Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Hydrea 500 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 500 mg hüdroksükarbamiidi (hüdroksüuurea). INN. Hydroxycarbamidum
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 40,1 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 11,7 mg naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel. Kapsli korpus on läbipaistmatu roosa, ots läbipaistmatu roheline ning mustaga trükitud "CHP 500".
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Krooniline müeloidne leukeemia (ravieelne faas ja palliatiivravi). Tõeline polütsüteemia, essentsiaalne trombotsüteemia. Emakakaela kartsinoomi ravi koos samaaegse kiiritusraviga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Annustamine peab põhinema patsiendi tegelikul või ideaalsel kehakaalul, olenevalt sellest, kumb on väiksem.
Soliidtuumorid 80 mg/kg suu kaudu ühe annusena igal kolmandal päeval või 20…30 mg/kg ühe annusena iga päev. Vahelduv annustamine (pikema intervalliga) võib vähendada toksilisust (nt. luuüdi supressiooni).
Samaaegne kasutamine koos kiiritusraviga 80 mg/kg suu kaudu ühe annusena igal kolmandal päeval. Ravi hüdroksükarbamiidiga alustatakse vähemalt 7 päeva enne kiiritusravi, jätkatakse kiiritusravi ajal ning ka pärast seda. Patsienti tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes.
Krooniline müeloidne leukeemia Annus on 20...30 mg/kg ühe annusena suu kaudu iga päev. Hüdroksükarbamiidi kasvajavastase efektiivsuse kindlakstegemiseks on adekvaatne raviaeg 6 nädalat. Aktsepteeritava ravivastuse ilmnemisel tuleb ravi jätkata. Ravi tuleb katkestada, kui leukotsüütide arv langeb alla 2,5x109/l või trombotsüütide arv alla 100x109/l. Vererakkude arvu tuleb kontrollida uuesti 3 päeva möödudes ja kui rakkude arv on märkimisväärselt normi suunas suurenenud, võib ravi taasalustada. Vereloome funktsioon taastub tavaliselt kiiresti. Kui kohene funktsiooni taastumine ei
ole ilmnenud kombineeritud hüdroksükarbamiidi ja kiiritusravi korral, võib katkestada ka kiiritusravi. Aneemia, isegi raske aneemia korrigeerimine ei nõua tavaliselt Hydrea-ravi katkestamist.
Essentsiaalne trombotsüteemia Hydrea algannus on 15 mg/kg päevas. Annust tuleb järgnevalt kohandada rahuldava kontrolli saavutamiseks vererakkude arvude üle. Hydrea ravi jätkamisel peab trombotsüütide ja/või valgete vereliblede arv olema adekvaatselt kontrollitud ning ei tohi esineda resistentsust või talumatust.
Tõeline polütsüteemia Hydrea algannuseks on 15…20 mg/kg/päevas. Säilitusravi annust tuleb kohandada rahuldava kontrolli saavutamiseni vererakkude arvude üle. Enamikul patsientidest sobib hüdroksükarbamiidi säilitusannuseks 500...1000 mg päevas. Ravi Hydreaga tuleb jätkata, välja arvatud, kui trombotsüütide arvu ja/või vere valgeliblede arvu ei ole võimalik piisavalt kontrolli all hoida, või kui on tõendeid resistentsuse või talumatuse tekkimise kohta. Vererakkude arvu on soovitatav kontrollida iga 6…8 nädala järel.
Neerukahjustus Kuna ekskretsioon toimub neerude kaudu, tuleb sellistele patsientidele Hydrea't manustada väiksemas annuses. Soovitatav on hoolikalt jälgida patsiendi hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus Puuduvad andmed selle kohta, et maksafunktsiooni häire korral on annuse kohandamine vajalik. Vajalik on hematoloogiliste näitajate jälgimine (vt lõik 4.4).
Kasutamine eakatel Eakad patsiendid võivad olla hüdroksükarbamiidi suhtes tundlikumad ja vajada väiksemaid annuseid.
Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.
Annuse kohandamine Juhul kui lisaks hüdroksükarbamiidile manustatakse teisi müelosupressiivseid ravimeid, võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.5).
Manustamisviis
Suukaudne manustamine Kui patsiendil on kapsli neelamisel raskusi, võib kapsli sisu segada klaasi veega ja kohe ära juua. Mõned kasutatud abiained ei lahustu ja jäävad pinnale. Ravimi käsitsemise ettevaatusabinõude kohta vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine(te) suhtes. Leukopeenia (leukotsüüte < 2,5x109/l), trombotsütopeenia (trombotsüüte alla 100x109/l) või raskekujuline aneemia.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Luuüdi supressioon Hüdroksükarbamiidiga ei tohi ravi alustada luuüdi supressiooni korral, näiteks leukopeenia (< 2,5x109/l) või trombotsütopeenia (< 100x109/l) või tõsise aneemia korral. Ravi ajal hüdroksükarbamiidiga võib süveneda olemasolev luuüdi funktsioonihäire. Leukopeenia on selle esimene ja sagedasim manifestatsioon. Harvem on tekkinud trombotsütopeenia ja aneemia ning ilmnenud harva ilma eelneva leukopeeniata. Luuüdi supressioon tekib suurema tõenäosusega eelnevalt kiiritusravi või kemoteraapiat saanud patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Neil patsientidel tuleb
hüdroksükarbamiidi kasutada ettevaatlikult. Hydrea-ravi katkestamisel on müelosupressioonist paranemine tavaliselt kiire.
Hemolüütiline aneemia Hüdroksükarbamiidiga ravitud müeloproliferatiivsete haigustega patsientidel on teatatud hemolüütilise aneemia juhtudest. Patsientidel, kellel tekib raske aneemia, tuleb hemolüüsi hinnata laboratoorsete analüüsidega. Hemolüütilise aneemia diagnoosi korral tuleb hüdroksükarbamiidi manustamine lõpetada.
Raske aneemia korral tuleb aneemia ravi alustada enne hüdroksükarbamiidi määramist.
Erütrotsüütide morfoloogilised muutused Ravi algul hüdroksükarbamiidiga on sageli täheldatud iselimiteeruvat megaloblastilist erütropoeesi. Erütrotsüütide morfoloogilised muutused sarnanevad pernitsioosse aneemiaga, kuid ei ole seotud vitamiin B või foolhappe defitsiidiga. Makrotsütoos võib peita algavat foolhappe defitsiidi kujunemist, mistõttu võib olla vajalik regulaarselt määrata foolhapet seerumis. Hüdroksükarbamiid võib aeglustada raua kliirensit ja vähendada raua utiliseerimise kiirust erütrotsüütide poolt, kuid see ei mõjuta erütrotsüütide eluea pikkust. Kiiritus Varem kiiritusravi saanud patsientidel võib hüdroksükarbamiidi kasutamisel kiiritusjärgne erüteem ägeneda.
Kombineeritud ravist põhjustatud raskeid seedetrakti häireid, nagu iiveldus, oksendamine ja anoreksia, võib leevendada hüdroksükarbamiidiga saadava ravi ajutise katkestamisega.
Limaskestapõletikust tingitud valu või ebamugavustunnet kiirituskohal (mukosiiti) saab tavaliselt leevendada lokaalsete anesteetikumide ja suukaudsete valuvaigistitega. Raske reaktsiooni korral võib ravi hüdroksükarbamiidiga ajutiselt katkestada; väga raskel juhul võib ajutiselt katkestada ka kiiritusravi.
HIV-infektsiooniga patsiendid HIV-infektsiooniga patsientidel, kellele manustatakse didanosiini (stavudiiniga või ilma) ja hüdroksükarbamiidi, on täheldatud pankreatiiti (letaalse või mitteletaalse lõppega). Turustamisjärgsetes uuringutes on täheldatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes on saanud retroviirusvastaseid ravimeid ja hüdroksükarbamiidi, hepatotoksilisust ja letaalse lõppega maksakahjustust; letaalse lõppega maksakahjustusi on täheldatud sagedamini patsientide hulgas, keda raviti didanosiini, hüdroksükarbamiidi ja stavudiiniga. Selle kombinatsiooni kasutamisest tuleb hoiduda. Perifeerset neuropaatiat, mõnel juhul tõsist, on täheldatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes said raviks hüdroksükarbamiidi kombinatsioonis viirusvastaste ainetega, sealhulgas didanosiini koos või ilma stavudiinita. (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Vaskuliidiga kaasuvad nahakahjustused Vaskuliidiga kaasuvate nahakahjustuste hulka kuuluvat haavanduvat vaskuliiti ja gangreeni on täheldatud müeloproliferatiivse haigusega patsientidel ravi ajal hüdroksükarbamiidiga. Vaskuliidiga kaasuvat kahjustust on enamusel juhtudest kirjeldatud patsientidel, kes hiljuti on saanud interferoon- ravi. Seoses võimalike tõsiste kliiniliste tagajärgedega müeloproliferatiivse haigusega patsientidel, tuleb ravi hüdroksükarbamiidiga katkestada, kui ilmnevad haavanduva vaskuliidi nähud ning asendada alternatiivse kasvajavastase ravimiga.
Müeloproliferatiivsete haiguste pikaajaline ravi hüdroksükarbamiidiga Müeloproliferatiivse häire, nagu tõeline polütsüteemia või trombotsüteemia raviks pikka aega hüdroksükarbamiidi saanud patsientidel on teatatud sekundaarset leukeemiat; pole teada kas see on seotud hüdroksükarbamiidiga või patsiendi haigusega. Pikka aega hüroksükarbamiidi kasutanud patsientidel on teatatud nahavähi esinemisest.
Vedeliku tarbimine Patsientidele tuleb soovitada kasutada piisavas koguses vedelikku.
Samaaegne kasutamine koos elusviiruseid sisaldav vaktsiiniga Hüdroksükarbamiidi samaaegne kasutamine koos elusviiruseid sisaldava vaktsiiniga võib potentseerida vaktsiini viiruste replikatsiooni ja/või suurendada vaktsiiniviirustega seotud kõrvaltoimete esinemissagedust, kuna organismi kaitsevõime on hüdroksükarbamiidi poolt alla surutud. Hüdroksükarbamiidi kasutava patsiendi vaktsineerimine elusvaktsiiniga võib põhjustada raske infektsiooni. Patsiendi immuunreaktsioon vaktsiinile võib olla vähenenud. Elusvaktsiinide kasutamisest tuleb hoiduda ning vajadusel küsida nõu spetsialistilt.
Neeru- ja maksakahjustus Ravi ajal on vaja regulaarselt kontrollida vererakkude arve ning maksa- ja neerufunktsiooni. Maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide ravi kogemused on piiratud ning seetõttu tuleb olla ettevaatlik, eriti ravi alustamisel (vt lõik 4.2).
Hingamissüsteemi häired Patsientidel, kellel on ravitud müeloproliferatiivset kasvajat, on esinenud interstitsiaalseid kopsuhaigusi, sh kopsufibroosi, kopsu infiltratsiooni, pneumoniiti ja alveoliiti / allergilist alveoliiti, sh surmaga lõppenud juhte. Patsiente, kellel tekib püreksia, köha, düspnoe või mõni muu hingamisteede probleem, tuleks hoolikalt jälgida, uurida ja ravida. Hüdroksükarbamiidiga saadava ravi kohene katkestamine ja kortikosteroidiravi alustamine võib viia tekkinud kopsuhaiguse paranemisele (vt lõiku 4.8).
Kartsinogeensus ja mutageensus Hüdroksükarbamiidil on selgelt väljendunud genotoksiline toime paljudel loomaliikidel ning on potentsiaalne kartsinogeen ka inimesele. Müeloproliferatiivsete häirete, nagu tõeline polütsüteemia ja trombotsüteemia korral pikaajaliselt hüdroksükarbamiidi saavatel patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat. Ei ole teada, kas leukemogeenne toime on seotud hüdroksükarbamiidiga või patsiendi olemasoleva haigusega. Pikaaegselt hüdroksükarbamiidi kasutanud patsientidel on täheldatud ka nahavähki.
Patsientidel tuleb soovitada kaitsta oma nahka päikesekiirguse eest. Lisaks peavad patsiendid ise kontrollima oma nahka nii ravi ajal hüdroksükarbamiidiga kui ka pärast ravi lõppemist ning korraliste järelkontrolli visiitide käigus tuleb patsiente kontrollida sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate suhtes. Nahavähi või epiteeli düsplaasia diagnoosimisel tuleb kaaluda muude raviviiside kasutamist. Sel juhul tuleb dermatoloogilist jälgimist jätkata pärast ravi lõpetamist hüdroksükarbamiidiga. Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab 11,7 mg naatriumi ühes kapslis, mis on võrdne 0,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Vere glükoosisisalduse püsijälgimise süsteemide häire Hüdroksükarbamiid võib vääralt tõsta anduri glükoosinäite vere glükoosisisalduse püsijälgimise (CGM) teatud süsteemides, mis võib põhjustada hüpoglükeemiat, kui insuliini annustamisel tuginetakse anduri glükoosinäitudele. Kui CGM-süsteeme tuleb kasutada samaaegselt hüdroksükarbamiidraviga, konsulteerige CGM-süsteemi määranud arstiga, kas on vaja kaalutleda alternatiivseid glükoosisisalduse jälgimise meetodeid.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne hüdroksükarbamiidi ja teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamine või kasutamine koos kiiritusraviga võib suurendada mõju luuüdile või tõsta kõrvaltoimete sagedust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Hüdroksükarbamiid võib suurendada nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite kõrvaltoimete pankreatiidi ja perifeerse neuropaatia esinemist.
Hüdroksükarbamiidi võimalike koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole uuringuid läbi viidud.
Uuringutes on selgunud, et hüdroksükarbamiidil on analüütiline koostoime ensüümidega (ureaas, urikaas ja laktaatdehüdrogenaas) mida kasutatakse uurea, kusihappe ja piimhappe määramisel ning seetõttu võivad hüdroksükarbamiidiga ravitud patsientidel nende analüüside tulemused osutuda kõrgenenuks.
Samaaegsel elusvaktsiinide kasutamisel võib suureneda süsteemse haiguse risk tekitajast, mis on manustatud elusvaktsiinis. Elusvaktsiinide kasutamine immunosupresseeritud patsientidel ei ole soovitatav.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Hüdroksükarbamiidil on ilmnenud paljudes erinevates loommudelites teratogeenne toime. Raseduse ajal manustatuna võib hüdroksükarbamiid põhjustada tõsiseid sünnidefekte. Kui hüdroksükarbamiidi kasutatakse raseduse ajal või naine rasestub ravi ajal, tuleb patsienti võimalikust ohust lootele informeerida.
Imetamine Hüdroksükarbamiid eritub rinnapiima. Arvestades hüdroksükarbamiidi võimalike tõsiste kõrvaltoimetega imikutele tuleb ravi vajadust emale tõsiselt kaaluda ning lõpetada imiku rinnaga toitmine või Hydrea-ravi.
Fertiilsus Meestel on täheldatud azoospermiat ja oligospermiat, mis on mõningatel juhtudel pöörduv. Enne ravi alustamist tuleb mehi informeerida sperma säilitamise võimalustest. Hüdroksükarbamiid võib olla genotoksiline. Ravi saavatel meestel tuleb soovitada kasutada ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi tõhusaid kontratseptiivseid meetmeid. Fertiilses eas naisi tuleb nõustada vajaduse suhtes kasutada ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 5.3 ja 4.8).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Hüdroksükarbamiid võib põhjustada unisust ja teisi neuroloogilisi nähte (vt lõik 4.8), tähelepanuvõime võib olla häiritud.
4.8 Kõrvaltoimed
Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mis on vähemalt arvatavalt seotud Hydrea kasutamisega. Kõrvaltoimed on grupeeritud organsüsteemide kaupa vastavalt MedDRA terminoloogiale. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid harv gangreen. Hea-, pahaloomulised ja sage nahavähk. täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage luuüdi kahjustus, CD4 lümfotsüütide arvu Ainevahetus- ja toitumishäired väga sage anoreksia. Psühhiaatrilised häired sage hallutsinatsioonid, desorientatsioon. Närvisüsteemi häired sage krambid, peapööritus, perifeerne neuropaatia, unisus, Respiratoorsed, rindkere ja sage kopsu fibroos, kopsu infiltraat, düspnoe. mediastiinumi häired teadmata Interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit, alveoliit,
Seedetrakti häired väga sage pankreatiit, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired sage hepatotoksilisus, maksaensüümide aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe väga sage naha vaskuliit, dermatomüosiit, alopeetsia, kahjustused makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve, naha Lihaste, luustiku ja sidekoe teadmata süsteemne erütematoosluupus kahjustused Neerude ja kuseteede häired väga sage düsuuria, vere kreatiniini sisalduse suurenemine, vere Reproduktiivse süsteemi ja väga sage azoospermia, oligospermia rinnanäärme häired Üldised häired ja väga sage palavik, asteenia, külmavärinad, üldine haiglane manustamiskoha reaktsioonid olek.
HIV-infektsiooniga patsiendid HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad samaaegselt hüdroksükarbamiidi ja retroviirusvastast ravi, eriti didanosiini koos stavudiiniga, on täheldatud pankreatiiti (letaalse või mitteletaalse lõppega), hepatotoksilisust ja perifeerset neuropaatiat. Patsientidel, keda uuringus ACTG 5025 raviti hüdroksükarbamiidiga kombinatsioonis didanosiini, stavudiini ja indinaviiriga, täheldati CD4 rakkude keskmist langust 100/mm³ võrra (vt lõik 4.4).
Pikaajaline ravi Pikaajaliselt iga päev säilitusravi hüdroksükarbamiidiga saanud mõnel patsiendil on mitme aasta möödudes tekkinud hüperpigmentatsioon, erüteem ning naha ja küünte atroofia; naha ketendamine, lillad paapulid ja alopeetsia.
Vaskuliidiga kaasnevad nahakahjustused Vaskuliidiga kaasuvate nahakahjustuste hulka kuuluvat haavanduvat vaskuliiti ja gangreeni on täheldatud müeloproliferatiivse haigusega patsientidel ravi ajal hüdroksükarbamiidiga. Vaskuliidiga
kaasuvat kahjustust on enamusel juhtudest kirjeldatud patsientidel, kes hiljuti on saanud interferoon- ravi (vt lõik 4.4).
Ülitundlikkus Ravimindutseeritud kõrge palavik (> 39°C) koos kaasuvate seedetrakti, kopsu, lihaste ja liigeste, hepatobiliaarsete, naha või kardiovaskulaarsete sümptomitega. mis on aegajalt nõudnud hospitaliseerimist. Ravimindutseeritud palavik tekib tavaliselt 6 nädalat pärast ravi alustamist ning möödub kohe pärast hüdroksükarbamiidiga ravi lõpetamist. Ravi taasalustamisel tekib palavik uuesti 24 tunni jooksul.
Hüdroksükarbamiidi ja kiiritusravi kombinatsioon Hüdroksükarbamiidi ja kiiritusravi kombineerimisel on täheldatud kõrvaltoimeid, mis on sarnased hüdroksükarbamiidi monoteraapia korral tekkinud kõrvaltoimetega. Nendeks on peamiselt luuüdi depressioon (aneemia ja leukopeenia) ja seedehäired. Peaaegu kõigil patsientidel, kes saavad adekvaatsetes annustes hüdroksükarbamiidi ja kiiritusravi, on tekkinud leukopeenia. Trombotsüütide arv on harva langenud alla 100x109/l ainult väljendunud leukopeeniajuhtude korral. Hydrea võib tugevdada mõne tavaliselt kiiritusravi korral esineva kõrvaltoime esinemist, nagu näiteks seedetrakti ärritus ja mukosiit. Neid sümptomeid saab leevendada lokaalanesteetikumide ning suukaudsete analgeetikumidega. Kui reaktsioon on raske , võib ravi hüroksüuureaga ajutiselt katkestada ning kui reaktsioon on väga raske, võib kiiritusravi ajutiselt edasi lükata.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Esmaabiks tuleb teha maoloputus, millele järgneb toetav ravi ja vereloomesüsteemi jälgimine. Patsientidel, kes on saanud tavalistest annustest mitmekordselt suuremaid hüdroksükarbamiidi annuseid, tekkisid ägedad mukokutaansed reaktsioonid: limaskestade valulikkus, violetne erüteem, peopesade ja jalataldade turse, millele järgnes naha ketendamine, naha intensiivne generaliseerunud hüperpigmentatsioon ja stomatiit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX05
Täpne kasvajavastane toimemehhanism ei ole teada. Erinevad uuringud koekultuuridel, rottidel ja inimesel toetuvad hüpoteesile, et hüdroksükarbamiid inhibeerib DNA sünteesi toimides ribonukleotiidi reduktaasi inhibiitorina, ribonukleiinhappe või proteiini sünteesi mõjutamata.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub hüdroksükarbamiid seedetraktist hästi. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub keskmiselt 1...4 tundi pärast suukaudset manustamist. Annuse suurendamisel on täheldatud ebaproportsionaalselt suuremat maksimaalset kontsentratsiooni ja AUC- d. Andmed toidu mõjust hüdroksükarbamiidi imendumisele puuduvad.
Jaotumine Hüdroksükarbamiid jaotub kiirelt ja ulatuslikult kogu organismis ning eeldatav jaotusruumala hõlmab kogu kehavedeliku. Plasmas ja astsiidivedelikus oli kontsentratsioonide suhe vahemikus 2:1 kuni
7,5:1. Hüdroksükarbamiid kontsentreerub leukotsüütidesse ja erütrotsüütidesse. Hüdroksükarbamiid läbib hematoentsefaalbarjääri.
Biotransformatsioon Kuni 50% suukaudsest annusest metaboliseerub lõplikult kirjeldamata teid mööda. Üks metabolismirada on arvatavasti küllastuse saavutav metabolism maksas. Teiseks vähemtähtsaks metabolismirajaks võib olla transformatsioon atseethüdroksaamhappeks soolebakterites leiduva ureaasi toimel.
Eritumine Hüdroksükarbamiidi eritumine inimesel on lineaarne ning toimub neerude kaudu. Maliigsete kasvajatega patsientidel eritus 30...55% manustatud annusest neerude kaudu.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksilisuse uuringud Ägeda toksilisuse uuringus keskmine letaalne annus (LD ) saavutati hüdroksükarbamiidi ühekordse suukaudse annusega hiirtele 7330 mg/kg ja rottidele 5780 mg/kg. Alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes rottidel oli peamiseks patoloogiliseks leiuks ilmselt annusest sõltuv kerge kuni keskmise raskusega luuüdi hüpoplaasia ja kopsuturse ning kopsuinfiltraadid. Suurimate annuste kasutamisel (1260 mg/kg/päevas 37 päeva jooksul, seejärel 2520 mg/kg/päevas 40 päeva jooksul) ilmnes testiste atroofia ja aspermatogenees; mitmel loomal ilmnes maksarakkude kahjustus koos rasvdüstroofiaga. Koertel tekkis põhiliselt kerge kuni keskmise raskusega luuüdi depressioon, välja arvatud väikeste annuste kasutamisel. Lisaks tekkis suurte annuste kasutamisel (140…420 mg või 140….1260 mg/kg/nädalas manustatuna üle 3 või 7 päeva igal nädalal 12 nädala jooksul) kasvupeetus, kergelt suurenenud glükoosisisaldus veres ja maksa või põrna hemosideroos; ilmnes ka pöörduv spermatogeneesi pärssumine. Ahvidel tekkisid luuüdi depressioon, põrna lümfoidse koe atroofia, degeneratiivsed muutused peen- ja jämesoole epiteelis. Suurimate, sageli letaalsete annuste (400…800 mg/kg/päevas 7…15 päeva jooksul) kasutamisel tekkisid kopsudes, ajus ja kuseteedes hemorraagia ja turse. Kliinilistest annustest suuremate annuste kasutamisel ilmnesid mõnedel loomaliikidel südame löögisageduse ja vererõhu muutused, ortostaatiline hüpotensioon, EKG-muutused ja kerge hemolüüs ja/või methemoglobineemia.
Kartsinogeensus ja teratogeensus Arvukates loomadega teostatud uuringutes on hüdroksükarbamiid osutunud tugevaks teratogeeniks. Pikaajalisi tavapäraseid kartsinogeensusuuringuid ei ole hüdroksükarbamiidiga läbi viidud. Hüdroksükarbamiidi manustamisel isastele rottidele annuses 60 mg/kg päevas (ligikaudu 0,3 kordne inimesele soovitatav maksimaalannus arvutatuna mg/m2 põhjal) põhjustas testise atroofia, spermatogeneesi vähenemise ning vähendas oluliselt võimet viljastada emaseid.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu: laktoosmonohüdraat veevaba dinaatriumvesinikfosfaat veevaba sidrunhape magneesiumstearaat Kapsli kest (roheline): kollane raudoksiid (E172) indigokarmiin (E132) titaandioksiid (E171) želatiin
Kapsli kest (roosa): titaandioksiid (E171) erütrosiin (E127) želatiin
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Säilitada temperatuuril kuni 25°C. Hoida purk tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõvakapslid on pakendatud punakaspruuni klaaspurki, millel on vahtpolüetüleen/PVDC tihendiga alumiiniumist keeratav kork. Klaaspurgis on 100 kapslit.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Tsütostaatikumide käsitlemisel tuleb alati olla ettevaatlik. Tuleb järgida tsütostaatiliste ainete õige käsitlemise protseduure. See hõlmab kõiki käsitlemistegevusi kliinilistes keskkondades, apteekides, ladudes ja koduse ravi tingimustes, sealhulgas lahtipakkimisel ja kontrollimisel, asutusesisesel transportimisel ning annuse ettevalmistamisel ja manustamisel. Rasedad töötajad ei tohi seda ravimit käsitleda. Hydreat tuleb hoida laste ja lemmikloomade eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hydreat mittevõtvad isikud ei tohi ravimiga kokku puutuda. Järgige alati ettevaatusabinõusid ravimiga kokkupuutumise vältimiseks, näiteks kandke kindaid ning enne ja pärast iga sellise ravimi käsitlemist peske käed seebi ja veega. Kapslite sisu ei tohi sisse hingata ning sellel ei tohi lasta naha või limaskestadega kokku puutuda. Väljakukkunud pulber tuleb kohe niiske ühekordselt kasutatava pabersalvrätikuga kokku pühkida ja visata suletud konteinerisse, samuti tühjad kapslid. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
348901
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8.06.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:10.06.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Detsember 2025