Ibrance – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE75mg kõvakapslid IBRANCE 100mg kõvakapslid IBRANCE 125mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

IBRANCE 75mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 75mg palbotsikliibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 56mg laktoosi (monohüdraadina).

IBRANCE 100mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 100mg palbotsikliibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 74mg laktoosi (monohüdraadina).

IBRANCE 125mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 125mg palbotsikliibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 93mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid.

IBRANCE 75mg kõvakapslid Läbipaistmatu kõvakapsel heleoranži kapslikeha (millel on valges trükis „PBC75”) ja heleoranži kapslikaanega (millel on valges trükis „Pfizer”).Kapsli pikkus on 18,0±0,3mm.

IBRANCE 100mg kõvakapslid Läbipaistmatu kõvakapsel heleoranži kapslikeha (millel on valges trükis „PBC100”) ja karamellpruuni kapslikaanega (millel on valges trükis „Pfizer”). Kapsli pikkus on 19,4±0,3mm. IBRANCE 125mg kõvakapslid Läbipaistmatu kõvakapsel karamellpruuni kapslikeha (millel on valges trükis „PBC125”) ja karamellpruuni kapslikaanega (millel on valges trükis „Pfizer”). Kapsli pikkus on 21,7±0,3mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

IBRANCE on näidustatud kasutamiseks hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor2 (HER2)-negatiivse, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi ravis:

kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga;
kombinatsioonis fulvestrandiga naistel, kes on varem endokriinravi saanud (vt lõik5.1).

Menopausieelses või menopausi eas naistel tuleb endokriinravi kombineerida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi IBRANCE’iga tohib alustada ja juhendada ainult vähivastaste ravimpreparaatide kasutamiskogemusega arst.

Annustamine

Palbotsikliibiga koosmanustamisel tuleb aromataasi inhibiitorit manustada ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud raviskeemi kohaselt. Menopausieelses / menopausi eas naistel tuleb palbotsikliibi ja aromataasi inhibiitori kombinatsioonravi alati kombineerida LHRH agonistiga (vt lõik4.4).

Palbotsikliibiga koosmanustamisel on fulvestrandi soovitatav annus 500mg intramuskulaarselt 1., 15., ja 29.päeval ning seejärel üks kord kuus. Palun tutvuge fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõttega. Enne ravi alustamist palbotsikliibi ja fulvestrandi kombinatsiooniga ja kogu ravi kestel tuleb menopausieelses / menopausi eas naisi ravida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) agonistidega, vastavalt kohalikele kliinilistele tavadele.

Patsiente tuleb juhendada võtma annuseid iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui patsient oksendab või jätab annuse vahele, ei tohi sel päeval lisaannust võtta. Järgmine määratud annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Annuste kohandamine IBRANCE’i annuse kohandamisel tuleb lähtuda individuaalsest ohutusest ja taluvusest.

Mõnede kõrvaltoimete ravimisel võib vajalikuks osutuda ravimi manustamise ajutine katkestamine/edasilükkamine ja/või annuste vähendamine või lõpetamine vastavalt tabelites1, 2 ja 3 toodud annuse vähendamisskeemidele (vt lõigud4.4ja 4.8).

Tabel1. Soovitatavad IBRANCE’i annuse kohandamised kõrvaltoimete korral Annuse tase Annus Soovitatav annus 125mg ööpäevas Esimene annuse vähendamine 100mg ööpäevas Teine annuse vähendamine 75mg ööpäevas* *Kui annus tuleb langetada tasemele alla 75mg ööpäevas, tuleb ravi katkestada.

Täisvereanalüüsi andmeid tuleb jälgida enne ravi algust IBRANCE’iga, iga tsükli alguses ja esimese kahe tsükli 15.päeval, ning vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsientidel, kellel avaldub esimese kuue tsükli jooksul maksimaalselt 1.või 2.astme neutropeenia, tuleb järjestikuste tsüklite puhul täisvereanalüüsi andmeid jälgida iga kolme kuu järel, enne tsükli alustamist ning vastavalt kliinilisele vajadusele.

IBRANCE’iga ravi saamiseks on soovitatavad järgmised näitajad: neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Counts,ANC) ≥1000/mm3ja trombotsüütide arv ≥50000/mm3.

Tabel2. IBRANCE’i annuse kohandamine ja määramine –hematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. 3a.aste Tsükli 1.päev

3.aste, ANCb Mis tahes ajahetkel (<1000...500/mm3) koos Peatada IBRANCE’i võtmine, kuni seisund taandub ≤2.astmele. palaviku ≥38,5ºC ja/või Jätkata järgmise madalama annusega. infektsiooniga 4a.aste Mis tahes ajahetkel Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist4.0. ANC=neutrofiilide absoluutarv; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid; LLN (Lower Limit of Normal) –normväärtuse alumine piir. a. Tabel rakendub kõigile hematoloogilistele kõrvaltoimetele v.a lümfopeenia (v.a juhul, kui lümfopeenia teket seostatakse kliiniliste episoodidega, nt oportunistlikud infektsioonid). b. ANC: 1.aste: ANC<LLN...1500/mm3; 2.aste: ANC 1000...<1500/mm3; 3.aste:ANC 500...<1000/mm3; 4.aste:ANC<500/mm3. Tabel3. IBRANCE’i annuse kohandamine ja määramine –mittehematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. ≥3.astme mittehematoloogiline toksilisus Peatada ravi, kuni sümptomid taanduvad: (kui püsib vaatamata ravile)  ≤1.astmele; Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist4.0. CTCAE–kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid. Ravi IBRANCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske interstitsiaalse kopsuhaigusega (interstitial lung disease, ILD) / pneumoniidiga patsientidel (vt lõik4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥65aastat ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass Aja B) patsientidel ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassC)

patsientide puhul on IBRANCE’i soovitatav annus raviskeemi3/1 korral 75mg üks kord ööpäevas (vt lõigud4.4 ja 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [Creatinine Clearance, CrCl] ≥15ml/min) patsientidel ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi vajavate patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal,mistõttu soovitusi annustamise kohta ei ole selle patsientide populatsiooni puhul võimalik anda (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub IBRANCE’i asjakohane kasutus lastel rinnakartsinoomi raviks.IBRANCE’i efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses <18aastat ei ole tõestatud.Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

IBRANCE on suukaudseks manustamiseks. Ravimit on soovitatav võtta koos toiduga, eelistatult söögi ajal, kuna nii tagatakse palbotsikliibi järjepidev ekspositsioon (vt lõik5.2). Palbotsikliibi ei tohi võtta koos greipfruudi ega greibimahlaga (vt lõik4.5).

IBRANCE’i kapslid tuleb tervelt alla neelata (neid ei tohi närida, purustada ega enne allaneelamist avada). Kapsleid, mis on katki, mõranenud võimille terviklikkus on mis tahes muul viisil kahjustatud, ei tohi alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna sisaldavate preparaatide kasutamine (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausieelses / menopausi eas naised

Palbotsikliibi manustamisel kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga menopausieelses / menopausi eas naistele tuleb munasarjad kirurgiliselt eemaldada või LHRH agonistiga supresseerida aromataasi inhibiitorite toimemehhanismi tõttu.Palbotsikliibi koosmanustamist fulvestrandiga menopausieelses / menopausi eas naistele on ainult uuritud kombinatsioonis LHRH agonistiga.

Kriitiline vistseraalne haigus

Palbotsikliibi efektiivsust ja ohutust pole uuritud kriitilise vistseraalse haigusega patsientidel (vt lõik5.1). Hematoloogilised häired

Patsientidel, kellel kujuneb välja 3. või 4.astme neutropeenia, on soovitatav esmaste ravitsüklite jooksul annuseid vahele jätta, vähendada või edasi lükata. Vajalik on vastav jälgimine (vt lõigud4.2ja 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit

IBRANCE’iga ravitavatel patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev ILD ja/või pneumoniit, kui seda kasutada kombinatsioonis endokriinraviga.

Kõigis kliinilistes uuringutes kokku (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) esines IBRANCE’iga ravitud patsientidest 1,4%-l mis tahes raskusastmega ja 0,1%-l 3.raskusastmega ILD-d/pneumoniiti;

4.raskusastmega või surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud. Turuletulekujärgselt on täheldatud ILD/pneumoniidi täiendavaid juhtusid, sealhulgas on teatatud surmajuhtudest (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite suhtes (nt hüpoksia, köha, düspnoe). Uute või süvenenud respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel on ILD/pneumoniidi kahtlus, tuleb ravi IBRANCE’iga kohe katkestada ja patsiendi seisundit hinnata. Ravi IBRANCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske ILD või pneumoniidiga patsientidel (vt lõik4.2).

Infektsioonid

IBRANCE võib ravimi müelosupressiivse toime tõttu muuta patsiendid vastuvõtlikuks infektsioonidele.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes on IBRANCE’iga ravi saanud patsientidel teatatud infektsioonidest sagedamini kui vastava võrdlusravirühma patsientidel. 3. ja 4.astme infektsioone esines vastavalt 5,6% ja 0,9% IBRANCE’i mis tahes kombinatsioonravi saanud patsientidel (vt lõik4.8).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida meditsiiniliselt sobival viisil (vt lõik4.2).

Arstid peavad nõustama patsiente viivitamatult teatama mis tahes palavikuepisoodidest.

Venoosne trombemboolia

IBRANCE’iga ravitudpatsientidel on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida süvaveeni tromboosi ja kopsuemboolia nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida meditsiiniliselt sobival viisil.

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb IBRANCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud4.2ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb IBRANCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud4.2ja 5.2).

Samaaegne ravi CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad põhjustada suurenenud toksilisust (vt lõik4.5). Palbotsikliibravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist. Koosmanustamist võib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riskide hoolikat hindamist. Kui koosmanustamine tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on möödapääsmatu, vähendage IBRANCE’i annust 75mg üks kord ööpäevas. Tugeva inhibiitori kasutamise lõpetamisel tuleb IBRANCE’i annust suurendada (pärast inhibiitori 3...5poolväärtusaja möödumist) enne tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise alustamist manustatud annusele (vt lõik4.5). CYP3A indutseerijate koosmanustamine võib põhjustada palbotsikliibiekspositsiooni langust, mis omakorda võib viia ravimi efektiivsuse vähenemiseni. Seetõttu tuleb vältida palbotsikliibi koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Palbotsikliibi koosmanustamisel mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik4.5).

Rasestumisvõimelised naised või nende partnerid

Rasestumisvõimelised naised või rasestumisvõimeliste naiste partnerid peavad IBRANCE’iga ravi ajal kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik4.6).

Laktoos See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palbotsikliib metaboliseerub peamiselt CYP3A ja sulfotransferaasi (SULT) ensüümi SULT2A1 vahendusel. Invivo on palbotsikliib nõrk ajast sõltuv CYP3A inhibiitor.

Teiste ravimite toime palbotsikliibi farmakokineetikale

CYP3A inhibiitorite toime Itrakonasooli mitme 200mg annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125mg annusega suurenes palbotsikliibi üldekspositsioon (AUC ) ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) vastavalt ligikaudu 87% ja 34% võrreldes palbotsikliibi ühekordse 125mg annuse eraldi manustamisega. Vältida tuleb kooskasutamist tugevate CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas, kuid mitte ainult, järgmistega: klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool ning greipfruut või greibimahl (vt lõigud4.2ja 4.4).

Mõõdukate ja nõrkade CYP3A inhibiitorite kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

CYP3A indutseerijate toime Rifampiini mitme 600mg annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125mg annusega vähenes palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 85% ja 70% võrreldes palbotsikliibi ühekordse 125mg annuse inf max eraldi manustamisega. Vältida tuleb kooskasutamist tugevate CYP3A indutseerijatega, sealhulgas, kuid mitte ainult, järgmistega: karbamasepiin, ensalutamiid, fenütoiin, rifampiin ja naistepuna (vt lõigud4.3ja 4.4).

Mõõduka CYP3A indutseerija modafiniili mitme 400mg annuse koosmanustamisel IBRANCE’i ühe 125mg annusega vähenes palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 32% ja 11% võrreldes IBRANCE’i ühekordse 125mg annuse eraldi manustamisega. Mõõdukate CYP3A indutseerijate kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik4.4). Happelisust vähendavate ravimite toime Prootonpumba inhibiitori (PPI) rabeprasooli mitme annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125mg annusega täiskõhu tingimustes (pärast mõõduka rasvasisaldusega sööki) vähenes palbotsikliibi C 41%, kuid toime AUC -le oli piiratud (vähenes 13%), võrreldes palbotsikliibi ühekordse 125mg max inf annuse eraldi manustamisega. PPI rabeprasooli mitme annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125mg annusega tühja kõhu tingimustes vähenes palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 62% ja 80%. Seetõttu on IBRANCE’i soovitatav võtta koos toiduga, eelistatult terve söögikorraga (vt lõigud4.2ja 5.2).

Kuna H2-retseptori antagonistid ja paiksed antatsiidid avaldavad mao happelisusele nõrgemat toimet kui PPId, ei ole tõenäoline, et H2-retseptori antagonistid või paiksed antatsiidid avaldavad palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist toimet, kui palbotsikliibi võetakse koos toiduga. Palbotsikliibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Palbotsikliib on pärast ööpäevast manustamist annuses 125mg tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nõrk ajast sõltuv CYP3A inhibiitor. Palbotsikliibi mitme annuse koosmanustamisel midasolaamiga suurenes midasolaami AUC ja C vastavalt 61% ja 37% võrreldes midasolaami eraldi manustamisega. Koosmanustamisel IBRANCE’iga võib vajalikuks osutuda kitsa terapeutilise indeksiga tundlike CYP3A substraatide (nt alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, everoliimus, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus) annuste vähendamine, kuna IBRANCE võib nende ravimite ekspositsiooni suurendada.

Palbotsikliibi ja letrosooli vahelised ravimite koostoimed

Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu ravimitevaheliste koostoimete hindamisandmete põhjal palbotsikliibi ja letrosooli koosmanustamisel ravimite koostoimeid ei ilmnenud.

Tamoksifeeni toime palbotsikliibi ekspositsioonile

Ravimitevaheliste koostoimete uuringus tervetelt meessoost osalejatelt kogutud andmed näitasid, et palbotsikliibi ekspositsioonid olid sarnased nii palbotsikliibi üksikannuse koosmanustamisel tamoksifeeni mitme annusega kui ka palbotsikliibi eraldi manustamisel.

Palbotsikliibi ja fulvestrandi vahelised ravimite koostoimed

Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu andmete põhjal palbotsikliibi ja fulvestrandi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid ei ilmnenud.

Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelised ravimite koostoimed

Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelisi ravimite koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik4.6).

Invitrouuringud transporteritega

Invitroandmetel inhibeerib palbotsikliib eeldatavasti soolestiku P-glükoproteiini (P-Glycoprotein, P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) vahendatud transporti. Seetõttu võib palbotsikliibi manustamine koos ravimitega, mis on P-gp substraadid (ntdigoksiin, dabigatraan, kolhitsiin) või BCRP substraadid (ntpravastatiin, rosuvastatiin, fluvastatiin, sulfasalasiin) suurendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Invitroandmetel võib palbotsikliib inhibeerida tagasihaarde transporterit OCT1 (Organic Cationic Transporter1,orgaaniline katioonide transporter1) ning seejärel suurendada selle transporteri substraatide ekspositsiooni (nt metformiin).

Palbotsikliibi ja statiinide koostoimed Palbotsikliibi kooskasutaminestatiinidega, mis on CYP3A4 ja/või BCRP substraadid, võib statiinide kontsentratsiooni suurenemise tõttu plasmas suureneda rabdomüolüüsi tekkerisk. Pärast palbotsikliibi koosmanustamistsimvastatiini või atorvastatiiniga on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Seda ravimit saavad rasestumisvõimelised naised või nende meessoost partnerid peavad ravi kestel ja vähemalt 3nädalat (naised) või 14nädalat (mehed) pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltbarjääri meetod) (vt lõik4.5).

Rasedus

Palbotsikliibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). IBRANCE’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Inimestel ega loomadel ei ole läbi viidud uuringuid hindamaks palbotsikliibi toimet piimaloomele, ravimi sisaldust rinnapiimas või toimet imetatavale lapsele. Ei ole teada, kas palbotsikliib eritub rinnapiima. Palbotsikliibi saavad patsiendid ei tohi imetada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes reproduktiivsusuuringutes ei täheldatud ravimi toimet innatsüklile (emased rotid) ega rottide paaritumisele ja fertiilsusele (isas-või emasloomad). Inimeste fertiilsuse kohta aga andmed puuduvad. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tuvastatud leiud isasloomade suguorganites (seemnetorukeste degeneratsioon munandites, munandimanuste hüpospermia, spermatosoidide liikuvuse aeglustumine ja sperma tiheduse vähenemine ning eesnäärme sekretsiooni vähenemine) viitavad võimalusele, et palbotsikliibravi kahjustab isasloomade fertiilsust (vt lõik5.3). Seetõttu on soovitatav meestel enne IBRANCE’iga ravi alustamist kaaluda sperma säilitamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IBRANCE mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib IBRANCE põhjustada väsimust ja patsiendid peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

IBRANCE’i üldine ohutusprofiil tugineb HR-positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi randomiseeritud kliinilistes uuringutes osalenud, palbotsikliibi ja endokriinravi kombinatsiooniga (N=527 kombinatsioonis letrosooliga ja N=345 kombinatsioonis fulvestrandiga) ravitud 872patsiendi koondandmetel. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes palbotsikliibi saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud (≥20%) mis tahes raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, infektsioonid, leukopeenia, väsimus, iiveldus, stomatiit, aneemia, diarröa, alopeetsia ja trombotsütopeenia. Palbotsikliibi kõige sagedamini teatatud (≥2%) ≥3.astme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, väsimus ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis IBRANCE’i saanud patsientidest 38,4%-l tuli kõrvaltoimete tõttu annust vähendada või kohandada.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis IBRANCE’i saanud patsientidest 5,2%-l tuli kõrvaltoimete tõttu ravi lõplikult ära jätta.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis4 on toodud kolmes randomiseeritud uuringus esinenud kõrvaltoimete koondandmed. Palbotsikliibravi mediaanne aeg kõikide koondandmete kohaselt oli lõpliku üldise elulemuse (overall survival, OS) analüüsi ajal 14,8kuud. Tabelis5 antakse ülevaade kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalletest laborianalüüside tulemustes.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel4. Kõrvaltoimed kolme randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt (N=872) ja turuletulekujärgsel kasutamisel Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed 3.aste 4.aste Eelistermina n(%) n(%) n(%) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1) Leukopeeniad 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) Aneemiae 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) Trombotsütopeeniaf 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) Sage Febriilne neutropeenia 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2) Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0) Närvisüsteemi häired Sage Maitsetundlikkuse häired 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kahjustused Sage Hägune nägemine 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0) Pisaravoolu suurenemine 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kuivus 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Vaskulaarsed häired Sage Venoosne trombembooliaj 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0) ILD/pneumoniiti 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Seedetrakti häired Väga sage Stomatiitg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0) Iiveldus 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0) Kõhulahtisus 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0) Oksendamine 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööveh 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopeetsia 234 (26,8) N/A N/A Kuiv nahk 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Sage Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Aeg ajalt Naha erütematoosne luupus 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Multiformne erüteem 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2) Asteenia 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1) Palavik 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0) Uuringud Väga sage Suurenenud ALAT 92 (10.6) 18 (2,1) 1 (0,1%) Suurenenud ASAT 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0%) Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2) ALAT=alaniini aminotransferaas; ASAT=aspartaadi aminotransferaas; ILD=interstitsiaalne kopsuhaigus; N/n=patsientide arv; N/A=pole kohaldatav. a. Eelisterminid on loetletud MedDRA versiooni 17.1kohaselt. b. Infektsioonid hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid” kuuluvaid eelistermineid. c. Neutropeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine. d. Leukopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. e. Aneemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: aneemia, hemoglobiini (taseme) langus e, hematokriti langus. f. Trombotsütopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine. g. Stomatiit hõlmab järgmiseid eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suuhaavandid, limaskestade põletik, valu suus, orofarüngaalsed vaevused, orofarüngaalne valu, stomatiit. h. Lööve hõlmab järgmiseid eelistermineid: lööve, makulopapulaarne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. i. ILD/pneumoniit hõlmab mis tahes teatatud eelistermineid, mis kuuluvad MedDRA interstitsiaalse kopsuhaiguse (kitsas tähenduses) standarditud päringusse. j. Venoosne trombemboolia hõlmab järgmisi eelistermineid: kopsuemboolia, emboolia, süvaveeni tromboos, perifeerne emboolia, tromboos. Tabel5. Kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes(N=872) Kõrvalekalded Kõik 3.aste 4.aste Kõik 3.aste 4.aste laborianalüüside raskusast (%) (%) raskusast (%) (%) tulemustes med med Leukotsüütide hulga 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 vähenemine Neutrofiilide hulga 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 vähenemine Vere kreatiniinisisalduse 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 suurenemine Aneemia 80,1 5,6 N/A 42,1 2,3 N/A Trombotsüütide hulga 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0 vähenemine Suurenenud ASAT 55,5 3,9 0,0 43,3 2,1 0,0 Suurenenud ALAT 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0,0 ASAT=aspartaadi aminotransferaas; ALAT=alaniini aminotransferaas; N=patsientide arv; N/A=pole kohaldatav

Märkus. Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalde raskusastet hinnatakse National Cancer Institute(NCI) kriteeriumide CTCAE versiooni4.0 kohaselt. * letrosool või fulvestrant Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kokku teatati mis tahes raskusastme neutropeeniast IBRANCE’iga ravi saanute hulgast 716patsiendil (82,1%) (sõltumata ravikombinatsioonist), 3.astme neutropeeniast teatati 500patsiendil (57,3%) ja 4.astme neutropeeniast 97patsiendil (11,1%) (vt tabel4).

Mediaanne aeg mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini oli kolme randomiseeritud kliinilise uuringu lõikes 15päeva (12...700päeva) ja ≥3.astme neutropeenia mediaanne kestus oli 7päeva.

Febriilsest neutropeeniast teatati 0,9% patsientidest, kes said IBRANCE’i kombinatsioonis fulvestrandiga ja 1,7% patsientidest, kes said palbotsikliibi kombinatsioonis letrosooliga.

Febriilsest neutropeeniast teatati 2% kogu kliinilise programmi raames IBRANCE’i saanud patsientidest.

Lapsed

UuringusA5481092 said 79 soliidtuumoritega, sh korduva või refraktaarse Ewingi sarkoomiga last palbotsikliibi kombinatsioonis keemiaraviga(vt lõik5.1). Palbotsikliibi ohutusprofiil laste selles populatsioonis langes kokku täiskasvanute populatsiooni kohta teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Palbotsikliibi üleannustamisel võib tekkida nii seedetrakti toksilisus (nt iiveldus, oksendamine) kui ka hematoloogiline toksilisus (nt neutropeenia); mõlemal juhul on näidustatud üldtoetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATCkood: L01EF01.

Toimemehhanism

Palbotsikliib on tsükliinsõltuvate kinaaside (Cyclin-Dependent Kinases,CDK) 4ja6 pöörduva toimega äärmiselt selektiivne inhibiitor. TsükliinD1 ja CDK4/6 on mitmetes raku jagunemiseni viivatest signaalradades allpool.

Farmakodünaamilised toimed

seost täheldatud. Sarnaselt ei ole täheldatud seost, kui uuriti vastust palbotsikliibilepatsiendi tuumorist saadud ksenografti in vivomudelitel (PDX mudelid). Saadaolevad kliinilised andmed on esitatud kliinilise efektiivuse ja ohutuse lõigus (vt lõik5.1). Südame elektrofüsioloogia

Palbotsikliibi toimet südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT intervallile (QTc) hinnati 77kaugelearenenud rinnavähigapatsiendil; selleks jälgiti ajaliselt vastavaid EKG muutusi võrreldes ravieelsete näitajatega ja vastavaid farmakokineetika andmeid. Palbotsikliib ei pikendanud soovitatava ööpäevase annuse 125mg juures (raviskeem 3/1) korrigeeritud QT intervalli kliiniliselt olulisel määral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud IIIfaasi uuring PALOMA-2: IBRANCE kombinatsioonis letrosooliga

Palbotsikliibi/letrosooli kombinatsioonravi ja platseebo/letrosooli efektiivsust võrreldi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid ER-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud rinnavähiga naised, kes ei olnud vastuvõtlikud resektsioonile või ravikavatsusega kiiritusravile või metastaatilise rinnavähiga naised, keda ei olnud varem kaugelearenenud haiguse vastu süsteemselt ravitud.

Kokku randomiseeriti 666menopausijärgses eas naist suhtes 2:1 palbotsikliibi/letrosooli ravirühma või platseebo/letrosooli ravirühma ning stratifitseeriti/jaotati haiguskolde asukoha (vistseraalne vs. mittevistseraalne), (neo)adjuvantravile järgneva ja haiguse taastekkele eelneva tuumorivaba intervalli (denovometastaatiline vs.12kuud vs.>12kuud) ning eelnevate vähkkasvaja vastaste (neo)adjuvantsete ravitüüpide (eelnev hormoonravi vs. eelneva hormoonravi puudumine) järgi. Kaugelearenenud sümptomaatilise vistseraalse ulatusega patsiendid, kellel esines lühiajaline eluohtliku tüsistuse risk (k.a raskekujuline kontrollimata efusioon [pleura-, perikardiaalne, peritoneaalne], pulmonaalne lümfangiit, ning üle 50%-line maksahaaratus), ei olnud uuringusse värbamiseks sobilikud.

Patsiendid said määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, haigusseisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilise toime, surma või nõusoleku tagasivõtmiseni, mis iganes toimus esimesena. Üleminek ühest ravirühmast teise oli keelatud.

Palbotsikliibi/letrosooli ja platseebo/letrosooli ravirühmade patsiendid olid ravieelse demograafiliste andmete ja prognostiliste tegurite osas hästi sobivad. Uuringusse registreeritud patsientide vanuse mediaan oli 62aastat (vahemikus 28...89aastat). Enne kaugelearenenud rinnavähi diagnoosi oli 48,3% patsientidest saanud keemiaravija 56,3% hormoonidevastast ravi (neo)adjuvantsetes tingimustes; 37,2% patsientidest oli eelneva, (neo)adjuvantsetes tingimustes teostatava süsteemse ravi kogemuseta. Suuremal osal patsientidest (97,4%) oli ravieelne metastaatiline haigus, 23,6% patsientidest oli ainult luukude hõlmav haigus ja 49,2% patsientidest oli vistseraalne haigus. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (Progression-Free Survival,PFS), mille hindamisel lähtus uuringuarst soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RECIST) versioonist1.1. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid objektiivne ravivastus (Objective Response,OR), kliinilise paranemise määr (Clinical Benefit Response, CBR), üldine elulemus (Overall Survival,OS), ohutus ja muutused elukvaliteedis (Quality of Life,QoL).

kogumise lõppkuupäev 31.mai 2017). Kokku täheldati 405PFS-i juhtu, vastavalt 245juhtu (55,2%) palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas ja 160juhtu (72,1%) võrdlusravirühmas. Tabelis6 on esitatud efektiivsuse andmed uuringu PALOMA-2 esialgse ja uuendatud analüüsi põhjal, mida hindasid uuringuarst ja sõltumatu ülevaataja.

Tabel6. Uuringu PALOMA-2 (ravikavatsuslik [intent-to-treat, ITT] populatsioon) efektiivsuse tulemused, mis põhinevad esmase ja uuendatud analüüsi andmetel lõppkuupäeva seisuga Progressioonivaba elulemus, uurija hinnang Sündmuste arv (%) 194 (43,7%) 137 (61,7%) 245 (55,2) 160 (72,1) PFS-i mediaan [kuud 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1) (95% CI)] Riskitiheduste suhe 0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001 0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001 [(95% CI) ja p-väärtus] Progressioonivaba elulemus, sõltumatu hinnang Sündmuste arv (%) 152 (34,2%) 96 (43,2%) 193 (43,5) 118 (53,2) PFS-i mediaan [kuud 30,5 (27,4; NE) 19,3 (16,4; 30,6) 35,7 (27,7; 38,9) 19,5 (16,6; 26,6) (95% CI)] Riskitiheduste suhe 0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532 0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012 (95% CI) ja ühepoolne p-väärtus OR*[% (95% CI)] 46,4 (41,7; 51,2) 38,3 (31,9; 45,0) 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5) OR*(mõõdetav 60,7 (55,2; 65,9) 49,1 (41,4; 56,9) 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4) haigus)[% (95% CI)] CBR*[% (95% CI)] 85,8 (82,2; 88,9) 71,2 (64,7; 77,0) 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0) N=patsientide arv; CI=usaldusvahemik; NE=ei ole võimalik hinnata; OR=objektiivne ravivastus; CBR=kliinilise paranemise määr; PFS=progressioonivaba elulemus. * Teiseste tulemusnäitajate tulemused põhinevad kriteeriumide RECIST versiooni1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. Joonisel1 on esitatud uuendatud andmetel (lõppkuupäev 31.mai 2017) põhinevad PFS-i Kaplani- Meieri kõverad.

Joonis1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ITT populatsioon) –uuring PALOMA-2 (31.mai 2017)

Andmete kogumise lõppkuupäeva 31.mai 2017 alusel täheldati riski vähenemist jätkuvalt järgmistes alarühmades: (1) kas vistseraalsete metastaasidega (HR0,62 [95%CI: 0,47; 0,81], progressioonivaba elulemuse mediaan ([mPFS] 19,3 vs.12,3kuud) või vistseraalsete metastaasideta patsiendid (HR0,50 [95%CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9kuud vs.17,0kuud) ja (2) kas ainult luukude hõlmava haigusega (HR0,41 [95%CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 vs.11,2kuud) või mitte ainult luukude hõlmava haigusega patsiendid (HR0,62[95%CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2kuud vs.14,5kuud). Sarnaselt täheldati haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas 512-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemia (HR0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4kuud vs.13,7kuud) näitas positiivset Rb valgu ekspressiooni. 51-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemiline uuring oli negatiivne Rb valgu ekspressioonile, ei olnud erinevus ravirühmades statistiliselt oluline (HR0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 vs.18,5kuud) vastavalt palbotsikliib + letrosool ning platseebo + letrosool ravimirühmades. Lisa tõhususe näitajad (OR ja aeg esimese tuumorvastuseni [time to response,TTR]), mida hinnati patsientide alarühmades vistseraalse või mittevistseraalse haigusega (põhinevad andmete kogumise lõppkuupäeva 31.mai 2017 uuendatud andmetel), on toodud tabelis7.

Tabel7. Uuringu PALOMA-2 efektiivsuse tulemused vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientidel (ITT populatsioon, andmete kogumise lõppkuupäev 31.mai 2017) OR [% (95% CI)] 59,8 46,4 36,1 31,3 TTR, mediaan [kuud 5,4 5,3 3,0 5,5 (vahemik)] (2,0; 30,4) (2,6; 27,9) (2,1; 27,8) (2,6; 22,2) N=patsientide arv; CI=usaldusvahemik; OR=objektiivne ravivastus põhineb kriteeriumide RECIST versiooni1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel; TTR=aeg esimese tuumorvastuseni Uuendatud analüüsi tegemise ajal oli mediaanne aeg randomiseerimisest kuni teise järgnenud vähivastase ravini 38,8kuud palbotsikliib + letrosool ning 28,8kuud platseebo + letrosool ravirühmas HR0,73 (95% CI: 0,58; 091).

Tabel8. PALOMA-2 (ITT populatsioon) –lõpliku üldise elulemuse tulemused Sündmuste arv (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Järelkontrollis osalenute arv (%) OS-i mediaan (kuudes [95% 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9) CI]) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† CI=usaldusvahemik * Ei ole statistiliselt oluline. †Kahepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud haiguskolde asukoha (vistseraalne vs.mittevistseraalne) alusel.

Joonis2. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) -PALOMA-2

Randomiseeritud IIIfaasi uuring PALOMA-3: IBRANCE kombinatsioonis fulvestrandiga

Palbotsikliibi/fulvestrandi kombinatsioonravi ja platseebo/fulvestrandi efektiivsust võrreldi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud rinnavähiga naised, kes ei olnud vastuvõtlikud resektsioonile või ravikavatsusega kiiritusravilevõi metastaatilise rinnavähiga naised, kelle haigus progresseerus pärast eelnevat endokriinravi (neo)adjuvantravi tingimustes või metastaasidena. Menopaus ei olnud arvestatav tegur.

Kokku randomiseeriti 521menopausieelses / menopausi eas naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse endokriinravi ajal või 12kuu möödumisel ravi lõpust või eelneva, kaugelearenenud haigusele suunatud endokriinravi jooksul või 1kuu möödumisel ravi lõpust, suhtes 2:1 palbotsikliibi/fulvestrandi või platseebo/fulvestrandi rühma ja stratifitseeriti järgmiste näitajate põhjal: dokumenteeritud tundlikkus eelneva hormoonravi suhtes, menopausi seisund uuringusse registreerumisel (menopausieelne või menopausis vs.menopausijärgne) ning vistseraalsete metastaaside esinemine. Menopausieelses / menopausi eas naised said LHRH agonist gosereliini. Kaugelearenenud / metastaatilise sümptomaatilise vistseraalse ulatusega patsiendid, kellel esines lühiajaline eluohtliku tüsistuse risk (k.a raskekujuline kontrollimata efusioon [pleura-, perikardiaalne, peritoneaalne], pulmonaalne lümfangiit, ning üle 50%-line maksahaaratus), ei olnud uuringusse värbamiseks sobilikud. Patsiendid said määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, haigusseisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilise toime, surma või nõusoleku tagasivõtmiseni, mis iganes toimus esimesena. Üleminek ühest ravirühmast teise oli keelatud.

Palbotsikliibi/fulvestrandi ja platseebo/fulvestrandi ravirühmade patsiendid olid ravieelse demograafiliste näitajate ja prognostiliste tegurite osas hästi sobivad. Uuringusse registreerunud patsientide mediaanvanus oli 57aastat (vahemikus 29...88). Igas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised,menopausijärgses eas ja neil oli dokumenteeritud tundlikkus eelnevale hormoonravile. Ligikaudu 20% patsientidest olid menopausieelses või menopausi eas. Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud süsteemset ravi ja enamik iga ravirühma patsientidest oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks keemiaravi. Rohkem kui pooltel (62%) oli ECOGPS0, 60% patsientidest olid vistseraalsed metastaasid ja 60% oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks rohkem kui

ühe kuuri hormoonravi.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud PFS; hindamisel lähtuti RECIST versioonist1.1. Toetavad PFS-analüüsid tuginesid sõltumatul kesksel radioloogilisel ülevaatusel. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OR, CBR, OS ning ohutus ja liittulemusnäitajana haigusseisundi halvenemiseni kulunud aeg (Time To Deterioration–TTD).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli uurija hinnatud PFSi pikenemine vaheanalüüside ajal, mis viidi läbi 82% plaanilistest PFSi juhtudest; tulemused ületasid eelmääratletud Haybittle-Peto efektiivsuspiiri (α=0,00135), näidates statistiliselt oluliselt pikenenud PFSi ja kliiniliselt olulist ravitoimet.Uusimad efektiivsusandmed on toodud tabelis9. Pärast 45kuu pikkust mediaanset jälgimisaega tehti 310sündmuse (60% randomiseeritud patsientidest) põhjal lõplik OS-i analüüs. Palbotsikliibi pluss fulvestrandi rühmas täheldati platseebo pluss fulvestrandiga võrreldes 6,9-kuulist mediaanse OS-i erinevust. See tulemus ei ole eelnevalt määratletud olulisuse piirväärtuse (0,0235, ühepoolne) järgi statistiliselt oluline. Platseebo pluss fulvestrandi rühmas said 15,5% randomiseeritud patsientidest progresseerumise järgselt ravina palbotsikliibi ja muid CDK inhibiitoreid.

Uuringus PALOMA-3 uuringuarsti hinnatud PFS-i ja lõplikuOS-i andmed on esitatud tabelis9. Asjassepuutuvad Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel3 ja4.

OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mõõdetav haigus)[% (95% CI)] 33,7 (28,1;39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (andmete kogumise lõppkuupäeva 13. aprill 2018 seisuga) Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† 0,814 (0,644; 1,029) CBR=kliinilise paranemise määr; CI=usaldusvahemik; N=patsientide arv; OR=objektiivne ravivastus. Teiseste tulemusnäitajate tulemused põhinevad kriteeriumide RECIST versiooni1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. * Ei ole statistiliselt oluline. †Ühepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud vistseraalsete metastaaside ja tundlikkuse alusel eelnevale endokriinravile.

Joonis3. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ITT populatsioon) –uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 23.oktoober 2015)

Haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist täheldati kõigis palbotsikliibi/fulvestrandi ravirühma patsientide individuaalsetes alarühmades, mille määratlemisel lähtuti stratifitseerimisteguritest ja ravieelsetest näitajatest. Seda täheldati menopausieelses ja menopausi eas naistel (HR0,46 [95%CI: 0,28...0,75]), menopausijärgses eas naistel (HR0,52 [95%CI: 0,40...0,66]), vistseraalsete metastaasidega patsientidel (HR0,50 [95%CI: 0,38...0,65]) ja vistseraalsete metastaasideta patsientidel (HR0,48 [95%CI: 0,33...0,71]). Kasu täheldati ka sõltumata metastaasiravi eelnevate raviskeemide arvust nii 0 (HR0,59 [95% CI: 0,37...0,93]), 1 (HR0,46 [95% CI: 0,32...0,64]), 2 (HR0,48 [95% CI: 0,30...0,76]) kui ka ≥3raviskeemi puhul (HR0,59 [95% CI: 0,28...1,22]). Joonis4. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) –uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 13.aprill 2018)

Lisa tõhususe näitajad (OR ja TTR), mida hinnati vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades, on toodud tabelis10.

Tabel10. Uuringu PALOMA-3 efektiivsuse tulemused vistseraalse või mittevistseraalse haigusega (ITT populatsioon) OR [%, (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 TTR, mediaan [kuud 3,8 5,4 3,7 3,6 (vahemik)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) N=patsientide arv; CI=usaldusvahemik; OR=objektiivne ravivastus põhineb kriteeriumide RECIST versiooni1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel; TTR=aeg esimese tuumorvastuseni Patsientide teatatud sümptomeid hinnati Euroopa Uuringute ja Vähiravi Organisatsiooni (European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC) elukvaliteedi küsimustiku QLQ-C30 ja selle rinnavähi mooduli EORTC QLQ-BR23 põhjal. Kokku 335patsienti palbotsikliibi/fulvestrandi ravirühmast ja 166patsienti fulvestrandi monoteraapia rühmast täitsid küsimustiku enne ravi algust ja vähemalt ühel raviaegsel visiidil.

Haigusseisundi halvenemiseni kulunud aeg eelmääratleti kui aeg ravi algusest valu sümptomiskooride esmakordse suurenemiseni ≥10 punkti võrra ravieelsetest näitajatest. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile leevendas sümptomeid, pikendades valusümptomite süvenemiseni kulunud aega märkimisväärselt võrreldes platseebo/fulvestrandi kombinatsiooniga (mediaan 8,0kuud vs.2,8kuud, HR=0,64 [95% CI 0,49; 0,85]; p<0,001).

Lapsed

UuringuA5481092 avatud randomiseeritud IIfaasi osas võrreldi palbotsikliibi ja irinotekaani (IRN) ning temosolomiidi (temozolomide, TMZ) kombinatsiooni efektiivsust ainult IRN-i ja TMZ kasutamisega korduva või refraktaarse Ewingi sarkoomiga lastel (vanuses 2…<18aastat) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…20aastat), kellel standardravi ei olnud teostatav.

Eelmääratletud vaheanalüüs tehti 33 sündmustevaba elulemuse juhu (54osalejast 61,1%) põhjal. Võrreldes ainult IRN-i+TMZ kasutamisega oli palbotsikliibi+IRN-i+TMZ puhul täheldatud HR2,03 (95%CI: 0,902; 4,572; stratifitseeritud ühepoolne p-väärtus=0,9621).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama IBRANCE’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnakartsinoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Palbotsikliibi farmakokineetikat kirjeldati soliidtuumoriga, sh kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel. Imendumine

Palbotsikliibi keskmine C saavutatakse üldjuhul 6...12tunni (T ) möödumisel suukaudsest manustamisest. Palbotsikliibi keskmine absoluutne biosaadavus pärast 125mg suukaudset annust on 46%. Annusevahemikus 25...225mg suurenevad AUC ja C üldjuhul proportsionaalselt annusega. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 8päeva jooksul pärast korduvat manustamist sagedusega üks kord ööpäevas. Korduval manustamisel sagedusega ükskord ööpäevas on palbotsikliibi akumulatsioonimäära mediaan 2,4 (vahemikus 1,5...4,2).

Toidu mõju

Tühja kõhuga oli ligikaudu 13% populatsioonist palbotsikliibi imendumine väga aeglane ja ekspositsioon väga madal. Söömine suurendas palbotsikliibi ekspositsiooni selles populatsiooni väikeses alarühmas, kuid see ei mõjutanud palbotsikliibi ekspositsiooni ülejäänud populatsioonis kliiniliselt olulisel määral. Võrreldes öise paastumise järgselt manustatud palbotsikliibiga suurenes palbotsikliibi AUC ja C pärast suure rasvasisaldusega toidukorda vastavalt 21% ja 38%, pärast inf max vähese rasvasisaldusega toidukorda vastavalt 12% ja 27% ning pärast mõõduka rasvasisaldusega toidukorda vastavalt 13% ja 24%. Toitu anti kõigil kolmel juhul 1tund enne ja 2tundi pärast palbotsikliibi manustamist. Lisaks muule vähendas söömine märkimisväärselt palbotsikliibi inter-ja intraindividuaalset varieeruvust. Nendest tulemustest lähtuvalt tuleb palbotsikliibi võtta koos toiduga (vt lõik4.2). Jaotumine Invitroseondus palbotsikliib inimese plasmavalkudega ~85% ulatuses, sõltumata kontsentratsioonist. Palbotsikliibi keskmine seondumata fraktsioon (f ) inimese plasmas suurenes in vivoneerufunktsiooni kahjustuse raskusastme tõustes astmeliselt. Inimese plasmas in vivosisalduva palbotsikliibi keskmise f ja neerufunktsiooni kahjustuse raskusastme vahelise seose osas ei täheldatud selget suundumust. u Palbotsikliibi omastamine inimese hepatotsüütide poolt in vitro toimus peamiselt läbi passiivse difusiooni. Palbotsikliib ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. Biotransformatsioon Invitroja invivouuringud on näidanud, et inimestel metaboliseerub palbotsikliib valdavalt maksas. Pärast [14C]palbotsikliibi ühekordse 125mg annuse suukaudset manustamist inimestele olid palbotsikliibi suurimad peamised metaboliseerumisteed oksüdeerumine ja sulfoneerumine; vähemtähtsad kõrvalteed olid atsüülimine ja glükuroniseerimine. Palbotsikliib oli peamine tsirkuleeriv ravimist pärinev aine plasmas.

Suurem osa preparaadist eritus metaboliitidena. Väljaheites oli olulisim ravimiga seotud koostisaine palbotsikliibi sulfamiinhappe konjugaat, mis moodustas 25,8% manustatud annusest. Invitrouuringud inimese hepatotsüütide, maksa tsütosoolsete ja S9 fraktsioonide ning rekombinantsete sulfotransferaasi (Sulfotransferase,SULT) ensüümidega näitasid, et palbotsikliibi metabolism toimub peamiselt CYO3A ja SULT2A1 vahendusel.

Eritumine

Kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel oli palbotsikliibi geomeetriline keskmine näiv kliirens pärast suukaudset manustamist 63l/h ja plasma eritumise keskmine poolväärtusaeg 28,8tundi. Kuuel tervel meessoost uuringus osalejal, kellele anti ühekordne suukaudne annus [14C]palbotsikliibi, eritus 92% (mediaan) kogu manustatud radioaktiivsest annusest 15päeva jooksul, peamine eritumistee oli väljaheide (74% annusest) ning 17% eritus uriiniga. Väljaheite ja uriiniga eritus muutumatul kujul vastavalt 2% ja 7% manustatud palbotsikliibi annusest. Invitroei ole kliiniliselt olulistes annustes manustatud palbotsikliib CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6 inhibiitor ega CYP1A2, 2B6, 2C8 ja 3A4 indutseerija.

Invitrohinnangute põhjal võib kliiniliselt olulistes annustes manustatud palbotsikliib vähesel määral inhibeerida orgaaniliste aniooni transporterite (Organic Anion Transporter,OAT)1, OAT3, orgaaniliste katiooni transporterite (Organic Cation Transporter, OCT)2, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (Organic Anion Transporting Polypeptide,OATP)1B1, OATP1B3 ja sapisoolade väljavoolupumba (Bile Salt Export Pump,BSEP) toimet.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal 183vähihaigelpatsiendil läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringus (50meessoost ja 133naissoostpatsienti vanusevahemikus 22...89aastat ja kehakaalu vahemikus 38...123kg) ei mõjutanud sugu palbotsikliibi ekspositsiooni ning vanusel ja kehakaalul oli palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt ebaoluline toime. Lapsed Korduvate või refraktaarsete soliidtuumoritega lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel oli palbotsikliibi ekspositsioon sarnane kõigis vanuserühmades (vanuses ≤6aastat, >6…<12aastat, ≥12…<18aastat ja ≥18aastat) annusevahemikus 55…95mg/m2(kehapindala järgi normaliseeritud palbotsikliibi annused) manustatuna suu kaudu üks kord ööpäevas 1. kuni 14.päevani, millele järgnes 7ravita päeva. Palbotsikliibi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli lastele 75mg/m2 annuse üks kord ööpäevas manustamisel sarnane täiskasvanutele heaks kiidetud 125mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas (manustatuna 1. kuni 21.päevani, millele järgnes 7ravita päeva) täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata AUC ) vähenes kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassA) uuritavatel normaalse inf maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes 17% ning suurenes mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassB) uuritavatel ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassC) uuritavatel vastavalt 34% ja 77%. Normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata C ) kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 7%, 38% ja 72% suurem. Lisaks, tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183 patsienti, kellest 40olid National Cancer Institute(NCI) klassifikatsiooni alusel kerge maksafunktsiooni kahjustusega (üldbilirubiin ≤normi ülemine piir (ULN) ja aspartaadi aminotransferaas(ASAT) >ULN või üldbilirubiin >1,0...1,5×ULN ja mis tahes ASAT), ei mõjutanud kerge maksafunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Neerufunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et palbotsikliibi koguekspositsioon (AUC ) suurenes kerge neerufunktsiooni kahjustusega (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (30ml/min≤CrCl<60ml/min) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl<30ml/min) uuritavatel normaalse neerufunktsiooniga (CrCl≥90ml/min) uuritavatega võrreldesvastavalt 39%, 42% ja 31%. Normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne palbotsikliibi ekspositsioon (C ) kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 17%, 12% ja 15% suurem. Lisaks, tuginedes populatsioonifarmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183patsienti, kellest 73olid kerge neerufunktsiooni kahjustusega ja 29 mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega, ei mõjutanud kerge ja mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole palbotsikliibi farmakokineetikat uuritud. Rahvus Tervete vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuringus olid palbotsikliibi parameetrite AUC ja C väärtused pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist jaapanlastest uuringus osalejatel max mitteasiaatidest uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 30% ja 35% kõrgemad. Seda tulemust ei saadud siiski järjekindlalt edasistes rinnavähiga jaapanlastest või asiaatidest patsientidega läbi viidud uuringutes pärast mitme annuse manustamist. Asiaatidest ja mitteasiaatidest uuritavate populatsioonides kogutud kumulatiivsete farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse andmete alusel ei ole asiaatidest patsientide puhul annuse kohandamise kaalumine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast ühekordset ja/või korduvat manustamist hõlmasid esmased leiud sihtorganites rottidel ja koertel hemato-lümfopoeetilisi toimeid ning mõju isasloomade reproduktsiooniorganiteleja ainult rottidel toimeid luukoele ja aktiivselt kasvavatele lõikehammastele. Neid süsteemse toksilisuse ilminguid täheldati üldjuhul kliiniliselt olulistel, AUC-l põhinevatel ekspositsioonidel. 12-nädalase ravimivaba perioodiga tõestati hemato-lümfopoeetiliste toimete ja isasloomade reproduktsiooniorganitele ning lõikehammastele avaldunud toimete osaline kuni täielik pöörduvus, samas luukoele avaldunud toimed olid mittepöörduvad. Lisaks sellele tuvastati telemeetriga hinnatud koertel inimeste kliinilisest ekspositsioonist ≥4-kordsetel, C -il põhinevatel annustel kardiovaskulaarseid toimeid (korrigeeritud QT [QTc] intervalli pikenemine, südame löögisageduse aeglustumine, RR-intervalli pikenemine ja süstoolse vererõhu tõus). Kartsinogeensus Palbotsikliibi kartsinogeensust hinnati 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel ja 2-aastases uuringus rottidel. Transgeensetel hiirtel ei tuvastatud palbotsikliibi kasutamisel kartsinogeensust kuni annuseni 60mg/kg ööpäevas (täheldatavat toimet mitteavaldav tase[no observed effect level, NOEL] oli ligikaudu 11korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus). Palbotsikliibiga seotud kasvajaliste leidude hulka rottidel kuulus kesknärvisüsteemi mikrogliia rakkude kasvajate esinemissageduse suurenemine isastel rottidel annusega 30mg/kg ööpäevas. Emastel rottidel ei täheldatud kasvajalisi muutusi ühegi annusega kuni 200mg/kg ööpäevas. Palbotsikliibiga seotud kartsinogeensuse NOEL oli isas-ja emasloomadel vastavalt 10mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) ja 200mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus). Isastel rottidel täheldatud kasvajaliste leidude asjakohasus inimesele ei ole teada.

Genotoksilisus

Bakteriaalse pöördmutatsiooni testi (Amesi test) andmeil ei olnud palbotsikliib mutageenne ega indutseerinud struktuurseid kromosoomi aberratsioone invitroinimese lümfotsüütide kromosoomi aberratsiooni uuringus.

Annustes ≥100mg/kg ööpäevas indutseerispalbotsikliib aneugeense mehhanismi vahendusel hiina hamstri munasarjarakkude mikrotuumasid invitroja isaste rottide luuüdi. Aneugeensuse täheldatava toime mitteavaldavale tasemele(No Observed Effect Level,NOEL) vastav ekspositsioon loomadel oli ligikaudu 7korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Fertiilsuse kahjustus

Palbotsikliib ei avaldanud toimet emaste rottide paaritumisele ega fertiilsusele annustes kuni 300mg/kg ööpäevas (ligikaudu 3korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) ning korduv toksilisuse uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid emasloomade reproduktiivkudedele annustes kuni 300mg/kg ööpäevas (rottidel) ega 3mg/kg ööpäevas (koertel) (vastavalt ligikaudu 5 ja 3korda suuremad annused kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus).

Rottidel ja koertel tuvastatud mittekliiniliste leidude põhjal arvatakse, et palbotsikliib võib kahjustada meeste reproduktiivsust ja fertiilsust. Munandites, munandimanustes, eesnäärmes ja seemnepõiekestes tuvastatud, palbotsikliibiga seotud leiud olid muu hulgas suguelundi kaalulangus, atroofia või degeneratsioon, hüpospermia, rakujäägid tuubulites, spermatosoidide liikuvuse aeglustumine ja väiksem tihedus ning vähenenud sekretsioon. Neid leide täheldati rottidel ja/või koertelvastavalt ≥9-kordsetes või subterapeutilistes annustes võrreldes AUC-l põhineva inimese kliinilise annusega. Meessuguorganitele avaldunud kahjuliku toime osalist pöördumist täheldati rottidel pärast 4-nädalast ravivaba perioodi ja koertel pärast 12-nädalast ravivaba perioodi. Vaatamata neile leidudele meessuguorganites puudus ravimil toime isaste rottide paaritumisele või fertiilsusele prognoositavatel kontsentratsioonidel, mis on 13korda suuremad kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Arengutoksilisus

Palbotsikliib on rakutsükli reguleerimises osalevate tsükliinisõltuvate kinaaside4ja6 pöörduv inhibiitor. Seetõttu võib see raseduse ajal kasutamisel kahjustada loodet. Tiinetel loomadel oli palbotsikliib lootetoksiline. Rottidel täheldati annustel ≥100mg/kg ööpäevas skeleti arenguhäirete (ribi teke seitsmenda kaelalüli juurde) sagenemist. Emasloomale toksilistes annustes 300mg/kg ööpäevas (3korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) täheldati rottidel loote kehakaalu langust. Samuti sagenesid skeleti arenguhäired, sh emasloomale toksilistes annustes 20mg/kg ööpäevas (4korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) küülikutel täheldatud väikeste varbalülide teke esijäsemetel. Loote tegelikku ekspositsiooni ja ravimi platsentabarjääri ületamist ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükivärv

Šellak Titaandioksiid (E171) Ammooniumhüdroksiid (28%-line lahus) Propüleenglükool Simetikoon

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/PVC-Al blisterribad 7 kapsliga (üks kapsel igas pesas). Iga pakend sisaldab 21kõvakapslit (3blisterriba igas pakendis) või 63kõvakapslit (9blisterriba igas pakendis).

PP sulguriga HDPE pudelid 21kõvakapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

IBRANCE75mg kõvakapslid EU/1/16/1147/001 EU/1/16/1147/002 EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100mg kõvakapslid EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/004 EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125mg kõvakapslid EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/006 EU/1/16/1147/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. november 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE75mg õhukese polümeerikattega tabletid IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75mg palbotsikliibi.

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg palbotsikliibi.

IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg palbotsikliibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused, 10,3mm, helelillad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „Pfizer“ ja teisel küljel „PBC75”.

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Ovaalsed, 15,0x8,0 mm, rohelised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „Pfizer“ ja teisel küljel „PBC100”.

IBRANCE 125mg õhukesepolümeerikattega tabletid Ovaalsed, 16,2x8,6 mm, helelillad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „Pfizer“ ja teisel küljel „PBC125”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

IBRANCE on näidustatud kasutamiseks hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor2 (HER2)-negatiivse, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi ravis:

kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga;
kombinatsioonis fulvestrandiga naistel, kes on varemendokriinravi saanud (vt lõik5.1).

Menopausieelses või menopausi eas naistel tuleb endokriinravi kombineerida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi IBRANCE’iga tohib alustada ja juhendada ainult vähivastaste ravimpreparaatide kasutamiskogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 125mg palbotsikliibi üks kord ööpäevas 21järjestikusel päeval, millele järgneb 7-päevane ravimivaba periood (raviskeem 3/1). Täistsükli kestus on seega 28päeva. Ravi IBRANCE’iga tuleb jätkata seni, kuni patsient saab ravimist kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Palbotsikliibiga koosmanustamisel tuleb aromataasi inhibiitorit manustada ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud raviskeemi kohaselt. Menopausieelses / menopausi eas naistel tuleb palbotsikliibi ja aromataasi inhibiitori kombinatsioonravi alati kombineerida LHRH agonistiga (vt lõik4.4).

Patsiente tuleb juhendada võtma annuseid iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui patsient oksendab või jätabannuse vahele, ei tohi sel päeval lisaannust võtta. Järgmine määratud annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Annuste kohandamine IBRANCE’i annuse kohandamisel tuleb lähtuda individuaalsest ohutusest ja taluvusest.

Täisvereanalüüsi andmeid tuleb jälgida enne ravi algust IBRANCE’iga, iga tsükli alguses ja esimese kahe tsükli 15.päeval, ning vastavalt kliinilisele vajadusele.

IBRANCE’iga ravi saamiseks on soovitatavad järgmised näitajad: neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Counts,ANC) ≥1000/mm3ja trombotsüütide arv ≥50000/mm3.

Tabel2. IBRANCE’i annuse kohandamine ja määramine –hematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. 3a.aste Tsükli 1.päev

3.aste, ANCb Mis tahes ajahetkel (<1000...500/mm3) koos Peatada IBRANCE’i võtmine, kuni seisund taandub ≤2.astmele. palaviku ≥38,5ºC ja/või Jätkata järgmise madalama annusega. infektsiooniga 4a.aste Mis tahes ajahetkel Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist4.0. ANC=neutrofiilide absoluutarv; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)–kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid; LLN (Lower Limit of Normal) –normväärtuse alumine piir. a. Tabel rakendub kõigile hematoloogilistele kõrvaltoimetele v.a lümfopeenia (v.a juhul, kui lümfopeenia teket seostatakse kliiniliste episoodidega, nt oportunistlikud infektsioonid). b. ANC: 1.aste: ANC<LLN...1500/mm3; 2.aste: ANC 1000...<1500/mm3; 3.aste:ANC 500...<1000/mm3; 4.aste:ANC<500/mm3. Tabel3. IBRANCE’i annuse kohandamine ja määramine –mittehematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. ≥3.astme mittehematoloogiline toksilisus Peatada ravi, kuni sümptomid taanduvad: (kui püsib vaatamata ravile)  ≤1.astmele; Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist4.0. CTCAE–kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid. Ravi IBRANCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske interstitsiaalse kopsuhaigusega (interstitial lung disease, ILD) / pneumoniidiga patsientidel (vt lõik4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥65aastat ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassAja B) patsientidel ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassC)

patsientide puhul on IBRANCE’i soovitatav annus raviskeemi3/1 korral 75mg üks kord ööpäevas (vt lõigud4.4 ja 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [Creatinine Clearance, CrCl] ≥15ml/min) patsientidel ei ole IBRANCE’i annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi vajavate patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal, mistõttu soovitusi annustamise kohta ei ole selle patsientide populatsiooni puhul võimalik anda (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub IBRANCE’i asjakohane kasutus lastel rinnakartsinoomi raviks. IBRANCE’i efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses <18aastat ei ole tõestatud.Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

IBRANCE on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik5.2). Palbotsikliibi ei tohi võtta koos greipfruudi ega greibimahlaga (vt lõik4.5).

IBRANCE’i tabletid tuleb tervelt alla neelata (neid ei tohi närida, purustada egaenne allaneelamist poolitada). Tablette, mis on katki, mõranenud või mille terviklikkus on mis tahes muul viisil kahjustatud, ei tohi alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna sisaldavate preparaatide kasutamine (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausieelses / menopausi eas naised

Kriitiline vistseraalne haigus

Palbotsikliibi efektiivsust ja ohutust pole uuritud kriitilise vistseraalse haigusega patsientidel (vt lõik5.1). Hematoloogilised häired

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit

IBRANCE’iga ravitavatel patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev ILD ja/või pneumoniit, kui seda kasutada kombinatsioonis endokriinraviga.

Kõigis kliinilistes uuringutes kokku (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) esines IBRANCE’iga ravitud patsientidest 1,4%-l mis tahes raskusastmega ja 0,1%-l 3.raskusastmega ILD-d/pneumoniiti;

4.raskusastmega või surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud. Turuletulekujärgselt on täheldatud ILD/pneumoniidi täiendavaid juhtusid, sealhulgas on teatatud surmajuhtudest (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidileviitavate kopsusümptomite suhtes (nt hüpoksia, köha, düspnoe). Uute või süvenenud respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel on ILD/pneumoniidi kahtlus, tuleb ravi IBRANCE’iga kohe katkestada ja patsiendi seisundit hinnata. Ravi IBRANCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske ILD või pneumoniidiga patsientidel (vt lõik4.2).

Infektsioonid

IBRANCE võib ravimi müelosupressiivse toime tõttu muuta patsiendid vastuvõtlikuks infektsioonidele.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida meditsiiniliselt sobival viisil (vt lõik4.2).

Arstid peavad nõustama patsiente viivitamatult teatama mis tahes palavikuepisoodidest.

Venoosne trombemboolia

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb IBRANCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud4.2ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb IBRANCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud4.2ja 5.2).

Samaaegne ravi CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega Tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad põhjustada suurenenud toksilisust (vt lõik4.5). Palbotsikliibravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist. Koosmanustamist võib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riskide hoolikat hindamist. Kui koosmanustamine tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on möödapääsmatu, vähendage IBRANCE’i annust 75mg üks kord ööpäevas. Tugeva inhibiitori kasutamise lõpetamisel tuleb IBRANCE’i annust suurendada (pärast inhibiitori 3...5poolväärtusaja möödumist) enne tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise alustamist manustatud annusele (vt lõik4.5).

CYP3A indutseerijate koosmanustamine võib põhjustada palbotsikliibi ekspositsiooni langust, mis omakorda võib viia ravimi efektiivsuse vähenemiseni. Seetõttu tuleb vältida palbotsikliibi koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Palbotsikliibi koosmanustamisel mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik4.5).

Rasestumisvõimelised naised või nende partnerid

Rasestumisvõimelised naised või rasestumisvõimeliste naiste partnerid peavad IBRANCE’iga ravi ajal kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palbotsikliib metaboliseerub peamiselt CYP3A ja sulfotransferaasi (SULT) ensüümi SULT2A1 vahendusel. Invivo on palbotsikliib nõrk ajast sõltuv CYP3A inhibiitor.

Teiste ravimite toime palbotsikliibi farmakokineetikale

Mõõdukate ja nõrkade CYP3A inhibiitorite kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Prootonpumba inhibiitori (PPI) rabeprasooli mitme annuse koosmanustamine IBRANCE’i ühe 125mg tabletiga tühja kõhu tingimustes ei avaldanud palbotsikliibi imendumise kiirusele ega ulatusele mingit toimet võrreldes IBRANCE’i ühe 125mg tableti eraldi manustamisega. Kuna H2-retseptori antagonistid ja paiksed antatsiidid avaldavad mao happelisusele nõrgemat toimet kui PPId, ei ole tõenäoline, et H2-retseptori antagonistid või paiksed antatsiidid avaldavad palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist toimet.

Palbotsikliibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus) annuste vähendamine, kuna IBRANCE võib nende ravimite ekspositsiooni suurendada. Palbotsikliibi ja letrosooli vahelised ravimite koostoimed

Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu ravimitevaheliste koostoimete hindamisandmete põhjal palbotsikliibi ja letrosooli koosmanustamisel ravimite koostoimeid ei ilmnenud.

Tamoksifeenitoime palbotsikliibi ekspositsioonile

Palbotsikliibi ja fulvestrandi vahelised ravimite koostoimed

Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu andmete põhjal palbotsikliibi ja fulvestrandi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid ei ilmnenud.

Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelised ravimite koostoimed

Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelisi ravimite koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik4.6).

Invitrouuringud transporteritega

Palbotsikliibi ja statiinide koostoimed

Palbotsikliibi kooskasutaminestatiinidega, mis on CYP3A4 ja/või BCRP substraadid, võib statiinide kontsentratsiooni suurenemise tõttu plasmas suureneda rabdomüolüüsi tekkerisk. Pärast palbotsikliibi koosmanustamistsimvastatiini või atorvastatiiniga on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Seda ravimit saavad rasestumisvõimelised naised või nende meessoost partnerid peavad ravi kestel ja vähemalt 3nädalat (naised) või 14nädalat (mehed) pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltbarjääri meetod) (vt lõik4.5). Rasedus

Imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IBRANCE mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib IBRANCE põhjustada väsimust ja patsiendid peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes palbotsikliibi saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud (≥20%) mis tahes raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, infektsioonid, leukopeenia, väsimus, iiveldus, stomatiit, aneemia, diarröa, alopeetsia ja trombotsütopeenia. Palbotsikliibi kõige sagedamini teatatud (≥2%) ≥3.astme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, väsimus ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis IBRANCE’i saanud patsientidest 38,4%-l tuli kõrvaltoimete tõttu annust vähendada või kohandada. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis IBRANCE’i saanud patsientidest 5,2%-l tuli kõrvaltoimete tõttu ravi lõplikult ära jätta.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis5 antakse ülevaade kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalletest laborianalüüside tulemustes.

Tabel4. Kõrvaltoimed kolme randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt (N=872) ja turuletulekujärgsel kasutamisel Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed 3.aste 4.aste Eelistermina n(%) n(%) n(%) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1) Leukopeeniad 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) Aneemiae 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) Trombotsütopeeniaf 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) Sage Febriilne neutropeenia 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2) Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0) Närvisüsteemi häired Sage Maitsetundlikkuse häired 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kahjustused Sage Hägune nägemine 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0) Pisaravoolu suurenemine 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kuivus 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Vaskulaarsed häired Sage Venoosne trombembooliaj 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0) ILD/pneumoniiti 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Seedetrakti häired Väga sage Stomatiitg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0) Iiveldus 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0) Kõhulahtisus 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0) Oksendamine 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööveh 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopeetsia 234 (26,8) N/A N/A Kuiv nahk 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Sage Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Aeg ajalt Naha erütematoosne luupus 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Multiformne erüteem 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2) Asteenia 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1) Palavik 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0) Uuringud Väga sage Suurenenud ALAT 92 (10.6) 18 (2,1) 1 (0,1%) Suurenenud ASAT 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0%) Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2)

Tabel4. Kõrvaltoimed kolme randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt (N=872) ja turuletulekujärgsel kasutamisel Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed 3.aste 4.aste Eelistermina n(%) n(%) n(%) ALAT=alaniini aminotransferaas; ASAT=aspartaadi aminotransferaas; ILD=interstitsiaalne kopsuhaigus; N/n=patsientide arv; N/A=pole kohaldatav. a. Eelisterminid on loetletud MedDRA versiooni 17.1kohaselt. b. Infektsioonid hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid” kuuluvaid eelistermineid. c. Neutropeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine. d. Leukopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. e. Aneemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: aneemia, hemoglobiini (taseme) langus e, hematokriti langus. f. Trombotsütopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine. g. Stomatiit hõlmab järgmiseid eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suuhaavandid, limaskestade põletik, valu suus, orofarüngaalsed vaevused, orofarüngaalne valu, stomatiit. h. Lööve hõlmab järgmiseid eelistermineid: lööve, makulopapulaarne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. i. ILD/pneumoniit hõlmab mis tahes teatatud eelistermineid, mis kuuluvad MedDRA interstitsiaalse kopsuhaiguse (kitsas tähenduses) standarditud päringusse. j. Venoosne trombemboolia hõlmab järgmisi eelistermineid: kopsuemboolia, emboolia, süvaveeni tromboos, perifeerne emboolia, tromboos. Tabel5. Kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes(N=872) Kõrvalekalded Kõik 3.aste 4.aste Kõik 3.aste 4.aste laborianalüüside raskusast (%) (%) raskusast (%) (%) tulemustes med med Leukotsüütide hulga 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 vähenemine Neutrofiilide hulga 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 vähenemine Vere kreatiniinisisalduse 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 suurenemine Aneemia 80,1 5,6 N/A 42,1 2,3 N/A Trombotsüütide hulga 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0 vähenemine Suurenenud ASAT 55,5 3,9 0,0 43,3 2,1 0,0 Suurenenud ALAT 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0,0 ASAT=aspartaadi aminotransferaas; ALAT=alaniini aminotransferaas; N=patsientide arv; N/A=pole kohaldatav Märkus. Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalde raskusastet hinnatakse National Cancer Institute(NCI) kriteeriumide CTCAE versiooni4.0 kohaselt. * letrosool või fulvestrant Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kokku teatati mis tahes raskusastme neutropeeniast IBRANCE’iga ravi saanute hulgast 716patsiendil (82,1%) (sõltumata ravikombinatsioonist), 3.astme neutropeeniast teatati 500patsiendil (57,3%) ja 4.astme neutropeeniast 97patsiendil (11,1%) (vt tabel4). Mediaanne aeg mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini oli kolme randomiseeritud kliinilise uuringu lõikes 15päeva (12...700päeva) ja ≥3.astme neutropeenia mediaanne kestus oli 7päeva.

Febriilsest neutropeeniast teatati 0,9% patsientidest, kes said IBRANCE’i kombinatsioonis fulvestrandiga ja 1,7% patsientidest, kes said palbotsikliibi kombinatsioonis letrosooliga. Febriilsest neutropeeniast teatati 2% kogu kliinilise programmi raames IBRANCE’i saanud patsientidest.

Lapsed

UuringusA5481092 said 79 soliidtuumoritega, sh korduva või refraktaarse Ewingi sarkoomiga, last palbotsikliibi kombinatsioonis keemiaraviga(vt lõik5.1). Palbotsikliibi ohutusprofiil laste selles populatsioonis langes kokku täiskasvanute populatsiooni kohta teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikestkõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATCkood: L01EF01.

Toimemehhanism

Farmakodünaamilised toimed

Palbotsikliib inhibeerib CDK4/6 ja piirab seega raku jagunemist, blokeerides raku progresseerumist rakutsükli faasistG1 faasiS. Palbotsikliibi testimisel molekulaarselt kirjeldatud rinnavähi rakuliinide paneelis tuvastati ravimi kõrge aktiivsus luminaalsete rinnavähkide, eriti ER-positiivsete rinnavähkide vastu. Rakuliinides näidati, et retinoblastoomi (Rb) kadu oli seotud palbotsikliibi aktiivuse kaoga. Siiski ei ole värskete tuumoriproovidega jätku-uuringus RB1 ekspressiooni ja tuumorvastuse vahelist seost täheldatud. Sarnaselt ei ole täheldatud seost, kui uuriti vastust palbotsikliibilepatsiendi tuumorist saadud ksenografti in vivomudelitel (PDX mudelid). Saadaolevad kliinilised andmed on esitatud kliinilise efektiivuse ja ohutuse lõigus (vt lõik5.1). Südame elektrofüsioloogia

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud IIIfaasi uuring PALOMA-2: IBRANCE kombinatsioonis letrosooliga Palbotsikliibi/letrosooli kombinatsioonravi ja platseebo/letrosooli efektiivsust võrreldi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid ER-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud rinnavähiga naised, kes ei olnud vastuvõtlikud resektsioonile või ravikavatsusega kiiritusravile või metastaatilise rinnavähiga naised, keda ei olnud varem kaugelearenenud haiguse vastu süsteemselt ravitud.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (Progression-Free Survival,PFS), mille hindamisel lähtus uuringuarst soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RECIST) versioonist1.1. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid objektiivne ravivastus (Objective Response,OR), kliinilise paranemise määr (Clinical Benefit Response, CBR), üldine elulemus (Overall Survival,OS), ohutus ja muutused elukvaliteedis (Quality of Life,QoL).

Andmete kogumise lõppkuupäeva 26.veebruar 2016 seisuga saavutas uuring eesmärgi esmase tulemusnäitaja (PFS) parandamise osas. Täheldatud riskitiheduste suhe (Hazard Ratio,HR) oli 0,576 (95% usaldusvahemik [Confidence Interval,CI]: 0,46; 0,72) palbotsikliibi/letrosooli kasuks; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti (log-rank test) ühepoolne p-väärtus oli <0,000001. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate uuendatud analüüs tehti pärast täiendavat 15-kuulist järelkontrolli (andmete kogumise lõppkuupäev 31.mai 2017). Kokku täheldati 405PFS-i juhtu, vastavalt 245juhtu (55,2%) palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas ja 160juhtu (72,1%) võrdlusravirühmas. Tabelis6 on esitatud efektiivsuse andmed uuringu PALOMA-2 esialgse ja uuendatud analüüsi põhjal, mida hindasid uuringuarst ja sõltumatu ülevaataja.

Ravitoime uuringusisese järjepidevuse uurimiseks viidi läbi seeria eelmääratletud alarühma PFS-i analüüse, kus tugineti prognostilistele teguritele ja ravieelsetele näitajatele. Haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist täheldati palbotsikliibi/letrosooli kasuks kõigis ravirühma patsientide individuaalsetes alarühmades, mille määratlemisel lähtuti esmases ja uuendatud analüüsis stratifitseerimisteguritest ja ravieelsetest näitajatest. Andmete kogumise lõppkuupäeva 31.mai 2017 alusel täheldati riski vähenemist jätkuvalt järgmistes alarühmades: (1) kas vistseraalsete metastaasidega (HR0,62 [95%CI: 0,47; 0,81], progressioonivaba elulemuse mediaan ([mPFS] 19,3 vs.12,3kuud) või vistseraalsete metastaasideta patsiendid (HR0,50 [95%CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9kuud vs.17,0kuud) ja (2) kas ainult luukude hõlmava haigusega (HR0,41 [95%CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 vs.11,2kuud) või mitte ainult luukude hõlmava haigusega patsiendid (HR0,62[95%CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2kuud vs.14,5kuud). Sarnaselt täheldati haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas 512-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemia (HR0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4kuud vs.13,7kuud) näitas positiivset Rb valgu ekspressiooni. 51-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemiline uuring oli negatiivne Rb valgu ekspressioonile, ei olnud erinevus ravirühmades statistiliselt oluline (HR0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 vs.18,5kuud) vastavalt palbotsikliib + letrosool ning platseebo + letrosool ravimirühmades.

Lisa tõhususe näitajad (OR ja aeg esimese tuumorvastuseni [time to response,TTR]), mida hinnati patsientide alarühmades vistseraalse või mittevistseraalse haigusega (põhinevad andmete kogumise lõppkuupäeva 31.mai 2017 uuendatud andmetel), on toodud tabelis7.

Uuendatud analüüsi tegemise ajal oli mediaanne aeg randomiseerimisest kuni teise järgnenud vähivastase ravini 38,8kuud palbotsikliib + letrosool ning 28,8kuud platseebo + letrosool ravirühmas HR0,73 (95% CI: 0,58; 091).

Uuringu PALOMA-2 lõpliku OS-i analüüsi tulemused on esitatud tabelis8. Pärast 90kuu pikkust mediaanset jälgimisaega ei olnud lõpliku OS-i tulemused statistiliselt olulised. OS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel2. Tabel8. PALOMA-2 (ITT populatsioon) –lõpliku üldise elulemuse tulemused Sündmuste arv (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Järelkontrollis osalenute arv (%) OS-i mediaan (kuudes [95% 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9) CI])

Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† CI=usaldusvahemik * Ei ole statistiliselt oluline. †Kahepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud haiguskolde asukoha (vistseraalne vs.mittevistseraalne) alusel. Joonis2. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) -PALOMA-2

Randomiseeritud IIIfaasi uuring PALOMA-3: IBRANCE kombinatsioonis fulvestrandiga

Kokku randomiseeriti 521menopausieelses / menopausi eas naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse endokriinravi ajal või 12kuu möödumisel ravi lõpust või eelneva, kaugelearenenud haigusele suunatud endokriinravi jooksul või 1kuu möödumisel ravilõpust, suhtes 2:1 palbotsikliibi/fulvestrandi või platseebo/fulvestrandi rühma ja stratifitseeriti järgmiste näitajate põhjal: dokumenteeritud tundlikkus eelneva hormoonravi suhtes, menopausi seisund uuringusse registreerumisel (menopausieelne või menopausis vs.menopausijärgne) ning vistseraalsete metastaaside esinemine. Menopausieelses / menopausi eas naised said LHRH agonist gosereliini. Kaugelearenenud / metastaatilise sümptomaatilise vistseraalse ulatusega patsiendid, kellel esines lühiajaline eluohtliku tüsistuse risk (k.a raskekujuline kontrollimata efusioon [pleura-, perikardiaalne, peritoneaalne], pulmonaalne lümfangiit, ning üle 50%-line maksahaaratus), ei olnud uuringusse värbamiseks sobilikud.

Palbotsikliibi/fulvestrandi ja platseebo/fulvestrandi ravirühmade patsiendid olid ravieelse

demograafiliste näitajate ja prognostiliste tegurite osas hästi sobivad. Uuringusse registreerunud patsientide mediaanvanus oli 57aastat (vahemikus 29...88). Igas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, menopausijärgses eas ja neil oli dokumenteeritud tundlikkus eelnevale hormoonravile. Ligikaudu 20% patsientidest olid menopausieelses või menopausi eas. Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud süsteemset ravi ja enamik iga ravirühma patsientidest oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks keemiaravi. Rohkem kui pooltel (62%) oli ECOGPS0, 60% patsientidest olid vistseraalsed metastaasid ja 60% oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks rohkem kui ühe kuuri hormoonravi. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud PFS; hindamisel lähtuti RECIST versioonist1.1. Toetavad PFS-analüüsid tuginesid sõltumatul kesksel radioloogilisel ülevaatusel. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OR, CBR, OS ning ohutus ja liittulemusnäitajana haigusseisundi halvenemiseni kulunud aeg (Time To Deterioration–TTD).

Pärast 45kuu pikkust mediaanset jälgimisaega tehti 310sündmuse (60% randomiseeritud patsientidest) põhjal lõplik OS-i analüüs. Palbotsikliibi pluss fulvestrandi rühmas täheldati platseebo pluss fulvestrandiga võrreldes 6,9-kuulist mediaanse OS-i erinevust. See tulemus ei ole eelnevalt määratletud olulisuse piirväärtuse (0,0235, ühepoolne) järgi statistiliselt oluline. Platseebo pluss fulvestrandi rühmas said 15,5% randomiseeritud patsientidest progresseerumise järgselt ravina palbotsikliibi ja muid CDK inhibiitoreid.

Uuringus PALOMA-3 uuringuarsti hinnatud PFS-i ja lõpliku OS-i andmed on esitatud tabelis9. Asjassepuutuvad Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel3 ja4.

Tabel9. Efektiivsuse tulemused –uuring PALOMA-3 (uurija hinnang, ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Mediaan [kuud (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 Teisesed tulemusnäitajad OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mõõdetav haigus)[% (95% CI)] 33,7 (28,1;39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (andmete kogumise lõppkuupäeva 13. aprill 2018 seisuga) Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† 0,814 (0,644; 1,029) CBR=kliinilise paranemise määr; CI=usaldusvahemik; N=patsientide arv; OR=objektiivne ravivastus. Teiseste tulemusnäitajate tulemused põhinevad kriteeriumide RECIST versiooni1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. * Ei ole statistiliselt oluline. †Ühepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud vistseraalsete metastaaside ja tundlikkuse alusel eelnevale endokriinravile.

Joonis3. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ITT populatsioon) –uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 23.oktoober 2015)

Joonis4. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) –uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 13.aprill 2018)

Lisa tõhususe näitajad (OR ja TTR), mida hinnati vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades, on toodud tabelis10.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama IBRANCE’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnakartsinoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Palbotsikliibi farmakokineetikat kirjeldati soliidtuumoriga, sh kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel. Imendumine

Palbotsikliibi C saavutatakse üldjuhul 4...12tunni (aeg maksimaalse kontsentratsiooni max saavutamiseni [T ]) möödumisel IBRANCE’i tablettide suukaudsest manustamisest.Palbotsikliibi max keskmine absoluutne biosaadavus pärast 125mg suukaudset annust on 46%. Annusevahemikus 25...225mg suurenevad AUC ja C üldjuhul proportsionaalselt annusega. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 8 päeva jooksul pärast korduvat manustamistsagedusega üks kord ööpäevas. Korduval manustamisel sagedusega üks kord ööpäevas on palbotsikliibi akumulatsioonimäära mediaan 2,4 (vahemikus 1,5...4,2).

Toidu mõju Kui IBRANCE’i tablette manustati koos suure rasvasisalduse ja suure kalorsusega toiduga (ligikaudu 800…1000kalorit, millest 150, 250 ja 500…600kalorit moodustasid vastavalt valgud, süsivesikud ja rasvad), suurenesid palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 22% ja 26% ja kui IBRANCE’i tablette manustati koos mõõduka rasvasisalduse ja standardse kalorsusega toiduga (ligikaudu 500…700kalorit, millest 75…105, 250…350 ja 175…245kalorit moodustasid vastavalt valgud, süsivesikud ja rasvad), suurenesid palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 9% ja 10% võrreldes öise paastumise järgselt manustatud IBRANCE’i tablettidega. Nendest tulemustest lähtuvalt võib palbotsikliibi võtta koos toiduga või ilma. Jaotumine Invitroseondus palbotsikliib inimese plasmavalkudega ~85% ulatuses, sõltumata kontsentratsioonist. Palbotsikliibi keskmine seondumata fraktsioon (f ) inimese plasmas suurenes in vivoneerufunktsiooni kahjustuse raskusastme tõustes astmeliselt. Inimese plasmas invivosisalduva palbotsikliibi keskmise f ja neerufunktsiooni kahjustuse raskusastme vahelise seose osas ei täheldatud selget suundumust. u Palbotsikliibi omastamine inimese hepatotsüütide poolt in vitro toimus peamiselt läbi passiivse difusiooni. Palbotsikliib ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. Biotransformatsioon Invitroja invivouuringud on näidanud, et inimestel metaboliseerub palbotsikliib valdavalt maksas. Pärast [14C]palbotsikliibi ühekordse 125mg annuse suukaudset manustamist inimestele olid palbotsikliibi suurimad peamised metaboliseerumisteed oksüdeerumine ja sulfoneerumine; vähemtähtsad kõrvalteed olid atsüülimine ja glükuroniseerimine. Palbotsikliib oli peamine tsirkuleeriv ravimist pärinev aine plasmas.

Eritumine

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal 183vähihaigelpatsiendil läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringus (50meessoost ja 133naissoostpatsienti vanusevahemikus 22...89aastat ja kehakaalu vahemikus 38...123kg) ei mõjutanud sugu palbotsikliibi ekspositsiooni ning vanusel ja kehakaalul oli palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt ebaoluline toime. Lapsed Korduvate või refraktaarsete soliidtuumoritega lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel oli palbotsikliibi ekspositsioon sarnane kõigis vanuserühmades (vanuses ≤6aastat, >6…<12aastat, ≥12…<18aastat ja ≥18aastat) annusevahemikus 55…95mg/m2(kehapindala järgi normaliseeritud palbotsikliibi annused) manustatuna suu kaudu üks kord ööpäevas1. kuni 14.päevani, millele järgnes 7ravita päeva. Palbotsikliibi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli lastele 75mg/m2 annuse üks kord ööpäevas manustamisel sarnane täiskasvanutele heaks kiidetud 125mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas (manustatuna 1. kuni 21.päevani, millele järgnes 7ravita päeva) täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata AUC ) vähenes kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassA) uuritavatel normaalse inf maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes 17% ning suurenes mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassB) uuritavatel ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klassC) uuritavatel vastavalt 34% ja 77%. Normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata C ) kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 7%, 38% ja 72% suurem. Lisaks, tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183 patsienti, kellest 40olid National Cancer Institute(NCI) klassifikatsiooni alusel kerge maksafunktsiooni kahjustusega (üldbilirubiin ≤normi ülemine piir (ULN) ja aspartaadi aminotransferaas(ASAT) >ULN või üldbilirubiin >1,0...1,5×ULN ja mis tahes ASAT), ei mõjutanud kerge maksafunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Neerufunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et palbotsikliibi koguekspositsioon (AUC ) suurenes kerge neerufunktsiooni kahjustusega (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (30ml/min≤CrCl<60ml/min) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl<30ml/min) uuritavatel normaalse neerufunktsiooniga (CrCl≥90ml/min) uuritavatega võrreldes vastavalt 39%, 42% ja 31%. Normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne palbotsikliibi ekspositsioon (C ) kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 17%, 12% ja 15% suurem. Lisaks, tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183patsienti, kellest 73olid kerge neerufunktsiooni kahjustusega ja 29 mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega, ei mõjutanud kerge ja mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole palbotsikliibi farmakokineetikat uuritud. Rahvus Tervete vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuringus olid palbotsikliibi parameetrite AUC ja C väärtused pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist jaapanlastest uuringus osalejatel max mitteasiaatidest uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 30% ja 35% kõrgemad. Seda tulemust ei saadud siiski järjekindlalt edasistes rinnavähiga jaapanlastest või asiaatidest patsientidega läbi viidud uuringutes pärast mitme annuse manustamist. Asiaatidest ja mitteasiaatidest uuritavate populatsioonides kogutud kumulatiivsete farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse andmete alusel ei ole asiaatidest patsientide puhul annuse kohandamise kaalumine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus

Fertiilsuse kahjustus

Rottidel ja koertel tuvastatud mittekliiniliste leidude põhjal arvatakse, et palbotsikliib võib kahjustada meeste reproduktiivsust ja fertiilsust. Munandites, munandimanustes, eesnäärmes ja seemnepõiekestes tuvastatud, palbotsikliibiga seotud leiud olid muu hulgas suguelundi kaalulangus, atroofia või degeneratsioon, hüpospermia, rakujäägid tuubulites, spermatosoidide liikuvuse aeglustumine ja väiksem tihedus ning vähenenud sekretsioon. Neid leide täheldati rottidel ja/või koertel vastavalt ≥9-kordsetes või subterapeutilistes annustes võrreldes AUC-l põhineva inimese kliinilise annusega. Meessuguorganitele avaldunud kahjuliku toime osalist pöördumist täheldati rottidel pärast 4-nädalast ravivaba perioodi ja koertel pärast 12-nädalast ravivaba perioodi. Vaatamata neile leidudele meessuguorganites puudus ravimil toime isaste rottide paaritumisele või fertiilsusele prognoositavatel kontsentratsioonidel, mis on 13korda suuremad kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Arengutoksilisus

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat Merevaikhape

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Indigokarmiinalumiiniumlakk (E132) Punane raudoksiid (E172) (ainult 75mg ja 125mg tabletid) Kollane raudoksiid (E172) (ainult 100mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/OPA/Al/PVC/Al blistrilehed, igas 7õhukese polümeerikattega tabletti (üks õhukese polümeerikattega tablett igas pesas). Ühes pakendis on 21õhukese polümeerikattega tabletti (3blistrilehte igas pakendis) või 63õhukese polümeerikattega tabletti (9blistrilehte igas pakendis).

PVC/OPA/Al/PVC/Al blistrilehed, igas 7õhukese polümeerikattega tabletti (üks õhukese polümeerikattega tablett igas pesas), ravimitaskus. Ühes pakendis on 21õhukese polümeerikattega tabletti (3ravimitaskut igas pakendis).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/16/1147/010 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/011 (63õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/016 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis)

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/16/1147/012 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/013 (63õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/017 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis)

IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/16/1147/014 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/015 (63õhukese polümeerikattega tabletti pakendis) EU/1/16/1147/018 (21õhukese polümeerikattega tabletti pakendis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. november 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –75MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 75mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21kõvakapslit 63kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/16/1147/001 (21 kõvakapslit) EU/1/16/1147/007 (63 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 75mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

75MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg kõvakapslid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT –75MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 75mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1147/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 75mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –100MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDISUURUS

21kõvakapslit 63 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatuskohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/16/1147/003 (21 kõvakapslit) EU/1/16/1147/008 (63 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

100MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg kõvakapslid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT –100MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1147/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –125MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 125mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamisekslugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21kõvakapslit 63kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/16/1147/005 (21 kõvakapslit) EU/1/16/1147/009 (63 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

125MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mgkõvakapslid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT –125MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg kõvakapslid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 125mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDISUURUS

21kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1147/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –75MG TABLETID, BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab75mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti blistrites 63õhukese polümeerikattega tabletti blistrites

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/010 (21õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1147/011 (63õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 75mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

75MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg tabletid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –75MG TABLETID, BLISTRITEGA RAVIMITASKUTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti (3ravimitaskut, igas 7tabletiga blister)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

IBRANCE75mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND –RAVIMITASKU 75MG TABLETTIDEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

IBRANCE on suukaudseks kasutamiseks. Võtke IBRANCE’i üks kord ööpäevas, iga päev ligikaudu samal ajal koos toiduga või ilma.

Tablett tuleb koos klaasitäie veega tervelt alla neelata. Ärge närige ega purustage tablette. Ärge poolitage tablette enne allaneelamist. Tablette, mis on katki, mõranenud või mille terviklikkus on mis tahes muul viisil kahjustatud, ei tohi alla neelata.

Kui annus jääb vahele või kui te oksendate, võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Ärge lõpetage IBRANCE’i võtmist, kui teie arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

IBRANCE 75mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

RAVIMITASKU 75MG TABLETTIDEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 75mg tabletid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P Tableti välja võtmiseks suruge

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –100MG TABLETID, BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti blistrites 63õhukese polümeerikattega tabletti blistrites

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/012 (21õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1147/013 (63õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

100MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg tabletid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –100MG TABLETID, BLISTRITEGA RAVIMITASKUTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti (3ravimitaskut, igas 7tabletiga blister)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/017

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

IBRANCE 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND –RAVIMITASKU 100MG TABLETTIDEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

IBRANCE on suukaudseks kasutamiseks. Võtke IBRANCE’i üks kord ööpäevas, iga päev ligikaudu samal ajal koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele või kui te oksendate, võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Ärge lõpetage IBRANCE’i võtmist, kui teie arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/017

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

IBRANCE 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

RAVIMITASKU 100MG TABLETTIDEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 100mg tabletid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P Tableti välja võtmiseks suruge

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –125MG TABLETID, BLISTRITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti blistrites 63õhukese polümeerikattega tabletti blistrites

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/014 (21õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1147/015 (63õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ibrance 125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

125MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg tabletid palbotsikliib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND –125MG TABLETID, BLISTRITEGA RAVIMITASKUTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21õhukese polümeerikattega tabletti (3ravimitaskut, igas 7tabletiga blister)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1147/018

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

IBRANCE 125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND –RAVIMITASKU 125MG TABLETTIDEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IBRANCE 125mg õhukese polümeerikattega tabletid palbotsikliib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg palbotsikliibi.

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

IBRANCE on suukaudseks kasutamiseks. Võtke IBRANCE’i üks kord ööpäevas, iga päev ligikaudu samal ajal koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele või kui te oksendate, võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Ärge lõpetage IBRANCE’i võtmist, kui teie arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalblisterpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ibrance – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBRID

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI