Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
HALAVEN 0,44 mg/ml süstelahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml sisaldab 0,44 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati. Üks 2 ml viaal sisaldab 0,88 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus (süstelahus).
Selge värvitu vesilahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
HALAVEN on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt üht kaugelearenenud haiguse keemiaraviskeemi (vt lõik 5.1). Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini ja taksaani kas adjuvantravina või metastaaside korral, välja arvatud, kui need raviviisid patsientidele ei sobinud.
HALAVEN on näidustatud mitteopereeritava liposarkoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes on saanud varem antratsükliini sisaldavat ravi (välja arvatud, kui see ei sobi) kaugelearenenud ja metastaseerunud haiguse korral.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
HALAVEN’i võib välja kirjutada ainult vähivastase ravi õiges kasutamises kogenud kvalifitseeritud arst. Seda tohib manustada ainult sobiva kvalifikatsiooniga tervishoiutöötaja.
Annustamine Eribuliini soovitatav annus kasutamisvalmis lahusena on 1,23 mg/m2, mis tuleb manustada intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.
Pange tähele: ELis viitab soovitatav annus toimeaine (eribuliini) aluselise vormi sisaldusele. Patsiendile manustatava individuaalse annuse arvutamisel tuleb lähtuda 0,44 mg/ml eribuliini sisaldava kasutusvalmis lahuse tugevusest ja soovitatavast annusest 1,23 mg/m2. Allpool antud soovitused annuse vähendamiseks on esitatud samuti eribuliini manustatava annusena, lähtudes kasutusvalmis lahuse tugevusest.
Olulistes uuringutes, nende publikatsioonides ja teatavates muudes piirkondades, nt Ameerika Ühendriikides ja Šveitsis, on soovitusliku annuse aluseks soolavorm (eribuliinmesilaat).
Patsientidel võib esineda iiveldust või oksendamist. Tuleb kaaluda oksendamist ennetava ravi, sealhulgas kortikosteroidide kasutamist.
Annuse edasilükkamine ravi ajal
HALAVEN’i manustamine 1. või 8. päeval tuleb edasi lükata järgmistel juhtudel:
- neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l
- trombotsüütide arv < 75 × 109/l
- 3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus
Annuse vähendamine ravi ajal
Soovitused annuse vähendamiseks ravi kordamisel on esitatud järgmises tabelis.
Soovitused annuse vähendamiseks
Kõrvaltoime pärast HALAVEN’i eelmist manustamist Eribuliini soovitatav Hematoloogiline: rohkem kui 7 päeva püsinud neutrofiilide absoluutarv < 0,5 × 109/l neutropeenia neutrofiilide absoluutarvuga < 1 × 109/l, tüsistuseks palavik või infektsioon trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 25 × 109/l 0,97 mg/m2 trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 50 × 109/l, tüsistuseks verejooks või tekkinud vere või trombotsüütide ülekande vajadus Mittehematoloogiline: ükskõik milline 3. või 4. astme kõrvaltoime eelmises ravitsüklis Ükskõik millise eespool mainitud hematoloogilise või mittehematoloogilise kõrvaltoime kordumine Hoolimata vähendamisest 0,97 mg/m2-ni 0,62 mg/m2 Hoolimata vähendamisest 0,62 mg/m2-ni Kaaluda katkestamist
Pärast eribuliini annuse vähendamist ei tohi seda uuesti suurendada.
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Metastaasidest põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus Eribuliini soovitatav annus kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh A) on 0,97 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini soovitatav annus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) on 0,62 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Kasutamist raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh C) ei ole uuritud, kuid eribuliini kasutamisel neil patsientidel on eeldatavalt vaja annust märgatavalt rohkem vähendada.
Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus Seda patsiendirühma ei ole uuritud. Eeltoodud annuseid võib kasutada kerge või mõõduka kahjustuse korral, kuid patsienti on soovitatav hoolikalt jälgida, sest annus võib vajada uuesti korrigeerimist.
Neerukahjustusega patsiendid
Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) võib eribuliini ekspositsioon suureneda ja neil võib osutuda vajalikuks annust vähendada. Kõikide neerukahjustusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik ja patsiendi ohutust hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid
Annuse spetsiaalseks kohandamiseks patsiendi vanusest lähtuvalt soovitusi ei ole (vt lõik 4.8). Lapsed
HALAVEN’i kasutamine lastel ja noorukitel ei ole rinnavähi näidustusel asjakohane.
Puudub HALAVEN’i asjakohane kasutus lastel pehmete kudede sarkoomi näidustusel (vt lõik 5.1).
Manustamisviis
HALAVEN on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Annust võib lahjendada kuni 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Seda ei tohi lahjendada glükoosi 5% infusioonilahusega. Juhised ravimpreparaadi lahustamiseks vt lõik 6.6. Enne manustamist tuleb tagada patsiendil hea perifeerne või tsentraalne veenitee. Puuduvad tõendid selle kohta, et eribuliinmesilaat oleks ville tekitav või ärritav. Ekstravasatsiooni korral tuleb anda sümptomaatilist ravi. Teavet tsütotoksiliste ravimite käsitsemise kohta vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes
- imetamine
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hematoloogilised
Müelosupressioon on annusest sõltuv ja avaldub eelkõige neutropeeniana (lõik 4.8). Kõikidel patsientidel tuleb enne iga eribuliini annuse manustamist kontrollida täielikku verepilti. Ravi eribuliiniga võib alustada ainult sel juhul, kui patsiendi neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 × 109/l ja trombotsüütide arv > 100 × 109/l.
Febriilset neutropeeniat esines < 5%-l eribuliiniga ravitud patsientidest. Febriilse neutropeenia, raskekujulise neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiente tuleb ravida lõigus 4.2 antud soovituste kohaselt.
Patsientidel, kellel alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) tase oli > 3 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. On esinenud surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid.
Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt (vt lõik 5.1).
Perifeerne neuropaatia
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida perifeerse motoorse ja sensoorse neuropaatia nähtude suhtes. Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse korral tuleb annus edasi lükata või seda vähendada (vt lõik 4.2).
Raskema kui 2. astme olemasoleva neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Olemasoleva 1. või 2. astme neuropaatiaga patsientidel ei olnud siiski sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus suurem kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus. QT-intervalli pikenemine
Kontrollrühmata avatud EKG-uuringus 26 patsiendiga täheldati 8. päeval QT-intervalli pikenemist olenemata eribuliini kontsentratsioonist, kui 1. päeval QT-intervalli pikenemist ei täheldatud. EKG jälgimine on soovitatav patsientide puhul, kellel on ravi algul südame paispuudulikkus või bradüarütmiad või kes kasutavad samaaegselt QT-intervalli teadaolevalt pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume, või kellel on elektrolüütide tasakaalu häireid. Enne HALAVEN-ravi alustamist tuleb hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia korrigeerida ja nende elektrolüütide taset tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida. Eribuliini kasutamist kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel tuleb vältida.
Abiained
See ravim sisaldab vähesel hulgal etanooli (alkoholi), vähem kui 100 mg annuse kohta.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eribuliin eritub põhiliselt (kuni 70% ulatuses) sapiga. Selles protsessis osalev transportvalk ei ole teada. Eribuliin ei ole rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), orgaaniliste anioonide (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), multiravimresistentsusega seotud valgu (MRP2, MRP4) ja sapisoolade väljavoolu pumba (bile salt export pump, BSEP) transporterite substraat.
Koostoimeid CYP3A4 inhibiitorite ega indutseerijatega ei ole oodata. CYP3A4 ja P-glükoproteiini (Pgp) inhibiitor ketokonasool ega CYP3A4 indutseerija rifampitsiin eribuliini ekspositsiooni (AUC ja C ) ei mõjutanud. max Eribuliini toime teiste ravimite farmakokineetikale
In vitro andmete kohaselt on eribuliin ravimit metaboliseeriva tähtsa ensüümi CYP3A4 kerge inhibiitor. In vivo andmed selle kohta ei ole kättesaadavad. Kitsa terapeutilise vahemikuga ja põhiliselt CYP3A4-vahendatud metabolismi teel erituvate ainete (nt alfentaniil, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus, takroliimus) samaaegsel kasutamisel on soovitatav ettevaatus ja jälgida patsienti kõrvalnähtude suhtes.
Eribuliin ei pärsi asjakohaste kliiniliste kontsentratsioonide korral CYP ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega 2E1. Asjakohastes kliinilistes kontsentratsioonides eribuliin ei inhibeeri BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 transporterite vahendatud aktiivsust.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Eribuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Eribuliin on rottidel toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. HALAVEN’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on hädavajalik, ning kui ema vajadusi ja riske lootele on hoolikalt kaalutud.
Fertiilses eas naistele tuleb soovitada rasestumist vältida ajal, mil nad kasutavad HALAVEN’i, ning nad peavad tingimata kasutama ravi ajal ja kuni 7 kuud pärast ravi väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Meestele, kelle partnerid on fertiilses eas, tuleb soovitada, et nad ei viljastaks HALAVEN’iga ravi ajal partnerit ning peavad ravi ajal ja kuni 4 kuud peale seda kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine
Ei ole teada, kas eribuliin/metaboliidid erituvad inimese või looma rinnapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada ning seetõttu ei tohi HALAVEN’i kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Rottidel ja koertel on täheldatud munanditele avalduvat toksilisust (vt lõik 5.3). Meespatsientidel tuleb enne ravi küsida nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi HALAVEN’iga võib põhjustada pöördumatut viljatust.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
HALAVEN võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus ja pearinglus, mis võivad mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või pearingluse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
HALAVEN’iga seotud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeeniana, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia koos sellega seotud infektsioonidega. Teatatud on ka perifeerse neuropaatia tekkest või olemasoleva perifeerse neuropaatia süvenemisest. Teatatud kõrvaltoimete seas on ka seedetrakti toksilisust, mis avalduvad anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja stomatiidina. Teised kõrvaltoimed on väsimus, alopeetsia, maksaensüümide aktiivsuse tõus, sepsis ja muskuloskeletaalne valu sündroom.
Kõrvaltoimete tabel
Kui ei ole märgitud teisiti, on järgmises tabelis näidatud kõrvaltoimete esinemissagedus rinnavähi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel, kellele manustati soovitatavat annust 2. ja 3. faasi uuringutes.
Sagedus on määratletud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kui esines 3. või 4. astme kõrvaltoimeid, on näidatud 3. või 4. astme kõrvaltoimete tegelik esinemissagedus. Organsüsteem Kõrvaltoimed – kõik astmed
Infektsioonid ja kuseteede infektsioon sepsis (0,5%) infestatsioonid (8,5%) (G3/4: 0,7%) (G3/4: 0,5%)a
Organsüsteem Kõrvaltoimed – kõik astmed
Vere ja neutropeenia (53,6%) lümfopeenia (5,7%) *Dissemineerunud lümfisüsteemi (G3/4: 46,0%) (G3/4: 2,1%) intravaskulaarne häired leukopeenia (27,9%) febriilne neutropeenia koagulatsioonb Ainevahetus- ja isu vähenemine hüpokaleemia (6,8%) toitumishäired (22,5%) (G3/4: 0,7%)d (G3/4: 2,0%) Psühhiaatrilised unetus häired depressioon Närvisüsteemi perifeerne neuropaatia c düsgeusia häired (35,9%) (G3/4: 7,3%) pearinglus (9,0%) Silma kahjustused suurenenud pisaravool Kõrva ja labürindi vertiigo häired tinnitus Südame häired tahhükardia Vaskulaarsed kuumahood süvaveenitromboos häired kopsuemboolia (1,3%) Respiratoorsed, hingeldus (15,2%)a suu-neelu valu interstitsiaalne rindkere ja (G3/4: 3,5%)a ninaverejooks kopsuhaigus (0,2%) mediastiinumi köha (15,0%) eritis ninast (G3/4: 0,1%) häired (G3/4: 0,5%)d Seedetrakti iiveldus (35,7%) (G3/4: kõhuvalu suuhaavand häired 1,1%)d stomatiit (11,1%) pankreatiit
Organsüsteem Kõrvaltoimed – kõik astmed
Maksa ja sapiteede aspartaadi hepatotoksilisus (0,8%) häired aminotransferaasi (G3/4: 0,6%) Naha ja alopeetsia lööve (4,9%) (G3/4: angiödeem ** Stevensi- nahaaluskoe 0,1%) Johnsoni kahjustused kihelus (3,9%) sündroom / Lihaste, luustiku artralgia ja müalgia luuvalu (6,7%) (G3/4: ja sidekoe (20,4%) (G3/4: 1,0%) 1,2%) kahjustused seljavalu (12,8%) lihasspasmid (5,3%) Neerude ja düsuuria hematuuria kuseteede häired proteinuuria Üldised häired ja väsimus/asteenia limaskestapõletik manustamiskoha (53,2%) (G3/4: 7,7%) (6,4%) (G3/4: 0,9%)d reaktsioonid püreksia (21,8%) perifeerne turse Uuringud kehakaalu langus a Sealhulgas 5. astme juhud. b Spontaansete teadete põhjal c Hõlmab ka eelistatavaid termineid perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, polüneuropaatia, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia ja demüeliniseeriv polüneuropaatia. d 4. astme juhud puudusid * Harv ** Esinemissagedus teadmata
Rinnavähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientide populatsioonide ohutusprofiilid olid üldiselt sarnased. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Neutropeenia Täheldatud neutropeenia oli pöörduv ega olnud kumulatiivne; keskmine madalaima tasemeni kulunud aeg oli 13 päeva ja keskmine aeg raskest neutropeeniast paranemiseni (< 0,5 × 109/l) oli 8 päeva. Neutrofiilide arve < 0,5 × 109/l, mis püsisid kauem kui 7 päeva, esines uuringus EMBRACE 13%-l rinnavähiga patsientidest, keda raviti eribuliiniga. Neutropeeniat esines ravi ajal tekkinud kõrvaltoimena sarkoomiga populatsioonis 151/404 patsiendil (kõikide raskusastmetega 37,4%) võrreldes 902/1559 patsiendiga (kõikide raskusastmetega 57,9%) rinnavähiga populatsioonis. Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimet ja neutrofiilide arvu laboratoorseid kõrvalekaldeid esines vastavalt 307/404 patsiendil (76,0%) ja 1314/1559 patsiendil (84,3%). Ravi mediaanne kestus oli sarkoomiga patsientidel 12,0 nädalat ja rinnavähiga patsientidel 15,9 nädalat. Esines surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid. 1963-st rinnavähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsiendist, kes kasutasid kliinilistes uuringutes soovitatud annuses eribuliini, tekkis ühel surmaga lõppenud neutropeeniline sepsis (0,1%) ja ühel surmaga lõppenud febriilne neutropeenia (0,1%). Lisaks neile tekkis 3 patsiendil surmaga lõppenud sepsis (0,2%) ja ühel surmaga lõppenud septiline šokk (0,1%). Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel G-CSF-i või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt. Kahes 3. faasi rinnavähi uuringus (vastavalt uuringud 305 ja 301) manustati G-CSF-i 18%-le ja 13%-le patsientidest, keda raviti eribuliiniga. 3. faasi sarkoomiuuringus (uuring 309) manustati G-CSF-i 26%-le patsientidest, keda raviti eribuliiniga. Neutropeenia tõttu katkestati ravi eribuliiniga < 1%-l patsientidest.
Dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon Dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni juhtumeid on esinenud tüüpiliselt seoses neutropeenia ja/või sepsisega.
Perifeerne neuropaatia 1559 rinnavähiga patsiendil oli kõige sagedam kõrvaltoime, mis tingis ravi katkestamise eribuliiniga, perifeerne neuropaatia (3,4%). Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 12,6 nädalat (pärast 4 tsüklit). 404-st sarkoomiga patsiendist katkestasid 2 patsienti ravi eribuliiniga perifeerse neuropaatia tõttu. Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 18,4 nädalat. 3. või 4. astme perifeerne neuropaatia tekkis 7,4%-l rinnavähiga patsientidest ja 3,5%-l sarkoomiga patsientidest. Kliinilistes uuringutes oli olemasoleva neuropaatiaga rinnavähiga patsientidel sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus sama kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus. Patsientidel, kellel oli olemasolev 1. või 2. astme perifeerne neuropaatia, oli ravi mõjul tekkiva 3. astme perifeerse neuropaatia esinemissagedus 14%. Hepatotoksilisus On teatatud maksaensüümide taseme tõusust mõnel patsiendil ravi alustamisel eribuliiniga, kellel oli enne ravi eribuliiniga maksaensüümide tase normaalne/ebanormaalne. Need tõusud toimusid ravi alustamisel eribuliiniga varakult, enamikul neist patsientidest ravi 1.–2. tsüklis, ja kuigi neid loeti enamikul patsientidel eribuliinraviga kohanemise võimalikuks mõjuks maksale ja mitte maksale avalduvaks toksilisuseks, on teatatud ka hepatotoksilisust.
Erirühmad
Eakad patsiendid 1559 rinnavähiga patsiendist, keda raviti eribuliiniga soovitatud annuses, olid 283 patsienti (18,2%) ≥ 65-aastased. Sarkoomiga patsientide populatsiooni 404 patsiendist olid 90 (22,3%) patsienti, keda raviti eribuliiniga, ≥ 65-aastased. Eribuliini ohutusprofiil eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) sarnanes
< 65-aastaste patsientide omaga, välja arvatud asteenia/väsimuse esinemise suhtes, mille sagedus vanusega suurenes. Eakate annuste spetsiaalseks kohandamiseks soovitusi ei ole. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Patsientidel, kellel ALAT või ASAT tase oli > 3 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).
Lapsed Ravile mittealluvate või retsidiveerunud soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a kesknärvisüsteemi (KNS) kasvajad) lastel tehti kolm avatud uuringut (uuringud 113, 213 ja 223) (vt lõik 5.1).
Eribuliini monoteraapia ohutust hinnati 43 lapsel, kellele manustati kuni 1,58 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval (uuringud 113 ja 223). Eribuliini ohutust kombinatsioonis irinotekaaniga hinnati ka 40 lapsel, kellele manustati eribuliini 1,23 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval ja irinotekaani 20 või 40 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval või 100 või 125 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval (uuring 213).
Uuringus 113 (I faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vere valgeliblede arvu vähenemine, lümfotsüütide arvu vähenemine, aneemia ja neutrofiilide arvu vähenemine.
Uuringus 213 (I/II faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed neutropeenia (I faasis) ja diarröa ning neutrofiilide arvu vähenemine (II faasis).
Uuringus 223 (II faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed neutrofiilide arvu vähenemine, aneemia ja vere valgeliblede arvu vähenemine.
Eribuliini monoteraapia või irinotekaanhüdrokloriidiga kombinatsioonravi ohutusprofiil selles laste populatsioonis langes kokku kummagi uuringuravimi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanute populatsioonis.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Ühel üleannustamise juhul manustati patsiendile tahtmatult 7,6 mg eribuliini (ligikaudu 4 korda kavandatud annusest rohkem) ja tal tekkis 3. päeval (3. astme) ülitundlikkusreaktsioon ja 7. päeval (3. astme) neutropeenia. Mõlemad kõrvaltoimed kadusid toetava raviga.
Eribuliini üleannusel teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Üleannuse raviks tuleb kasutada tekkivate kliiniliste nähtude toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX41
Eribuliinmesilaat on mikrotuubulite dünaamika inhibiitor, mis kuulub antineoplastiliste ainete halihondriinide klassi. See on merikäsnast Halichondria okadai’st eraldatud loodusliku toote halihondriin B lihtsustatud struktuuriga sünteetiline analoog,
Eribuliin inhibeerib mikrotuubulite kasvufaasi lühenemisfaasi kahjustamata ja eraldab tubuliini mitteproduktiivseteks agregaatideks. Eribuliini toime avaldub tubuliinil põhineva antimitootilise mehhanismi kaudu, mille tulemusena blokeeritakse G /M rakutsüklid, katkevad mitootilised käävid ja lõpuks rakud hävivad apoptoosi tagajärjel, mida põhjustab pikaajaline ja pöördumatu mitootiline blokaad. Kliiniline efektiivsus Rinnavähk
HALAVEN’i efektiivsust rinnavähi ravis toetavad eelkõige kaks randomiseeritud 3. faasi võrdlevat uuringut. Otsustavas 3. faasi uuringus EMBRACE (uuring 305) osalenud 762 patsiendil oli paikselt tagasitulnud või metastaatiline rinnavähk ning nad olid varem saanud vähemalt kaks, kuid mitte üle viie keemiaraviskeemi, sealhulgas ühe antratsükliini ja ühe taksaaniga (välja arvatud, kui see oli vastunäidustatud). Patsientide haigus pidi olema progresseerunud 6 kuu jooksul pärast viimast keemiaraviskeemi. Patsientide HER2-staatus oli: 16,1% positiivsed, 74,2% negatiivsed ja 9,7% teadmata, kusjuures 18,9% patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed. Nad randomiseeriti suhtega 2:1 kas HALAVEN’i rühma või arsti valitud ravi rühma, mis sai 97% keemiaravi (26% vinorelbiini, 18% gemtsitabiini, 18% kapetsitabiini, 16% taksaani, 9% antratsükliini, 10% muud keemiaravi) ja 3% hormoonravi.
Uuringu esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse osas olid tulemused eribuliini rühmas 55%-ga juhtudest statistiliselt oluliselt paremad kui arsti valitud ravi rühmas. Seda tulemust kinnitas uuendatud üldise elulemuse analüüs, mis andis tulemuseks 77% juhtudest.
Uuring 305 – uuendatud üldise elulemuse andmed (ravikavatsuslik populatsioon)
LAAKASO EDITNEISTAP ETASULE 1,0 (n = 508) (n = 254) 0,9 Üldine elulemus 0,8 Sündmuste arv 386 203 0,7 Mediaan (kuudes) 13,2 10,5 0,6 Arsti valitud ravi Riskisuhe (95% 0,805 (0,677, 0,958) 0,5 0,4 (logaritmiline astaktest) 0,014b 0,3 aCoxi võrdeliste riskide mudel 0,2 staatuse ja varasema kapetsitabiinravi alusel. 0,1 0,0 HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0 Arsti valitud ravi 254 178 106 61 26 5 0 Sõltumatu ülevaate alusel oli eribuliini rühmas mediaanne progressioonivaba elulemus (PFS) 3,7 kuud võrreldes 2,2 kuuga arsti valitud raviga rühmas (riskisuhe 0,865, 95% usaldusvahemik: 0,714, 1,048, p = 0,137). Patsientidel, kelle ravivastust oli võimalik hinnata, oli objektiivne ravivastuse määr RECIST-kriteeriumite põhjal sõltumatu hinnangu kohaselt eribuliini ravirühmas 12,2% (95% usaldusvahemik: 9,4%, 15,5%) võrreldes 4,7%-ga (95% usaldusvahemik: 2,3%, 8,4%) arsti valitud ravi rühmas.
Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii taksaanravile mitteallunud kui ka sellele allunud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüsis oli eribuliini riskimäär arsti valitud raviga võrreldes taksaanravile mitteallunud patsientidel 0,90 (95% usaldusvahemik: 0,71, 1,14) eribuliini kasuks ja taksaanravile allunud patsientidel 0,73 (95% usaldusvahemik: 0,56, 0,96). Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii kapetsitabiiniga varem ravimata kui ka kapetsitabiiniga varem ravitud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüs näitas paremat elulemust eribuliini rühmas võrreldes arsti valitud raviga nii varem kapetsitabiiniga ravitud patsientidel riskimääraga 0,787 (95% usaldusvahemik: 0,645, 0,961) kui ka varem kapetsitabiiniga ravimata patsientidel, kellel oli vastav riskimäär 0,865 (95% usaldusvahemik: 0,606, 1,233).
Teine 3. faasi uuring metastaatilise rinnavähiga patsientide varasema astme raviga, uuring 301, oli avatud, randomiseeritud uuring lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidega (n = 1102) HALAVEN’i monoteraapia efektiivsuse uurimiseks võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga kahe esmase tulemusnäitaja üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse aspektist. Patsiendid olid varem saanud keemiaravi kuni kolme raviskeemiga, sealhulgas nii antratsükliini kui ka taksaaniga, ja maksimaalselt kahe kaugelearenenud haiguse suhtes, kusjuures metastaatilise rinnavähi 0, 1 või 2 varasemat keemiaravi saanud patsientide osakaal oli vastavalt 20,0%, 52,0% või 27,2%. Patsientide HER2 staatus oli: 15,3% positiivsed, 68,5% negatiivsed ja 16,2% teadmata, sealhulgas 25,8% patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed.
Uuring 301 – üldine elulemus (ravikavatsuslik populatsioon)
SUSOÄNEÕT ESUMELULE 1,0 0,9 HALAVEN 0,8 0,7 Kapetsitabiin Mediaan (kuudes) 15,9 14,5 0,6 0,5 usaldusvahemik)a 0,4 P-väärtus (logaritmiline 0,056b 0,3 0,2 0,1 0,0 HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0 Kapetsitabiin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0 Sõltumatu hindamise tulemusena oli progressioonivaba elulemus eribuliini ja kapetsitabiini rühmades sarnane, mediaanid olid vastavalt 4,1 kuud vs 4,2 kuud (riskisuhe 1,08; [95% usaldusvahemik: 0,932, 1,250]). Sõltumatu hindamise tulemusena oli objektiivne ravivastuse esinemissagedus samuti eribuliinil ja kapetsitabiinil sarnane; 11,0% (95% usaldusvahemik: 8,5, 13,9) eribuliini rühmas ja 11,5% (95% usaldusvahemik: 8,9, 14,5) kapetsitabiini rühmas.
HER2-negatiivsete ja HER2-positiivsete patsientide üldine elulemus uuringu 305 ja uuringu 301 eribuliini rühmas ja kontroll-rühmas oli järgmine:
Efektiivsuse parameeter Sündmuste arv 285 151 66 37 Mediaan (kuudes) 13,4 10,5 11,8 8,9 Riskisuhe (95% usaldusvahemik) p-väärtus (logaritmiline astaktest) Efektiivsuse Ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus uuringus 301 parameeter HER2-negatiivsed HER2-positiivsed Sündmuste arv 296 316 73 73 Mediaan (kuudes) 15,9 13,5 14,3 17,1 Riskisuhe (95% usaldusvahemik) p-väärtus (logaritmiline astaktest) Märkus: samaaegset HER2-vastast ravi uuringutes 305 ja 301 ei kasutatud. Liposarkoom Eribuliini efektiivsust liposarkoomi ravis toetab olulise tähtsusega 3. faasi sarkoomiuuring (uuring 309). Selles uuringus osalenud patsientidel (n = 452) oli paikselt korduva, mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pehmete kudede sarkoomi üks alatüüp kahest – leiomüosarkoom või liposarkoom. Patsiendid olid saanud varem vähemalt kaks keemiaraviskeemi, millest üks pidi sisaldama antratsükliini (välja arvatud, kui see on vastunäidustatud). Patsientidel pidi olema haigus 6 kuu jooksul pärast nende eelmist keemiaraviskeemi progresseerunud. Nad randomiseeriti suhtega 1:1 kas rühma, kellele manustati eribuliini 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või dakarbasiini 850 mg/m2, 1 000 mg/m2 või 1200 mg/m2 (annuse määras uurija enne randomiseerimist) iga 21 päeva järel. Uuringus 309 täheldati eribuliini rühma randomiseeritud patsientidel üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga. See avaldus mediaanse üldise elulemuse pikenemises 2 kuu võrra (eribuliiniga ravitud patsientidel 13,5 kuud võrreldes 11,5 kuuga dakarbasiiniga ravitud patsientidel). Progressioonivaba elulemuse ega üldise ravivastuse esinemissageduse osas üldises populatsioonis ravirühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud. Eribuliini ravitoime piirdus liposarkoomiga patsientidega (45% dediferentseeritud, 37% müksoidne/ümarrakk ja 18% pleomorfne uuringus 309) üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse eelnevalt kavandatud alarühmade analüüside põhjal. Kaugelearenenud või metastaseerunud leiomüosarkoomiga patsientidel ei olnud erinevusi eribuliini ja dakarbasiini efektiivsuses.
Liposarkoomi alarühm Leiomüosarkoomi alarühm Ravikavatsuslik HALAVEN Dakarbasiin HALAVEN Dakarbasiin HALAVEN Dakarbasiin (n = 71) (n = 72) (n = 157) (n = 152) (n = 228) (n = 224) Üldine elulemus Sündmuste arv 52 63 124 118 176 181 Mediaan (kuudes) Riskisuhe (95% usaldusvahemik) Nominaalne p-väärtus Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv 57 59 140 129 197 188 Mediaan (kuudes) Riskisuhe (95% usaldusvahemik) Nominaalne p-väärtus Uuring 309 – Üldine elulemus liposarkoomi alarühmas
SUSOÄNEÕT ESUMELULE Dakarbasiin HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0 Dakarbasiin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0
Uuring 309 – Progressioonivaba elulemus liposarkoomi alarühmas
SUSOÄNEÕT ESUMELULE Dakarbasiin HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 0 Dakarbasiin 72 15 5 2 1 0 0 0 Lapsed Rinnavähk Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eribuliiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Pehmete kudede sarkoom Eribuliini efektiivsust hinnati kolmes avatud uuringus, kuid seda ei tõestatud. Uuring 113 oli avatud mitmekeskuseline annuse väljaselgitamise I faasi uuring, milles hinnati eribuliini ravile mittealluvate või retsidiveerunud soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a KNS-i kasvajad) lastel. Uuringusse registreeriti ja selles said ravi kokku 22 last (vanusevahemik 3...17 aastat). Patsientidele manustati eribuliini intravenoosselt kolmes annuses (0,97; 1,23 ja 1,58 mg/m2) 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini maksimaalseks talutavaks annuseks / II faasi soovitatavaks annuseks määrati annus 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Uuring 223 oli avatud mitmekeskuseline II faasi uuring, milles hinnati eribuliini ohutust ja esialgset toimet ravile mittealluvate või retsidiveerunud rabdomüosarkoomi, mitterabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi või Ewingi sarkoomiga lastel. Uuringusse registreeriti 21 last (vanusevahemik 2...17 aastat), keda raviti eribuliini intravenoosse 1,23 mg/m2 annusega (II faasi soovitatav annus uuringus 113) 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Ühelgi patsiendil ei tekkinud kinnitatud osalist ravivastust ega täielikku ravivastust. Uuring 213 oli avatud mitmekeskuseline I/II faasi uuring, milles hinnati eribuliini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis irinotekaanhüdrokloriidiga retsidiveeruvate / ravile mittealluvate soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a KNS-i tuumorid) lastel (I faas) ja kombinatsioonravi efektiivsust retsidiveeruva / ravile mittealluva rabdomüosarkoomi, mitterabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi või Ewingi sarkoomiga lastel (II faas). Uuringusse registreeriti ja selles said ravi kokku 40 last. Uuringu I faasi registreeriti ja selles said ravi 13 last (vanusevahemik 4...17 aastat); II faasi soovitatavaks annuseks määrati eribuliini 1,23 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval koos irinotekaanhüdrokloriidi 40 mg/m2 annusega 1. kuni 5. päeval. Uuringu II faasi registreeriti ja selles said II faasi soovitatava annusega ravi 27 last (vanusevahemik 4...17 aastat). Kolm patsienti saavutasid kinnitatud osalise ravivastuse (1 patsient nii rabdomüosarkoomi,
mitterabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi kui ka Ewingi sarkoomi histoloogiaga kohordist). Objektiivne ravivastuse määr oli 11,1%. Kolmes lastega tehtud uuringus ei täheldatud ühtegi uut ohutussignaali (vt lõik 4.8), kuid patsiendipopulatsioonide väiksuse tõttu ei saa kindlaid järeldusi teha.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine
Eribuliini farmakokineetikale on iseloomulik kiire jaotumisfaas, millele järgneb pikk eritumisfaas, keskmise lõpliku poolväärtusajaga 40 tundi. Eribuliinil on suur jaotusmaht (keskväärtuste vahemik 43 kuni 114 l/m2).
Eribuliin seondub nõrgalt plasmavalkudega. Eribuliini seondumine plasmavalkudega (100 kuni 1000 ng/ml) moodustas 49% kuni 65% inimese vereplasmast.
Biotransformatsioon
Eribuliin muutumatul kujul oli pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele põhiline vereplasmas sisalduv radionukliid. Metaboliitide kontsentratsioonid moodustasid < 0,6% lähteühendist, mis kinnitas oluliste eribuliini metaboliitide puudumist inimesel.
Eritumine
Eribuliinil on aeglane kliirens (keskväärtuste vahemik 1,16 kuni 2,42 l/h/m2). Eribuliini olulist akumulatsiooni kord nädalas manustamise korral ei toimu. Farmakokineetilised omadused ei sõltu annusest ega ajast eribuliini annuste vahemikus 0,22 kuni 3,53 mg/m2.
Eribuliin eritub eelkõige sapiga. Eritumises osalev transportvalk ei ole teada. Prekliiniliste in vitro uuringute kohaselt transpordib eribuliini Pgp. Kuid on tõestatud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole eribuliin Pgp inhibiitor in vitro. Peale selle in vivo Pgp inhibiitori ketokonasooli manustamine ei mõjuta eribuliini kontsentratsiooni (AUC ja C ). In vitro uuringud näitasid ka, et eribuliin ei ole OCT1 substraat. Pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele eritus ligikaudu 82% annusest roojaga ja 9% uriiniga, mis näitab, et renaalne kliirens ei ole eribuliini oluline eritumistee.
Eribuliin muutumatul kujul moodustas enamuse rooja ja uriiniga kokku eritunud radioaktiivsusest. Maksakahjustus
Uuringus hinnati eribuliini farmakokineetikat patsientidel, kellel oli maksa metastaaside tõttu kerge (Child-Pugh A; n = 7) või mõõdukas (Child-Pugh B; n = 4) maksakahjustus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n = 6) suurenes eribuliini ekspositsioon kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 1,8- ja 3-kordselt. HALAVEN’i manustamisel annuses 0,97 mg/m2 kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ja annuses 0,62 mg/m2 mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ekspositsioon mõnevõrra suurenes võrreldes annuse 1,23 mg/m2 kasutamisega normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole HALAVEN’i uuringuid läbi viidud. Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.
Neerufunktsiooni kahjustus
Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati eribuliini ekspositsiooni suurenemist uuringus osalejate vahelise suure varieeruvusega. Eribuliini farmakokineetikat hinnati I faasi uuringus normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens:
≥ 80 ml/min; n = 6) või mõõduka (30–50 ml/min; n = 7) või raske (15 kuni < 30 ml/min; n = 6) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kreatiniini kliirensit hinnati Cockrofti-Gaulti valemiga. Mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati 1,5 (90% usaldusvahemik: 0,9-2,5) korda suuremat annusega normaliseeritud AUC -d. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2. Lapsed Eribuliini kontsentratsiooni määramiseks plasmas tehti analüüsid 83 ravile mittealluvate / retsidiveeruvate ja retsidiveerunud soliidtuumorite ja lümfoomidega lapsele (vanusevahemik 2...17 aastat), kes manustasid uuringutes 113, 213 ja 223 eribuliini. Eribuliini farmakokineetika oli lastel ja pehmete kudede sarkoomiga täiskasvanud patsientidel ning muud tüüpi kasvajatega patsientidel võrreldav. Eribuliini ekspositsioon oli lastel ja täiskasvanud patsientidel sarnane. Ravile mittealluvate / retsidiveeruvate ja retsidiveerunud soliidtuumoritega lastel ei avaldanud irinotekaani samaaegne manustamine toimet eribuliini farmakokineetikale.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Eribuliin ei olnud in vitro mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Eribuliin andis positiivse tulemuse hiire lümfoomi mutageneesi testis ning oli klastogeenne in vivo roti mikrotuumade testis.
Kartsinogeensuse uuringuid ei ole eribuliiniga läbi viidud.
Fertiilsuse uuringut ei ole eribuliiniga läbi viidud, kuid korduva annusega tehtud mittekliiniliste uuringute tulemuste põhjal, kus nii rottidel kui ka koertel täheldati munanditele avalduvat toksilisust (seemnetorukeste epiteelkoe hüpotsellulaarsust koos hüpospermia/aspermiaga), võib ravi eribuliiniga kahjustada meeste fertiilsust. Rottide embrüo ja loote arengu uuring kinnitas eribuliini toksilisust arengule ja potentsiaalset teratogeensust. Tiineid rotte raviti eribuliinmesilaadiga, mis vastab eribuliini annusele 0,009, 0,027, 0,088 ja 0,133 mg/kg tiinuse 8., 10. ja 12. päeval. Annuste ≥ 0,088 mg/kg puhul sagenesid seoses annusega resorptsioonid ja loote kaalu vähenemised ning annuste 0,133 mg/kg puhul sagenesid väärarengud (alalõua, keele, mao ja põrna puudumine).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
veevaba etanool süstevesi vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaalid
5 aastat.
Kõlblikkusaeg kasutamisel
Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitustingimuste järgimise eest enne kasutamist kasutaja ja see ei tohiks
tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. HALAVEN’i lahjendamata lahuse kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus süstlas on tõestatud kuni 4 tundi temperatuuril 15 °C…25 °C tavalisel keskkonnavalgusel või kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.
HALAVEN’i lahjendatud lahuse (0,018 mg/dl kuni 0,18 mg/ml eribuliini 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidis)keemiline ja füüsikaline kasutamisaegne stabiilsus on tõestatud kuni 72 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist ja esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Teflonkattega, butüülkummist punnkorgi ja äratõmmatava alumiiniumkaanega 5 ml I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 2 ml lahust.
Pakendiks on karp, milles on 1 või 6 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
HALAVEN on tsütotoksiline vähiravim ja selle käsitsemisel peab olema ettevaatlik nagu teistegi toksiliste ühendite puhul. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitserõivastust. Naha kokkupuutumisel lahusega tuleb nahka kohe ja hoolikalt pesta seebi ja veega. Kokkupuutumisel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. HALAVEN’i võivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemiseks nõuetekohase väljaõppe saanud töötajad. Rasedad töötajad ei tohi HALAVEN’i käsitseda.
HALAVEN’i võib lahjendada aseptilisi võtteid kasutades 100 ml-ni naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Pärast manustamist on soovitatav loputada intravenoosset manustamissüsteemi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine. Seda ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada glükoosi 5% infusioonilahuses. Kui ravimi manustamiseks kasutatakse kanüüli, siis tuleb lugeda seadme tootja kasutusjuhendit. HALAVEN’i viaalidel on 13 mm punnkorgid. Valitud seade peab sobima viaalide väikeste punnkorkidega.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/678/001-002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. märts 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
2 ml viaali karp
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
HALAVEN 0,44 mg/ml süstelahus eribuliin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 2 ml viaal sisaldab 0,88 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.
3. ABIAINED
Veevaba etanool, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid Lisateavet vt pakendi infolehelt
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 viaal 2 ml 6 viaali 2 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
TSÜTOTOKSILINE
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/678/001 1 viaal EU/1/11/678/002 6 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
2 ml viaal
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
HALAVEN 0,44 mg/ml süstelahus eribuliin i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
2 ml sisaldab 0,88 mg eribuliini