimi omaduste kokkuvõttega ja teavitama patsiente/hooldajaid patsiendikaardist, sealhulgas selgitades, mida teha, kui neil ilmnevad infektsiooni sümptomid või makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS) või vaktsineerimise korral enne ravi alustamist. Arst annab igale patsiendile/hooldajale patsiendikaardi.

Manustamisviis

Subkutaanne. Sobivad süstekohad on järgmised: reie ülaosa, kõht, käsivarre ülaosa või tuharad. Valulikkuse vähendamiseks tuleb igal süstimisel valida uus süstekoht. Vältima peab piirkondi, kus esineb nahavigastus, verevalumid või lööve. Armistunud piirkondasid peab süstekohana vältima, sest see võib takistada piisava kanakinumabi plasmakontsentratsiooni saavutamist.

Viaal Üks viaal on mõeldud ühele patsiendile ühekordseks kasutamiseks, ühe annuse manustamiseks.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ja Stilli tõbi (täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi ja SJIA) Pärast vastavat koolitust korrektse süstimistehnika kohta võivad patsiendid või nende hooldajad ise kanakinumabi süstida, kui arst seda kohaseks peab ja vajadusel sellele järgneb arstlik kontroll (vt lõik 6.6).

Ravimi manustamisjuhised vt lõik 6.6.

Pen-süstel Pen-süstlit ei tohi loksutada.

Üks pen-süstel on mõeldud ühele patsiendile ühekordseks kasutamiseks, ühe annuse manustamiseks.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ja Stilli tõbi (täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi ja SJIA) Pärast põhjalikku koolitust korrektse süstimistehnika kohta, võivad täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga üle 40 kg ise süstida kanakinumabi või lasta hooldajal end süstida, kui arst peab seda asjakohaseks ning vajadusel järgneb sellele arstlik kontroll. Noorukieas patsiendid võivad vajada täiskasvanud hooldaja järelevalvet enda süstimisel (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ägedad, rasked infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Kanakinumab on seotud raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega. Patsiente peab ravi ajal ja pärast ravi kanakinumabiga hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes (vt lõik 4.8). Arstid peavad olema ettevaatlikud kanakinumabi manustamisel patsientidele, kellel esineb infektsioone, kellel on anamneesis korduvaid infektsioone või haigusi, mis võivad soodustada infektsioonide teket.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ja Stilli tõve (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõve) ravi Ravi kanakinumabiga ei tohi alustada ega jätkata patsientidel, kellel on meditsiinilist sekkumist vajav äge infektsioon.

Podagra ravi Kanakinumabi ei tohi manustada ägeda infektsiooni ajal. Kanakinumabi kasutamine koos tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoritega ei ole soovitatav, sest see võib suurendada raskete infektsioonide tekkeriski (vt lõik 4.5).

Kanakinumabi kasutamise ajal on kirjeldatud üksikute ebatavaliste või oportunistlike infektsioonide (sealhulgas aspergilloos, atüüpilised mükobakterioosid, herpes zoster) esinemist. Nende juhtumite seost kanakinumabiga ei saa välistada.

Tuberkuloosi sõeluuring

Ligikaudu 12%-l CAPS patsientidest, kellele tehti kliinilistes uuringutes PPD (purified protein derivative, puhastatud valgu derivaadi) nahatest, andis järelkontroll kanakinumabi ravi ajal positiivse tulemuse, samal ajal kui puudusid latentse või aktiivse tuberkuloosi kliinilised ilmingud. Ei ole selge, kas interleukiin-1 (IL-1) inhibiitorite, näiteks kanakinumabi kasutamine suurendab tuberkuloosi reaktivatsiooni esinemise riski. Enne ravi alustamist peab kõiki patsiente uurima nii aktiivse kui latentse tuberkuloosi suhtes. Eriti täiskasvanud patsientidel on soovitatav üksikasjaliku meditsiinilise anamneesi võtmine. Vastavad sõeluuringud (nt tuberkuliini nahatest, gammainterferooni määramine või kopsuröntgen) on soovitatud läbi viia kõigil patsientidel (vastavalt kohalikele ravijuhistele). Kanakinumabiga ravi ajal ja pärast ravi tuleb patsiente hoolikalt jälgida tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes. Kõiki patsiente tuleb juhendada pöörduma arsti poole, kui kanakinumabi ravi ajal ilmnevad tuberkuloosile viitavad sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, subfebriilne temperatuur). Kui PPD testi tulemus muutub negatiivsest positiivseks, eriti riskirühma patsientidel, võib kaaluda muude tuberkuloosi sõeluuringute kasutamist.

Neutropeenia ja leukopeenia

Neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv [Absolute Neutrophil Count – ANC] < 1,5 x 109/l) ja leukopeeniat on kirjeldatud IL-1 inhibeerivate ravimite, sealhulgas kanakinumabi kasutamisel. Neutropeenia või leukopeeniaga patsientidel ei tohi kanakinumabiga ravi alustada. Vere valgeliblede arvu (WBC), sealhulgas neutrofiilide arvu soovitatakse määrata enne ravi alustamist ja uuesti 1 kuni 2 kuu pärast. Pikaajalise või korduva ravi korral on ravi ajal samuti soovitatav perioodiliselt määrata WBC arvu. Kui patsiendil tekib neutropeenia või leukopeenia, tuleb WBC arvu hoolikalt jälgida ning kaaluda ravi katkestamist.

Pahaloomulised kasvajad

Kanakinumabiga ravitud patsientidel on kirjeldatud pahaloomuliste kasvajate esinemist. Interleukiin (IL)-1 vastase ravi puhul on pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teadmata.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravi ajal kanakinumabiga on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone. Enamik nendest juhtudest olid kerged. Kanakinumabi kliinilise arenduse ajal rohkem kui 2600 patsiendil ei kirjeldatud anafülaktoidseid või anafülaktilisi reaktsioone, mida võiks seostada kanakinumabiga raviga. Siiski ei saa välistada ägedate ülitundlikkusreaktsioonide tekkeriski, mis ei ole ebatavaline süstitavate valkude puhul (vt lõik 4.3).

Maksafunktsioon

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud mööduvat ja asümptomaatilist maksa aminotransferaaside aktiivsuse või bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinidega (nõrgestatud) sekundaarse infektsiooni ülekandumise riski kohta kanakinumabi saavatel patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi elusvaktsiine koos kanakinumabiga manustada, välja arvatud juhul, kui kasud kaaluvad selgelt üles riskid (vt lõik 4.5).

Enne ravi alustamist kanakinumabiga on soovitatav vaktsineerida täiskasvanuid ja lapsi kõikide soovituslike vaktsiinidega, sealhulgas pneumokoki vaktsiini ja inaktiveeritud gripivaktsiiniga (vt lõik 4.5).

Mutatsioon NLRP3 geenis CAPS patsientidel

Kliiniline kogemus CAPS patsientidel on piiratud patsientidel, kellel ei ole kinnitatud mutatsiooni NLRP3 geenis.

Makrofaagide aktiveerumise sündroom Stilli tõvega patsientidel (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi)

Makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS) on teadaolev eluohtlik häire, mis võib tekkida reumaatiliste haigustega patsientidel, eriti Stilli tõve puhul. Kui MAS tekib või seda kahtlustatakse, tuleb määratlemise ning raviga alustada nii vara kui võimalik. Arstidel tuleb olla tähelepanelik infektsiooni sümptomite ning Stilli tõve süvenemise suhtes, sest need on teadaolevalt MASi vallandajateks. Tuginedes kliinilise uuringu kogemusele, ei suurenda kanakinumab arvatavasti MASi esinemissagedust Stilli tõvega patsientidel, ent lõplikke järeldusi teha ei saa. Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS)

Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) on harva tekkinud patsientidel, keda ravitakse Ilarisega. Peamiselt on seda esinenud süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidiga (sJIA)

patsientidel. DRESSiga patsiendid võivad vajada haiglaravi, sest see seisund võib olla eluohtlik. DRESSi nähtude ja sümptomite esinemisel ning kui alternatiivset etioloogiat ei leita, peab Ilarise kasutamise peatama ja kaalutleda muud ravi.

Polüsorbaat 80 sisaldus

Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 1 ml-s süstelahuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Patsienti/hooldajat tuleb juhendada, et ta teataks arstile kui temal või tema lapsel on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid kanakinumabi ja teiste ravimite vahel ei ole hinnatud spetsiaalsetes uuringutes.

Ühe teise IL-1 blokaatori manustamist kombinatsioonis TNF inhibiitoritega on seostatud raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega. Kanakinumabi kasutamine koos TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel võib suureneda raskete infektsioonide tekkerisk.

Kroonilist põletikku stimuleerivad tsütokiinid nagu interleukiin-1 beeta (IL-1 beeta) võivad maha suruda maksa CYP450 ensüümide ekspressiooni. Seetõttu võib tugevatoimelise tsütokiine pärssiva ravi, nagu kanakinumabi kasutuselevõtmise järgselt CYP450 ekspressioon pöörduda. See on kliiniliselt oluline kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraatide puhul, kus annust kohandatakse individuaalselt. Kui ravi kanakinumabiga alustatakse sellist tüüpi ravimit saavatel patsientidel, on soovitatav terapeutiliselt jälgida ravimi toimet või toimeaine kontsentratsiooni ning vajadusel korrigeerida individuaalselt ravimi annust.

Puuduvad andmed nii elusvaktsiinide toime kui ka infektsiooni sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiinide manustamisel kanakinumabi saavatel patsientidel. Seetõttu ei tohi kanakinumabiga samaaegselt manustada elusvaktsiine, välja arvatud juhul, kui kasud kaaluvad selgelt üles riskid. Juhul kui kanakinumabiga ravi alustamise järgselt ordineeritakse elusvaktsiinidega vaktsineerimist, tuleb pärast viimast kanakinumabi süsti ja enne järgmist süsti oodata vähemalt 3 kuud (vt lõik 4.4).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringu tulemused näitavad, et ühekordne kanakinumabi 300 mg annus ei mõjuta gripivaktsiini ega glükosüleeritud proteiinil põhineva meningokoki vaktsiini kasutamisel antikehade tekkimise algust ega protsessi püsivust.

4-aastaste ja nooremate CAPS diagnoosiga patsientidega läbi viidud 56-nädalase avatud uuringu tulemused näitasid, et patsiendid, keda vaktsineeriti standardsete inaktiveeritud lapseea vaktsiinidega, saavutasid piisava antikehade taseme immuunsuse tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Naistel on soovitatav ravi ajal kanakinumabiga ja kuni 3 kuud pärast viimase annuse saamist kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Kanakinumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Risk lootele/emale on teadmata. Seetõttu on soovitatav rasedaid või rasedust planeerivad naisi ravida ainult pärast põhjalikku riski ja kasu suhte hindamist.

Loomkatsed näitavad, et kanakinumab läbib platsentabarjääri ning on tuvastatav ka lootes. Andmed inimeste kohta puuduvad, aga kuna kanakinumab kuulub G-klassi immunoglobuliinide (IgG1) hulka, võib eeldada, et see läbib platsentat. Kliiniline mõju on teadmata. 16 nädalat pärast raseduse ajal

saadud viimast kanakinumabi annust ei soovitata elusvaktsiine manustada vastsündinutele, kes on in utero kokku puutunud kanakinumabiga. Kui naist raviti raseduse ajal kanakinumabiga, on soovitatav teda juhendada, et ta peab ravist rääkima lapse tervishoiutöötajale enne, kui vastsündinut vaktsineeritakse.

Imetamine

Ei ole teada, kas kanakinumab eritub rinnapiima. Seetõttu on soovitatav ravi ajal kanakinumabiga rinnaga toitmise otsuse vastu võtta ainult pärast põhjalikku riski ja kasu suhte hindamist.

Loomkatsed on näidanud, et hiire hiirevastasel IL-1 beeta antikehal ei olnud ebasoodsaid toimeid rinnapiima saavate hiirepoegade arengule ning et antikeha kandus neile üle (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Spetsiaalseid uuringuid kanakinumabi võimaliku toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Kanakinumab ei mõjutanud isasloomade fertiilsuse näitajaid küünisahvidel (C. jacchus). Hiire hiirevastasel IL-1 beeta antikehal ei olnud ebasoodsaid toimeid isaste või emaste hiirte viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ilaris mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ilarisega ravi võib põhjustada pearinglust/peapööritust või asteeniat (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel tekivad Ilarisega ravi ajal sellised sümptomid, peavad enne tähelepanu või motoorseid oskuseid nõudvaid tegevusi ootama, kuni peapööritus on täielikult taandunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sagedasemad kõrvaltoimed olid peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonid. Pikaajalisel ravil ei olnud mõju kõrvaltoimete tüübile või sagedusele.

Kanakinumabiga ravitud patsientidel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kanakinumabiga ravitud patsientidel on kirjeldatud oportunistlike infektsioonide esinemist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Iga organsüsteemi klassi siseselt on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi alates kõige sagedamini esinevast. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise põhimõtte alusel: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

MedDRA Näidustused: organsüsteemi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, podagra klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, bronhiit, gripp, viirusinfektsioonid, sinusiit, riniit, farüngiit, tonsilliit, nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon) Kõrvainfektsioon Tselluliit Gastroenteriit Kuseteede infektsioon Sage Vulvovaginaalne kandidiaas Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus/peapööritus Seedetrakti häired Väga sage Valu ülakõhus1 Aeg-ajalt Gastroösofageaalne reflukshaigus2 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Süstekoha reaktsioon Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia1 Sage Lihaste, luustiku valud1 Seljavalu2 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus/asteenia2 Uuringud Väga sage Renaalse kreatiniini kliirensi vähenemine,3 Proteinuuria1,4 Leukopeenia1,5 Sage Neutropeenia5 Aeg-ajalt Trombotsüütide arvu vähenemine5 1 SJIA korral 2 Podagra korral 3 Põhinedes hinnangulisele kreatiniini kliirensile, enamasti mööduv 4 Enamikul esines mööduv jälgitav 1+ positiivne uriini valgusisalduse ribatesti tulemus 5 Vaata teavet allpool Stilli tõbi (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi)

SJIA kokkuvõtlik analüüs ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi Kokku 445 SJIA patsienti vanuses 2 kuni < 20 aastat said kliinilistes uuringutes ravi kanakinumabiga, sealhulgas 321 patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat, 88 patsienti vanuses 12 kuni < 16 aastat ja 36 patsienti vanuses 16 kuni < 20 aastat. Kõiki SJIA patsiente hõlmav kokkuvõtlik ohutuse analüüs näitas, et noorte täiskasvanud SJIA patsientide alarühmas vanuses 16 kuni < 20 aastat oli kanakinumabi ohutusprofiil vastavuses alla 16-aastaste SJIA patsientide ohutusprofiiliga. Kanakinumabi ohutusprofiil täiskasvanu eas alanud Stilli tõve patsientidel randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (GDE01T) 36 täiskasvanud patsiendil (vanuses 22 kuni 70 aastat) sarnanes ohutusprofiiliga, mida täheldati SJIA patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pikaajalised andmed ja kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes CAPS patsientidel Kanakinumabi kliinilistes uuringutes CAPS patsientidel suurenesid hemoglobiinisisalduse keskmised väärtused ning vähenes valgevereliblede, neutrofiilide ja trombotsüütide arv.

CAPS patsientidel on harva täheldatud maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist.

Ilarisega ravitud CAPS patsientidel on täheldatud seerumi bilirubiinisisalduse asümptomaatilist ja vähest suurenemist ilma maksa aminotransferaaside aktiivsuse kaasuva suurenemiseta.

Pikaajalistes avatud annuse suurendamisega uuringutes kirjeldati infektsioonide (gastroenteriit, hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon), oksendamise ja pearingluse esinemist 600 mg või 8 mg/kg annuserühmas sagedamini kui teistes annuserühmades.

Kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidel Neutrofiilid Kuigi ≥ 2. raskusastme neutrofiilide arvu vähenemist esines 6,5%-l patsientidest (sage) ja 1. raskusastme vähenemist esines 9,5% patsientidest, olid need vähenemised üldiselt mööduvad ning neutropeeniaga seotud infektsioone ei ole kõrvaltoimena täheldatud.

Trombotsüüdid Kuigi trombotsüütide arvu vähenemist (≥ 2. raskusaste) esines 0,6%-l patsientidest, ei täheldatud kõrvaltoimena veritsusi. Kerge ja mööduv 1. raskusastme trombotsüütide vähenemine esines 15,9%-l patsientidest ja sellega seoses ei esinenud kõrvaltoimena veritsusi.

Kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes SJIA patsientidel Hematoloogia Kogu SJIA programmi käigus teatati mööduvast vere valgeliblede arvu (WBC) vähenemisest ≤ 0,8x alumine normi piiri 33 patsiendil (16,5%).

Kogu SJIA programmi käigus teatati mööduvast neutrofiilide absoluutarvu (ANC) vähenemisest alla 1 x 109/l 12 patsiendil (6,0%).

Kogu SJIA programmi käigus kirjeldati trombotsüütide arvu (< LLN) langust 19 patsiendil (9,5%).

ALAT/ASAT Kogu SJIA programmi käigus teatati kõrgest ALAT ja/või ASAT tasemest > 3x ülemine normi piir (ULN) 19 patsiendil (9,5%).

Kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes podagraga patsientidel Hematoloogia Vere valgeliblede arvu (WBC) vähenemisest ≤ 0,8x alumine normi piir (lower limit of normal, LLN) teatati 6,7% kanakinumabiga ravitud patsientidest võrreldes 1,4%-ga patsientidest, keda raviti triamtsinoloonatsetoniidiga. Võrdlevates uuringutes teatati 2%-l patsientidest neutrofiilide absoluutarvu (ANC) vähenemisest kuni alla 1 x 109/l. Üksikutel juhtudel täheldati ka ANC < 0,5 x 109/l (vt lõik 4.4). Podagraga patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes kirjeldati trombotsüütide arvu kergeid (< LLN ja > 75 x 109/l) ja mööduvaid langusi kanakinumabiga rohkem (12,7%) kui võrdlusravimiga (7,7%).

Kusihape Võrdlevates podagrauuringutes kirjeldati pärast kanakinumabi ravi kusihappe taseme mööduvat tõusu (0,7 mg/dl 12. nädalal ja 0,5 mg/dl 24. nädalal). Teises uuringus patsientidega, kellel alustati ULT, ei täheldatud kusihappetaseme tõusu. Mittepodagraga patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes ei kirjeldatud kusihappetaseme tõusu (vt lõik 5.1).

ALAT/ASAT Võrreldes triamtsinoloonatsetoniidiga ravitud rühma(de)ga kirjeldati kanakinumabiga ravitud rühmades algtasemega võrreldes alaniintransaminaasi (ALAT) (vastavalt 3,0 Ü/l ja 2,0 Ü/l) ja aspartaattransaminaasi (ASAT) (vastavalt 2,7 Ü/l ja 2,0 Ü/l) taseme keskmist ja mediaanset tõusu, kuigi kliiniliselt oluliste muutuste esinemine (≥ 3x ülemine normi piir) oli suurem

triamtsinoloonatsetoniidiga ravitud patsientide rühmas (2,5% nii ASAT kui ALAT) võrreldes kanakinumabiga ravitud patsientide rühmaga (1,6% ALAT ja 0,8% ASAT).

Triglütseriidid Võrdlusravimiga podagrauuringus oli triglütseriidide taseme keskmine tõus +33.5 mg/dl kanakinumabiga ravitud patsientidel võrreldes tagasihoidliku langusega -3.1 mg/dl triamtsinoloonatsetoniidiga ravitud patsientidel. Patsientide osakaal, triglütseriidide tõusuga > 5x normi ülemine piir (upper limit of normal ,ULN) oli 2,4% kanakinumabiga ja 0,7% triamtsinoloonatsetoniidiga. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge.

Pikaajalised andmed vaatlusuuringust

Kokku 243 CAPS patsienti (85 last vanusese ≥ 2 kuni ≤ 17 aastat ja 158 täiskasvanut vanuses ≥ 18 aastat) said pikaajalise registriuuringu raames (ravimiga kokkupuude keskmiselt 3,8 aastat) tavapärast kliinilist ravi kanakinumabiga. Kanakinumabi pikaajaline ohutusprofiil oli vastavuses sekkumisuuringutes osalenud CAPS patsientide andmetega.

Lapsed

Sekkumisuuringutes osales 80 CAPS diagnoosiga last (vanuses 2...17 aastat), keda raviti kanakinumabiga. Üldiselt ei olnud lastel võrreldes üldise CAPS populatsiooniga (nii täiskasvanud patsiendid kui ka lapsed, N=211) kanakinumabi ohutus- ja taluvuprofiilis kliiniliselt olulist erinevust, sealhulgas infektsioonide üldine esinemissagedus ja raskus. Ülemiste hingamisteede infektsioonid olid kõige sagedamini kirjeldatud juhtumid.

Täiendavalt hinnati väikeses avatud kliinilises uuringus 6 last, kes olid alla 2-aastased. Kanakinumabi ohutusprofiil oli nendel patsientidel sarnane 2-aastaste ja vanemate lastega.

16 nädalat kestnud uuringus raviti kanakinumabiga 102 TRAPS, HIDS/MKD ja FMF diagnoosiga last (vanuses 2...17 aastat). Üldiselt ei olnud lastel kanakinumabi ohutus- ja taluvusprofiilis kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes üldpopulatsiooniga.

Eakad

Ohutusprofiilis märkimisväärseid muutusi ei ole täheldatud patsientidel, kes on 65-aastased või vanemad. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtude kohta on andmed piiratud. Kliiniliste uuringute varastes faasides said patsiendid ja terved vabatahtlikud intravenoosselt või subkutaanselt annuseid kuni 10 mg/kg, ilma ägeda mürgistuse nähtudeta.

Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete sümptomite suhtes ning vajadusel rakendada koheselt sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC08

Toimemehhanism

Kanakinumab on inimese monoklonaalne interleukiin-1 beeta (IL-1 beeta) vastane antikeha (isotüüp IgG1/κ). Kanakinumab seondub suure afiinsusega spetsiifiliselt inimese IL-1 beetaga ja neutraliseerib inimese IL-1 beeta bioloogilise aktiivsuse, blokeerides selle koostoime IL-1 retseptoritega ja vältides seeläbi IL-1 beeta poolt esile kutsutud geeni aktivatsiooni ja põletikumediaatorite produktsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ja FMF Kliinilistes uuringutes ilmneb CAPSi, TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidel, kellel esineb IL-1 beeta kontrollimatu üleproduktsioon, kiire ja püsiv ravivastus kanakinumabile, st laboratoorsete näitajate, nagu C-reaktiivse valgu (CRV) ja seerumi amüloid A (SAA) taseme, kõrge neutrofiilide ja trombotsüütide arvu ja leukotsütoosi arvu kiire normaliseerumine.

Stilli tõbi (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi) Täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi ja süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit on tõsised autoimmuunhaigused, mis on vahendatud läbi kaasasündinud immuunsuse põletikku soodustavate tsütokiinide toime, põhiline neist IL-1 beeta.

Sagedaseimad SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõve nähud on palavik, lööve, hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, polüserosiit ja artriit. Kanakinumab-raviga toimus kiire ja püsiv paranemine nii liigestega seotud kui ka SJIA süsteemsete näitajate puhul, oluliselt vähenes põletikust haaratud liigeste arv, kiire palaviku taandumine ja akuutse faasi valkude vähenemine enamikul patsientidel (vt kliiniline efektiivsus ja ohutus).

Podagra Podagrahooge põhjustavad kusihappe (mononaatriumuraadi monohüdraat) kristallid liigeses ning ümbritsevas koes, mis vallandavad makrofaagides IL-1 beeta produktsiooni „NALP3 inflammasoomi“ kompleksi kaudu. Makrofaagide aktivatsioon ja kaasnev IL-1 beeta üleproduktsioon põhjustab ägedat valulikku põletikulist vastust. Teised kaasasündinud immuunsüsteemi aktivaatorid, näiteks Toll-laadsete retseptorite endogeensed agonistid, võivad soodustada IL-1 beeta geeni trankriptsiooni aktivatsiooni viies podagrahooni. Kanakinumabi ravi järgselt vaibusid haaratud liigeses kiirelt põletikumarkerid CRP või SAA ja ägeda põletiku nähud (nt valu, paistetus, punetus). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

CAPS Kanakinumabi efektiivsust ja ohutust on demonstreeritud kokku 211 täiskasvanul ja lapsel haiguse erineva raskusastme ja erinevate CAPS fenotüüpidega (sh FCAS/FCU, MWS ja NOMID/CINCA). Kesksesse uuringusse kaasati ainult kinnitatud NLRP3 mutatsiooniga patsiendid.

I/II faasi uuringus algas kanakinumabi toime kiiresti, sümptomid kadusid või paranesid kliiniliselt olulisel määral ühe päeva jooksul pärast ravimi manustamist. Laboratoorsed näitajad, nagu kõrge CRV ja SAA, kõrge neutrofiilide ja trombotsüütide arv, normaliseerusid kiiresti päevade jooksul pärast kanakinumabi süstimist.

Keskne uuring oli 48 nädalat kestev kolmeosaline mitmekeskuseline uuring, mis koosnes 8-nädalasest avatud perioodist (I osa), 24-nädalasest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga perioodist (II osa) ja 16-nädalasest avatud perioodist (III osa). Uuringu eesmärk oli hinnata

kanakinumabi (150 mg või 2 mg/kg iga 8 nädala järel) efektiivsust, ohutust ja taluvust CAPS patsientidel.

− I osa: Täielikku kliinilist ja biomarkerite vastust kanakinumabile (määratletud kui arsti üldhinnang autoinflammatoorsele ja nahahaigusele ≤ minimaalne ja CRV või SAA väärtused < 10 mg/liitris) täheldati 97% patsientidest ja see saabus 7 päeva jooksul pärast ravi alustamist. Täheldati arsti poolt autoinflammatoorse haiguse aktiivsusele antud kliinilise hinnangu olulist paranemist: üldhinnang autoinflammatoorse haiguse aktiivsusele, nahahaiguse (urtikaarse nahalööbe), liigesvalu, lihasvalu, peavalu/migreeni, konjunktiviidi, väsimuse/halva enesetunde hindamine, teiste seotud sümptomite hindamine ja patsiendi hinnang sümptomitele.

− II osa: Keskse uuringu teises perioodis defineeriti esmast tulemusnäitajat kui patsientide protsenti, kellel tekkis haiguse retsidiiv/ägenemine: ägenemist ei tekkinud ühelgi (0%) kanakinumabi saama randomiseeritud patsiendil võrreldes 81%-ga patsientidel, kes randomiseeriti saama platseebot.

− III osa: Patsiendid, kes said II osas platseebot ja kellel tekkis ägenemine, saavutasid uuesti ja säilitasid pärast kanakinumabi avatud jätku-uuringuga liitumist kliinilise ja seroloogilise ravivastuse.

Tabel 2 Efektiivsuse kokkuvõte III faasi uuringu keskses platseebokontrolliga perioodis (II osa)

III faasi uuringu keskne platseebokontrolliga periood (II osa)

Esmane tulemusnäitaja (ägenemine) Patsientide protsent, kellel tekkis II osas 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 haiguse ägenemine

Põletikumarkerid* C-reaktiivne valk, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Seerumi amüloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002 * keskmine (mediaan) muutus II osa algusest

Viidi läbi kaks avatud, kontrollita pikaajalist III faasi uuringut. Üks oli kanakinumabi ohutuse, taluvuse ja efektiivsuse uuring CAPS patsientidel. Ravi kogupikkus ulatus 6 kuust 2 aastani. Teine oli avatud uuring, milles hinnati jaapanlastest CAPS patsientidel kanakinumabi efektiivsust ja ohutust 24 nädalat, koos jätku uuringuga kuni 48 nädalat. Peamine eesmärk oli hinnata ägenemistevabade patsientide osakaalu 24. nädalal, sealhulgas ka need patsiendid, kellel oli annust suurendatud.

Nende kahe uuringu kokkuvõtlikus efektiivsuse analüüsis saavutas 65,6% patsientidest, keda ei olnud varasemalt kanakinumabiga ravitud, täieliku ravivastuse annusega 150 mg või 2 mg/kg, samal ajal kui 85,2% patsientidest saavutas täieliku ravivastuse iga annusega. Annusega 600 mg või 8 mg/kg (või isegi suurem) ravitud patsientidest saavutas täieliku ravivastuse 43,8%. Täieliku ravivastuse saavutanuid oli 2 kuni < 4-aastaste patsientide hulgas vähem (57,1%) kui vanemate laste ja täiskasvanute hulgas. 89,3%-l täieliku ravivastuse saavutanud patsientidest säilis ravivastus ilma ägenemisteta. Individuaalsed andmed patsientidelt, kes saavutasid täieliku ravivastuse pärast annuse suurendamist 600 mg-ni (8 mg/kg) iga 8 nädala järel viitavad, et suurem annus võib olla kasulik patsientidel, kellel ei saavutata täielikku ravivastust või ei suudeta ravivastust soovitatud annustega (150 mg või 2 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≥ 15 kg ja ≤ 40 kg) säilitada. Suurendatud annust manustati sagedamini 2 kuni < 4-aastastele patsientidele ja NOMID/CINCA sümptomitega patsientidele võrreldes FCAS või MWS sümptomitega patsientidega.

Kanakinumabi pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks CAPS diagnoosiga täiskasvanutelt ja lastelt, kes said kanakinumabi tavaravina, viidi läbi 6-aastane vaatlusuuring. Uuringusse kaasati 243 CAPS patsienti (sealhulgas 85 patsienti alla 18 aasta). Enam kui 90%-l patsientidest hinnati uuringu mistahes ajahetkedel pärast ravi algust haiguse aktiivsuseks puuduv või kerge/mõõdukas haigus ning seroloogiliste põletikumarkerite (CRP ja SAA) mediaanväärtused olid normis (< 10 mg/liitris) mistahes ajahetkedel pärast ravi algust. Siiski ligikaudu 22%-l patsientidest tuli kanakinumabi annust kohandada, vaid väike osa patsientidest katkestas ravi (1,2%) puuduliku ravitoime tõttu.

Lapsed Kanakinumabi CAPS sekkumisuuringutes osales kokku 80 last vanuses 2...17 aastat (ligikaudu pooled neist said ravi mg/kg baasil). Üldiselt ei olnud lastel kanakinumabi efektiivsus-, ohutus- ja taluvusprofiilis kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes üldise CAPS populatsiooniga. Suuremal osal lastest ilmnes kliiniliste sümptomite ja objektiivsete põletikumarkerite (nt SAA ja CRV) paranemine.

Kanakinumabi efektiivsust, ohutust ja taluvust ≤ 4-aastastel CAPS diagnoosiga patsientidel uuriti56-nädalases avatud uuringus. Kokku hinnati seitseteist patsienti (sealhulgas 6 last, kes olid alla 2-aastased) kasutades kehakaalule kohandatud annust 2...8 mg/kg. Uuringus hinnati ka kanakinumabi toimet antikehade tekkimisele standardsete lapseea vaktsiinide kasutamisel. Ohutuses ega efektiivsuses ei täheldatud erisusi alla 2-aastaste ning 2-aastaste ja vanemate laste puhul. Kõik patsiendid, keda vaktsineeriti standardsete inaktiveeritud lapseea vaktsiinidega, (N=7) saavutasid piisava antikehade taseme immuunsuse tekkeks.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF Kanakinumabi efektiivsust ja ohutust TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi ravis on näidatud ühes keskses III faasi 4-osalises uuringus (N2301), mis hõlmas kolme eraldiseisvat haiguse kohorti.

• I osa: Igas haiguse kohordis osalesid 2-aastased ja vanemad patsiendid esmalt 12-nädalases skriinimisperioodis, mille käigus hinnati neil haiguse ägenemise teket.
• II osa: Haiguse ägenemise tekkimisel randomiseeriti patsiendid saama ravi 16–nädalases topeltpimendatud platseebokontrolliga raviperioodil, mille vältel manustati neile kas subkutaanselt (s.c.) 150 mg kanakinumabi (2 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≤ 40 kg) või platseebot iga 4 järel. Patsiendid, kes olid > 28 päeva, kuid < 2 aasta vanused, kaasati otse uuringu II ossa avatud rühma ning randomiseerimiseta (esmasest efektiivsusanalüüsist jäid need patsiendid välja).
• III osa: Patsiendid, kes läbisid 16-nädalase raviperioodi, ning keda loeti ravivastusega patsientideks, randomiseeriti seejärel 24-nädalasesse topeltpimendatud ravi lõpetamise perioodi, mille käigus manustati neile kanakinumabi 150 mg (2 mg/kg patsientidele kehakaaluga ≤ 40 kg) s.c. või platseebot iga 8 nädala järel.
• IV osa: Kõik III osa patsiendid, keda raviti kanakinumabiga, kaasati 72-nädalasesse uuringu avatud jätkuperioodi.

Kokku 185 patsienti vanuses 28 päeva ja rohkem kaasati uuringusse ja kokku 181 patsienti vanuses 2 aastat ja rohkem randomiseeriti uuringu II osas.

Randomiseeritud raviperioodi (II osa) esmane tulemusnäitaja oli igas kohordis ravivastusega patsientide osakaal, kellel oli haiguse ägenemine taandunud 15. päeval, ning kellel ei tekkinud ülejäänud 16-nädalase raviperioodi jooksul uut ägenemist (defineeriti kui täielik ravivastus). Haiguse ägenemise taandumine defineeriti kui PGA (Physician’s Global Assessment) haiguse aktiivsuse skoor < 2 (“minimaalne või haigus puudub”) ning CRV normaalvahemikus (≤ 10 mg/l) või võrreldes ravieelsega vähenemine ≥ 70%. Uus ägenemine defineeriti kui PGA skoor ≥ 2 (“kerge, mõõdukas või raske haigus”) ja CRV ≥ 30 mg/l. Teisesed tulemusnäitajad põhinesid kõik 16 nädala tulemustel (II osa lõpp) ning nendeks oli patsientide osakaal, kes saavutasid PGA skoori < 2, ja patsientide osakaal, kellel tekkis seroloogiline remissioon (defineeritud kui CRV ≤ 10 mg/l), ning patsientide osakaal, kellel oli normaalne SAA sisaldus (defineeritud kui SAA ≤ 10 mg/l).

Kõigis kolmes kohordis oli esmane tulemusnäitaja kanakinumabiga parem kui platseebo korral. Kõigis kolmes kohordis olid ka teisesed tulemusnäitajad, PGA < 2 ja CRP ≤ 10 mg/l, kanakinumabiga paremad kui platseebo korral. Võrreldes platseeboga saavutas kõigis kolmes kohordis kanakinumabi kasutamisel suurem hulk patsiente normaalse SAA (≤ 10 mg/l) 16. nädalaks, statistiliselt olulist erinevust täheldati TRAPSi patsientide puhul (uuringu tulemusi vt allpool tabel 3).

Tabel 3 Efektiivsuse näitajate kokkuvõte III faasi uuringu keskses platseebokontrolliga raviperioodis (II osa)

III faasi uuringu keskne platseebokontrolliga raviperiood (II osa) Esmane tulemusnäitaja (ägenemine) - patsientide osakaal, kellel oli haiguse ägenemine taandunud 15. päeval, ning kellel ei tekkinud ülejäänud 16-nädalase raviperioodi jooksul uut ägenemist FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001* HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020* TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050* Teisesed tulemusnäitajad (haiguse ja põletikumarkerid) PGA < 2 FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001** HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006** TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** C-reaktiivne valk ≤ 10 mg/l FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001** HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010** TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149** Seerumi amüloid A ≤ 10 mg/l FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286 HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778 TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n=ravivastusega patsientide arv; N=hinnatud patsientide arv * näitab statistilist olulisust (ühepoolne) põhinedes Fisheri täpse testi 0,025 tasemele ** näitab statistilist olulisust (ühepoolne) põhinedes logistilise regressioonimudeli 0,025 tasemele, sõltumatud muutujad igas kohordis vastavalt ravirühma ja ravieelne PGA, CRP või SAA

Ülestiitrimine Uuringu II osas anti kanakinumabiga ravitud patsientidele, kelle haigus püsis aktiivne, täiendav 150 mg (või 2 mg/kg patsientidele ≤ 40 kg) annus esimese kuu jooksul. See lisaannus manustati kõige varem 7 päeva pärast esimest raviannust. Kõik ülestiitritud annust saavad patsiendid said edaspidi suurendatud annust 300 mg (või 4 mg/kg patsientidele ≤ 40 kg) iga 4 nädala järel.

Esmase tulemusnäitaja uurivas analüüsis täheldati, et patsientidel, kes ei saavutanud piisavat ravivastust pärast esimest süstet, soodustas annuse ülestiitrimine esimesel kuul 300 mg-ni (või 4 mg/kg) iga 4 nädala järel ägenemiste kontrolli, vähendas haiguse aktiivsust ja normaliseeris CRV ja SAA sisaldust. Lapsed: Kaks mitterandomiseeritud HIDSi/MKD patsienti vanuses > 28 päeva, kuid < 2 aasta kaasati uuringusse, kus neid raviti kanakinumabiga. Ühel patsiendil taandus haiguse ägenemine 15. Päevaks pärast ühe kanakinumabi 2 mg/kg annuse manustamist, kuid ravi katkestati pärast seda esimest annust tõsiste kõrvaltoimete tõttu (pantsütopeenia ja maksapuudulikkus). Uuringusse kaasamisel oli patsiendil anamneesis immuuntrombotsütopeeniline purpur ning aktiivse meditsiinilise seisundina maksatalitluse häire. Teine patsient sai algannusena kanakinumabi 2 mg/kg ning 3. nädalal täiendava annuse 2 mg/kg, 5. nädalal suurendati annust 4 mg/kg-ni, mida manustati iga 4 nädala järel kuni uuringu II osa lõpuni. Haiguse ägenemise taandumine saavutati 5. nädalaks ning uuringu II osa lõpuks ei esinenud patsiendil uusi ägenemisi (nädal 16).

Stilli tõbi (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi) SJIA Kanakinumabi efektiivsust aktiivse SJIA ravis hinnati kahes keskses III faasi uuringus (G2305 ja G2301). Uuringusse kaasati patsiente vanuses 2 kuni < 20 aastat (keskmine vanus 8,5 aastat ja keskmine haiguse kestus uuringu alguses oli 3,5 aastat) ning haigust määratleti aktiivseks kui esines aktiivne artriit ≥ 2 liigeses, palavik ja CRV tõus.

Uuring G2305 Uuring G2305 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 4-nädalane uuring hindamaks kanakinumabi lühiajalist kasu 84 patsiendil, kes olid randomiseeritud rühmadesse saama kanakinumabi ühekordset annust 4 mg/kg (kuni 300 mg) või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal 15. päeval, kes saavutasid vähemalt 30%-lise paranemise Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) laste ravivastuse kriteeriumi järgi, mis on kohandatud kaasamaks palaviku puudumist. Kanakinumabi ravi parandas kõigi laste ACR ravivastuse skoore võrreldes platseeboga 15. ja 29. päeval (vt tabel 4).

Tabel 4 Laste ACR ravivastus ja haiguse 15. ja 29. päeval

ACR30 84% 10% 81% 10% ACR50 67% 5% 79% 5% ACR70 61% 2% 67% 2% ACR90 42% 0% 47% 2% ACR100 33% 0% 33% 2% Haigus mitteaktiivne 33% 0% 30% 0% Ravi erinevus oli kõikide ACR skooride puhul oluline (p ≤ 0,0001)

Tulemused laste kohandatud ACR erinevate osade kohta, mis hõlmasid süsteemseid ja liigestega seotud alaosasid, olid vastavuses üldise ACR ravivastuse tulemustega. 15. päeval oli kanakinumabi rühmas (N=43) mediaanne muutus artriidist haaratud liigeste arvu ja liikuvuse ulatuse piiratuse algväärtusest vastavalt -67% ja -73% võrreldes mediaase muutusega platseebo rühmas (N=41) vastavalt 0% ja 0%. Keskmine muutus patsiendi valuskooris (0–100 mm visuaalanaloogskaalal) 15. päeval oli –50,0 mm kanakinumabi rühmas (N=43) võrreldes +4,5 mm platseebo rühmas (N=25). Keskmine muutus kanakinumabiga ravitud patsientide valuskooris oli vastavuses 29. päeva tulemustega.

Uuring G2301 Uuring G2301 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga ravikatkestusega uuring, milles hinnati ägenemiste ennetamist kanakinumabiga. Uuring koosnes kahest osast, millel oli kaks sõltumatut esmast tulemusnäitajat (edukas steroidi annuste vähendamine ning aeg haiguse ägenemiseni). Esimeses osas (avatud uuringu osa) kaasati 177 patsienti, kes said 4 mg/kg (kuni 300 mg) kanakinumabi iga 4 nädala järel kuni 32 nädalat. Teises osas (topeltpime) patsiendid said kas kanakinumabi 4 mg/kg või platseebot iga 4 nädala järel kuni esines 37 ägenemise juhtumit. Kortikosteroidi annuse vähendamine: Uuringu I ossa kaasatud patsientidest kasutas kortikosteroide kokku 128 patsienti, 92 proovisid vähendada kortikosteroidi annust. Viiekümne seitsmel patsiendil (62%) 92-st õnnestus edukalt vähendada kortikosteroidi annust ja 42 patsienti (46%) lõpetasid kortikosteroidide kasutamise.

Aeg ägenemiseni: Uuringu II osas kanakinumabi kasutanud patsientidel vähenes ägenemise risk 64% võrreldes platseebo rühmaga (riski suhe 0,36; 95% CI: 0,17...0,75; p=0,0032). Uuringu II ossa kaasatud 100-st patsiendist kuuekümne kolmel, sõltuvalt kuuluvusest platseebo või kanakinumabi rühma, ei esinenud ägenemist vaatlusaja jooksul (kuni maksimaalselt 80 nädalat).

Uuringute G2305 ja G2301 tervise ja elukvaliteediga seonduvad tulemusnäitajad Kanakinumabi ravi tulemusel paranes kliiniliselt oluliselt patsientide füüsiline seisund ja elukvaliteet. Uuringus G2305 paranesid lapseea tervise hindamise küsimustiku (Childhood Health Assessment Questionnaire) vähimruutude keskmised võrreldes platseeboga 0,69 võrra, mis oli 3,6 korda suurem minimaalsest kliiniliselt olulisest erinevusest ehk 0,19-st (p=0,0002). Uuringu G2301 I osa lõpuks oli mediaanne paranemine algväärtusest 0,88 (79%). Uuringus G2305 ilmnes võrreldes platseeboga kanakinumabi puhul statistiliselt oluline paranemine lapseea tervise hindamise küsimustiku PF50 skooris (füüsiline heaolu p=0,0012, psühhosotsiaalne heaolu p=0,0017).

Kokkuvõtlik efektiivsuse analüüs Esimese 12 nädala kanakinumabi ravi andmed uuringutest G2305, G2301 ja jätku-uuringust koguti kokku, et hinnata efektiivsuse püsivust. Need andmed näitavad laste kohandatud ACR ravivastuste ning selle erinevate osade sarnast paranemist algväärtusest 12 nädalani nendega, keda uuriti platseebokontrolliga uuringus (G2305). 12. nädalal olid laste kohandatud ACR30, 50, 70, 90 ja 100 ravivastused vastavalt 70%, 69%, 61%, 49% ja 30% ning 28%-l patsientidest oli haigus inaktiivses faasis (N=178).

Piiratud tõendid kliinilistest uuringutest viitavad võimalusele, et patsiendid, kellel ei olnud ravivastust totsilizumabile ega anakinrale, võivad anda ravivastuse kanakinumabile.

Uuring G2301E1 Uuringutes G2305 ja G2301 täheldatud efektiivsus püsis ka pikaajalises avatud jätku-uuringus G2301E1. Uuringus osalenud 270-st SJIA patsiendist 147 patsienti said ravi kanakinumabiga uuringutes G2305 või G2301 (I kohort) ja 123 patsienti ei saanud ravi kanakinumabiga (II kohort). I kohordi patsientide ravi mediaanne kestus oli 3,2 aastat (kuni 5,2 aastat) ja II kohordi patsientide ravi mediaanne kestus oli 1,8 aastat (kuni 2,8 aastat). Jätku-uuringus said kõik patsiendid ravi kanakinumabiga 4 mg/kg (maksimaalselt kuni 300 mg) iga 4 nädala järel. Mõlemas kohordis lubati hea ravivastusega patsientidel (tagasivaatavalt määratletud kui laste kohandatud ACR ≥ 90), kes ei vajanud samaaegset ravi kortikosteroidiga, saama vähendatud kanakinumabi annust 2 mg/kg iga 4 nädala järel (62/270; 23%).

Uuring G2306 Uuring G2306 oli avatud rühmaga uuring ravivastuse püsivuse hindamiseks kanakinumabi annuse vähendamisel (2 mg/kg iga 4 nädala järel) või pikendatud intervalliga annuse võtmisel (4 mg/kg iga 8 nädala järel) SJIA patsientidel, kes said kanakinumabi 4 mg/kg iga 4 nädala järel. Seitsekümmend viis patsienti vanuses 2 kuni 22 aastat, kes püsisid kanakinumabi monoteraapiaga mitteaktiivse haiguse seisundis vähemalt 6 järjestikust kuud (kliiniline remissioon), sealhulgas patsiendid, kes suutsid püsida mitteaktiivse haiguse seisundis samaaegse kortikosteroidi ja/või metotreksaadi võtmise lõpetamisega vähemalt 4 nädalat, randomiseeriti saama kanakinumabi 2 mg/kg iga 4 nädala järel (N=38) või kanakinumabi 4 mg/kg iga 8 nädala järel (N=37). Pärast 24 nädalat püsis 71% (27/38) patsientidest, kes said vähendatud annust (2 mg/kg iga 4 nädala järel), ja 84% (31/37) patsientidest, kes said pikendatud intervalliga annust (4 mg/kg iga 8 nädala järel), 6 kuud mitteaktiivse haiguse seisundis. Kliinilises remissioonis olevatest patsientidest, kes jätkasid edasise annuse vähendamisega (1 mg/kg iga 4 nädala järel) või pikendatud intervalliga annuse võtmisega (4 mg/kg iga 12 nädala järel), püsis vastavalt 93% (26/28) ja 91% (30/33) patsientidest 6 kuud mitteaktiivse haiguse seisundis. Patsiendid, kes püsisid antud, kõige madalama annuse režiimis mitteaktiivse haiguse seisundis lisaks täiendavad 6 kuud, võisid kanakinumabi võtmise katkestada. Kokkuvõttes katkestas 33% (25/75) patsientidest, keda randomiseeriti saama vähendatud annust või pikendatud intervalliga annust, ravi kanakinumabiga ja püsis mitteaktiivse haiguse seisundis 6 kuud. Kõrvaltoimete määr mõlemas ravirühmas oli sarnane määrale patsientidel, keda raviti 4 mg/kg kanakinumabiga iga 4 nädala järel.

Täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi Täiskasvanu eas alanud Stilli tõvega patsientidel sarnanes kanakinumabi efektiivsus annuses 4 mg/kg (maksimaalselt kuni 300 mg) manustatuna iga 4 nädala järel randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 36-l patsiendil (22- kuni 70-aastased) efektiivusega, mida täheldati SJIA patsientidel. Uuringus GDE01T oli kanakinumabi rühmas proportsionaalselt rohkem patsiente (12/18;

66,7%) kui platseeborühmas (7/17; 41,2%), kellel esines 12. nädalal võrreldes algväärtusega paranemine > 1,2 haigusaktiivsuse indeksi 28 erütrotsüütide settekiiruses (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate, DAS28-ESR), mis ei olnud statistiliselt oluline (šansside suhe 2,86, ravierinevus [%] 25,49 [95% CI: 9,43; 55,80]). 4. nädalaks olid kanakinumabiga ravi saanud 7 patsienti 18-st (38,9%) saavutanud juba DAS28-ESR remissiooni võrreldes 2 patsiendiga 17-st (11,8%) platseeborühmas. Need andmed on kooskõlas 418 SJIA patsiendi kokkuvõtliku efektiivsuse analüüsi tulemustega, mis näitasid, et kanakinumabi efektiivsus SJIA patsientide alarühmas vanuses 16 kuni < 20 aastat (n=34) oli kooskõlas alla 16-aastastel patsientidel (n=384) täheldatud efektiivsusega.

Podagra Kanakinumabiga ravi efektiivsust ägeda podagrahoo ravis näidati kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, võrdlusravimiga uuringus sagedaste podagrahoogudega patsientidel (≥ 3 hoogu eelneva 12 kuu jooksul), kes ei saa kasutada MSPVA-sid või kolhitsiini (vastunäidustuse, talumatuse või toime puudumise tõttu). Uuringud kestsid 12 nädalat, millele järgnes 12-nädalane topeltpime jätku-uuring. Kokku raviti 225 patsienti kanakinumabiga 150 mg subkutaanselt ja 229 patsienti triamtsinoloonatsetoniidiga (TA) 40 mg intramuskulaarselt, uuringu alguses ja seejärel uue hoo korral. Podagrahoogude keskmine arv eelmise 12 kuu jooksul oli 6,5. Rohkem kui 85% patsientidest oli kaasuvaid haigusi, sealhulgas hüpertensioon (60%), diabeet (15%), südame isheemiatõbi (12%) ja ≥ 3 astme krooniline neeruhaigus (25%). Ligikaudu ühel kolmandikul osalenud patsientidest (73[33,8%] kanakinumabi rühmas ja 84 [36,7%] triamtsinoloonatsetoniidi rühmas) oli dokumenteeritud MSPVA-de ja kolhitsiini sobimatus (talumatus, vastunäidustus või toime puudumine). 42% patsientidest said uuringu alguses kaasuvana hüperurikeemiavastast ravi.

Kaasuvad esmased tulemusnäitajad olid: (i) podagravalu intensiivsus (visuaalanaloogskaala, VAS) 72 tundi pärast manustamist ja (ii) aeg esimese uue podagrahooni.

Uuringu üldpopulatsioonis oli valu intensiivsus 72 tunni möödudes statistiliselt oluliselt madalam kanakinumabi 150 mg puhul võrreldes triamtsinoloonatsetoniidiga. Kanakinumab vähendas ka järgnevate ägenemiste riski (vt tabel 5).

Patsientide alarühmas, kes ei saanud kasutada MSPVA-sid ega kolhitsiini ja said hüperurikeemiavastast ravi, kellel hüperurikeemiavastane ravi ebaõnnestus või oli vastunäidustatud (N=101), olid tõhususe tulemused kooskõlas üldise uuringupopulatsiooni tulemustega. Valu intensiivsuse erinevus 72 tunni möödudes võrreldes triamtsinoloonatsetoniidiga (-10,2 mm, p=0,0208) ning järgnevate hoogude esinemise riski vähenemine (Riski suhe 0,39, p=0,0047 24 nädala möödudes) oli statistiliselt oluline.

Tõhususe tulemused palju kitsama alarühma kohta, kuhu kuulusid hetkel hüperurikeemiavastast ravi saavad patsiendid (N=62), on toodud tabelis 5. Ravi kanakinumabiga vähendas hüperurikeemiavastast ravi saavatel patsientidel, kes ei saanud kasutada MSPVA-sid ega kolhitsiini, valu ja järgnevate hoogude esinemise riski, kuigi kirjeldatud erinevus võrreldes triamtsinoloonatsetoniidiga oli vähem väljendunud kui üldises uuringupopulatsioonis.

Tabel 5 Tõhusus üldises uuringupopulatsioonis ja alarühmas, kus hetkel hüperurikeemiavastast ravi saavad patsiendid ei saanud kasutada MSPVA-sid ega kolhitsiini

Tõhususe tulemusnäitaja Üldine Ei saa kasutada MSPVAsid Podagrahoogude ravi mõõdetuna valu intensiivsuse (VAS) järgi 72 tunni möödudes Vähima ruutkeskmise eeldatav -10,7 -3,8 erinevus triamtsinoloonatsetoniidiga CI (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) 1-poolne p-väärtus p < 0,0001* p=0,2798 Järgnevate podagrahoogude riski vähenemine mõõdetuna esimese uue ägenemiseni kuluva aja Riskitiheduste suhe võrreldes 0,44 0,71 triamtsinoloonatsetoniidiga CI (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) 1-poolne p-väärtus p < 0,0001* p=0,2337 * Märgib olulist p-väärtust ≤ 0,025

Ohutusandmed näitasid kanakinumabi kõrvaltoimete esinemise tõusu võrreldes triamtsinoloonatsetoniidiga, 66% vs 53% patsientidest esines 24 nädala jooksul mingi kõrvaltoime ja 20% vs 10% patsientidest esines infektsiooniga seotud kõrvaltoime.

Eakad patsiendid Üldiselt oli kanakinumabi efektiivsuse, ohutuse ja taluvuse profiil eakatel ≥ 65 aasta vanustel patsientidel võrreldav < 65 aasta vanuste patsientidega.

Kusihappetaset vähendavat ravi (ULT) saavad patsiendid Kliinilistes uuringutes on kanakinumabi ohutult manustatud koos ULT-ga. Üldises uuringupopulatsioonis oli ULT patsientidel ravitulemus (valu vähenemine ja järgnevate podagra ägenemiste riski vähenemine) vähem väljendunud kui mitte ULT patsientidel.

Immunogeensus

Umbes 1,5%-l kanakinumabi CAPS, 3%-l SJIA ja 2%-l podagra raviks kasutanud patsientidest kirjeldati kanakinumabi vastaste antikehade esinemist. Neutraliseerivad antikehi ei täheldatud. Antikehade tekke ja kliinilise vastuse ega kõrvalnähtude esinemise vahel ei ilmnenud selget korrelatsiooni.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF patsientidel, keda raviti 16 nädala jooksul annustega 150 mg ja 300 mg, ei täheldatud kanakinumabi vastaste antikehade esinemist. Samuti ei täheldatud täiskasvanu eas alanud Stilli tõve korral kanakinumabi vastaseid antikehi.

Immuunvastuse tuvastamine sõltub suuresti kasutatava analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest ning testimistingimustest. Nendel põhjustel võib kanakinumabi vastaste antikehade esinemissageduse võrdlus teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav. Lapsed

Müügiloa hoidja on läbi viinud neli kanakinumabi uuringuplaani lastel (CAPSi, SJIA, FMFi – HIDSi/MKD ja TRAPSi kohta). Seda ravimite omaduste kokkuvõtet on kanakinumabi laste uuringust saadud tulemustega täiendatud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kanakinumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta podagra korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kanakinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) saabus ligikaudu 7 päeva pärast ühekordse 150 mg annuse nahaalust manustamist täiskasvanud CAPS patsientidele. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 26 päeva. Pärast ühekordset subkutaanset 150 mg annust olid keskmisel CAPS patsiendil (70 kg) C ja lõpmatuseni ekstrapoleeritud kõvera alune pindala (AUC ) 15,9 mikrogrammi/ml ja 708 mikrogrammi*d/ml. Subkutaanselt manustatud kanakinumabi absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt 66%. Ekspositsiooni parameetrid (nagu AUC ja C ) suurenesid proportsionaalselt annusega annusevahemikus 0,30...10,0 mg/kg manustatuna veenisisese infusiooni teel või 150...600 mg subkutaansel süstimisel. Manustades iga 8 nädala järel subkutaanselt 150 mg (või vastavalt 2 mg/kg) olid eeldatavad tasakaalukontsentratsiooni väärtused (C , C , AUC ) kaalukategoorias 40...70 kg (6,6 mikrogrammi/ml, 24,3 mikrogrammi/ml, 767 mikrogrammi*d/ml) veidi kõrgemad võrreldes kaalukategooriatega < 40 kg (4,0 mikrogrammi/ml, 19,9 mikrogrammi/ml, 566 mikrogrammi*d/ml) ja > 70 kg (4,6 mikrogrammi/ml, 17,8 mikrogrammi/ml, 545 mikrogrammi*d/ml). Oodatav akumulatsiooni määr oli 1,3–kordne pärast 6–kuulist 150 mg kanakinumabi subkutaanset manustamist iga 8 nädala järel. Jaotumine Kanakinumab seondub seerumis IL-1 beetaga. Kanakinumabi jaotusruumala (V ) varieerus sõltuvalt kehakaalust. Hinnaguliselt oli see 70 kg kaaluvatel CAPS patsientidel 6,2 liitrit. Eritumine Kanakinumabi näiv kliirens (CL/F) tõuseb koos kehakaaluga. Hinnanguliselt on see 70 kg kaaluval CAPS patsiendil 0,17 l/d ja 33 kg kaaluval SJIA patsiendil 0,11 l/d. Pärast kehakaalust tulenevate erinevuste arvestamist ei olnud CAPS ja SJIA patsientide vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kanakinumabi farmakokineetilistes parameetrites. Korduva manustamise järgselt ei täheldatud kliirensi kiirenemist ega kanakinumabi farmakokineetiliste parameetrite ajast sõltuvat muutust. Pärast kehakaalu järgi korrigeerimist ei täheldatud soo ega vanusega seotud farmakokineetilisi erinevusi. TRAPS, HIDS/MKD ja FMF Biosaadavust TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidel ei ole eraldi määratud. Näiv kliirens (CL/F) TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi populatsioonis kehakaaluga 55 kg (0,14 l/d) oli vastavuses CAPS populatsiooniga kehakaaluga 70 kg (0,17 l/d). Näiv jaotusruumala (V/F) oli 55 kg kaaluvatel patsientidel 4,96 l. Korduval subkutaansel 150 mg manustamisel iga 4 nädala järel oli kanakinumabi minimaalne kontsentratsioon 16. nädalal (C ) hinnanguliselt 15,4 ± 6,6 mikrogrammi/ml. Hinnanguline püsikontsentratsiooni faasi AUC oli 636,7 ± 260,2 mikrogrammi*d/ml. Stilli tõbi (SJIA ja täiskasvanu eas alanud Stilli tõbi) SJIA patsientidel ei ole biosaadavust eraldi määratud. Näiv kliirens kehakaalu kohta (CL/F kg kohta) oli võrreldav SJIA ja CAPS populatsioonis (0,004 l/d kg kohta). Näiv jaotusruumala kehakaalu kohta (V/F kg kohta) oli 0,14 l/kg. Täiskasvanu eas alanud Stilli tõvega patsientide vähesed farmakokineetika andmed viitavad kanakinumabi sarnasele farmakokineetikale võrreldes SJIA ja teiste patsiendipopulatsioonidega.

Pärast 4 mg/kg korduvat manustamist iga 4 nädala järel oli kanakinumabi akumulatsiooni määr SJIA patsientidel 1,6–kordne. Püsikontsentratsioon saavutati pärat 110 päeva. C , C ja AUC

üldised oodatavad keskmised väärtused (±SD) olid vastavalt 14,7±8,8 mikrogrammi/ml, 36,5 ± 14,9 mikrogrammi/ml ja 696,1 ± 326,5 mikrogrammi*d/ml.

AUC oli vanuserühmades 692, 615, 707 ja 742 mikrogrammi*d/ml vastavalt 2…3, 4…5, 6…11, ja ss 12…19 aastastel. Vanuse järgi rühmitades ilmnes väiksemas kaalukategoorias (≤ 40 kg) madalam (30…40%) C ekspositsiooni mediaanväärtus(11,4 vs 19 mikrogrammi/ml) ja AUC (594 vs min,ss ss 880 mikrogrammi*d/ml) võrreldes suurema kaalukategooriaga (> 40 kg). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on kanakinumabi farmakokineetilised omadused noorte täiskasvanud SJIA patsientide alarühmas vanuses 16 kuni 20 aastat sarnased farmakokineetiliste omadustega alla 16-aastastel. Oodatavad kanakinumabi püsikontsentratsiooni väärtused 4 mg/kg (maksimaalselt 300 mg) annusetaseme juures olid üle 20-aastastel ja alla 20-aastastel SJIA patsientidel samaväärsed. Podagraga patsiendid

Podagraga patsientide hulgas ei ole iseseisvalt biosaadavust määratud. Näiv kliirens kg kehakaalu kohta (CL/F kg kohta) oli võrreldav podagra ja CAPS rühma vahel (0,004 l/d/kg). Keskmine ekspositsioon tüüpilisel podagraga patsiendil (93 kg) pärast ühekordset subkutaanset 150 mg annust (C : 10,8 mikrogrammi/ml ja AUC : 495 mikrogrammi*d/ml) oli madalam kui tüüpilisel 70 kg max inf CAPS patsiendil (15,9 mikrogrammi/ml ja 708 mikrogrammi*d/ml). See on kooskõlas kirjeldatud CL/F tõusuga olenevalt kehakaalust. Oodatav akumulatsiooni määr oli 1,1–kordne pärast 150 mg subkutaanset manustamist iga 12 nädala järel.

Lapsed

4-aastasetel ja vanematel lastel saabus kanakinumabi maksimaalne kontsentratsioon 2...7 päeva (T ) pärast 150 mg või 2 mg/kg ühekordset subkutaanset manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 22,9...25,7 päeva, mis on sarnane täiskasvanutel täheldatud farmakokineetiliste omadustega. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsi põhjal oli kanakinumabi farmakokineetika lastel vanuses 2 kuni < 4 aastat sarnane patsientidega, kes olid 4-aastased või vanemad. Hinnanguliselt langes vanusega subkutaanse imendumise määr ja tundus olevat kiireim kõige nooremate patsientide puhul. Vastavalt oli nooremate SJIA patsientide (2...3-aastased) puhul T väiksem (3,6 päeva) võrreldes vanemate SJIA patsientidega (12...19-aastased; T 6 päeva). max max Biosaadavust (AUC ) see ei mõjutanud. ss Täiendav kanakinumabi farmakokineetika analüüs 6 CAPS diagnoosiga alla 2-aastasel lapsel näitas, et farmakokineetika on sarnane lastega vanuses 2...4 aastat. Populatsiooni farmakokineetilise mudeldamise põhjal on 2 mg/kg manustamisel oodatav plasmakontsentratsioon sarnane CAPS diagnoosiga laste kõikides vanuserühmades, kuid võrreldes täiskasvanutega (150 mg annus) oli väga madala kehakaaluga lastel (nt 10 kg) plasmakontsentratsioon ligikaudu 40% väiksem. See tulemus on vastavuses plasmakontsentratsioonidega, mida täheldati suurema kehakaaluga CAPS diagnoosiga patsientidel. TRAPSi, HIDSi/MKD ja FMFi patsientidel olid raviaine kontsentratsioonide parameetrid (minimaalsed kontsentratsioonid) vastavuses kõikides vanuserühmades alates 2 kuni < 20 aastast pärast kanakinumabi subkutaanset manustamist 2 mg/kg iga 4 nädala järel. Farmakokineetilised omadused on CAPSi, TRAPSi, HIDSi/MKD, FMFi ja SJIA patsientide populatsioonides sarnased. Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei täheldatud võrreldes täiskasvanud < 65 aasta vanuste patsientidega muutusi farmakokineetika parameetrites tuginedes kliirensile või jaotusruumalale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ristreaktiivsuse, korduvtoksilisuse, immunotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kanakinumabiga ei ole spetsiifilisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421) Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat 80 (E 433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks peab ravimpreparaadi ära kasutama kohe pärast esmast avamist.

Pen-süstel

3 aastat.

Pärast külmkapist väljavõtmist kasutada ära 14 päeva jooksul (kuid mitte peale kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“). Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Viaal

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pen-süstel

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Pärast külmkapist väljavõtmist kasutada ära 14 päeva jooksul (kuid mitte peale kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“). Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal

Süstelahus (lamineeritud klorobutüülkummist) korgi ja (alumiiniumist) äratõmmatava sulguriga viaalis (I tüüpi klaasist viaal).

1 viaali sisaldavad pakendid.

Pen-süstel

Süstelahus pen-süstlis on saadaval ühekordseks kasutamiseks ette nähtud süstlina, mis on asetatud kolmnurga-kujulisse läbipaistva akna ja etiketiga pen-süstlisse. Süstal pen-süstli sees on 1-milliliitrine klaasist süstal, millel on kinnitatud nõel (27G x 0,5) ja jäik stüreenbutadieenkummist nõelakate, millel on silikoonkattega kolvi punnkork, mis on kaetud isoleerkilega.

Pakendid sisaldavad 1 pen-süstlit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaal

Ilaris 150 mg/ml süstelahus on pakendatud üksikannustena viaalidesse.

Lahustamise juhised Enne süstimist laske viaalil soojeneda toatemperatuurile. Lahus peab olema praktiliselt ilma nähtavate osakesteta ning selge kuni opalestseeruv. Lahus peab olema värvitu või võib olla kergelt pruunikaskollast värvi. Kasutades 18 G või 21 G x 2-tollist (või sarnast, mis on saadaval) nõela ja 1 ml süstalt, tõmmake aeglaselt süstlasse manustamiseks vajalik kogus. Kui vajalik kogus on süstlas, eemaldage lahuse viaalist tõmbamiseks kasutatud nõel ning kinnitage süstlale 27 G x 0,5-tolline (või sarnane, mis on saadaval) nõel ning koheselt süstige lahus subkutaanselt. Üksikasjalik kasutusjuhend on pakendi infolehes.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pen-süstel

Ilaris 150 mg süstelahus on pakendatud üksikannustena pen-süstlitesse.

Kasutamisjuhised Pärast pakendi külmkapist võtmist lasta pen-süstlil 30 minuti jooksul soojeneda toatemperatuurini (mitte üle 30 °C). Enne kasutamist on soovitatav pen-süstlit visuaalselt kontrollida. Vedelik peab olema selge kuni opalestseeruv. Värvus varieerub värvitust kuni kergelt pruunikaskollaka värvuseni. Võite näha väikest õhumulli, mis on normaalne. Ärge kasutage, kui vedelik sisaldab silmaga nähtavaid osakesi või on selgelt pruuni värvi. Üksikasjalik kasutusjuhend on pakendi infolehes.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

Viaal

EU/1/09/564/004

Pen-süstel

EU/1/09/564/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. oktoober 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l’Industrie 68330 Huningue Prantsusmaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Süstelahus Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Süstelahus pen-süstlis Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA

PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et enne ravimi turule toomist on kõikidele arstidele, kes hakkavad Ilarist välja kirjutama/kasutama, antud arsti teabepakett, mis sisaldab järgmist:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Patsiendikaart

Patsiendikaart

Riski minimeerimise lisameetme põhisõnumid Patsientidele antakse patsiendikaart, mis hoiatab neid kanakinumabi kasutamisega seotud riskidest, näiteks infektsiooniriskist.

Haridusmaterjalid patsientidele Ilarise ohutu ja tõhusa kasutamise arusaamise suurendamiseks peavad arstid andma patsiendile või tema hooldajale patsiendikaardi, milles on järgmised aspektid: Sisu: Patsiendikaart Infektsioon

• Kanakinumabi kasutamisega seotud infektsioonide, sealhulgas tõsiste infektsioonide suurenenud risk.
• Vajadus teavitada tervishoiuteenuse osutajat ja pöörduda viivitamatult arsti poole, kui patsiendil tekib üle 3 päeva kestev palavik või muud sümptomid, mis võivad olla põhjustatud infektsioonist, näiteks: (A) pikaajaline palavik, köha või peavalu; (B) paikne punetus, soojatunne või paistetus nahal; või (C) püsiv köha, kehakaalu langus ja väike palavik.
• Perioodilise palaviku sündroomide ja Stilli tõve korral: ei ole soovitatav ravida kanakinumabiga, kui patsiendil on aktiivne infektsioon, mis vajab meditsiinilist sekkumist.
• Podagra korral: ei ole soovitatav ravida kanakinumabiga, kui patsiendil on aktiivne infektsioon.

Vaktsineerimine

• Patsientide vajadus rääkida arstiga vaktsineerimisest, mida nad võivad vajada enne ravi alustamist kanakinumabiga.

Rasedus

• Kui te kasutasite kanakinumabi raseduse ajal, on tähtis, et te annaksite sellest lapse arstile või õele teada enne, kui teie last vaktsineeritakse. Teie last ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega enne, kui on möödunud vähemalt 16 nädalat teile süstitud kanakinumabi viimasest annusest enne sünnitust.

Makrofaagide aktiveerumise sündroom (ainult Stilli tõve korral)

• Stilli tõvega patsientidel võib tekkida seisund, mida nimetatakse makrofaagide (teatud tüüpi vere valgeliblede) aktiveerumise sündroomiks (MAS), mis võib olla eluohtlik. Patsiente jälgitakse teadaolevate MAS-i vallandajate suhtes, sealhulgas infektsioonid ja Stilli tõve süvenemine.

Lisaks on tervishoiutöötajatel materjalil vaba ruum patsientide ja kanakinumabi ravi üksikasjade sisestamiseks (annus, kanakinumabi esimese annuse manustamise kuupäev jne) ning vaba ruum väljakirjutaja andmete jaoks.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ilaris 150 mg/ml süstelahus canakinumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 150 mg kanakinumabi 1 ml-s lahuses.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: mannitool, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada kohe pärast esmast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/564/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ilaris 150 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Ilaris 150 mg/ml süstelahus canakinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP – pen-süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ilaris 150 mg süstelahus pen-süstlis canakinumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg kanakinumabi 1 ml-s lahuses.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: mannitool, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 SensoReady pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../.... Pärast külmkapist väljavõtmist kasutada ära 14 päeva jooksul (kuid mitte peale kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“). Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/564/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ilaris 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Ilaris 150 mg süstelahus canakinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

SensoReady pen-süstel