Näidustus: Inaqovi on näidustatud monoteraapiana esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi standardne induktsioonkemoteraapia. Inaqovi kombinatsioonis venetoklaksiga on näidustatud esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi standardne induktsioonkemoteraapia.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Inaqovi ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Inaqovi Inaqovi on vähiravim, milles sisalduvad toimeained on detsitabiin ja tsedasuridiin.

Milleks Inaqovit kasutatakse Inaqovit kasutatakse ainsa ravimina või kombinatsioonis teise ravimiga, mis sisaldab toimeainena venetoklaksi, ägeda müeloidse leukeemia (ÄML) raviks täiskasvanutel, kellele ei sobi keemiaravi. Teile manustatakse Inaqovit, kui teil diagnoositakse esmakordselt ÄML.

ÄML on teatud tüüpi vähk, mis mõjutab vere valgeliblesid, mida nimetatakse müeloidrakkudeks. ÄML-i korral paljunevad ja kasvavad müeloidrakud luuüdis ja veres väga kiiresti.

Kuidas Inaqovi toimib Inaqovi sisaldab kahte erineva toimega toimeainet. Detsitabiin peatab vähirakkude paljunemise. Lisaks tapab see vähirakke. Tsedasuridiin ei toimi otse vähirakkudele, vaid aeglustab detsitabiini lagunemisprotsessi. See suurendab organismis saadaoleva detsitabiini hulka, aidates seega detsitabiini toimet tugevdada.

2. Mida on vaja teada enne Inaqovi võtmist

Inaqovit ei tohi võtta

• kui olete detsitabiini või tsedasuridiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui toidate rinnaga (vt lõik 2 „Imetamine“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Inaqovi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil on:

• probleeme kopsudega;
• probleeme maksaga;
• probleeme neerudega;
• probleeme südamega.

Müelosuppressioon ja diferentseerumissündroom Inaqovi võib põhjustada tõsist müelosupressiooni (seisund, mille puhul luuüdi ei suuda toota piisavalt vererakke) või tõsist immuunreaktsiooni, mida nimetatakse diferentseerumissündroomiks. Mõlemad võivad lõppeda surmaga. Mis tahes nähtude ja sümptomite tekkimisel pöörduge kohe arsti poole (sümptomid vt lõik 4).

Tuumori lüüsi sündroom Patsientidel, kes võtavad Inaqovit kombinatsioonis venetoklaksiga, esineb tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tekke risk. Lisateavet vt venetoklaksi pakendi infolehest.

Kardiovaskulaarne haigus Kui teil on varem esinenud südameprobleeme, pidage nõu oma arstiga, et teid saaks jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite osas.

Vereanalüüsid Ravi ajal tehakse teile vereanalüüse. Need tehakse enne Inaqoviga ravi alustamist, iga ravitsükli alguses või kui märkate müelosupressiooni mis tahes nähte või sümptomeid. Nende analüüsidega kontrollitakse:

• kas teie vererakkude arv on piisavalt suur ja
• kas teie maks ja neerud töötavad korralikult.

Arst võib teie Inaqovi annust muuta või edasi lükata. Lisaks võib arst anda teile nakkuseid ennetavaid ravimeid.

Lapsed ja noorukid Lastele ja noorukitele vanuses alla 18 aasta ei tohi Inaqovit anda. Selles vanuserühmas ei ole seda ravimit uuritud. Muud ravimid ja Inaqovi Enne Inaqoviga ravi alustamist teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Inaqovi võib mõjutada teatud ravimite toimet, eriti, kui te võtate ka järgmiseid vähiravimeid:

• tsütarabiin, gemtsitabiin või asatsitidiin.

Rasedus, rasestumisvastased vahendid, imetamine ja viljakus

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Inaqovit ei tohi võtta raseduse ajal, kuna see võib kahjustada teie sündimata last. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, on enne Inaqoviga ravi alustamist soovitatav teha rasedustest. Rasestumisvastased vahendid Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii Inaqoviga ravi ajal kui ka 6 kuud pärast Inaqovi viimase annuse võtmist.

Mehed, kelle naispartnerid võivad rasestuda, peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii Inaqoviga ravi ajal kui ka 3 kuud pärast viimase annuse võtmist.

Kõige efektiivsemate rasestumisvastaste meetodite osas pidage nõu oma arstiga.

Imetamine Inaqoviga ravi ajal ei tohi rinnaga toita, kuna ei ole teada, kas Inaqovi eritub rinnapiima ja kas see võib teie last kahjustada.

Meeste ja naiste fertiilsus Inaqovi võib mõjutada viljakust. Ei ole teada, kas mõju viljakusele on püsiv. Kui teil on küsimusi või kui soovite enne ravi alustamist oma spermat säilitada või munarakke külmsäilitada, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Inaqovi võib mõjutada teie autojuhtimise ja tööriistade või masinate käsitsemise võimet. Kui tunnete pärast Inaqovi võtmist väsimust või pearinglust, ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu ega masinaid enne, kui tunnete end paremini.

Inaqovi sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Inaqovit võtta

Selle ravimi kirjutab teile välja vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Soovitatav annus on 1 tablett üks kord ööpäevas ravitsükli esimese 5 päeva jooksul. Järgneva 23 päeva ooksul te ravimit ei võta. Üks ravitsükkel kestab 28 päeva.

• Neelake tabletid koos veega tervena alla iga päev ligikaudu samal kellaajal.
• Ärge närige, purustage ega murdke tablette tükkideks, et vältida kokkupuudet nahaga või ravimipulbri õhku sattumist.
• Kuna Inaqovi võtmine koos toiduga võib vähendada ravimi efektiivsust, ei tohi Inaqovit võtta koos toiduga. Võtke Inaqovit 2 tundi enne või 2 tundi pärast sööki.
• Kui te võtate ÄML-i raviks nii Inaqovit kui ka venetoklaksi, ärge võtke neid samal ajal, sest venetoklaksi tuleb võtta koos toiduga. Venetoklaksi puhul järgige venetoklaksi pakendi infolehes olevaid juhiseid.

Inaqoviga ravi kestab üldjuhul vähemalt 4 tsüklit. Teie arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida, kui hästi te ravile reageerite. Teie arst võib teie annust edasi lükata ja muuta tsüklite koguarvu, olenevalt sellest, kuidas te ravile reageerite.

Kui te oksendate Kui te oksendate pärast annuse võtmist, ärge sel päeval täiendavat annust võtke. Võtke järgmine annus järgmisel päeval plaanilisel ajal. Teie arst võib teile enne iga Inaqovi annust määrata täiendavaid ravimeid, et vältida ravi ajal tekkida võivat iiveldust või oksendamist.

Kui te võtate Inaqovit rohkem, kui ette nähtud Üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni, sepsist või kopsupõletikku (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Kui te võtate Inaqovit rohkem, kui ette nähtud, pöörduge kohe arsti poole.

Kui te unustate Inaqovit võtta Kui teil jääb annus võtmata ja plaanilisest võtmise ajast on möödas kuni 12 tundi, peate võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ja jätkama tavapärase ööpäevase manustamisskeemiga.

Kui teie plaanilisest annuse võtmise ajast on möödas 12 tundi või kauem: ärge võtke annust ja võtke järgmine annus järgmisel päeval tavapärasel ajal. Pikendage manustamisperioodi ühe päeva võrra iga vahelejäänud annuse kohta. Veenduge, et igas tsüklis oleks manustatud kokku 5 ööpäevast annust.

Kui te lõpetate Inaqovi võtmise Kui te lõpetate selle ravimi võtmise, ei pruugi teie vähk olla jätkuvalt kontrolli all ja vähi sümptomid võivad uuesti ilmneda. Seetõttu võite selle ravimi võtmise lõpetada ainult siis, kui arst seda ütleb. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi võtmise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teatage kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• palavik: see võib olla vere valgeliblede väikesest sisaldusest põhjustatud nakkuse näht (väga sage – võib esineda enam kui ühel inimesel 10-st);
• valu rinnus või õhupuudus (koos palaviku või köhaga või ilma): need võivad olla kopsupõletiku nähud (väga sage – võivad esineda enam kui ühel inimesel 10-st) või viidata põletikulisele protsessile kopsudes (interstitsiaalne kopsuhaigus (esinemissagedus teadmata));
• verejooks, sh veri väljaheites või ninaverejooks või kergelt tekkivad verevalumid: need võivad olla vererakkude (vereliistakute ja vere punaliblede) arvu vähenemise nähud (sage – võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st);
• raskused liikumisel, rääkimisel, arusaamisel või nägemisel; äkiline tugev peavalu, krambihood, tuimus või nõrkus mis tahes kehaosas: need võivad olla koljusisese verejooksu nähud (sage – võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st);
• pearinglus või minestustunne, segasusseisund või orientatsioonihäire, nõrkus, õhupuudus, urineerimise vähenemine, kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, palavik, külmavärinad või tugev külmatunne, niiske nahk või higistamine, või köha: need võivad olla verenakkuse (sepsise) nähud ja sümptomid (väga sage – võivad esineda enam kui ühel inimesel 10-st);
• palavik, köha, hingamisraskused, lööve, uriinihulga vähenemine, hüpotensioon (madal vererõhk), käte või jalgade turse ja kehakaalu kiire suurenemine: need võivad olla tõsise immuunreaktsiooni (diferentseerumissündroom) nähud (esinemissagedus teadmata).

Muud kõrvaltoimed

Väga sage (võivad esineda enam kui ühel inimesel 10-st):

• kuseteede infektsioon;
• bakterite, viiruste või seente põhjustatud nakkus;
• suur glükoosisisaldus veres;
• suu limaskesta valuliku põletikuga seotud suu- või keelehaavandid;
• kõhulahtisus;
• iiveldus ja oksendamine;
• muutused maksafunktsiooni analüüsides (ALAT-i, ASAT-i ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine).

Sage (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• ninakõrvalkoobaste põletik;
• peavalu;
• soolepõletik (neutropeeniline koliit).

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• vere punaliblede, vere valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemine;
• äkiline palavik koos mitmete punaste või sinakaspunaste kõrgenenud valulike laikudega nahal, tavaliselt kätel, jalgadel, kehatüvel, näol või kaelal (äge febriilne neutrofiilne dermatoos ehk Sweeti sündroom);
• südamelihase haigus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Inaqovit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisterpakendil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Inaqovi sisaldab

• Toimeained on detsitabiin ja tsedasuridiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35 mg detsitabiini ja 100 mg tsedasuridiini.
• Teised koostisosad on järgmised. Inaqovi sisaldab laktoosi ja naatriumi, vt lõik 2. Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), naatriumkroskarmelloos (E466), kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat (E572). Õhuke polümeerikate: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), polüetüleenglükool (E1521), talk (E553b), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Inaqovi välja näeb ja pakendi sisu Inaqovi tabletid on punased ovaalsed kaksikkumerad, 14 mm läbimõõduga, õhukese polümeerikattega tabletid, mille üks külg on sile ja teisel küljel on pimetrükk „H35“.

Need tarnitakse fooliumist blisterpakendites, igas 5 tabletti.

Müügiloa hoidja Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Madalmaad

Tootja Skyepharma Production S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Prantsusmaa

BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km. 65 561 04013 Latina Scalo (LT) Itaalia

R-PHARM Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 lllertissen Saksamaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Otsuka Pharma Scandinavia AB Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +46 (0) 8 545 286 60 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

България Luxembourg/Luxemburg Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tel: +46 (0) 8 545 286 60

Česká republika Magyarország Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Danmark Malta Otsuka Pharma Scandinavia AB Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tlf: +46 (0) 8 545 286 60 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Deutschland Nederland Otsuka Pharma GmbH Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +49 (0) 69 1700 860 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Eesti Norge Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Ελλάδα Österreich Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

España Polska Otsuka Pharmaceutical, S.A. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +34 93 550 01 00 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

France Portugal Otsuka Pharmaceutical France SAS Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tél: +33 (0)1 47 08 00 00 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Hrvatska România Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ireland Slovenija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ísland Slovenská republika Vistor Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Sími: +354 (0) 535 7000 Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Italia Suomi/Finland Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +39 (0) 2 0063 2710 Tlf: +46 (0) 8 545 286 60 Κύπρος Sverige Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +31 (0) 20 85 46 555 Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Latvija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

EUROOPA RAVIMIAMETI ESITATUD JÄRELDUSED ÜHE AASTA PIKKUSE

Euroopa Ravimiameti järeldused:

• Ühe aasta pikkune müügikaitse

Inimravimite komitee vaatas määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 14 lõike 11 sätteid arvesse võttes läbi müügiloa hoidja esitatud andmed ning leiab, et uus näidustus lisab olulist kliinilist kasulikkust võrreldes olemasoleva raviga, nagu on kirjeldatud Euroopa avalikus hindamisaruandes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inaqovi 35 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35 mg detsitabiini ja 100 mg tsedasuridiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 306 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punane ovaalne kaksikkumer, 14 mm läbimõõduga tablett, mille üks külg on sile ja teisel küljel on pimetrükk „H35“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inaqovi on näidustatud monoteraapiana esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi standardne induktsioonkemoteraapia.

Inaqovi kombinatsioonis venetoklaksiga on näidustatud esmakordselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi standardne induktsioonkemoteraapia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

Monoteraapia

Inaqovi soovitatav annus on 1 tablett üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Tsüklit tuleb korrata iga 28 päeva järel. Ravi tuleb jätkata vähemalt 4 tsüklit kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Täieliku või osalise ravivastuse teke võib võtta kauem kui 4 tsüklit.

• Asendamine intravenoosse detsitabiiniga ei ole tsükli vältel soovitatav.
• Iivelduse ja oksendamise minimeerimiseks tuleb enne iga annuse manustamist kaaluda premedikatsiooni standardsete antiemeetikumidega (vt lõik 4.4)
• Patsientidel, kellel tekib hematoloogiline või mittehematoloogiline toksilisus, tuleb kaaluda tsükliks määratud annuse edasilükkamist või vähendamist (vt „Annuse kohandamine“).

Kombinatsioonis venetoklaksiga

Inaqovi soovitatav annus on 1 tablett üks kord ööpäevas iga 28‐päevase tsükli 1. kuni 5. päeval.

Tsüklit tuleb korrata iga 28 päeva järel. Ravi soovitatakse jätkata vähemalt 4 tsüklit kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

• Asendamine intravenoosse detsitabiini preparaadiga ei ole tsükli vältel soovitatav.
• Iivelduse ja oksendamise minimeerimiseks tuleb enne iga annuse manustamist kaaluda premedikatsiooni standardsete antiemeetikumidega (vt lõik 4.4).
• Patsientidel, kellel tekib hematoloogiline või mittehematoloogiline toksilisus, tuleb kaaluda tsükliks määratud annuse edasilükkamist või vähendamist (vt „Annuse kohandamine“).
• Venetoklaksiga ravitud patsientidel võib tekkida tuumori lüüsi sündroom (TLS). Lisateavet vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudest 4.2, 4.4 ja 4.8.
• Teave venetoklaksi annustamise kohta on esitatud venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus 4.2.

Vahelejäänud või väljaoksendatud annus

• Kui patsiendil jääb annus võtmata ja plaanilisest võtmise ajast on möödas kuni 12 tundi, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ja jätkama tavalpärase ööpäevase manustamisskeemiga.
• Kui plaanilisest annuse võtmise ajast on möödas 12 tundi või kauem, peab patsient ootama ja võtma vahelejäänud annuse järgmisel päeval tavapärasel ajal ning seejärel pikendama manustamisperioodi ühe päeva võrra iga vahelejäänud annuse kohta, nii et igas tsüklis oleks manustatud 5 ööpäevast annust.
• Kui patsient oksendab pärast annuse võtmist, ei tohi sellel päeval täiendavat annust võtta. Järgmine annus tuleb võtta plaanilisel ajal ja jätkata tavalist ööpäevast manustamist ilma manustamisperioodi pikendamata.

Annuse kohandamine

Monoteraapia

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kui neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count, ANC) on aktiivse haiguse puudumisel väiksem kui 1,0 × 109/l ja trombotsüütide arv väiksem kui 50 × 109/l, tuleb järgmine tsükkel edasi lükata. Täielikku verepilti tuleb jälgida, kuni ANC on 1,0 × 109/l või suurem ja trombotsüütide arv 50 × 109/l või suurem.

Aktiivse haiguse puudumisel tuleb toimida järgmiselt.

• Kui hematoloogilised näitajad taastuvad (ANC vähemalt 1,0 × 109/l ja trombotsüütide arv vähemalt 50 × 109/l) 2 nädala jooksul pärast viimast ravitsüklit, tuleb ravi jätkata sama annusega.
• Kui hematoloogilised näitajad ei taastu (ANC vähemalt 1,0 × 109/l ja trombotsüütide arv vähemalt 50 × 109/l) 2 nädala jooksul pärast viimast ravitsüklit:

○ ravi tuleb edasi lükata veel kuni kahe nädala võrra JA ○ 1. kuni 4. päeval peab patsient jätkama ravi vähendatud annusega. Kui müelosupressioon püsib ka pärast annuse vähendamist, tuleb kaaluda annuse edasist vähendamist tabelis 1 loetletud järjekorras; ○ järgmistes tsüklites tuleb jätkata sama või kliinilise näidustuse kohaselt suurendatud annusega. Aktiivse haigusega patsiente tuleb ravida vähemalt 4 ravitsükliga.

Tabel 1. Soovitatav Inaqovi annuse vähendamine müelosupressiooni korral

Annuse vähendamine Annus

Püsivat rasket neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat tuleb ravida toetava raviga (vt lõik 4.4).

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Järgnevad ravitsüklid tuleb edasi lükata järgmiste mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral ja pärast nende taandumist tuleb ravi jätkata sama või vähendatud annusega.

• Kreatiniinisisaldus seerumis 2 mg/dl või rohkem.
• Bilirubiinisisaldus seerumis 2 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN) või suurem.
• Alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) 2 korda üle ULN või suurem.
• Aktiivne või ravile allumatu infektsioon.

Kõigi teiste III või suurema raskusastme kõrvaltoimete puhul tuleb annust kohandada kohalike ravijuhiste kohaselt.

Kombinatsioonis venetoklaksiga

Vererakkude arvu tuleb jälgida sageli kuni tsütopeeniate lahenemiseni. Annuse muutmised ja annustamise katkestamised tsütopeeniate tõttu sõltuvad remissiooni staatusest. Inaqovi annustamistsüklite 1. päev peab langema kokku venetoklaksi annustamise päevaga. 1. tsükli jooksul võib luuüdi analüüsi ravivastuse hindamiseks teha juba 22. päeval. Remissiooni puudumisel (luuüdi blastid < 5%) ei tohi Inaqovi annustamist edasi lükata.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Enne ravi alustamist Inaqoviga ja enne iga tsükli algust tuleb teha täisvere analüüs ning neid tuleb korrata, kuni neutrofiilide ja trombotsüütide arvud on taastunud I või II astmeni (vt lõik 4.4).

• Hematoloogilise taastumise korral (ANC vähemalt 1,0 × 109/l ja trombotsüütide arv vähemalt 50 × 109/l) 2 nädala jooksul pärast viimast ravitsüklit tuleb ravi jätkata sama annusega.
• Kui hematoloogilist taastumist ei toimu (ANC vähemalt 1,0 × 109/l ja trombotsüütide arv vähemalt 50 × 109/l) 2 nädala jooksul pärast remissiooni saavutamist, tuleb ravi Inaqoviga kuni veel 2 nädalat edasi lükata ja kaaluda Inaqovi manustamise päevade arvu vähendamist tsükli kohta vastavalt tabelile 2.

Tabel 2. Soovitatav Inaqovi annuse vähendamine kõrvaltoimete korral

Annuse vähendamine Annus

Püsiva raske neutropeenia ja febriilse neutropeenia korral tuleb kasutada toetavat ravi (vt lõik 4.4).

Annuse muutmisel venetoklaksiga seotud hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu tuleb järgida venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Inaqovi annuse vähendamine mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral alates 3. tsüklist on esitatud tabelis 2.

Annuse muutmisel venetoklaksiga seotud mittehematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu tuleb järgida venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamise vajadust hinnatud. Maksakahjustuse süvenemise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) patsientidel ei soovitata algannust kohandada. Kõrvaltoimete esinemissageduse võimaliku suurenemise tõttu tuleb mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30...59 ml / min / 1,73 m2) patsiente jälgida. Raske neerukahjustusega (CrCl 15...29 ml / min / 1,73 m2) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (CrCl < 15 ml / min / 1,73 m2) patsientidel ei ole Inaqovi kasutamist uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Inaqovi ohutus ja efektiivsus lastel (vanuses kuni 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Monoteraapia ja kombinatsioon venetoklaksiga

Inaqovi on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb koos veega tervena alla neelata iga päev ligikaudu samal kellaajal. Ebaefektiivsuse välistamiseks ei tohi süüa 2 tundi enne ja 2 tundi pärast ravi (vt lõik 4.5). Nahaga kokkupuute ja toimeaine õhku sattumise vältimiseks ei tohi Inaqovit närida, purustada ega murda.

Inaqovi on tsütotoksiline ravim. Nõuetekohase käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

Kombinatsioon venetoklaksiga

Inaqovit ei tohi võtta samal ajal venetoklaksiga. Inaqovi ja venetoklaksi manustamise vahele peab jääma vähemalt 2 tundi, sest venetoklaksi tuleb võtta koos toiduga. Lisateavet vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Ravi ajal võib tekkida tõsine ja surmaga lõppev müelosupressioon (vt lõik 4.8).

Täisvere analüüse tuleb teha enne ravi alustamist, enne iga tsüklit ning ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks kliinilise näidustuse kohaselt. Vajaduse korral tuleb ravi või profülaktika eesmärgil manustada kasvufaktoreid ja infektsioonivastaseid ravimeid. Järgmine tsükkel tuleb edasi lükata ja ravi jätkata sama või vähendatud annusega, nagu on soovitatud (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas ning vajaduse korral kohe ravida.

Tuumori lüüsi sündroom

Venetoklaksi kasutavate patsientide puhul tuleb tuumori lüüsi sündroomi (TLS) riski tõttu tutvuda lisateabe saamiseks venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudega 4.2, 4.4 ja 4.8.

Neutropeenia

Neutropeenia korral hõlmavad toetavad ravimeetodid ravi profülaktiliste antibiootikumide ja/või kasvufaktoriga (nt G-CSF) kohalike ravijuhiste kohaselt. Manustamise edasilükkamise kohta vt lõik 4.2.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Intravenoosset detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud nakkusliku etioloogia nähtudeta interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) (sh kopsuinfiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest. Kopsusümptomite ägeda tekke või seletamatu süvenemisega patsiente tuleb IKH välistamiseks hoolikalt hinnata. Kui IKH leiab kinnitust, tuleb alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8). Maksakahjustus

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Ravimpreparaadi manustamisel maksakahjustusega patsientidele ja patsientidele, kellel tekivad maksakahjustuse nähud või sümptomid, tuleb olla ettevaatlik. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha enne ravi alustamist, enne iga ravitsüklit ja kliinilise näidustuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Ravimpreparaadi manustamisel raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl < 30 ml/min) tuleb olla ettevaatlik. Neerufunktsiooni analüüse tuleb teha enne ravi alustamist, enne iga ravitsüklit ja kliinilise näidustuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamehaigus Südame raske paispuudulikkuse või kliiniliselt ebastabiilse südamehaiguse anamneesiga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja ning seetõttu ei ole ravimpreparaadi ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel tõestatud. Intravenoosse detsitabiini kasutamisel on turuletulekujärgsel perioodil teatatud kardiomüopaatia juhtudest koos südame dekompensatsiooniga, mis olid mõnel juhul pöörduvad pärast ravi katkestamist, annuse vähendamist või korrigeerivat ravi (vt lõik 4.8). Patsiente, eriti neid, kellel on anamneesis südamehaigus, tuleb jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite osas.

Diferentseerumissündroom

Intravenoosse detsitabiini kasutamisel on turuletulekujärgsel perioodil teatatud diferentseerumissündroomi (tuntud ka kui retinoehappe sündroom) juhtudest (vt lõik 4.8). Diferentseerumissündroom võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Esimeste diferentseerumissündroomile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kortikosteroidide suurte annuste intravenoosset manustamist ja hemodünaamika jälgimist. Ravi tuleb ajutiselt katkestada kuni sümptomite taandumiseni ja jätkamise korral tuleb olla ettevaatlik.

Antiemeetikumide manustamine

Ravi ajal võib esineda iiveldust ja oksendamist. Iivelduse ja oksendamise minimeerimiseks tuleb enne iga annuse manustamist kaaluda ravi standardsete antiemeetikumidega.

Abiained

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toime Inaqovile

Detsitabiin ja tsedasuridiin ei ole tsütokroomi P450 (CYP450) substraadid ega inhibiitorid; seega koostoimeid CYP inhibiitorite või indutseerijatega ei ole oodata.

Tsütidiini deaminaasi inhibiitorid Kuna detsitabiin on tsütidiini deaminaasi (ensüüm, mille vahendusel detsitabiin metaboliseerub inaktiivseks deamineeritud vormiks) substraat, tuleb vältida teisi tsütidiini deaminaasi inhibeerivaid ravimeid, kuna koosmanustamine võib põhjustada detsitabiini ekspositsiooni suurenemist.

Inaqovi toime teistele ravimpreparaatidele

Tsütidiini deaminaasi vahendusel metaboliseeruvad ravimpreparaadid

Tsedasuridiin on tsütidiini deaminaasi inhibiitor ja seega suurendab suukaudse manustamise järgselt detsitabiini ekspositsiooni. Inaqovi samaaegne manustamine tsütidiini deaminaasi vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega (nt tsütarabiin, gemtsitabiin, asatsitidiin) võib suurendada nende ravimpreparaatide süsteemset ekspositsiooni, mis omakorda võib suurendada nende toksilisust. Inaqovi

samaaegset manustamist peamiselt tsütidiini deaminaasi vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega tuleb vältida. Toit

On näidatud, et detsitabiini üldine ekspositsioon väheneb, kui detsitabiini manustatakse koos suure rasvasisalduse ja kalorsusega einega või vähese rasvasisalduse ja kalorsusega einega (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Detsitabiini võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältima rasestumist ravi ajal Inaqoviga ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mehed peavad ravi ajal Inaqoviga ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja soovitatavalt vältima lapse eostamist (vt lõik 5.3).

Detsitabiini ja tsedasuridiini kasutamist koos hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega ei ole uuritud.

Rasedus

Detsitabiini ja tsedasuridiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomadega tehtud embrüofetaalse toksilisuse uuringute andmeil (vt lõik 5.3) võib rasedatele manustatud Inaqovi loodet kahjustada.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Inaqovit ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kõik fertiilses eas naised peavad enne ravi alustamist tegema rasedustesti. Kui Inaqovit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi tarvitamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas detsitabiin, tsedasuridiin või nende metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Inaqovi on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3) Fertiilsus

Detsitabiini ja tsedasuridiini toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Hiirtega tehtud korduvtoksilisuse uuringutes on täheldatud toksilist toimet munasarjadele ja munanditele, sh mutageensust. Kuna ravi võib põhjustada viljatust, peavad mehed küsima nõu sperma säilitamise kohta ja fertiilses eas naised peavad enne ravi alustamist konsulteerima munarakkude külmsäilitamise osas. Enne ravi alustamist või raseduse planeerimist tuleb kaaluda ülaltoodud suuniseid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Inaqovi mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võivad ravi ajal tekkida kõrvaltoimed, nt aneemia. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Inaqovi ohutust hinnati ühes III faasi uuringus (ASTX727-02-EU), kus seda ravimpreparaati manustati 80 ÄML-iga patsiendile monoteraapiana, ja I/II faasi uuringus (ASTX727-07), kus 189 ÄML-iga patsiendile manustati Inaqovit kombinatsioonis venetoklaksiga. Inaqovi üldist ohutusprofiili on kirjeldatud allpool ja see kajastab ka intravenoosse detsitabiini teadaolevat ohutusprofiili.

Uuringutes ASTX727-02-EU ja ASTX727-07 ravitud patsientide hulgas olid kõige sagedamad ravimi kõrvaltoimed (≥ 20%), sealhulgas ≥ III aste, trombotsütopeenia (ASTX727-02-EU) ja febriilne neutropeenia (ASTX727-07).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 20%) olid febriilne neutropeenia, sepsis ja kopsupõletik.

Surmajuhtumeid esines ravi ajal 24% patsientidest. Kõige sagedamad surmaga lõppenud kõrvaltoimed olid muu hulgas kopsupõletik (8%), sepsis (3%) ja trombotsütopeeniaga seotud kesknärvisüsteemi hemorraagia (3%).

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete ohutuse hindamine põhineb suures osas Dacogeni kasutamise kogemusel ÄML-iga patsientidel. Inaqovi ohutust täiskasvanud patsientidel hinnati ohutuspopulatsioonis, mis hõlmas III faasi uuringus (ASTX727-02-EU, N = 80) osalenud ja I/II faasi uuringus Inoqovi ja venetoklaksi kombinatsiooni saanud (ASTX727-07, N = 189) ÄML-iga patsiente.

Tabelis 3 on loetletud ÄML-i monoteraapiana Inaqovit (N = 80) või selle kombinatsioonravi venetoklaksiga (N = 189) saanud patsientidel esinenud või intravenoosse detsitabiiniga seotud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on ravimi kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi ja seejärel esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Iga ravimi kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Inaqovi, Inaqovi ja venetoklaksi kombinatsiooni või intravenoosse detsitabiiniga ravitud ÄML-iga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Kõik CTCAE raskusastmed CTCAE III...IV aste Infektsioonid ja (viiruslikud, Väga sage Väga sage infestatsioonid bakteriaalsed,

MedDRA organsüsteemi klass Kõik CTCAE raskusastmed CTCAE III...IV aste Vere ja lümfisüsteemi Neutropeeniaf Väga sage Väga sage häired Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata Diferentseerumis- kasvajad sündroomi (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Südame häired Kardiomüopaatiaj Aeg-ajaltj Aeg-ajaltj Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Interstitsiaalne häired kopsuhaigus Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Väga sage Sage

MedDRA organsüsteemi klass Kõik CTCAE raskusastmed CTCAE III...IV aste Naha ja Äge febriilne nahaaluskoe neutrofiilne dermatoos Aeg-ajaltn Ei kohaldatao kahjustused (Sweeti sündroom)n Üldised häired ja manustamiskoha Püreksia Väga sage Sage reaktsioonid a Iga ravimi kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb CIOMS III konventsioonil b Kõige sagedamini täheldatud on päraku abstsess, anorektaalne infektsioon, baktereemia, tselluliit, herpesviiruse infektsioon, kandidoos, nahainfektsioon, tuulerõugeviiruse infektsioon c Kõige sagedamini täheldatud on sepsis, septiline šokk, süsteemne kandidiaas, urosepsis d Kõige sagedamini täheldatud on bakteriuuria, tsüstiit, kuseteede infektsioon, e Inaqovi kliinilises uuringus bakteriaalset sinusiiti ei täheldatud, kuid intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes täheldati sinusiiti (täpsustamata tekitaja) sageli f Laboratoorsete väärtuste alusel g Trombotsütopeenia võib põhjustada verejooksu ja hemorraagilisi reaktsioone, mis võivad lõppeda surmaga h Inaqovi kliinilises uuringus pantsütopeeniat, sh surmaga lõppenud juhte ei täheldatud, kuid intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes täheldati seda aeg-ajalt i Inaqovi kliinilises uuringus diferentseerumissündroomi ja interstitsiaalset kopsuhaigust ei täheldatud, küll aga täheldati neid intravenoosse detsitabiini kasutamisel turuletulekujärgsel perioodil j Inaqovi kliinilises uuringus kardiomüopaatiat ei täheldatud, kuid intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes täheldati seda aeg-ajalt k Kõige sagedamini täheldatud on aftoosne haavand, glossiit, stomatiit, keelehaavandid l Inaqovi kliinilises uuringus III...IV astme diarröad ja oksendamist ei täheldatud, kuid intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes täheldati neid sageli m Inaqovi kliinilises uuringus umbsoolepõletikku (sealhulgas surmaga lõppevaid juhtumeid) ei täheldatud, küll aga täheldati neid intravenoosse detsitabiini kasutamisel turuletulekujärgsel perioodil n Inaqovi kliinilises uuringus ägedat febriilset neutrofiilset dermatoosi ei täheldatud, kuid intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes täheldati seda (kõik raskusastmed) aeg-ajalt o Ei kohaldata (III...IV aste): kõrvaltoimet ei ole täheldatud Inaqovi ega intravenoosse detsitabiini kliinilistes uuringutes ega turuletulekujärgsel perioodil CTCAE = (Common Terminology Criteria for Adverse Events, kõrvaltoimete ühised terminoloogiakriteeriumid) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hematoloogilised kõrvaltoimed Kõige sagedamini teatatud raviga seotud hematoloogiliste kõrvaltoimete hulka kuulusid leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia ja febriilne neutropeenia. Need ravimi kõrvaltoimed on müelosupressiooni ilmingud ja võivad avalduda pantsütopeeniana. Ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest verejooksuga seotud kõrvaltoimetest, nagu raske trombotsütopeeniaga seotud gastrointestinaalne verejooks ja koljusisene verejooks. Verejooks võib tekkida ka silmadest, nahast ja limaskestadest (suu ja anorektaalsed). Hematoloogilisi kõrvaltoimeid tuleb ohjata rutiinse täisvere näitajate jälgimisega ja vajaduse korral varajase toetava raviga. Neutropeenia korral hõlmavad toetavad ravimeetodid ravi profülaktiliste

antibiootikumide ja/või kasvufaktoriga (nt G-CSF) ning aneemia või trombotsütopeenia korral vereülekannet kohalike ravijuhiste kohaselt. Ravi edasilükkamise kohta vt lõik 4.2. Infektsioonide ja infestatsioonidega seotud kõrvaltoimed

Detsitabiini saavatel patsientidel teatati tõsistest infektsiooniga seotud kõrvaltoimetest, mis võisid lõppeda surmaga, nagu septiline šokk, sepsis, pneumoonia ja muud infektsioonid (viraalsed, bakteriaalsed ja seennakkused).

Seedetrakti häired

Ravi ajal on teatatud enterokoliidi, sh neutropeenilise koliidi esinemisest. Enterokoliit võib põhjustada septilisi tüsistusi ja lõppeda surmaga.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Intravenoosset detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud nakkusliku etioloogia nähtudeta interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh kopsuinfiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest.

Diferentseerumissündroom

Intravenoosset detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomist (tuntud ka kui retinoehappe sündroom). Diferentseerumissündroom võib lõppeda surmaga; sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad muu hulgas respiratoorne distress, kopsuinfiltraadid, palavik, lööve, kopsuturse, perifeersed tursed, kehakaalu kiire suurenemine, pleuraefusioonid, perikardiefusioonid, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire. Diferentseerumissündroom võib tekkida koos samaaegse leukotsütoosiga või ilma. Samuti võivad tekkida kapillaaride lekke sündroom ja koagulopaatia (vt lõik 4.4).

Teised patsientide erirühmad

Eakad

III faasi ja I/II faasi uuringutes osalenud patsientidest, kes said kliinilises uuringus Inaqovit, olid 39% ja 28% alla 75-aastased ja 61% ja 72% 75-aastased ja vanemad. Üldisi erinevusi 75-aastaste ja vanemate ning nooremate patsientide ohutuses ega efektiivsuses ei täheldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamine võib põhjustada ägenenud müelosupressiooni ja neutropeeniaga seotud infektsioone, nagu kopsupõletik ja sepsis.

Ravimi üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite osas ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid; tsütidiini deaminaasi inhibiitor; ATC-kood: L01BC58.

Toimemehhanism

Detsitabiin on nukleosiide metaboliseerivate ensüümide inhibiitor, mille kasvajavastane toime arvatakse avalduvat pärast fosforüülimist ja otsest inkorporeerumist DNA-sse ning DNA metüültransferaasi inhibeerimist, mille tagajärjel toimub DNA hüpometülatsioon ja rakkude diferentseerumine ja/või apoptoos. Detsitabiini indutseeritud hüpometülatsioon neoplastilistes rakkudes võib taastada normaalse funktsiooni geenides, mis on kriitilise tähtsusega rakkude diferentseerumise ja proliferatsiooni kontrollis. Kiiresti jagunevates rakkudes võib detsitabiini tsütotoksilisust seostada ka kovalentsete aduktide moodustumisega DNA metüültransferaasi ja DNA-sse inkorporeeritud detsitabiini vahel.

Tsütidiini deaminaas on ensüüm, mille vahendusel toimub tsütidiini nukleosiidide, sh tsütidiini analoogi detsitabiini lagundamine. Tsütidiini deaminaasi suure sisalduse korral seedetraktis ja maksas lagundatakse need nukleosiidid kiiresti ja nende suukaudne biosaadavus väheneb või kaob. Tsedasuridiin inhibeerib tsütidiini deaminaasi. Tsedasuridiini suukaudne manustamine koos detsitabiiniga suurendab detsitabiini süsteemset ekspositsiooni, inhibeerides detsitabiini esmast, tsütidiini deaminaasi vahendusel toimuvat metabolismi soolestikus ja maksas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Inaqovit hinnati avatud, randomiseeritud, 2-tsüklilises, 2 järjestusega III faasi ristuvuuringus (ASTX727-02-EU, NCT03306264), kuhu kaasati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) määratletud de novo või sekundaarse ÄML-iga täiskasvanud patsiendid. Kokku 89 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama 1. tsüklis suukaudset Inaqovit (35 mg detsitabiini ja 100 mg tsedasuridiini) ja 2. tsüklis intravenoosset detsitabiini (20 mg/m2) (n = 44) või vastupidi (n = 45). Nii Inaqovit kui ka intravenoosset detsitabiini manustati üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Alates 3. tsüklist said kõik patsiendid suukaudset Inaqovit üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval kuni haiguse progresseerumiseni, surmani või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Kaks (2) randomiseeritud patsienti ei saanud üldse uuringuravi ja viitteist (15) raviti ainult 1. tsüklis: 8 patsienti said Inaqovit ja 7 patsienti intravenoosset detsitabiini. Ravi mediaankestus oli 5 kuud (vahemikus 0…18 kuud).

Demograafilised andmed ja haiguse ravieelsed karakteristikud on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Demograafilised andmed ja haiguse ravieelsed näitajad (III faas)

Näitaja Inaqovi Vanus (aastates) Mediaan (minimaalne, maksimaalne) 78 (61, 92) Sugu (%)

Näitaja Inaqovi Mehed 54 (60,7) Naised 35 (39,3) ECOG-i sooritusvõime (%) 0 36 (40,4) 1 53 (59,6) Haiguse kategooria (%) de novo ÄML 57 (64,0) Sekundaarne ÄML 32 (36,0) MDS 18 (20,2) Muu eelnev hematoloogiline häire 7 (7,9) Raviga seotud ÄML 7 (7,9) Eelnev HMA ravi (%) Eelnev ravi asatsitidiiniga 2 (2,2) Vereülekande vajadusa (%) Erütrotsüütide ülekande vajadus 37 (41,6) Trombotsüütide ülekande vajadus 14 (15,7) a Määratletakse kui ≥ 2 ühiku dokumenteeritud ülekanne 56 päeva jooksul pärast uuringuravi esimest päeva. ÄML = äge müeloidne leukeemia; ECOG (East Cooperative Oncology Group) = Ida onkoloogiaalane koostöörühm; HMA = hüpometüleeriv aine; MDS = müelodüsplastiline sündroom III faasi uuringu esmane tulemusnäitaja oli detsitabiini 5-päevane kumulatiivne AUC Inaqovi ja intravenoosse detsitabiini võrdluses. Inaqovi AUC ekspositsioon oli võrdväärne detsitabiini intravenoosse infusiooniga annuses 20 mg/m2 saavutatuga (vt lõik 5.2). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid täielikku ravivastust ja aega vereülekande vajadusest vereülekandest sõltumatuks muutumiseni. Efektiivsust kirjeldavad kokkuvõtted on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused ÄML-iga patsientidel uuringus ASTX727-02-EU AML (III faas)

Efektiivsuse tulemusnäitajad CR (%) [95% CI] 21 [13,4; 31,3] CR-i* mediaanne kestus – kuudes [95% CI] 5,8 [3,3; NE] Mediaanne aeg CR-ini – kuudes [vahemik] 3,0 [1,8; 7,4] OR† (%) [95% CI] 32 [22,0; 42,2] * CR-i algusest kuni retsidiivi või surmani † OR hõlmas parima CR-i, CRi ja PR-iga patsiente CI = (confidence interval) usaldusvahemik; CR = (complete response) täielik ravivastus; NE = (not evaluable) ei saa hinnata; OR = (overall response) üldine ravivastus; PR = (partial response) osaline ravivastus Patsient loeti vereülekandest sõltumatuks, kui talle ei tehtud ≥ 56 järjestikusel päeval pärast ravi lõppu erütrotsüütide ega trombotsüütide ülekannet. Neljakümne ühest (41) (87-st ravitud patsiendist) uuringueelselt erütrotsüütide ja/või trombotsüütide ülekandeid vajanud patsiendist 14 (34%) muutusid erütrotsüütide või trombotsüütide ülekandest sõltumatuks mis tahes ajahetkel uuringuravi alustamisele järgnenud 56-päevase perioodi jooksul. Neljakümne kuuest (46) uuringueelselt nii erütrotsüütide kui ka trombotsüütide ülekandest sõltumatust patsiendist 12 (26%) jäid ülekandest sõltumatuks mis tahes ajahetkel uuringuravi alustamisele järgnenud 56-päevase perioodi jooksul.

Kombinatsioon venetoklaksiga

Inaqovit kombinatsioonis venetoklaksiga hinnati II faasi uuringu ASTX727-07 B-osas, mis oli ühe ravirühmaga avatud sekkumisuuring 101-l esmakordselt diagnoositud ÄML-iga ravitud täiskasvanud patsiendil, kes olid 75-aastased või vanemad või kellel olid kaasuvad haigused, mis välistasid intensiivse induktsioonkemoteraapia kasutamise vähemalt ühe järgmise kriteeriumi alusel: ravi alguses ECOG sooritusvõime staatus 2…3, raske südamehäire või kaasuv kopsuhäire, mõõdukas maksakahjustus, CLcr ≥ 30 ml/min kuni < 45 ml/min või muu kaasuv haigus. Patsiendid said Inaqovit suu kaudu üks kord ööpäevas iga tsükli 1. kuni 5. päeval ja venetoklaksi üks kord ööpäevas järgmiselt: 100 mg 1. tsükli 1. päeval, 200 mg 1. tsükli 2. päeval, 400 mg 1. tsükli 3. kuni 28. päeval ja 400 mg ≥ 2. tsükli 1. kuni 28. päeval kõigi järgnevate 28-päevaste tsüklite jooksul kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Luuüdi hindamised tehti minimaalsete eranditega 7-päevase akna jooksul enne ravitsükli 1. päeva (k.a 1. päev), et määrata ravivastus ja suunata otsuseid uuringuravimi annustamise kohta. Patsientidel, kellel leiti olevat remissioon, oli IV astme neutropeenia või trombotsütopeenia, samuti III või IV astme mittehematoloogiliste toksilisuste korral lubatud annustamist edasi lükata ja/või annust vähendada.

Ravieelsed demograafilised andmed ja haigusnäitajad on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Demograafilised andmed ja ravieelsed haigusnäitajad uuringu ASTX727-07 B-osas

Näitaja Vanus (aastates) Mediaan (minimaalne, maksimaalne) 78 (63, 88) Sugu (%) Mehed 60 Naised 40 ECOG sooritusvõime skoor (%) 0…1 78 2 19 3 3 Diagnoos, n (%) ÄML korduvate geneetiliste kõrvalekalletega 14 (13,9) ÄML müelodüsplaasiaga seotud muutustega 57 (56,4) ÄML, raviga seotud 7 (6,9) ÄML, teisiti täpsustamata 23 (22,8) Esmane tulemusnäitaja II faasi B-osas oli täielik ravivastus (complete response, CR) uurija hinnangul. Järelkontrolli kestuse mediaan oli 11,2 kuud (vahemik: 0,3...17,5 kuud). Inaqoviga ravi kestuse mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 0,2...17,2 kuud) ja venetoklaksiga ravi kestuse mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 0,2...17,2 kuud).

Efektiivsustulemused on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Efektiivsustulemused ÄML-iga patsientidel (uuringu ASTX727-07 B-osa)

Efektiivsuse tulemusnäitajad INAQOVI+VEN Ravivastuse määr CR, n (%) 47 (46,5) (95% CI)* (36,5; 56,7) Ravivastuse kestus†‡ DoR-i (CR) mediaan (kuudes) NR (95% CI) (NR, NR)

Aeg ravivastuse saavutamiseni (kõik ravivastusega osalejad) uurijate CR hinnangul (n = 47) Aeg ravivastuse saavutamiseni (kuudes) Mediaan 2,37 Minimaalne, maksimaalne 0,7; 15,3 Lühendid: CI = (confidence interval) usaldusvahemik; CR = (complete response) täielik ravivastus; DoR = (duration of response) ravivastuse kestus; NR = (not reached) ei saavutatud Täielikku ravivastust hinnati Euroopa LeukemiaNeti (ELN) 2017. aasta kriteeriumide alusel (Döhner et al, 2017). * Hinnatud Clopperi-Pearsoni meetodil. † Määratletud ajana esimesest täielikust ravivastusest kuni haiguse progresseerumiseni või surmani mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimus varem, ‡ Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Inaqoviga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ÄML-i korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Detsitabiini ja tsedasuridiini farmakokineetika parameetreid uuriti pärast Inaqovi soovitatavate annuste manustamist müelodüsplastilise sündroomi, kroonilise müelomonotsüütilise leukeemia ja ÄML-iga patsientidele.

Detsitabiini AUC ekspositsioon, mis on võrdväärne detsitabiini intravenoosse infusiooniga annuses 20 mg/m2 saavutatuga, saavutati Inaqovi soovitatava annusega, manustatuna 5 järjestikuse päeva jooksul. Detsitabiini 5-päevase ravi AUC -i geomeetriline keskmine suhe Inaqovi ja intravenoosse detsitabiini võrdluses oli müelodüsplastilise sündroomi ja kroonilise müelomonotsüütilise leukeemiaga patsientidel 99% ning ÄML-iga patsientidel 100% (90% CI oli vastavalt müelodüsplastilise sündroomi ja kroonilise müelomonotsüütilise leukeemiaga patsientidel 93%, 106% ja ÄML-iga patsientidel 91%, 109%). Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (saavutati teise annusega) olid detsitabiini ja tsedasuridiini kontsentratsioonid vereplasmas üldjuhul vastavalt 1,8 korda ja 1,1 korda suuremad kui 1. ravipäeval.

Müelodüsplastilise sündroomiga patsientide populatsioonis (suurim arv uuritavaid; ÄML-i andmed olid sarnased) oli detsitabiini keskmine (variatsioonikoefitsiendi [CV] %) AUC ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 189 (55%) ng×h/ml ja C 145 (55%) ng/ml. Tsedasuridiini keskmine AUC ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (2. päeval) oli 0...24 h 3290 (45%) ng×h/ml ja C oli 349 (49%) ng/ml. Detsitabiini ekspositsioonid Inaqovi manustamisel koos venetoklaksiga (uuring ASTX727-07) olid võrreldavad ekspositsioonidega Inaqovi monoteraapia korral.

Imendumine Pärast Inaqovi suukaudset manustamist oli mediaanne aeg maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saavutamiseni tasakaalukontsentratsiooni tingimustes tsedasuridiini puhul 3 tundi (vahemik: 0,5...7,9) ja detsitabiini puhul 1 tund (vahemik: 0,3...3). Tsedasuridiiniga koosmanustamisel suurenes suukaudse detsitabiini suhteline biosaadavus ning saavutatud süsteemne AUC ekspositsioon oli võrdväärne intravenoosse detsitabiini puhul täheldatuga. Tsedasuridiini biosaadavus oli 20,7% (vahemik: 12,7...25,6%). Toit ei mõjutanud oluliselt tsedasuridiini süsteemset ekspositsiooni. Suure kalorsusega / suure rasvasisaldusega toidud vähendasid detsitabiini AUC 50% ja C -i 70%; vähese kalorsusega / vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 40% ja C -i 45%. Seetõttu tuleb Inaqovit manustada tühja kõhuga, olles söömata 2 tundi enne ja pärast Inaqovi tableti manustamist (vt lõik 4.2). Jaotumine Detsitabiin

Detsitabiin seondub inimese plasmavalkudega in vitro ligikaudu 5%. Näilise jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on 417 l (54%).

Tsedasuridiin

Tsedasuridiin seondub inimese plasmavalkudega in vitro ligikaudu 35%. Näilise jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on 296 l (51%).

Biotransformatsioon

Detsitabiin

Detsitabiin metaboliseerub peamiselt tsütidiini deaminaaside vahendusel toimuva deamineerimise ja füsioloogilistes tingimustes toimuva füsiokeemilise lagunemise teel.

Tsedasuridiin

Tsedasuridiin metaboliseerub peamiselt seedetraktis toimuva eelimendumise käigus, kus see muundatakse füsiokeemilisete protsesside vahendusel epimeeriks.

Eritumine Detsitabiin

Pärast Inaqovi ühekordset suukaudset annust oli detsitabiini keskmine (CV%) lõplik eritumise poolväärtusaeg (t ) 1,2 (23%) tundi. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli näiv suukaudne kliirens 1/2 197 l/h. Detsitabiin eritub peamiselt metabolismi käigus / lagundamise teel. Metaboliidid ja laguproduktid erituvad peamiselt neerude kaudu. Tsedasuridiin

Pärast Inaqovi ühekordset suukaudset annust oli tsedasuridiini keskmine (CV%) lõplik eritumise t 6,3 (18%) tundi. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli keskmine (CV%) näiline suukaudne kliirens 25,6 (159%) l/h.

Tsedasuridiini kaks peamist eritumisteed on neerude kaudu eritumine lähteravimina ja selle muundumine epimeeriks (mis seejärel eritub neerude kaudu). Pärast radioaktiivselt märgistatud tsedasuridiini ühekordset suukaudset 100 mg annust eritus 46% (17,1% muutumatul kujul) manustatud annusest uriiniga ja 51% väljaheitega. Lineaarsus/mittelineaarsus

Detsitabiini puhul täheldati annustamisintervalli jooksul maksimaalsete kontsentratsioonide (C ) ja AUC-i ligikaudu annusega proportsionaalset suurenemist annusevahemikus 20...40 mg kombinatsioonis 100 mg tsedasuridiiniga. Tsedasuridiini ekspositsioon annusevahemikus 40...100 mg üks kord ööpäevas oli annusega proportsionaalne.

Patsientide erirühmad

Inaqovit saanud patsientide vanus, sugu, kehakaal ja kehapindala ei avaldanud detsitabiini ega tsedasuridiini farmakokineetika parameetritele kliiniliselt asjakohast toimet.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole detsitabiini ja tsedasuridiini farmakokineetikat spetsiifiliselt uuritud. Kliinilistesse uuringutesse kaasati nii normaalse neerufunktsiooniga (N = 65) kui ka kerge (N = 129) ja mõõduka (N = 103) neerukahjustusega patsiendid. Neerukahjustus suurendab tsedasuridiini ekspositsiooni (kuna lähteravim eritub peamiselt neerude kaudu) ja võib suurendada ka detsitabiini ekspositsiooni (tsedasuridiini suurenenud ekspositsioonist põhjustatud detsitabiini metabolismi pärssimise tõttu). Detsitabiin metaboliseerub peaaegu täielikult ega eritu muutumatul kujul neerude kaudu. Uuringusse kaasati ainult kolm (3) raske neerukahjustusega patsienti. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente uuringusse ei kaasatud. Vt ka lõigud 4.2 ja 4.4.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole detsitabiini ja tsedasuridiini farmakokineetikat spetsiifiliselt uuritud. Kliinilisse uuringusse kaasati vaid üksikud maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid. Ei ole oodata, et maksakahjustus avaldaks detsitabiini või tsedasuridiini ekspositsioonile suurt mõju, kuna tsedasuridiin ei metaboliseeru maksas ning detsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi vahendusel ja seda ensüümi leidub mitmetes kudedes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus, mutagenees ja fertiilsuse kahjustamine

Detsitabiini, tsedasuridiini või nende kombinatsiooniga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Detsitabiin oli in vitro ja in vivo uuringutes mutageenne. Detsitabiin suurendas mutatsioonide sagedust L5178Y hiirte lümfoomirakkudes ja detsitabiini saanud hiirte käärsoole DNA-s tekkisid mutatsioonid Escherichia coli lac-I transgeenis. Detsitabiin põhjustas muutusi äädikakärbeste vastsete kromosoomides.

Tsedasuridiin oli bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test) mutageenne ja inimese lümfotsüütidega tehtud in vitro kromosoomaberratsiooni uuringus genotoksiline. Tsedasuridiin ei olnud kolme in vivo uuringu, sealhulgas hiire mikrotuumade uuringu, Cometi analüüsi ja Pig-A analüüsi tulemuste alusel genotoksiline.

Fertiilsuse ja korduvtoksilisuse uuringud loomadel näitasid kahjulikku toimet reproduktiivfunktsioonile ja fertiilsusele. Isastel hiirtel, kellele manustati 7 nädala jooksul 3 korda nädalas intraperitoneaalset detsitabiini annuses 0,15; 0,3 või 0,45 mg/m2 (ligikaudu 0,3...1% soovitatavast kliinilisest annusest), vähenes munandite kaal ja täheldati ebanormaalset histoloogiat ning annuste ≥ 0,3 mg/m2 kasutamisel täheldati spermide arvu olulist vähenemist. Emasloomadel, kes paaritati isastega, kellele manustati detsitabiini annuses ≥ 0,3 mg/m2, vähenes tiinuste arv ja pesastumiseelne kadu suurenes oluliselt.

Detsitabiini manustati isastele rottidele suukaudselt annuses 0,75; 2,5 või 7,5 mg/kg ööpäevas 5-päevaste/23-päevaste tsüklitena kokku 90 päeva jooksul. Väikest munandite ja munandimanuse massi, ebanormaalset histoloogiat ja spermide arvu vähenemist täheldati annuste ≥ 0,75 mg/kg puhul (ligikaudu ≥ 3 korda suurem ekspositsioon kui patsientidele AUC alusel soovitatava kliinilise annuse kasutamisel).

Tsedasuridiini manustati isastele rottidele suukaudselt annuses 100; 300 või 1000 mg/kg ööpäevas 7-päevaste/21-päevaste tsüklitena kokku 91 päeva jooksul. Kõrvaltoimeid, sealhulgas ebanormaalset histoloogiat munandites, munandimanuses ja munasarjades, samuti spermide arvu vähenemist, täheldati annuse 1000 mg/kg juures (ligikaudu 108 korda suurem ekspositsioon kui patsientidele soovitatava kliinilise annuse kasutamisel). Kolm (3) nädalat pärast ravimi manustamise lõpetamist need kõrvaltoimed taandusid.

Teratogeensed toimed

Kirjanduse andmed näitavad, et detsitabiin võib olla kartsinogeenne. Olemasolevad in vitro ja in vivo uuringutest saadud andmed pakuvad piisavalt tõendeid detsitabiini võimalikust genotoksilisusest. Kirjanduse andmed näitavad, et lisaks avaldab detsitabiin kahjulikku toimet reproduktiivtsükli kõikidele aspektidele, sh fertiilsusele ning embrüofetaalsele ja postnataalsele arengule. Rottidel ja hiirtel läbi viidud mitmetsüklilised korduvtoksilisuse uuringud näitasid, et toksilisus avaldub eelkõige luuüdi supressioonina, mis hõlmab toimeid luuüdile, mis on ravi lõpetamisel pöörduvad. Samuti täheldati seedetrakti toksilisust ja isasloomadel munandite atroofiat, mis plaanilise taastumisperioodi järel ei pöördunud.

Detsitabiini manustamine vastsündinud/noortele rottidele näitas vanemate rottidega võrreldavat üldise toksilisuse profiili. Luuüdi supressiooni esilekutsuvate annuste manustamine vastsündinud/noortele rottidele ei mõjutanud nende neurokäitumuslikku arengut ega paljunemisvõimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E466) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat (E572)

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viis (5) õhukese polümeerikattega tabletti PVC-/alumiiniumblistrites (3-kihiline külmvormitav alumiinium-plast).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Inaqovi õhukese polümeerikattega tablettide ohutu käsitsemine

Inaqovi õhukese polümeerikattega tablettide käsitsemisel tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitsemisele kohalduvaid suuniseid vastavalt kehtivatele kohalikele juhistele ja/või eeskirjadele.

Kui tableti polümeerikate on terve, ei ole Inaqovi õhukese polümeerikattega tablettide käsitsemine ohtlik.

Inaqovi õhukese polümeerikattega tablette ei tohi purustada ega murda.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele tsütotoksiliste ravimite hävitamise nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1756/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Skyepharma Production S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Prantsusmaa

BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km. 65,561 04013 Latina Scalo (LT) Itaalia

R-PHARM Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 lllertissen Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inaqovi 35 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid detsitabiin/tsedasuridiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35 mg detsitabiini ja 100 mg tsedasuridiini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 5 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Neelake tabletid tervena alla. Ärge närige, purustage ega murdke tablette tükkideks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1756/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Inaqovi 35 mg/100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inaqovi 35 mg/100 mg tabletid decitabinum/cedazuridinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Otsuka

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU