ATC Kood: L04AB04

Toimeaine: adalimumab

Tootja: Stada Arzneimittel AG

Artikli sisukord

Lehekülg 7 / 7

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 20 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks üheannuseline 0,2 ml süstel sisaldab 20 mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml sisaldab 1 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Hukyndra kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks patsientidel alates 2 aasta vanusest, kelle ravivastus ühele või enamale haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile on olnud ebapiisav. Hukyndra’t võib manustada monoteraapiana juhul, kui esineb talumatus metotreksaadi suhtes või kui ravi jätkamine metotreksaadiga ei ole kohane (monoteraapia efektiivsus vt lõik 5.1). Adalimumabi ei ole uuritud alla 2-aastastel patsientidel. Entesiidiga seotud artriit

Hukyndra on näidustatud raske kroonilise naastulise psoriaasi raviks lastel alates 4 aasta vanusest ja noorukitel, kelle ravivastus paiksele ravile ja valgusteraapiatele on olnud ebapiisav või kellele selline ravi ei sobi.

Naastuline psoriaas lastel

Crohni tõbi lastel

Hukyndra on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõve raviks lastel (alates 6 aasta vanusest), kelle ravivastus konventsionaalsele ravile, sh esmasele toitumisteraapiale ning kortikosteroididele ja/või immunomodulaatoritele on ebapiisav või kellel on talumatus või vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Uveiit lastel

Hukyndra on näidustatud kroonilise mitteinfektsioosse anterioorse uveiidi raviks lastel alates 2 aasta vanusest, kelle ravivastus konventsionaalsele ravile on ebapiisav, kes ei ole talunud konventsionaalset ravi või kellele konventsionaalne ravi ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Hukyndra’ga peab alustama ja läbi viima eriarst, kellel on nende haiguste, mille puhul Hukyndra on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemus. Enne Hukyndra’ga ravi alustamist soovitatakse silmaarstidel nõu pidada vastava eriarstiga (vt lõik 4.4). Hukyndra’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendi teabekaart.

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Hukyndra’t ise süstida, kui arst seda lubab ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Ravi ajal Hukyndra’ga tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained).

Annustamine

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2 aasta vanusest)

Soovitatav Hukyndra annus polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga vähemalt 2-aastastele patsientidele põhineb kehakaalul (tabel 1). Hukyndra’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel 1. Hukyndra annus polüartikulaarse juveniilse artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 10 kg kuni < 30 kg 20 mg igal teisel nädalal ≥ 30 kg 40 mg igal teisel nädalal

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline vastus saavutatakse tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 2-aastastel patsientidel.

Entesiidiga seotud artriit

Soovitatav Hukyndra annus entesiidiga seotud artriidiga vähemalt 6-aastastele patsientidele põhineb kehakaalul (tabel 2). Hukyndra’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel 2. Hukyndra annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15 kg kuni < 30 kg 20 mg igal teisel nädalal ≥ 30 kg 40 mg igal teisel nädalal

Adalimumabi ei ole uuritud entesiidiga seotud artriidiga patsientidel vanuses alla 6 aasta.

Naastuline psoriaas lastel

Hukyndra soovitatav annus naastulise psoriaasiga patsientidele vanuses 4 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 3). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 3. Adalimumabi annus naastulise psoriaasiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

15 kg kuni < 30 kg Algannus 20 mg, seejärel 20 mg ≥ 30 kg Algannus 40 mg, seejärel

Kui patsient ei ole 16 nädala jooksul ravile allunud, tuleb ravi jätkamist tõsiselt kaaluda.

Kui on näidustatud adalimumabi kordusravi, tuleb järgida eespool kirjeldatud juhiseid ravimi annustamise ja ravi kestuse kohta.

Adalimumabi ohutust naastulise psoriaasiga lastel hinnati keskmiselt 13 kuu jooksul.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 4-aastastel lastel.

Crohni tõbi lastel

Soovitatav Hukyndra annus Crohni tõvega patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 4). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Patsiendi Säilitusannus Induktsioonannus kehakaal alates 4. nädalast < 40 kg • 40 mg 0-nädalal ja 20 mg 2. nädalal 20 mg igal teisel Juhul, kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, arvestades, et suurema induktsioonannuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:

80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal

≥ 40 kg • 80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal 40 mg igal teisel Juhul kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, arvestades, et suurema induktsioonannuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:

160 mg 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:

< 40 kg: 20 mg igal nädalal
≥ 40 kg: 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal

Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12. nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Uveiit lastel

Soovitatav Hukyndra annus uveiidiga vähemalt 2-aastastele lastele põhineb kehakaalul (tabel 5). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub kogemus ravist adalimumabiga ilma samaaegse metotreksaadita.

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem < 30 kg 20 mg igal teisel nädalal ≥ 30 kg 40 mg igal teisel nädalal

Ravi alustamisel Hukyndra’ga võib üks nädal enne säilitusravi algust manustada küllastusannuse 40 mg patsientidele kehakaaluga < 30 kg või 80 mg patsientidele kehakaaluga ≥ 30 kg. Puuduvad kliinilised andmed adalimumabi küllastusannuse kasutamise kohta alla 6-aastastel lastel (vt lõik 5.2).

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 2-aastastel lastel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav iga-aastaselt hinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet (vt lõik 5.1).

Neeru- ja/või maksakahjustus

Nendel patsientidel ei ole Humira kasutamist uuritud, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Manustamisviis

Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Hukyndra on saadaval ka teiste tugevuste ja ravimvormidena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid, nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast ravi Hukyndra’ga ning ravi ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eliminatsioon võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Ravi Hukyndra’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel esinevad aktiivsed infektsioonid (sealhulgas kroonilised või lokaliseerunud infektsioonid), kuni kontroll nende üle on saavutatud. Patsiente, kellel on olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga või kes on reisinud tuberkuloosi või endeemiliste mükooside, nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos, blastomükoos, kõrge riskiga piirkondades, tuleb enne ravi alustamist Hukyndra’ga kaaluda riski/kasu suhet (vt „Teised oportunistlikud infektsioonid“).

Hoolega tuleb jälgida ning teostada täielik diagnostiline hindamine patsientidele, kellel tekib Hukyndra’ga ravi ajal uus infektsioon. Kui patsiendil ilmneb uus raske infektsioon või sepsis, tuleb Hukyndra manustamine katkestada ning alustada seenevastase raviga, kuni kontrolli saavutamiseni infektsiooni üle. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma adalimumabi kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv infektsioon või haigused, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks, sh samaaegne immunosupressiivsete ravimite kasutamine.

Tõsised infektsioonid Adalimumabi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest, sh sepsisest, mis tulenes bakteriaalsest, mükobakteriaalsest, invasiivsest seen-, parasiit-, viirus- või mõnest teisest oportunistlikust infektsioonist, nagu listerioos, legionelloos ja pneumotsüstiit.

Kliinilistes uuringutes täheldatud teised tõsised infektsioonid olid muuhulgas kopsupõletik, püelonefriit, septiline artriit ja septitseemia. Teatatud on infektsioonidega seotud hospitaliseerimisest ja surmajuhtudest.

Enne ravi alustamist Hukyndra’ga tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. See peab sisaldama patsiendilt põhjaliku anamneesi võtmist koos küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta aktiivse tuberkuloosiga isikutega ning eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb teha vajalikud sõeluuringud (näiteks tuberkuliintest ja röntgenülesvõte rindkerest; kehtida võivad kohalikud soovitused). Nende uuringute teostamine ja tulemused soovitatakse kirja panna patsiendi teabekaardile. Arstidele tuleb meelde tuletada valenegatiivse tuberkuliintesti ohtu, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel. Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Hukyndra’ga ravi alustada (vt lõik 4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Hukyndra’ga rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavalt kohalikele soovitustele.

Tuberkuloosivastase profülaktilise ravi läbiviimist enne ravi alustamist Hukyndra’ga tuleb samuti kaaluda patsientidel, kellel on mitmeid või olulisi tuberkuloosi riskitegureid vaatamata negatiivsele tuberkuloositestile ja patsientidel kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle puhul ravikuuri läbimine pole kinnitust leidnud.

Vaatamata tuberkuloosi profülaktilisele ravile on adalimumabiga ravitud patsientidel esinenud tuberkuloosi reaktivatsiooni juhte. Mõnel patsiendil, kellel on aktiivne tuberkuloos edukalt välja ravitud, on ravi ajal adalimumabiga tuberkuloos uuesti avaldunud.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole juhul, kui Hukyndra’ga ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus).

Teised oportunistlikud infektsioonid Adalimumabi saavatel patsientidel on täheldatud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone. Neid infektsioone ei ole TNF-antagoniste võtvatel patsientidel alati ära tuntud ning see on põhjustanud sobiva ravi hilinemist, lõppedes mõnikord surmaga.

Patsientidel, kellel tekivad nähud ja sümptomid, nagu palavik, halb enesetunne, kaalulangus, higistamine, köha, düspnoe ja/või kopsuinfiltraadid või teised tõsised süsteemsed haigused, koos või ilma kaasuva šokita, tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni ning Hukyndra manustamine kohe lõpetada. Diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi alustamine peab toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsiooni on esinenud TNF-antagoniste, sh adalimumabi saavatel patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen positiivne). Mõned juhud on olnud letaalse lõppega. Patsiente tuleb enne Hukyndra-ravi alustamist uurida HBV infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel B- hepatiidi uuringu tulemus osutub positiivseks, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Hukyndra’ga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ja mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed samaaegselt viirusevastast ja TNF-antagonisti ravi saavate patsientide ravimise kohta vältimaks HBV reaktivatsiooni. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Hukyndra’ga ravi katkestada ja alustada efektiivset viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistide (sealhulgas adalimumab) kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh hulgiskleroosi ja optilise neuriidi ning perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh Guillain-Barré sündroomi kliiniliste sümptomite ja/või röntgenleiu uue avaldumise või süvenemisega. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Hukyndra kasutamist olemasoleva või hiljuti avaldunud kesk- või perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haigusega patsientidel; ükskõik millise nimetatud haiguse tekkimisel tuleb kaaluda Hukyndra’ga ravi lõpetamist. Intermediaalse uveiidi ja kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste vahel esineb teadaolev seos. Mitteinfektsioosse intermediaalse uveiidiga patsientidele tuleb neuroloogiline uurimine teha enne Hukyndra’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, et hinnata olemasolevate või tekkivate kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste suhtes. Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes esines adalimumabi kasutamisega seotud tõsiseid allergilisi reaktsioone harva. Adalimumabiga seotud kergemaid allergilisi reaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes aeg-ajalt. Adalimumabi järgselt on teatatud tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sh anafülaksiast. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Hukyndra manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Immunosupressioon

Uuringus, mille käigus adalimumabi manustati 64 reumatoidartriidiga patsiendile, ei leitud hilist tüüpi ülitundlikkuse pärssimist, immunoglobuliinide taseme langust või efektor T-, B-, ning NK-rakkude, monotsüütide/makrofaagide ja neutrofiilide hulga muutust.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kliinilistes uuringutes TNF-antagonistidega täheldati uuringute kontrollrühmaga osades TNF- antagonisti saavate patsientide hulgas rohkem pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas lümfoomi võrreldes kontrollrühma patsientidega. Siiski oli nende juhtude esinemissagedus harv. Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, kes said ravi TNF-antagonistiga. Pikaajalise, kõrge aktiivsusega, põletikulise reumatoidartriidiga patsientidel on suurenenud risk lümfoomi või leukeemia tekkeks, mis komplitseerib riski hindamist. Praeguste teadmiste juures ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku tekkeriski välistada.

TNF-antagonistidega, sh adalimumabiga ravitud (ravi algus vanuses ≤ 18 aastat) laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turuletulekujärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudel oli tegemist lümfoomiga. Ülejäänud juhud esindasid hulka erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid pahaloomulisi kasvajaid, mis tavaliselt kaasnevad immunosupressiooniga. TNF-antagonistidega ravitud lastel ja noorukitel ei saa välistada riski pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva tuvastatud hepatospleenilist T-rakulist lümfoomi. See harvaesinev T-rakuline lümfoom kulgeb väga agressiivselt ning on harilikult letaalse lõpuga. Adalimumabiga koos on hepatospleeniline T-rakuline lümfoom mõnikord ilmnenud noortel täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud samaaegselt asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga, mida kasutatakse põletikulise soolehaiguse puhul. Asatiopriini või 6-merkaptopuriini ja Hukyndra samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku riski tuleb hoolikalt kaaluda. Ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi teket patsientidel, keda ravitakse Hukyndra’ga (vt lõik 4.8).

Uuringuid ei ole läbi viidud patsientidega, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või kellel on adalimumabiga ravi jätkamisel tekkinud pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb nendel patsientidel kaaluda erilise ettevaatusega ravi Hukyndra’ga (vt lõik 4.8).

Kõikidel patsientidel, eriti patsientidel, kellel on anamneesis ulatuslik immunosupressiivne ravi või psoriaasiga patsientidel, keda on ravitud PUVA’ga, tuleb kontrollida mittemelanoomse nahavähi suhtes enne ravi alustamist ning ravi ajal Hukyndra’ga. Patsientidel, keda ravitakse TNF- antagonistidega, sh adalimumabiga, on teatatud ka melanoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8).

Kliinilises uuringus, milles hinnati teise TNF-antagonisti, infliksimabi kasutamist mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, teatati infliksimabiga ravitud patsientidel kontrollrühma patsientidega võrreldes rohkem pahaloomulisi kasvajaid, peamiselt kopsudes või peas ja kaelas. Kõik patsiendid olid minevikus rohkelt suitsetanud. Seetõttu peab olema ettevaatlik TNF- antagonisti määramisel kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele ning patsientidele, kellel pahaloomuliste kasvajate tekkeoht on suurenenud rohke suitsetamise tõttu. Hetkel ei ole teada, kas ravi adalimumabiga mõjutab düsplaasia või käärsoolevähi tekkeriski. Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel on suurenenud risk düsplaasia või käärsoole kartsinoomi tekkeks (nt pikaajalise haavandilise koliidi või primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsiendid) või kellel on eelnevalt olnud düsplaasia või käärsoole kartsinoom, peab regulaarselt enne ravi alustamist ning ravi ajal skriinima düsplaasia suhtes. Uuring peab hõlmama kolonoskoopiat ja biopsiaid vastavalt kohalikele juhistele.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistidega seoses on harva teatatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia, juhtudest. Adalimumabiga seoses on teatatud hematoloogilise süsteemi kõrvaltoimetest, sh meditsiiniliselt olulisest tsütopeeniast (nt trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõikidel Hukyndra’t kasutavatel patsientidel tuleb soovitada otsida kohest meditsiinilist abi, kui neil ilmnevad vere düskraasiatele viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Tõendatud

märkimisväärsete hematoloogiliste kõrvalekalletega patsientidel tuleb kaaluda Hukyndra’ga ravi lõpetamist.

Vaktsineerimised

Uuringus, kus 226 reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendile manustati adalimumabi või platseebot, täheldati sarnaseid antikeha vastuseid nii standardse 23-valentse pneumokoki vaktsiini kui trivalentse gripiviiruse vaktsiini manustamisel. Puuduvad andmed elusvaktsiinidest lähtuvate infektsioonide sekundaarse ülekande kohta patsientidel, kellele manustatakse adalimumabi.

On soovitatav, et lastele teostatakse võimaluse korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne Hukyndra’ga ravi alustamist.

Patsientidele, kes kasutavad Hukyndra’t, võib samaaegselt manustada ka vaktsiine (v.a elusvaktsiine). Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kes olid emakas eksponeeritud adalimumabile, ei ole soovitatav viie kuu jooksul pärast emale manustatud viimast adalimumabi süsti.

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel patsientidel on olnud teateid südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel peab Hukyndra’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Hukyndra vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Hukyndra’ga ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad.

Autoimmuunprotsessid

Ravi Hukyndra’ga võib põhjustada autoantikehade teket. Adalimumabiga pikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele ei ole teada. Kui patsiendil tekivad pärast Hukyndra kasutamist sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA suhtes, tuleb ravi Hukyndra’ga katkestada (vt lõik 4.8).

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine Anakinra ja teise TNF-antagonisti, etanertsepti, samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes raskekujulisi infektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-antagonistide kombinatsiooni kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida (vt lõik 4.5).

Kuna risk infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkeks ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete avaldumiseks võib olla suurenenud, ei ole soovitatav manustada adalimumabi samaaegselt teiste bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (nt anakinra ja abatatseptiga) või teiste TNF-antagonistidega (vt lõik 4.5).

Kirurgia

Kogemus kirurgiliste protseduuride ohutusest adalimumabiga ravitud patsientidel on piiratud. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võtta adalimumabi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab operatsiooni ravi ajal Hukyndra’ga, tuleb hoolikalt infektsioonide suhtes jälgida ja toimida asjakohaselt. Ohutusteave adalimumabiga ravitavate patsientide artroplastika kohta on piiratud.

Peensoole obstruktsioon

Crohni tõve ravi ebaõnnestumine võib viidata fikseerunud fibrootilise striktuuri olemasolule, mis võib vajada kirurgilist ravi. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et adalimumab ei süvenda ega põhjusta striktuure.

Eakad

Adalimumabiga ravitud patsientide seas oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus üle 65-aastastel suurem (3,7%) kui alla 65-aastastel (1,5%). Mõned juhud lõppesid surmaga. Eakate ravimisel tuleb pöörata erilist tähelepanu infektsiooniriskile.

Lapsed

Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,4 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80 igas süstlis, mis vastab 1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reumatoidartriidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel on uuritud adalimumabi kasutamist nii monoteraapiana kui koos metotreksaadiga. Adalimumabi manustamisel koos metotreksaadiga tekkis vähem antikehi kui monoteraapia korral. Adalimumab ilma metotreksaadita viis antikehade suurema tekke, adalimumabi kliirensi suurenemise ja efektiivsuse vähenemiseni (vt lõik 5.1).

Adalimumab ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

Adalimumabi ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad teadlikult kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks ning jätkama nende kasutamist vähemalt viie kuu jooksul pärast viimast ravi Hukyndra’ga.

Rasedus

Prospektiivselt kogutud andmed suure arvu (ligikaudu 2100) raseduste kohta, mis olid eksponeeritud adalimumabile ja teadaolevalt lõppesid elussünniga (sh rohkem kui 1500 rasedust kokkupuutega esimesel trimestril), ei näita väärarengute esinemissageduse tõusu vastsündinute seas.

seas 16/152 (10,5%) ja ravi mittesaanud CD naiste seas 3/32 (9,4%) (kohandamata OR 1,14; 95% CI 0,31…4,16). Kohandatud OR (võttes arvesse algtaseme erinevusi) oli 1,10 (95% CI 0,45…2,73) RA ja CD kombineerimisel. Puudusid olulised erinevused adalimumabiga ravi saanud ja mittesaanud naiste vahel teiseste tulemusnäitajate (spontaanabordid, kergemad sünnidefektid, enneaegne sünnitus, sünnikaal ja tõsised või oportunistlikud infektsioonid) osas ning surnult sündidest ja väärarengutest ei teatatud. Andmete tõlgendamist võib mõjutad uuringu metodoloogiline piiratus, sh väike valimi suurus ja mitterandomiseeritud ülesehitus.

Ahvidega teostatud arengutoksilisuse uuringus ei ilmnenud toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust. Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi postnataalse toksilisuse kohta (vt lõik 5.3).

TNFalfa inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioone vastsündinul. Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Raseduse ajal adalimumabiga ravitud naistel võib adalimumab läbida platsentat, jõudes vastsündinu seerumisse. Selle tulemusel võib neil vastsündinutel olla infektsioonide risk suurenenud. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kes olid emakas eksponeeritud adalimumabile, ei ole soovitatav viie kuu jooksul pärast emale manustatud viimast adalimumabi süsti.

Imetamine

Avaldatud kirjandusest saadud piiratud teave näitab, et adalimumab eritub rinnapiima väga väikestes kontsentratsioonides ning adalimumabi kontsentratsioon rinnapiimas on 0,1...1% sisaldusest ema seerumis. Suukaudsel manustamisel läbib immunoglobuliin G seedetraktis proteolüüsi ja selle biosaadavus on vähene. Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata. Seetõttu võib Hukyndra’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hukyndra mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Hukyndra manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adalimumabi uuriti 9506 patsiendil kesksetes kontrolliga ja avatud uuringutes kuni 60 või enama kuu kestel. Need uuringud hõlmasid lühi- ja pikaajalise reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi (polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja entesiidiga seotud artriidi) ning samuti aksiaalse spondüloartriidi (AS ja radiograafilise AS leiuta aksiaalse spondüloartriidi), psoriaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, hidradeniidi ja uveiidiga patsiente. Kontrolliga kesksed uuringud hõlmasid 6089 adalimumabi ja 3801 platseebot või aktiivset võrdlusravimit saanud patsienti.

Kesksete uuringute kontrolliga topeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi ja 5,4% kontrollgrupi patsientidest.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on infektsioonid (nagu nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit), süstekoha reaktsioonid (erüteem, sügelus, verevalum, valu või turse), peavalu ja lihas-skeleti valu.

Adalimumabi kasutamisel on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid, nagu adalimumab, mõjutavad immuunsüsteemi ja nende kasutamine võib mõjutada keha kaitset infektsiooni ja vähi vastu. Adalimumab on samuti teatatud surmaga lõppevatest ja eluohtlikest infektsioonidest (sh sepsis, oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), HBV reaktivatsioonist ja mitmesugustest vähkkasvajatest (sh leukeemia, lümfoom ja hepatospleeniline T-rakuline lümfoom).

Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest. Sealhulgas harva pantsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, tsentraalse ja perifeerse demüelinisatsiooni juhtudest ning luupusest, luupuselaadsetest seisunditest ja Stevensi-Johnsoni sündroomist.

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnev kõrvaltoimete nimekiri tabelis 6 põhineb kliiniliste uuringute infol ja turuletulekujärgsel kogemusel ning on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise hulgast. Tärn (*) on organsüsteemi klassi tulbas, kui lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8.

Tabel 6: Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sealhulgas alumiste ja infestatsioonid* ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik,

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Hea-, pahaloomulised ja Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sealhulgas täpsustamata kasvajad basaalrakuline vähk ja lamerakuline vähk), (sealhulgas tsüstid ja healoomuline kasvaja polüübid)*

Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia (sealhulgas neutropeenia ja häired* agranulotsütoos),

Immuunsüsteemi häired* Sage Ülitundlikkus,

Ainevahetus- ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Tuju kõikumised (sealhulgas depressioon), Närvisüsteemi häired* Väga sage Peavalu

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus,

Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Südame häired* Sage Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon,

Respiratoorsed, rindkere Sage Astma, ja mediastiinumi häired* düspnoe,

Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu,

Maksa ja sapiteede Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus häired*

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sealhulgas eksfoliatiivne lööve) kahjustused

Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu sidekoe kahjustused

Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, häired hematuuria

Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt Erektsioonihäired ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioon (sealhulgas süstekoha erüteem) manustamiskoha reaktsioonid* Uuringud* Sage Koagulatsiooni- ja veritsushäired (sealhulgas Vigastus, mürgistus ja Sage Aeglasem paranemine protseduuri tüsistused * lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8 ** sealhulgas avatud jätku-uuringud

1) sealhulgas spontaansed teated

2) Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4...6 kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine

muutus lähtetasemest adalimumabi kasutamisel 0,3...1,0 kg ja platseebo kasutamisel –

0,4...0,4 kg. Pikaajalistes jätkuuuringutes ilma kontrollrühmata, kus keskmine ravikestus oli ligikaudu 1...2 aastat, täheldati kehamassi suurenemist 5...6 kg võrra, eelkõige Crohni tõbe ja haavandilist koliiti põdevatel patsientidel. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge, kuid seda saab seostada adalimumabi põletikuvastase toimega.

Uveiit

Patsientidel, kes said uveiidi ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Kesksetes kontrolliga uuringutes täiskasvanutel ja lastel oli infektsiooni esinemissagedus adalimumabi patsientidel 1,51 patsiendiaasta kohta ja platseebo ning toimiva kontrollravimiga patsientidel 1,46 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit. Enamik patsiente jätkas adalimumabiga ravi pärast infektsiooni taandumist.

Raskete infektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04 patsiendiaasta kohta ja platseebo ning toimiva kontrollravimi puhul 0,03 patsiendiaasta kohta.

Kontrolliga ja avatud adalimumabi uuringutes täiskasvanutel ja lastel on teatatud tõsistest infektsioonidest (sh harva fataalsed infektsioonid): tuberkuloosijuhud (sh miliaarsed ja ekstrapulmonaarsed lokatsioonid) ja invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt dissemineerunud või ekstrapulmonaalne histoplasmoos, blastomükoos, koktsidioidmükoos, pneumotsüstiit, kandidiaas, aspergilloos ja listerioos). Enamik tuberkuloosijuhte ilmnes esimese kaheksa kuu jooksul pärast ravi alustamist ja need võivad peegeldada latentse haiguse taasägenemisi.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Pahaloomulisi kasvajaid ei leitud 249 lapsel 655,6 patsiendiaasta käigus adalimumabi uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga (polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja entesiidiga seotud artriit) patsientidel. Lisaks ei leitud pahaloomulisi kasvajaid 192 lapsel 498,1 patsiendiaasta käigus adalimumabi uuringutes Crohni tõvega lastel. Kroonilise naastulise psoriaasiga lastel läbi viidud adalimumabi uuringus ei esinenud 77 lapsel 80,0 patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Adalimumabi uuringus uveiidiga lastel ei täheldatud pahaloomulisi kasvajaid 93 lapsel 65,3 patsiendiaasta jooksul. Adalimumabi uuringus uveiidiga lastel ei täheldatud pahaloomulisi kasvajaid 60 lapsel 58,4 patsiendiaasta jooksul. Täiskasvanutel läbi viidud adalimumabi kesksete uuringute kontrolliga osades kestusega vähemalt 12 nädalat, täheldati mõõduka kuni raske aktiivsusega reumatoidartriidi, AS, radiograafilise AS leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom või mittemelanoomne nahavähk) sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8 juhtu (4,4; 10,5) 1000 patsiendiaasta kohta 5291 adalimumabi saanud patsiendi hulgas versus 6,3 juhtu (3,4; 11,8) 1000 patsiendiaasta kohta 3444 kontrollgrupi patsiendi hulgas (keskmine ravi kestus oli adalimumabi saanud patsientidel 4,0 kuud ja kontrollgrupis 3,8 kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 8,8 juhtu (6,0; 13,0) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 3,2 juhtu (1,3; 7,6) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Nendest nahavähkidest täheldati lamerakulisi kartsinoome esinemissagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7 juhtu (1,4; 5,4) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel

ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 0,7 juhtu (0,2; 2,7) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel.

Kombineerides nende kliiniliste uuringute kontrolliga osade andmeid andmetega adalimumabi lõppenud avatud jätku-uuringutest mediaanse kestusega ligikaudu 3,3 aastat, mis hõlmavad 6427 patsienti ning milles ravi kestus ületab 26 439 patsiendiaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoomid või mittemelanoomsed nahavähid) esinemissageduseks ligikaudu 8,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus on ligikaudu 9,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta ja lümfoomide esinemissagedus ligikaudu 1,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta.

Turuletulekujärgse kogemuse põhjal on ajavahemikus 2003. aasta jaanuarist kuni 2010. aasta detsembrini spontaanselt teatud pahaloomuliste kasvajate tekkesagedus peamiselt reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Spontaanselt teatatud mittemelanoomsete nahavähkide ja lümfoomide esinemissagedused on vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi esinemisest (vt lõik 4.4).

Autoantikehad Autoantikehade leidu seerumis uuriti reumatoidartriidi uuringutes I…V mitmel ajahetkel. Nendes uuringutes täheldati 24. nädalal antinukleaarsete antikehade positiivseid tiitreid 11,9% adalimumabi saanud ja 8,1% platseebot ja kontrollravimit saanud patsientidest, kellel antikehad enne uuringut puudusid. Kahel patsiendil 3441-st, kes said kõigis reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi uuringutes adalimumabi, tekkisid esmaselt tekkinud luupuselaadsele sündroomile viitavad kliinilised tunnused. Patsiendid paranesid pärast ravi ärajätmist. Ühelgi patsiendil ei tekkinud luupusnefriiti ega kesknärvisüsteemi sümptomeid.

Maksa ja sapiteede reaktsioonid Adalimumabi III faasi kontrolliga uuringutes reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 4…104 nädalat, esines ALAT aktiivsuse tõus ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 3,7% adalimumabiga ja 1,6% kontrollravimiga ravitud patsientidest.

Adalimumabi III faasi kontrolliga uuringutes juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 4- kuni 17-aastastel patsientidel ja entesiidiga seotud artriidiga 6- kuni 17-aastastel patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 6,1% adalimumab-ravi saanutest ja 1,3% kontrollrühma patsientidest. ALAT aktiivsuse tõus esines enamasti siis, kui samaaegselt kasutati metotreksaati. Adalimumabi III faasi uuringus juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 2 kuni alla 4-aastastel patsientidel ALAT aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud. Adalimumabi kontrolliga III faasi uuringutes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel, kelle kontrollperiood on vahemikus 4 kuni 52 nädalat. ALATi sisaldus ≥ 3 × ULN suurenes 0,9%-l adalimumabiga ravitud patsientidest ja 0,9%-l kontrollravi saavatest patsientidest.

Adalimumabi III faasi uuringutes Crohni tõvega lastel, mille käigus hinnati kuni 52 nädala jooksul kehakaalu järgi kohandatud induktsioonravi ning sellele järgnenud kehakaalu järgi kohandatud säilitusannuse kahe režiimi efektiivsust ja ohutust, esines ALAT aktiivsuse tõus ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 2,6% (5/192) patsientidest, kellest 4 said ravi alguses samaaegselt immunosupressante.

Adalimumabi III faasi kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 12…24 nädalat, esines ALAT aktiivsuse tõus ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 1,8% adalimumabiga ja 1,8% kontrollravimiga ravitud patsientidest.

ALAT aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud adalimumabi III faasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel.

Adalimumabi kontrolliga kliinilistes uuringutes (algannus 0-nädalal 160 mg ja 2. nädalal 80 mg, järgnevalt 40 mg igal nädalal, alates 4. nädalast) mädase hidradeniidiga patsientidel, kontrollperioodi kestusega 12...16 nädalani esines ALAT aktiivsuse tõus ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 0,3%-l adalimumabiga ja 0,6%-l kontrollravimiga ravitud patsientidel.

Adalimumabi kontrolliga uuringutes (algannus 80 mg 0-nädalal, millele järgnes 40 mg manustamine igal teisel nädalal alates 1. nädalast) uveiidiga täiskasvanud patsientidel kestusega kuni 80 nädalat, kus kokkupuute kestuse mediaan oli 166,5 päeva ja 105,0 päeva vastavalt adalimumab-ravi saanud ja kontrollrühma patsientidel, tekkis ALAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 2,4% adalimumabiga ravitud ja 2,4% kontrollrühma patsientidest.

Kõikide näidustuste korral olid kliinilistes uuringutes tõusnud ALAT aktiivsusega patsiendid asümptomaatilised ning enamikul juhtudel oli tõus mööduv ja taandus ravi jätkamisel. Samas, turuletulekujärgselt on adalimumabi saavatel patsientidel teatatud nii maksapuudulikkusest kui ka vähem rasketest maksafunktsiooni häiretest, mis võivad eelneda maksapuudulikkusele, nt hepatiit, sh autoimmuunhepatiit.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Crohni tõve uuringutes täiskasvanutel täheldati adalimumabi ja asatiopriini/6-merkaptopuriini kombinatsiooni korral pahaloomuliste ja raskete infektsioossete kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust kui ainult adalimumabi kasutamise korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud korduvalt veeni manustatud 10 mg/kg, mis on ligikaudu 15-kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB04

Hukyndra on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle koostoime p55 ja p75 rakupinna TNF-retseptoritega.

Adalimumab moduleerib ka bioloogilisi reaktsioone, mida indutseerib või reguleerib TNF, sealhulgas leukotsüüdi migreerumise eest vastutavate adhesioonimolekulide tasemete muutusi (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1 IC väärtusega 0,1–0,2 nM). Farmakodünaamilised toimed

CRV taseme kiiret langust pärast ravi adalimumabiga täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja mädase hidradeniidiga patsientidel. Crohni tõvega patsientidel täheldati põletikumarkereid sisaldavate rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh TNFα taseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopiline uuring on näidanud limaskesta paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes on adalimumabi uuritud enam kui 3000 patsiendil. Adalimumabi efektiivsust ja ohutust uuriti viies randomiseeritud topeltpimedas hea kontrolliga uuringus. Mõnedel patsientidel oli ravi kestus kuni 120 kuud. Süstekoha valu adalimumabi 40 mg/0,4 ml kasutamisel hinnati kahes randomiseeritud aktiivse kontrolliga ühepoolselt pimendatud kahe perioodiga ristuuringus.

RA uuringus I osales 271 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 eluaasta, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga ja kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5...25 mg (10 mg metotreksaadi talumatuse korral) toime oli olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10...25 mg). Uuringu käigus manustati 20, 40 või 80 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul. RA uuringus II osales 544 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 aastat, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 mg või 40 mg adalimumabi nahaaluse süstena, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel või igal nädalal 26 nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringus III osales 619 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 eluaasta ja kellel metotreksaadi annuste 12,5...25 mg ravivastus oli olnud ebapiisav või kellel oli talumatus 10 mg metotreksaadi üks kord nädalas manustatava annuse suhtes. Selles uuringus oli kolm gruppi. Esimene sai platseebo süste kord nädalas 52 nädala jooksul. Teine sai 20 mg adalimumabi igal nädalal 52 nädala jooksul. Kolmas grupp sai 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal koos platseebo süstidega vahepealsetel nädalatel. Pärast esimest 52 nädalat kaasati 457 patsienti avatud jätku- uuringusse, kus manustati 40 mg adalimumabi/metotreksaati igal teisel nädalal kuni 10 aasta jooksul.

RA uuringus IV hinnati peamiselt ohutust 636 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥ 18 aasta. Patsiendid võisid olla mitte saanud eelnevat ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadud ravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud

vähemalt 28 päeva. Need ravivõimalused on metotreksaat, leflunomiid, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin ja/või kullasoolad. Patsiendid randomiseeriti saama 40 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul.

RA uuringus V uuriti 799 täiskasvanud patsienti, kellele ei olnud eelnevalt metotreksaati manustatud ning kellel esines mõõdukas kuni raske aktiivne varajane reumatoidartriit (keskmine haiguse kestus vähem kui 9 kuud). Selles uuringus hinnati 104 nädala jooksul adalimumabi (manustatuna annuses 40 mg igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, adalimumabi monoteraapia (manustatuna annuses 40 mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite vähenemises ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral. Pärast esimese 104 nädala täitumist kaasati 497 patsienti avatud jätku-faasi, kus adalimumabi manustati annuses 40 mg igal teisel nädalal kuni 10 aasta jooksul.

RA uuringutes VI ja VII hinnati mõlemas uuringus 60 patsienti vanuses ≥ 18 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne reumatoidartriit. Uuringus osalenud patsiendid kas kasutasid sel ajal adalimumabi 40 mg/0,8 ml ning hindasid oma keskmist süstekoha valu vähemalt 3 cm-ga 0…10 cm VAS skaalal või ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning alustasid ravi adalimumabiga annuses 40 mg/0,8 ml. Patsiendid randomiseeriti, nii et nad said ühekordselt kas adalimumabi 40 mg/0,8 ml või adalimumabi 40 mg/0,4 ml annuse, millele järgnes ühekordne süste teise preparaadiga järgmisel annustamiskorral.

RA uuringute I, II ja III esmane tulemusnäitaja ja RA uuringu IV teisene tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid ACR 20 vastuse 24. või 26. nädalal. RA uuringus V oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid ACR 50 vastuse 52. nädalal. RA uuringutes III ja V oli täiendavaks esmaseks tulemusnäitajaks haiguse progresseerumise aeglustumine 52 nädala jooksul (röntgenleiu põhjal). RA uuringus III oli esmane tulemusnäitaja ka muutus elukvaliteedis. RA uuringute VI ja VII esmane tulemusnäitaja oli süstekoha valu vahetult pärast süstet, mõõdetuna 0…10 cm VAS skaalal.

ACR vastus ACR 20, 50 ja 70 vastuse saavutanud adalimumabiga ravitud patsientide protsent oli ühtiv RA uuringutes I, II ja III. Tabelis 7 on esitatud 40 mg igal teisel nädalal manustamise tulemused.

Tabel 7. ACR-i ravivastused platseebokontrolliga uuringutes (protsent patsientidest) Vastus RA uuring Ia** RA uuring IIa** RA uuring IIIa**

Platseebo / Adalimumabb/ Platseebo Adalimumabb Platseebo Adalimumabb/ MTXc MTXc n = 110 n = 113 / MTXc MTXc n = 60 n=63 n = 200 n = 207 ACR 20 6 kuud 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 kuud – – – – 24,0% 58,9% ACR 50 6 kuud 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 kuud – – – – 9,5% 41,5% ACR 70 6 kuud 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 kuud – – – – 4,5% 23,2% a RA uuring I 24. nädalal, RA uuring II 26. nädalal ja RA uuring III 24. ja 52. nädalal b 40 mg adalimumabi manustatuna igal teisel nädalal c MTX = metotreksaat **p < 0,01, adalimumab versus platseebo RA uuringutes I...IV olid 24. või 26. nädalal paranenud kõik ACR vastuse üksikkomponendid (valulike ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ) skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringus III jäid paranenud näitajad püsima 52 nädala kestel.

RA uuringu III avatud jätku-uuringus säilitas enamus ACR vastusega patsientidest ravivastuse ravi jätkamisel kuni 10 aasta jooksul. 207 patsiendist, kes randomiseeriti saama adalimumabi annuses 40 mg igal teisel nädalal, jätkasid 114 patsienti ravi adalimumabiga annuses 40 mg igal teisel nädalal 5 aasta jooksul. Nendest 86 patsiendil (75,4%) oli ACR 20 vastus, 72 patsiendil (63,2%) oli ACR 50 vastus ja 41 patsiendil (36%) oli ACR 70 vastus. 81 patsienti 207-st jätkasid annusega 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal 10 aasta jooksul. Nendest 64 patsiendil (79,0%) oli ACR 20 vastus, 56 patsiendil (69,1%) oli ACR 50 vastus ja 43 patsiendil (53,1%) oli ACR 70 vastus.

RA uuringus IV oli adalimumabi ja tavaravi saanud patsientide ACR 20 vastus statistiliselt oluliselt parem kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p < 0,001).

RA uuringutes I...IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR 20 ja 50 vastused juba 1...2 nädalat pärast ravi alustamist.

Tabel 8. ACR-i ravivastused RA uuringus V (protsent patsientidest) MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p- Vastus väärtus väärtus n = 257 n = 274 n = 268 väärtusc ACR 20

52. nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

52. nädal 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. nädal 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

52. nädal 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. nädal 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. b p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. c p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. RA uuringu V avatud jätku-uuringus säilisid ACR ravivastuse määrad ravi jätkamisel kuni 10 aasta jooksul. 542 patsiendist, kes randomiseeriti saama adalimumabi annuses 40 mg igal teisel nädalal, jätkasid 170 patsienti ravi adalimumabiga annuses 40 mg igal teisel nädalal 10 aasta jooksul. Nendest 154 patsiendil (90,6%) oli ACR 20 vastus, 127 patsiendil (74,7%) oli ACR 50 vastus ja 102 patsiendil (60,0%) oli ACR 70 vastus. 52. nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRP) < 2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said monoteraapiana metotreksaati ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui statistiliste näitajate poolest üle metotreksaadi (p < 0,001) ja adalimumabi monoteraapiast (p < 0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Vastus kahele monoteraapiavormile oli sarnane (p = 0,447). 342 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud

jätku-uuringuga, said 171 patsienti ravi adalimumabiga 10 aasta jooksul. Nendest 109 patsienti (63,7%) olid 10 aasta möödudes remissioonis.

Radiograafiline vastus

RA uuringus III, kus adalimumabiga ravitud patsientidel oli keskmine reumatoidartriidi kestus ligikaudu 11 aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (modified Total Sharp Score) ja tema komponentides, erosiivsuse astmes (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skooris (joint space narrowing score). Adalimumabi/metotreksaadi patsientidel täheldati 6. ja 12. ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressiooni kui patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel 9).

RA uuringu III avatud lisauuringus säilitatakse liigesekahjustuse progressiooni vähenenud määr grupil patsientidel 8 ja 10 aasta jooksul. 81 patsienti 207-st, keda raviti 40 mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 8. aastal. Nendest 48 patsiendil ei täheldatud liigesekahjustuse progressiooni, mis on määratud muutusega modifitseeritud Sharpi koguskooris 0,5 või vähem võrreldes algväärtusega. 79 patsienti 207-st, keda raviti 40 mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 10. aastal. Nendest 40 patsiendil ei täheldatud liigesekahjustuse progressiooni, mis on määratud muutusega modifitseeritud Sharpi koguskooris 0,5 või vähem võrreldes algväärtusega.

Tabel 9. Keskmised radiograafilised muutused 12 kuu jooksul RA uuringus III Sharpi koguskoor 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erosiooni aste 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSNd skoor 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotreksaat B 95% metotreksaadi ja adalimumabi tulemuste muutuse erinevuste usaldusvahemik c põhineb rank analüüsil d liigesepilu kitsenemine RA uuringus V hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel 10). Tabel 10. Keskmised radiograafilised muutused 52. nädalal RA uuringus V MTX Adalimumab Adalimumab/MTX n = 257 n = 274 n = 268 p- p- p- (95% usaldusvah (95% usaldusvah (95% usaldusvahe väärtusa väärtusb väärtusc emik) emik) mik)

Sharpi 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 aste JSN skoor 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. b p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. c p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. Pärast 52 nädalat ja 104 nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (muutus algväärtusest modifitseeritud Sharpi koguskooris ≤ 0,5) patsientide protsent märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%),

võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p < 0,001) ning adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p < 0,002 ja 44,5%, p < 0,001).

RA uuringu V avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest 10. aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%.

Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon Neljas algupärases, adekvaatses ja hea kontrolliga uuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire – HAQ) puude indeksit, mis oli RA uuringu III 52. nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja. Kõik adalimumabi annused/skeemid kõigis neljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist lähteväärtusest 6. kuuni ning RA uuringus III täheldati sama 52. nädalal. Tervise lühiküsimustiku (Short Form Health Survey, SF 36) tulemused toetavad neid leide adalimumabi kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi koondskoori (physical component summary (PCS) scores) ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud 40 mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy-FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringud I, III ja IV).

RA uuringus III enamus uuritavatest, kes saavutasid füüsilise funktsiooni paranemise ja jätkasid ravi, säilitasid paranemise avatud ravi 520 nädala (120 kuu) kestel. Elukvaliteedi paranemist mõõdeti kuni 156. nädalani (36 kuud) ja paranemine püsis selle aja jooksul.

RA uuringus V paranesid 52. nädalal HAQ-puudeindeks ja SF 36 füüsiline komponent adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi korral paremini (p < 0,001) võrreldes metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi monoteraapiaga, püsides kuni 104. nädalani. Avatud jätku-uuringu lõpetanud 250 patsiendi seas püsis füüsilise funktsiooni paranemine 10 raviaasta jooksul.

Naastuline psoriaas täiskasvanutel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti täiskasvanud patsientidel, kes põdesid kroonilist psoriaasi (BSA esinemissagedus oli ≥ 10% ja Psoriasis Area and Severity Index (PASI) oli ≥ 12 või ≥ 10), kes olid kandidaadid süsteemsele ravile või fototeraapiale randomiseeritud topeltpimedates uuringutes. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutes I ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või fototeraapiat. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti samuti täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga, ning kes olid süsteemse ravi kandidaadid randomiseeritud topeltpimedas uuringus (Psoriaasi uuring III). Psoriaasi uuring I (REVEAL) hindas 1212 patsienti kolme ravitsükli ajal. Tsükli A jooksul said patsiendid platseebot või adalimumabi algannuses 80 mg, järgnevalt 40 mg igal teisel nädalal, alustades algannusele järgneval nädalal. Pärast 16 nädala pikkust ravitsüklit liikusid patsiendid, kes olid saanud vähemalt PASI 75 vastuse (PASI tulemuse paranemine vähemalt 75% võrreldes ravi algusega), edasi ravitsüklisse B ning hakkasid saama avatud uuringus 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal. Patsiendid, kes suutsid säilitada ≥ PASI 75 tulemuse ravi 33. nädalal ja randomiseeriti algselt raviks tsüklis A, randomiseeriti uuesti tsüklis C ning said 40 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal, veel 19 nädala jooksul. Kõiki ravigruppe läbivalt keskmine PASI algtase oli 18,9 ja arsti üldhinnang (Physician’s Global Assessment, PGA) algtaseme tulemus varieerus „mõõdukast“ (53% katsealustest) „raskeni“ (41%) ja „väga raskeni“ (6%).

või adalimumabi algannuses 80 mg, seejärel 40 mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist). Adalimumabi MTX ravikuuride võrdlusandmeid kauem kui 16 nädala jooksul ei ole. MTX saanud patsientidel, kes saavutasid 8. ja/või 12. ravinädalal ravivastuse ≥ PASI 50, ravimi annuseid enam edaspidi ei suurendatud. Kõigis ravirühmades oli keskmine ravieelne PASI skoor 19,7 ja ravieelne PGA skoor oli „kerge“ (< 1%), „mõõdukas“ (48%), „raske“ (46%) kuni „väga raske“ (6%).

Kõigis II faasi ja III faasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringutes I ja II, oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalal PASI 75 tulemuse ravieelsega võrreldes (vt tabelid 11 ja 12).

Tabel 11. Psoriaasi uuring I (REVEAL) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal

 PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: puhas/minimaalne 17 (4,3) 506 (62,2)b a Patsientide protsentuaalne osakaal, kes saavutasid ravivastuse PASI 75, on arvestatud kui kaalutletud keskmine b p < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Tabel 12. Psoriaasi uuring II (CHAMPION) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal

 PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b puhas/minimaalne a p < 0,001 adalimumab vs. platseebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotreksaat c p < 0,01 adalimumab vs. platseebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotreksaat

Psoriaasi uuringus I 28% patsientidest, kes olid PASI 75 tulemustega ja rerandomiseeritud platseebo suhtes 33. nädalal, võrreldes 5%-ga, kes jätkasid ravi adalimumabiga, p < 0,001, kogesid „adekvaatse ravivastuse kadumist“ (PASI tulemus pärast 33. nädalat ja edaspidi või enne 52. nädalat põhjustas <PASI 50 tulemuse võrreldes algtasemega, minimaalselt 6-punktilise PASI tulemuse tõusu võrreldes 33. nädalaga). Kõigist patsientidest, kellel pärast platseebole rerandomiseerimist kadus piisav ravivastus ja kes seejärel kaasati avatud jätku-uuringusse, saavutasid PASI 75 ravivastuse 12 ja 24 nädalat pärast korduva ravi alustamist vastavalt 38% (25/66) ja 55% (36/66).

või „minimaalne“ pärast 108 lisanädalat kestnud ravi avatud jätku-uuringus (kokku 160 nädalat) vastavalt 69,6% ja 55,7%.

347 stabiilse vastusega patsienti osalesid ravi lõpetamise ja korduvravi hindamise avatud jätku- uuringus. Ravivabal perioodil psoriaasi sümptomid taastusid aja jooksul, aja mediaan retsidiivi tekkeni oli ligikaudu 5 kuud (langus PGA tasemele „mõõdukas“ või halvem). Ühelgi patsiendil ei esinenud ravivabal perioodil paranemist. 76,5%-l (218/285) kõigist patsientidest, kellel alustati ravi uuesti, oli 16-nädalase korduvravi järgselt ravivastus PGA „puhas“ või „minimaalne“ sõltumata sellest, kas neil ravivabal perioodil esines haiguse retsidiiv või mitte (vastavalt 69,1% [123/178] ja 88,8% [95/107] patsientidest, kellel ravivaba tsükli ajal esines/ei esinenud haigusretsidiiv). Kordusravi ajal täheldati mitte-ravi eelsele perioodile sarnast ohutusprofiili.

Oluline paranemine 16. nädalal algtasemest, võrreldes platseeboga (uuringud I ja II) ja MTX-ga (uuring II) oli näidatud, kasutades DLQI (Dermatology Life Quality Index). Uuringus I olid ka füüsilise ja vaimse komponendi summeeritud tulemuste SF-36 paranemised platseeboga võrreldes märkimisväärsed.

Psoriaasi uuring III (REACH) võrdles adalimumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga 72-l patsiendil, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga. Patsiendid said algannuse 80 mg adalimumabi ja järgnevalt 40 mg igal teisel nädalal (alates järgmisest nädalast pärast algannuse manustamist) või platseebot 16 nädala jooksul. 16. nädalal saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa adalimumabi saanud patsientidest PGA väärtuse „puhas“ või „peaaegu puhas“ käte ja/või jalgade osas võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).

Psoriaasi uuringus IV võrreldi adalimumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga 217-l mõõduka kuni raske küünte psoriaasiga täiskasvanud patsiendil. Patsiendid said algannusena 80 mg adalimumabi, millele järgnes 40 mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist) või platseebo 26 nädala jooksul, millele omakorda järgnes avatud adalimumab-ravi veel 26 nädala jooksul. Küünte psoriaasi hindamiste hulka kuulusid modifitseeritud küünte psoriaasi raskuse indeks (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), arsti üldhinnang sõrmeküünte psoriaasile (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) ja küünte psoriaasi raskuse indeks (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vt tabel 13). Adalimumabiga näidati ravi efektiivsust küünte psoriaasiga patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥ 10% [60%-l patsientidest] ning BSA < 10% ja ≥ 5% [40%-l patsientidest]). Tabel 13. Psoriaasi uuringu IV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52. nädalal Tulemusnäitaja Nädal 16 Nädal 26 Nädal 52 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F puhas/minimaalne ja 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 ≥ 2-astmeline paranemine (%) Sõrmeküünte summaarse –7,8 –44,2a –11,5 –56,2a –72,2 NAPSI (%) protsentuaalne muutus a p < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Adalimumabiga ravitud patsientidel ilmnes DLQI statistiliselt oluline paranemine 26. nädalal võrreldes platseeboga.

Crohni tõbi täiskasvanutel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati rohkem kui 1 500-l mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve aktiivsuse indeks (Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) ≥ 220 ja ≤ 450) randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Samaaegne aminosalitsülaatide, kortikosteroidide ja/või immunomoduleerivate ainete stabiilsete annuste kasutamine oli lubatud ja 80% patsientidest jätkas vähemalt ühe sellise ravimi võtmist.

Kliinilise paranemise algust (defineeritud kui CDAI < 150) hinnati kahes uuringus, CD uuring I (CLASSIC 1) ja CD uuring II (GAIN). CD uuringus I randomiseeriti 299 TNF-antagoniste varem mitte saanud patsiendid ühte neljast ravigrupist: platseebo 0- ja 2. nädalal, 160 mg adalimumabi 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal, 80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal ning 40 mg 0-nädalal ja 20 mg 2. nädalal. CD uuringus II randomiseeriti 325 patsienti, kellel oli ravivastus kadunud või kes ei talunud infliksimabi; manustati kas 160 mg adalimumabi 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal või platseebot 0- ja 2. nädalal. Esmase ravivastuseta patsiendid arvati uuringutest välja ja seetõttu neid patsiente edasi ei hinnatud.

Kliinilise paranemise jätkumist hinnati CD uuringus III (CHARM). CD uuringus III said 854 patsienti 80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal. 4. nädalal randomiseeriti patsiendid saama kas 40 mg igal teisel nädalal, 40 mg igal nädalal või platseebot kogu 56 nädalat kestva uuringu jooksul. Kliinilise vastusega (vähenemine CDAI ≥ 70) patsiendid stratifitseeriti 4. nädalal ja analüüsiti eraldi nendest, kellel 4. nädalaks kliinilist vastust ei olnud. Kortikosteroidi annust lubati järk-järgult vähendada pärast 8. nädalat.

CD uuringus I ja CD uuringus II saavutatud paranemise induktsioon ja ravivastuse määrad on toodud tabelis 14.

Tabel 14. Kliinilise paranemise ja ravivastuse saavutamine (protsent patsientidest)

4. nädal

Kliiniline paranemine 12% 24% 36%* 7% 21%* Kliiniline vastus 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR 100) Kõik p-väärtused on paariviisilised proportsioonide võrdlused adalimumab versus platseebo * p < 0.001 ** p < 0,01

Sarnaseid paranemise määrasid täheldati 160/80 mg ja 80/40 mg induktsiooniskeemide puhul 8. nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem 160/80 mg grupis.

CD uuringus III esines 4. nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline vastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Kliinilise ravivastusega osalejatest 48%-le oli varem manustatud teisi TNF-antagoniste. Paranemise ja ravivastuse määrade säilimine on toodud tabelis 15. Kliinilise paranemise tulemused jäävad suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-antagonistidega. Haigustega seotud hospitaliseerimised ja operatsioonid vähenesid 56. nädalal adalimumabiga võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt.

Tabel 15. Kliinilise paranemise ja ravivastuse säilimine (protsent patsientidest)

26. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 17% 40%* 47%* Kliiniline vastus (CR-100) 27% 52%* 52%*

Patsiendid steroididevabal paranemisel 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** ≥ 90 päevaa

56. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 12% 36%* 41%* Kliiniline vastus (CR-100) 17% 41%* 48%*

Patsiendid steroididevabal paranemisel 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** ≥ 90 päevaa * p < 0,001 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus ** p < 0,02 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus a Nendest, kes saavad kortikosteroide ravi alguses

Patsientide hulgast, kellel ei olnud ravivastust 4. nädalal, saavutas 43% adalimumabi saanud patsientidest ravivastuse 12. nädalaks, võrreldes 30% platseebogrupi patsientidega. Need tulemused näitavad, et mõned patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust 4. nädalaks, võivad saada kasu ravi jätkamisest 12. nädalani. Ravi jätkamine kauem kui 12 nädalat ei andnud tulemuseks märkimisväärselt rohkem ravivastuseid (vt lõik 4.2). 117/276 patsiendil CD uuringust I ja 272/777 patsiendil CD uuringutest II ja III jätkati avatud ravi adalimumabiga vähemalt kolme aasta vältel. Vastavalt 88-l ja 189-l patsiendil säilis kliiniline ravitulemus. Kliiniline vastus (CR-100) säilis vastavalt 102-l ja 233-l patsiendil.

Elukvaliteet CD uuringus I ja CD uuringus II saadi statistiliselt oluline paranemine haigus-spetsiifilise põletikulise soolehaiguse küsimustiku (IBDQ) kogusummas 4. nädalal patsientidel, kellele manustati juhuslikkuse alusel kas adalimumab 80/40 mg või 160/80 mg võrreldes platseeboga; sama tulemus saadi ka 26. ja 56. nädalal CD uuringus III, kui adalimumabiga ravi saanud gruppi võrreldi platseebo-grupiga.

Uveiit täiskasvanutel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitteinfektsioosse intermediaalse, posterioorse ja panuveiidiga täiskasvanud patsientidel (välja arvatud isoleeritud eesmise uveiidiga patsientidel) kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (UV I ja II). Patsiendid said platseebot või adalimumabi algannuses 80 mg, millele järgnes 40 mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Lubatud oli ühe mittebioloogilise immunosupressandi stabiilsete annuste samaaegne kasutamine.

Uuringus UV I hinnati 217 aktiivse uveiidiga patsienti hoolimata ravist kortikosteroididega (suukaudne prednisoon annuses 10...60 mg ööpäevas). Kõik patsiendid said uuringuga liitudes 2 nädala vältel prednisooni standardannuses 60 mg ööpäevas, millele järgnes kohustuslik annuse järk-järguline vähendamine kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 15. nädalal.

Uuringus UV II hinnati 226 inaktiivse uveiidiga patsienti, kes vajasid uuringu alguses haiguse kontrolli all hoidmiseks pikaajalist kortikosteroidravi (suukaudset prednisooni 10...35 mg ööpäevas). Patsiendid läbisid seejärel kohustusliku annuse järk-järgulise vähendamise kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 19. nädalal.

Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja „aeg ravi ebaõnnestumiseni“. Ravi ebaõnnestumist määratleti mitmekomponendilise lõpptulemuse järgi, mis hõlmas põletikulisi soon- ja võrkkesta ja/või põletikulisi võrkkesta veresoonte kahjustusi, eeskambris olevate rakkude arvu astet, klaaskeha hägususe astet ja parimat korrigeeritud nägemisteravust.

Patsiendid, kes lõpetasid uuringud UV I ja UV II said registreeruda kontrollita pikaajalisse jätku- uuringusse, mille esialgne planeeritud kestus oli 78 nädalat. Patsientidel lubati jätkata uuringuravimi kasutamist pärast 78. nädalat, kuni neil oli juurdepääs adalimumabile.

Kliiniline ravivastus Mõlemast uuringust saadud tulemused näitasid ravi ebaõnnestumise riski statistiliselt olulist vähenemist adalimumabiga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes (vt tabel 16). Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis 1).

Tabel 16. Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UV I ja UV II Analüüs N Ebaõnnestu Mediaanne aeg HRa HR-i p-väärtusb Ravi mine N (%) ebaõnnestumiseni CI 95%a Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6. nädalal või pärast seda uuringus UV I Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2. nädalal või pärast seda uuringus UV II Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Märkus: Ravi ebaõnnestumine 6. nädalal või pärast seda (uuring UV I) või 2. nädalal või pärast seda (uuring UV II) arvestati juhtumina. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs. platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE = mittehinnatav. Juhtum tekkis vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest.

Joonis 1. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6. nädalal või pärast (uuring UV I) või 2. nädalal või pärast seda (uuring UV II) ) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B E I V A R P#0/107 A#0/110 Uuring UV I Ravi Platseebo Adalimumab

) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B E I V A P#0/111 R A#0/115 Uuring UV II Ravi Platseebo Adalimumab Märkus: P# = platseebo (juhtumite arv/ohustatute arv); A# = adalimumab (juhtumite arv/ohustatute arv). Uuringus UV I täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UV II täheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olid arvuliselt adalimumabi kasuks. UV I ja UV II uuringute kontrollita pikaajalistesse jätku-uuringutesse kaasatud 424-st isikust 60 leiti olevat mittesobivad (nt kõrvalekalded või komplikatsioonid sekundaarselt diabeetilisele retinopaatiale, katarakti operatsiooni või vitrektoomia tõttu) ning välistati efektiivsuse põhianalüüsist. Allesjäänud 364-st patsiendist 269 hinnatavat patsienti (74%) läbisid 78-nädalase avatud adalimumabiga ravi. Jälgimisandmete alusel olid 216 patsienti (80,3%) haiguse latentses faasis (puudusid aktiivsed põletikukolded, eeskambri rakuaste ≤ 0,5+, klaaskeha hägususe aste ≤ 0,5+) kaasneva steroidiannusega ≤ 7,5 mg ööpäevas ning 178 patsienti (66,2%) olid haiguse latentses faasis ilma steroidravita. Parim korrigeeritud nägemisteravus oli kas paranenud või püsis samal tasemel (halvenemine < 5 tähte) 88,6% silmades 78. nädalal. Andmed pärast 78. nädalat olid üldjuhul nende tulemustega kooskõlas, kuid pärast seda aega vähenes kaasatud subjektide arv. Patsientidest, kes lahkusid uuringust, tegi 18% seda kõrvaltoimete tõttu ning 8% ebapiisava ravivastuse tõttu adalimumabile. Elukvaliteet Mõlemas kliinilises uuringus mõõdeti patsiendi kirjeldatud tulemusi nägemisega seotud funktsioneerimise suhtes, kasutades NEI VFQ-25. Enamik alamskoore olid arvuliselt adalimumabi kasuks statistiliselt oluliste keskmiste erinevustega üldise nägemise, silmavalu, lähinägevuse, vaimse tervise ja üldskoori osas uuringus UV I ning üldise nägemise ja vaimse tervise osas uuringus UV II. Nägemisega seotud toimed ei olnud arvuliselt adalimumabi kasuks värvinägemise osas uuringus UV I ning värvinägemise, perifeerse nägemise ja lähinägevuse osas uuringus UV II. Immunogeensus Adalimumabiga ravi ajal võivad tekkida adalimumabivastased antikehad. Adalimumabivastaste antikehade moodustumine on seotud adalimumabi suurenenud kliirensi ja vähenenud efektiivsusega. Puudub ilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja kõrvaltoimete esinemise vahel. Lapsed Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes uuringus (pJIA I ja II) aktiivse polüartikulaarse või polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel, kelle puhul JIA alguse tüüp oli varieeruv (kõige sagedamini oli tegemist reumatoidfaktor-negatiivse või -positiivse polüartriidi ja edasiarenenud oligoartriidiga).

pJIA I

Tabel 17: Patsientide jaotus vanuse ja OL LI faasis saadud adalimumabi annuse järgi Vanusegrupp maksimaalne 4 kuni 7 aastat 31 (18,1) 10, 20 ja 25 mg 8 kuni 12 aastat 71 (41,5) 20, 25 ja 40 mg 13 kuni 17 aastat 69 (40,4) 25, 40 ja 40 mg Patsiendid, kellel esines 16. ravinädalal laste ACR 30 ravivastus, olid sobivad randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi ning said adalimumabi, kas 24 mg/m2 adalimumab kuni maksimaalselt 40 mg või platseebot igal teisel nädalal, järgneva 32 nädala jooksul või kuni haiguse ägenemiseni. Haiguse ägenemise kriteeriumideks määratleti ≥ 30% halvenemine ≥ kolmel kuuest pediaatrilisest ACRi põhikriteeriumist, ≥ 2 aktiivsest liigesest ja > 30%-line paranemine mitte rohkem kui ühel kuuest kriteeriumist. 32 nädala möödumisel või haiguse ägenemisel olid patsiendid sobivad liitumaks avatud jätku-uuringuga. Tabel 18: Laste ACR 30 vastused JIA uuringus Grupp MTX Ilma MTX-ta Faas OL LI 16 nädalat Laste ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) vastus (n/N) Efektiivsuse tulemused Topeltpime 32 nädalat MTX Haiguse 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c ägenemine 32. nädala lõpuksa (n/N) Keskmine aeg haiguse > 32 nädalat 20 nädalat > 32 nädalat 14 nädalat ägenemiseni a Laste ACR 30/50/70 vastused 48. nädalal on oluliselt suuremad kui platseeboga ravitud patsientidel b p = 0,015 c p = 0,031

16. nädalal (n = 144) ravivastuse saavutanud patsientidel püsis pediaatriline

Üldiselt olid ravivastused paremad ning väiksemal hulgal patsientidel tekkisid antikehad, kui neid raviti adalimumabi ja MTX kombinatsiooniga võrreldes ainult adalimumabi raviga. Neid tulemusi arvesse võttes soovitatakse adalimumabi kasutada koos MTX-iga ja monoteraapiana patsientidel, kellele MTX-i kasutamine ei ole sobiv (vt lõik 4.2).

pJIA II

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati avatud mitmekeskuselises uuringus 32 mõõduka kuni raske aktiivsusega polüartikulaarse JIA diagnoosiga lapsel (vanuses 2 kuni < 4 aastat või 4 aastat ja vanemad, kehakaaluga < 15 kg). Patsientidele manustati adalimumabi annuses 24 mg/m2 kehapinna kohta, maksimaalse annusega 20 mg igal teisel nädalal ühekordse subkutaanse süstena vähemalt 24 nädala jooksul. Uuringu ajal kasutas enamik uuritavatest samaaegselt MTX, väike osa patsientidest kasutas kortikosteroide või MSPVA-sid.

Laste ACR30 ravivastused 12. ja 24. nädalal olid kogutud andmete alusel vastavalt 93,5% ja 90,0%. Laste ACR50/70/90 ravivastused 12. ja 24. nädalal olid vastavalt 90,3% / 61,3% / 38,7% ja 83,3% / 73,3% / 36,7%. 24. nädalal ravile allunud (laste ACR30) patsientidest (n = 27 patsienti 30-st) säilis ravivastus kuni nädalani 60 OLE faasis patsientidel, kes said adalimumabi kogu aja jooksul. Kokkuvõttes said 20 uuritavat ravi 60 või enama nädala jooksul.

Entesiidiga seotud artriit Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus 46 lapsel (vanuses 6 kuni 17 aastat), kellel oli mõõdukas entesiidiga seotud artriit. Patsiendid said juhuvaliku alusel 12 nädala jooksul igal teisel nädalal kas adalimumabi annuseid arvestusega 24 mg/m2 kehapinna kohta, maksimaalselt kuni 40 mg, või platseebot. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul patsientidele manustati veel kuni 192 nädala jooksul adalimumabi igal teisel nädalal subkutaanselt annuses 24 mg/m2 kehapinna kohta, maksimaalselt kuni 40 mg. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aktiivse artriidi nähtudega (paistetus, mille põhjuseks ei olnud liigese deformatsioon ega liigesed, mille liikuvus on piiratud pluss valu ja/või hellus) liigeste arvu protsentuaalne muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega adalimumabi rühmas oli keskmine protsentuaalne vähenemine –62,6% (protsentuaalse muutuse mediaanväärtus –88,9%) ja platseeborühmas –11,6% (protsentuaalse muutuse mediaanne väärtus –50,0%). Ägeda artriidiga liigeste arvu vähenemine jäi püsima ka avatud faasi jooksul kuni 156. nädalani 26-l uuringus jätkanud adalimumabi rühma patsiendil 31-st (84%). Suuremal osal patsientidest esines, küll mitte statistiliselt olulisel määral, kliiniline paranemine teiseste tulemusnäitajate osas, nagu entesiidikollete arv, valulike liigeste arv, paistes liigeste arv, laste ACR 50 vastus ja laste ACR 70 vastus. Naastuline psoriaas lastel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus 114- l vähemalt 4-aastasel lapsel, kellel oli raske krooniline naastuline psoriaas (defineeritud kui PGA ≥ 4 või BSA (Body Surface Area, kehapindala) haaratus > 20% või BSA haaratus > 10%, kui lesioonid on väga paksud või PASI ≥ 20 või ≥ 10 koos näo, suguelundite või käte/jalgade kliiniliselt olulise haaratusega) ja kellel ei saavutatud piisavat ravivastust paikse raviga ja päikese- või valgusteraapiaga.

Patsientidele manustati adalimumabi annuses 0,8 mg/kg igal teisel nädalal (kuni 40 mg), 0,4 mg/kg igal teisel nädalal (kuni 20 mg), või metotreksaati 0,1…0,4 mg/kg üks kord nädalas (kuni 25 mg). 16. nädalal oli positiivne ravivastus (nt PASI 75) sagedam nende patsientide seas, kes randomiseeriti 0,8 mg/kg adalimumabi rühma, võrreldes nendega, kes randomiseeriti saama 0,4 mg/kg igal teisel nädalal või MTX (metotreksaati).

Tabel 19: Naastuline psoriaas lastel: efektiivsustulemused 16. nädalal

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: Puhas/minimaalnec 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotreksaat b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Patsientidel, kes saavutasid PASI 75 ja PGA „puhas“ või „minimaalne“, jäeti ravi ära kuni 36 nädalaks ning jälgiti kontrolli kadumist haiguse üle (st PGA halvenemine vähemalt 2 astme võrra). Seejärel alustati taas ravi adalimumabiga 0,8 mg/kg igal teisel nädalal, mis kestis veel 16 nädalat ja leiti, et ravivastuse määrad olid korduva ravi ajal samasugused nagu eelnenud topeltpimedas perioodis: PASI 75 ravivastus 78,9%-l (15 uuritaval 19-st) ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ 52,6%-l (10 uuritaval 19-st).

PASI 75 ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ ravivastused säilisid uuringu avatud faasis veel 52 nädala jooksul ilma uute ohutusalaste leidudeta.

Crohni tõbi lastel

Adalimumabi uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus, mis oli kavandatud selleks, et hinnata induktsioon- ja säilitusravi ohutust ja efektiivsust kehamassist sõltuvates annustes (< 40 kg või ≥ 40 kg) 192-l lapsel vanusevahemikus 6 kuni 17 (kaasa arvatud) aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske Crohni tõbi (CD), mis on määratud kui laste Crohni tõve aktiivsuse indeksi (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) tulemus > 30. Uuritavad pidid olema mitte allunud Crohni tõve konventsionaalsele ravile (sh kortikosteroid ja/või immunomodulaator). Uuritavad võisid olla ka eelnevalt kaotanud ravivastuse või kes ei talunud infliksimabi. Kõik uuringus osalejad said avatud induktsioonravi annuses, mis põhineb nende algtaseme kehakaalul: 0-nädalal 160 mg ja 2. nädalal 80 mg ≥ 40 kg kaaluvatel uuringus osalejatel ning 80 mg ja 40 mg < 40 kg kaaluvatel uuringus osalejatel.

4. nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi vastavalt nende kehamassile kas madala annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi nagu on toodud tabelis 20.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline paranemine 26. nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤ 10. Kliinilise paranemise ja kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15 punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on toodud tabelis 21. Kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamise määrad on toodud tabelis 22.

Tabel 21: CD-uuring lastel, PCDAI kliiniline paranemine ja ravivastus

26. nädal

Kliiniline paranemine 38,7% 28,4% 0,075 Kliiniline ravivastus 59,1% 48,4% 0,073

52. nädal

Kliiniline paranemine 33,3% 23,2% 0,100 Kliiniline ravivastus 41,9% 28,4% 0,038 * p-väärtus võrdluses standardannus versus madal annus

Tabel 22: Laste CD-uuring, kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamine ja fistulite paranemine Kortikosteroidide katkestamine N = 33 N = 38

26. nädal 84,8% 65,8% 0,066

52. nädal 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulaatorite katkestamine2 N = 60 N = 57

52. nädal 30,0% 29,8% 0,983

Fistulite paranemine3 N = 15 N = 21

26. nädal 46,7% 38,1% 0,608

52. nädal 40,0% 23,8% 0,303

Statistiliselt olulist kehamassi indeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52. nädalani täheldati mõlemas ravigrupis.

Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravigrupis ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACT III).

Sada patsienti (n = 100) laste CD uuringust jätkas osalemist avatud pikaajalises jätku-uuringus. Pärast 5 aastat kestnud adalimumabiga ravi oli 74,0% (37/50) 50-st uuringus jätkavast patsiendist endiselt kliinilises remissioonis ja 92,0%-l (46/50) patsientidest püsis kliiniline ravivastus PCDAI skoori põhjal. Uveiit lastel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimendatud kontrolliga uuringus 90 aktiivse JIA-ga seotud mitteinfektsioosse anterioorse uveiidiga lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat, kelle haigus ei olnud allunud vähemalt 12 nädalat kestnud metotreksaadiga ravile. Patsientidele manustati kas platseebot või 20 mg adalimumabi (alla 30 kg patsiendid) või 40 mg adalimumabi (≥ 30 kg) igal teisel nädalal kombinatsioonis nende algse metotreksaadi annusega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli „aeg ravi ebaõnnestumiseni“. Ravi ebaõnnestumise kriteeriumid olid silmapõletiku halvenemine või püsiv mitteparanemine, osaline paranemine koos püsiva kaasneva silmahaiguse tekkega või kaasnevate silmahaiguste halvenemine, samaaegselt teiste mittelubatud ravimite kasutamine ja ravi katkestamine pikemaks ajaks.

Kliiniline ravivastus

Adalimumab pikendas märkimisväärselt aega ravi ebaõnnestumiseni võrreldes platseeboga (vt joonis 3, p < 0,0001 logaritmilisest astaktestist). Mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni oli 24,1 nädalat platseeboga ravi saanud isikutel, samas kui mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni ei olnud määratav adalimumabiga ravitud isikutel, sest ravi ebaõnnestumist koges vähem kui pool nendest patsientidest. Adalimumab vähendas märkimisväärselt ravi ebaõnnestumise riski: 75% võrreldes platseeboga, nagu näidatud riskitiheduste suhtega (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Joonis 2. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidi uuringus

S U S O Ä 0,6 N E Õ T E S I M 0,4 U T S E N N Õ 0,2 A AEG (NÄDALAD) B E I V A R 0,0 ravi Platseebo Adalimumab Märkus: P = platseebo (ohustatute arv); H = Adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Pärast igal teisel nädalal subkutaanse 24 mg/m2 (maksimaalselt kuni 40 mg) manustamise järgselt mõõdeti polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga (pJIA) seotud artriidiga 4- kuni 17-aastastel patsientide adalimumabi keskmised minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis (määratuna vahemikus 20.–48. nädal) mis olid ilma samaaegse metotreksaadita adalimumabiga ravi korral 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) ja samaaegse metotreksaadiga ravi korral 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV). Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel vanuses 2 kuni < 4 aastat või vanuses 4 aastat ja vanemad ning kehakaaluga < 15 kg, kes said adalimumabi annuses 24 mg/m2, olid adalimumabi keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis ilma samaaegse metotreksaadita adalimumabiga ravi korral 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) ja samaaegse metotreksaadiga ravi korral 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV).

Pärast igal teisel nädalal subkutaanse 24 mg/m2 (maksimaalselt kuni 40 mg) manustamise järgselt mõõdeti entesiidiga seotud artriidiga 6- kuni 17-aastastel patsientide adalimumabi keskmised minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis (määratuna 24. nädalal), mis olid ilma samaaegse metotreksaadita adalimumabiga ravi korral 8,8 ± 6,6 μg/ml ja samaaegse metotreksaadiga ravi korral 11,8 ± 4,3 μg/ml.

Uuritavatel, kes jätkasid randomiseeritud ravi, oli adalimumabi keskmine (± SD) minimaalne tase 52. nädalal 9,5 ± 5,6 μg/ml standardannuse grupis ja 3,5 ± 2,2 μg/ml madala annuse grupis. Keskmine minimaalne tase püsis uuritavatel, kes jätkasid adalimumabiga ravi režiimil igal teisel nädalal 52 nädala jooksul. Uuritavatel, kelle annustamissagedus tõsteti režiimilt igal teisel nädalal režiimile igal nädalal, oli adalimumabi keskmine (± SD) tase seerumis 52. nädalal 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg igal nädalal) ja 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg igal nädalal).

Ekspositsiooni ja ravivastuse seos lastel

JIA (pJIA ja ERA) patsientidelt kogutud kliiniliste uuringuandmete alusel täheldati ekspositsiooni ja ravivastuse vahelist seost plasmakontsentratsioonide ja laste ACR 50 ravivastuse puhul. Adalimumabi näiv plasmakontsentratsioon, mille juures saavutati pool võimalikust maksimaalsest laste ACR 50 ravivastusest (EC50), oli 3 μg/ml (95% CI: 1…6 μg/ml). Raske kroonilise naastulise psoriaasiga lastel tõendati adalimumabi kontsentratsioonide ja efektiivsuse puhul ekspositsiooni seos ravivastusega vastavalt PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne korral. PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne väärtused suurenesid koos adalimumabi kontsentratsioonide suurenemisega, mõlemad sarnase näiva EC50-ga, mis oli ligikaudu 4,5 μg/ml (95% CI vastavalt 0,4…47,6 ja 1,9…10,5).

Täiskasvanud

Pärast ühekordse 40 mg annuse subkutaanset manustamist olid adalimumabi imendumine ja jaotumine aeglased; maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabus ligikaudu 5 päeva pärast manustamist. Kolme uuringu põhjal leitud adalimumabi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 40 mg subkutaanse annuse manustamist oli 64%. Pärast ühekordsete intravenoossete annuste (0,25...10 mg/kg) manustamist olid kontsentratsioonid proportsionaalsed annusega. Pärast 0,5 mg/kg (ligikaudu 40 mg) annuste manustamist oli kliirens 11...15 ml/tunnis, jaotusruumala (Vss) 5...6 liitrit ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2 nädalat. Raske reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31...96% kontsentratsioonist seerumis.

Pärast 40 mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal reumatoidartriidiga (RA) täiskasvanud patsientidele oli keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 5 μg/ml (ilma

samaaegse metotreksaadita) ja 8...9 μg/ml (koos metotreksaadiga). Adalimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80 mg nahaalust manustamist igal teisel nädalal või igal nädalal.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne kontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40 mg igal teisel nädalal) 5 μg/ml.

Crohni tõvega patsientidel saavutatakse sissejuhatava perioodi jooksul küllastusannusega 80 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus 40 mg adalimumabi 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 5,5 μg/ml. Sissejuhatava perioodi jooksul saavutatakse küllastusannusega 160 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus 80 mg adalimumabi 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 12 μg/ml. Keskmist tasakaalukontsentratsiooni minimaalset taset ligikaudu 7 μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said säilitusannust 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal.

Uveiidiga täiskasvanud patsientidel viis adalimumabi 80 mg küllastusannuse manustamine 0-nädalal, millele järgnes 40 mg adalimumabi manustamine igal teisel nädalal alates 1. nädalast, keskmiste tasakaalukontsentratsiooni väärtuste 8...10 μg/ml saavutamiseni.

Populatsiooni farmakokineetika ja farmakokineetika/farmakodünaamika mudelis ja simulatsioonil leiti, et adalimumabi kontsentratsioonid ja efektiivsus patsientidel, kes said ravi 80 mg annusega igal teisel nädalal, olid võrreldavad 40 mg manustamisega igal nädalal (sh reumatoidartriidi, mädase hidradeniidi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või psoriaasiga täiskasvanud patsiendid, noorukite mädase hidradeniidiga patsiendid ja ≥ 40 kg kehakaaluga Crohni tõvega lapsed).

Eliminatsioon

Enam kui 1300 RA patsiendilt saadud andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid adalimumabi suuremat kliirensit suurema kehakaalu puhul. Pärast kehakaalu erinevuste korrigeerimist tundus sool ja vanusel olevat minimaalne mõju adalimumabi kliirensile. Vaba adalimumabi (mis ei ole seondunud adalimumabivastaste antikehadega, AAA) sisaldus seerumis oli madalam määratavate antikehadega patsientidel.

Maksa- või neerukahjustus

Adalimumabi ei ole uuritud maksa- või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Embrüo-loote arengutoksilisuse/perinataalse arengu uuring on teostatud makaakidel, kellele manustati 0, 30 ja 100 mg/kg (9...17 makaaki grupis) ning ei ilmnenud adalimumabist tingitud kahjulikku toimet loodetele. Adalimumabiga ei ole kartsinogeensusuuringuid ega viljakuse ja postnataalse toksilisuse hindamist teostatud, kuna puuduvad sobivad antikehamudelid, millel oleks vähene ristuv reaktiivsus närilise TNF-iga ja närilistel tekkivate neutraliseerivate antikehadega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Sahharoos Polüsorbaat 80 Süstevesi

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut süstlit võib hoida temperatuuril kuni 25 °C kuni 30 päeva. Süstlit peab valguse eest kaitsma, ja hävitada, kui seda ei ole 30-päevase perioodi jooksul ei kasutatud.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,2 ml süstelahust I tüüpi klaasist eeltäidetud süstlas fikseeritud 29-suurusega nõela, pikendatud sõrmeäärikute ja nõelakaitse ning kolvi punnkorgiga (bromobutüülkumm).

Pakendi suurused: 2 süstlit, mis on pakendatud PVC/PE blisterpakendisse, ning 2 alkoholiga immutatud padjakest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis

Üks üheannuseline 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg adalimumabi.

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis

Üks üheannuseline 0,4 ml pen-süstel sisaldab 40 mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml sisaldab 1 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit Hukyndra kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

− mõõduka ja raske ägeda reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite, sh metotreksaadi toime ei ole piisav. − raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt metotreksaadiga ravitud. Hukyndra’t võib monoteraapiana kasutada juhul, kui metotreksaat ei ole talutav või kui metotreksaadiga ravi jätkamine on sobimatu.

On tõestatud, et adalimumab kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab liigeskahjustuse progresseerumist (mõõdetuna röntgenleiu alusel) ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit Hukyndra kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks patsientidel alates 2 aasta vanusest, kelle ravivastus ühele või enamale haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile on olnud ebapiisav. Hukyndra’t võib manustada monoteraapiana juhul, kui esineb talumatus metotreksaadi suhtes või kui ravi jätkamine

metotreksaadiga ei ole kohane (monoteraapia efektiivsus vt lõik 5.1). Adalimumabi ei ole uuritud alla 2-aastastel patsientidel.

Entesiidiga seotud artriit Hukyndra on näidustatud entesiidiga seotud aktiivse artriidi raviks 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel konventsionaalse raviga saavutatud ravivastus on olnud ebapiisav või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS) Hukyndra on näidustatud raske aktiivse AS raviks täiskasvanutel, kelle ravivastus konventsionaalsele ravile on olnud ebapiisav.

Aksiaalne spondüloartriit ilma AS radiograafilise leiuta Hukyndra on näidustatud raske aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, kellel ei ole AS radiograafilist leidu, kuid esinevad objektiivsed põletikuleiud (CRV tõus ja/või MRI leid) ja kelle ravivastus mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele on olnud ebapiisav või kellel esineb talumatus nende ravimite suhtes.

Psoriaatiline artriit

Hukyndra on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kui ravivastus eelnevale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav. Adalimumab on näidanud perifeerse liigesekahjustuse süvenemise pidurdumist, mõõdetuna röntgenoloogiliselt polüartikulaarse sümmeetrilise haigusvormiga patsientidel (vt lõik 5.1) ja füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaas

Hukyndra on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel on mõõdukas kuni raske krooniline naastuline psoriaas ja kellele on näidustatud süsteemne ravi.

Naastuline psoriaas lastel

Hukyndra on näidustatud aktiivse mõõduka kuni raske mädase hidradeniidi (acne inversa) raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kelle ravivastus mädase hidradeniidi konventsionaalsele süsteemsele ravile on ebapiisav (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Crohni tõbi

Hukyndra on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kellel puudus ravivastus täielikule ja adekvaatsele ravikuurile kortikosteroidi ja/või immunosupressandiga või kellel on talumatus või meditsiinilised vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Crohni tõbi lastel

Hukyndra on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõve raviks lastel (alates 6 aasta vanusest), kelle ravivastus konventsionaalsele ravile, sh esmasele toitumisteraapiale ning

kortikosteroididele ja/või immunomodulaatoritele on ebapiisav või kellel on talumatus või vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Haavandiline koliit

Hukyndra on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivsusega haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus konventsionaalsele ravile, sh kortikosteroididele ja 6-merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA) on ebapiisav või kellel on talumatus või meditsiinilised vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Haavandiline koliit lastel

Hukyndra on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivsusega haavandilise koliidi raviks lastel (alates 6 aasta vanusest), kelle ravivastus konventsionaalsele ravile, sh kortikosteroididele ja/või 6- merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA) on ebapiisav või kellel on talumatus või meditsiinilised vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Uveiit

Hukyndra on näidustatud mitteinfektsioosse intermediaalse, posterioorse ja panuveiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus kortikosteroididele on ebapiisav, kes vajavad kortikosteroidi annuse vähendamist või kellele kortikosteroidravi on sobimatu.

Uveiit lastel

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Hukyndra’t ise süstida, kui arst seda lubab ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine. Ravi ajal Hukyndra’ga tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained).

Annustamine

Reumatoidartriit Hukyndra soovitatav annus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele on 40 mg adalimumabi, mida manustatakse igal teisel nädalal ühekordse annusena subkutaanse süste teel. Ravi ajal Hukyndra’ga tuleb jätkata metotreksaadi manustamist.

Ravi ajal Hukyndra’ga võib jätkata glükokortikoidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite või analgeetikumide kasutamist. Kombineerimine haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega peale metotreksaadi, vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Monoteraapia korral võivad mõned patsiendid, kelle ravivastus 40 mg Hukyndra’le igal teisel nädalal nõrgeneb, saada kasu adalimumabi annuse suurendamisest 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Kui patsient selle aja jooksul ravivastust ei saavuta, tuleb kaaluda ravi jätkamist.

Manustamise katkestamine Võib tekkida vajadus manustamise katkestamiseks, nt enne operatsiooni või tõsise infektsiooni ilmnemisel.

Olemasolevad andmed viitavad, adalimumab-ravi taasalustamisel pärast 70-päevast või pikemat ravipausi on kliiniline ravivastus samaväärne ning ohutusprofiili sarnane katkestamisele eelnenuga.

Anküloseeriv spondüliit, radiograafilise AS leiuta aksiaalne spondüloartriit ja psoriaatiline artriit Hukyndra soovitatav annus anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise AS leiuta AS ja psoriaatilise artriidiga patsientidele on 40 mg adalimumabi, mida manustatakse igal teisel nädalal ühekordse annusena subkutaanse süstena.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Kui patsient selle aja jooksul ravivastust ei saavuta, tuleb kaaluda ravi jätkamist.

Psoriaas Hukyndra soovitatav algannus täiskasvanutele on 80 mg subkutaanselt, millele järgneb 40 mg subkutaanselt igal teisel nädalal, alates esimesest nädalast pärast algannuse manustamist.

Kui patsient ei ole 16 nädala jooksul ravile allunud, tuleb ravi jätkamist tõsiselt kaaluda.

Pärast 16. nädalat võib patsientidel, kelle ravivastus Hukyndra’le, manustatuna 40 mg igal teisel nädalal, on ebapiisav, olla kasu annuse suurendamisest 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal. Pärast annuse suurendamist ebapiisava ravivastusega patsiendil tuleb hoolikalt uuesti kaaluda kasu-riski suhet ravi jätkamisel 40 mg-ga igal nädalal või 80 mg-ga igal teisel nädalal (vt lõik 5.1). Kui 40 mg-ga igal nädalal või 80 mg-ga igal teisel nädalal saavutatakse rahuldav ravivastus, võib annust taas vähendada 40 mg-ni igal teisel nädalal.

Mädane hidradeniit Hidradeniidiga täiskasvanud patsientidele on soovituslik Hukyndra annustamisskeem 160 mg algannusena 1. päeval (manustatuna nelja 40 mg süstena ühel päeval või kahe 40 mg süstena päevas kahel järjestikusel päeval), järgnevalt kahe nädala pärast 80 mg 15. päeval (manustatuna kahe 40 mg süstena ühel päeval). Kaks nädalat hiljem (29. päeval) tuleb jätkata annusega 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal (manustatakse kahe 40 mg süstena ühe päeva jooksul). Hukyndra’ga ravi ajal võib vajadusel jätkata antibiootikumide kasutamist. Hukyndra’ga ravi ajal on soovitatav puhastada mädase hidradeniidi koldeid igapäevaselt paikse antiseptilise ainega. Ravi jätkamist üle 12 nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise korral võib jätkata Hukyndra annusega 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal (vt lõik 5.1).

Pikaajalise ravi korral tuleb riski ja kasu perioodiliselt uuesti hinnata (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi Soovitatav annustamisskeem Hukyndra ravi alustamisel mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel on 80 mg 0-nädalast, millele järgneb 40 mg 2. nädalal. Juhul, kui on tarvis kiiremat ravivastust, võib rakendada skeemi 160 mg 0-nädalal (manustatakse nelja 40 mg süstena ühe päeva jooksul või kahe 40 mg süstena päevas kahel järjestikusel päeval), seejärel 80 mg 2. nädalal (manustatakse kahe 40 mg süstena ühe päeva jooksul), kuid peab olema teadlik, et kõrvaltoimete risk on ravi alustamisel kõrgem.

Pärast ravi alustamist on soovitatav annus 40 mg igal teisel nädalal subkutaanse süstena. Kui patsient on lõpetanud Hukyndra kasutamise ning haiguse nähud ja sümptomid taastuvad, võib Hukyndra’t uuesti manustada. Uuesti manustamise kohta pärast eelmisest annusest rohkem kui 8 nädala möödumist on vähe kogemusi.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada vastavalt kliinilistele juhenditele.

Mõned patsiendid, kelle ravivastus Hukyndra’le, manustatuna 40 mg igal teisel nädalal, nõrgeneb, võivad saada kasu annuse suurendamisest 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Mõned patsiendid, kes ei ole saanud ravivastust 4. nädalaks, võivad saada kasu jätkuvast säilitusravist kuni 12. nädalani. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Haavandiline koliit Soovitatav annustamisskeem Hukyndra’ga ravi alustamisel mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel on 160 mg 0-nädalal (manustatuna nelja 40 mg süstena ühe päeva jooksul või kahe 40 mg süstena kahel järjestikusel päeval) ja 80 mg 2. nädal (manustatuna kahe 40 mg süstena ühe päeva jooksul). Pärast ravi alustamist on soovitatav annus 40 mg igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada vastavalt kliinilistele juhenditele.

Mõned patsiendid, kes kogevad ravivastuse langust 40 mg igal teisel nädalal, võivad saada kasu annuse suurendamisest 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Olemasolevad andmed viitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 2...8 ravinädala jooksul. Ravi Hukyndra’ga ei tohi jätkata patsientidel, kes ei saavuta selle perioodi jooksul ravivastust.

Uveiit Hukyndra soovitatav annus uveiidiga täiskasvanud patsientidele on 80 mg algannusena, millele järgneb 40 mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Ainult adalimumabiga ravi alustamise kogemus on vähene. Ravi Hukyndra’ga võib alustada kombinatsioonis kortikosteroidide ja/või teiste mittebioloogiliste immunomoduleerivate ravimitega. Samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide annust võib järk-järgult vähendada vastavalt kliinilisele praktikale, alustades kaks nädalat pärast Hukyndra’ga ravi alustamist. Pikaajalise ravi korral on soovitatav iga-aastaselt hinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neeru- ja/või maksakahjustus Adalimumabi ei ole nendel patsientidel uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2 aasta vanusest) Soovitatav Hukyndra annus polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga vähemalt 2-aastastele patsientidele põhineb kehakaalul (tabel 1). Hukyndra’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel 1: Hukyndra annus polüartikulaarse juveniilse artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 10 kg kuni < 30 kg 20 mg igal teisel nädalal

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 2-aastastel patsientidel.

Entesiidiga seotud artriit Soovitatav Hukyndra annus entesiidiga seotud artriidiga vähemalt 6-aastastele patsientidele põhineb kehakaalul (tabel 2). Hukyndra’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel 2: Hukyndra annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidel Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15 kg kuni < 30 kg 20 mg igal teisel nädalal

Adalimumabi ei ole uuritud entesiidiga seotud artriidiga patsientidel vanuses alla 6 aasta.

Psoriaatiline artriit ja aksiaalne spondüloartriit, sh anküloseeriv spondüliit (AS)

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus lastel AS ja psoriaatilise artriidi näidustusel.

Naastuline psoriaas lastel

Hukyndra soovitatav annus naastulise psoriaasiga patsientidele vanuses 4 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 3). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 3: Adalimumabi annus naastulise psoriaasiga patsientidel Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

15 kg kuni < 30 kg Algannus 20 mg, seejärel

Kui patsient ei ole 16 nädala jooksul ravile allunud, tuleb ravi jätkamist tõsiselt kaaluda.

Kui on näidustatud adalimumabi kordusravi, tuleb järgida eespool kirjeldatud juhiseid ravimi annustamise ja ravi kestuse kohta.

Adalimumabi ohutust naastulise psoriaasiga lastel hinnati keskmiselt 13 kuu jooksul.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 4-aastastel lastel. Mädane hidradeniit noorukitel (alates 12 aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 30 kg)

Mädase hidradeniidiga noorukitel ei ole adalimumabiga kliinilisi uuringuid läbi viidud. Nendele patsientidele ette nähtud adalimumabi annus on määratud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal (vt lõik 5.2).

Hukyndra soovitatav subkutaanne annus on 80 mg 0-nädalal, millele järgneb 40 mg süstituna igal teisel nädalal alates 1. nädalast.

Noorukitel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 40 mg Hukyndra manustamisel igal teisel nädalal, võib kaaluda annuse suurendamist 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Hukyndra’ga ravi ajal võib vajadusel jätkata antibiootikumide kasutamist. Hukyndra’ga ravi ajal on soovitatav loputada mädase hidradeniidi koldeid igapäevaselt paikse antiseptilise ainega.

Ravi jätkamist üle 12 nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise järgselt võib Hukyndra’t vajaduse korral uuesti kasutada.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi pikaajalisest jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt täiskasvanute andmed lõigus 5.1).

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 12-aastastel lastel antud näidustusel.

Crohni tõbi lastel

Soovitatav Hukyndra annus Crohni tõvega patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 4). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 4: Adalimumabi annus Crohni tõvega lastel Patsiendi Säilitusannus kehakaal alates 4. nädalast < 40 kg • 40 mg 0-nädalal ja 20 mg 2. nädalal 20 mg igal teisel Juhul, kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, arvestades, et suurema induktsioonannuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:

80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal

160 mg 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:

< 40 kg: 20 mg igal nädalal

•≥ 40 kg: 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12. nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Haavandiline koliit lastel

Hukyndra soovitatav annus haavandilise koliidiga patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 5). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 5: Adalimumabi annus haavandilise koliidiga lastel

Patsiendi Säilitusannus kehakaal alates 4. nädalast* < 40 kg • 80 mg 0-nädalal (kaks 40 mg süstet ühel päeval) ja • 40 mg igal teisel nädalal

40 mg 2. nädalal (üks 40 mg süste)

≥ 40 kg • 160 mg 0-nädalal (neli 40 mg süstet ühel päeval või • 80 mg igal teisel nädalal kaks 40 mg süstet päevas kahel järjestikusel päeval) ja

80 mg 2. nädalal (kaks 40 mg süstet ühel päeval)

* Lapsed, kes saavad Hukyndra kasutamise ajal 18-aastaseks, peavad jätkama ettenähtud säilitusannust.

Ravi jätkamist üle 8 nädala tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud.

Hukyndra’l puudub asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Uveiit lastel

Soovitatav Hukyndra annus uveiidiga vähemalt 2-aastastele lastele põhineb kehakaalul (tabel 6). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub kogemus ravist adalimumabiga ilma samaaegse metotreksaadita.

Tabel 6: Adalimumabi annus uveiidiga lastel Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus sellel näidustusel alla 2-aastastel lastel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav iga-aastaselt hinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Hukyndra on saadaval ka teistes tugevustes ja ravimvormides

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid, nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).
Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast Hukyndra-ravi ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eliminatsioon võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Ravi Hukyndra’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel esinevad aktiivsed infektsioonid (sealhulgas kroonilised või lokaliseerunud infektsioonid), kuni kontroll nende üle on saavutatud. Patsiente, kellel on olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga või kes on reisinud tuberkuloosi või endeemiliste mükooside, nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos, blastomükoos, kõrge riskiga piirkondades, tuleb Hukyndra’ga ravi riski ja kasu suhet enne ravi alustamist kaaluda (vt „Teised oportunistlikud infektsioonid“).

Tuberkuloos Adalimumabi saanud patsientidel on teatatud tuberkuloosist, sh reaktivatsioonist ja uutest tuberkuloosi juhtudest. Teatatud on nii kopsusisese kui ka kopsuvälise (ehk dissemineerunud) tuberkuloosi juhtudest. Enne ravi alustamist Hukyndra’ga tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. See peab sisaldama patsiendilt põhjaliku anamneesi võtmist koos küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta aktiivse tuberkuloosiga isikutega ning eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb teha vajalikud sõeluuringud (näiteks tuberkuliintest ja röntgenülesvõte rindkerest; kehtida võivad kohalikud soovitused). Nende uuringute teostamine ja tulemused soovitatakse kirja panna patsiendi teabekaardile. Arstidele tuleb meelde tuletada valenegatiivse tuberkuliintesti ohtu, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Hukyndra’ga ravi alustada (vt lõik 4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Hukyndra’ga rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavalt kohalikele soovitustele.

Vaatamata tuberkuloosi profülaktilisele ravile on adalimumabiga ravitud patsientidel esinenud tuberkuloosi reaktivatsiooni juhte. Mõnedel patsientidel, kellel on aktiivne tuberkuloos edukalt välja ravitud, on adalimumab-ravi ajal tuberkuloos uuesti avaldunud.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole juhul, kui Hukyndra-ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Allergilised reaktsioonid

Immunosupressioon

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Hetkel ei ole teada, kas ravi adalimumabiga mõjutab düsplaasia või käärsoolevähi tekkeriski. Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel on suurenenud risk düsplaasia või käärsoole kartsinoomi

tekkeks (nt pikaajalise haavandilise koliidi või primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsiendid) või kellel on eelnevalt olnud düsplaasia või käärsoole kartsinoom, peab regulaarselt enne ravi alustamist ning ravi ajal skriinima düsplaasia suhtes. Uuring peab hõlmama kolonoskoopiat ja biopsiaid vastavalt kohalikele juhistele.

Hematoloogilised reaktsioonid

Vaktsineerimised

On soovitatav, et lastele teostatakse võimaluse korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne Hukyndra’ga ravi alustamist.

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel patsientidel on olnud teateid südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel peab Hukyndra’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Hukyndra vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Hukyndra-ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad. Autoimmuunprotsessid

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-antagonisti, etanertsepti, samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes raskekujulisi infektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-antagonistide kombinatsiooni kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida (vt lõik 4.5).

Kuna risk infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkeks ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete avaldumiseks võib olla suurenenud, ei ole soovitatav manustada adalimumabi

samaaegselt teiste bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (nt anakinra ja abatatseptiga) või teiste TNF-antagonistidega (vt lõik 4.5).

Kirurgia

Peensoole obstruktsioon

Eakad

Adalimumabiga ravitud isikute seas oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus üle 65-aastastel suurem (3,7%) kui alla 65-aastastel (1,5%). Mõned juhud lõppesid surmaga. Eakate ravimisel tuleb pöörata erilist tähelepanu infektsiooniriskile.

Lapsed

Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,4 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 igas süstlis, mis vastab 1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 igas pen-süstlis, mis vastab 1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adalimumab ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

Adalimumabi ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad teadlikult kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks ning jätkama nende kasutamist vähemalt viie kuu jooksul pärast viimast ravi Hukyndra’ga.

Rasedus

Prospektiivne kohortregister hõlmas 257 reumatoidartriidi (RA) või Crohni tõvega (CD) naist, kes said ravi adalimumabiga vähemalt raseduse esimese trimestri jooksul, ning 120 RA või CD naist, kes ei saanud ravi adalimumabiga. Esmaseks tulemusnäitajaks oli suurte sünnidefektide esinemissagedus sündimisel. Vähemalt ühe elusa, suure sünnidefektiga lapse sünniga lõppenud raseduste määr oli adalimumabiga ravitud RA naiste seas 6/69 (8,7%) ja ravi mittesaanud RA naiste seas 5/74 (6,8%) (kohandamata šansside suhe (OR) 1,31; 95% CI 0,38…4,52); adalimumabiga ravitud CD naiste seas 16/152 (10,5%) ja ravi mittesaanud CD naiste seas 3/32 (9,4%) (kohandamata OR 1,14; 95% CI 0,31…4,16). Kohandatud OR (võttes arvesse algtaseme erinevusi) oli 1,10 (95% CI 0,45…2,73) RA ja CD kombineerimisel. Puudusid olulised erinevused adalimumabiga ravi saanud ja mittesaanud naiste vahel teiseste tulemusnäitajate (spontaanabordid, kergemad sünnidefektid, enneaegne sünnitus, sünnikaal ja tõsised või oportunistlikud infektsioonid) osas ning surnult sündidest ja väärarengutest ei teatatud. Andmete tõlgendamist võib mõjutad uuringu metodoloogiline piiratus, sh väike valimi suurus ja mitterandomiseeritud ülesehitus.

TNFalfa inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioone vastsündinul. Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hukyndra mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Hukyndra manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kesksete uuringute kontrolliga topeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi ja 5,4% kontrollgrupi patsientidest.

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnev kõrvaltoimete nimekiri tabelis 7 põhineb kliiniliste uuringute infol ja turuletulekujärgsel kogemusel ning on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise hulgast. Tärn (*) on organsüsteemi klassi tulbas, kui lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8.

Tabel 7. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sealhulgas alumiste ja infestatsioonid* ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik,

Hea-, pahaloomulised ja Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sealhulgas täpsustamata kasvajad basaalrakuline vähk ja lamerakuline vähk), (sealhulgas tsüstid ja healoomuline kasvaja polüübid)* Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia (sealhulgas neutropeenia ja häired* agranulotsütoos),

Immuunsüsteemi häired* Sage Ülitundlikkus,

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Tuju kõikumised (sealhulgas depressioon), Närvisüsteemi häired* Väga sage Peavalu

Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus,

Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Südame häired* Sage Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon,

Respiratoorsed, rindkere Sage Astma, ja mediastiinumi häired* düspnoe,

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu,

Maksa ja sapiteede Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus häired* Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sealhulgas eksfoliatiivne lööve) kahjustused

Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu sidekoe kahjustused

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, häired hematuuria

1) sealhulgas spontaansed teated

2) Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4–6 kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine

muutus lähtetasemest adalimumabi kasutamisel 0,3...1,0 kg ja platseebo kasutamisel –0,4...0,4 kg. Pikaajalistes jätkuuuringutes ilma kontrollrühmata, kus keskmine ravikestus oli ligikaudu 1– 2 aastat, täheldati kehamassi suurenemist 5...6 kg võrra, eelkõige Crohni tõbe ja haavandilist koliiti põdevatel patsientidel. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge, kuid seda saab seostada adalimumabi põletikuvastase toimega.

Mädane hidradeniit

Patsientidel, kellele manustati mädase hidradeniidi raviks iga nädal adalimumabi, oli ohutusprofiil vastavuses teadaoleva adalimumabi ohutusprofiiliga.

Uveiit

Patsientidel, kes said uveiidi ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Täiskasvanute ja laste kesksetes kontrolliga uuringutes tekkisid 12,9%-l adalimumabiga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioonid (erüteem ja/või sügelus, verejooks, valu või turse) võrreldes 7,2%-ga patsientidest, kes said platseebot või aktiivset kontrollravimit. Süstekoha reaktsioonide tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi katkestada. Infektsioonid Kesksetes kontrolliga uuringutes täiskasvanutel ja lastel oli infektsiooni esinemissagedus adalimumabi patsientidel 1,51 patsiendiaasta kohta ja platseebo ning toimiva kontrollravimiga patsientidel 1,46 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste

hingamisteede infektsioonid ja sinusiit. Enamik patsiente jätkas adalimumabiga ravi pärast infektsiooni taandumist.

Raskete infektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04 patsiendiaasta kohta ja platseebo ning toimiva kontrollravimi puhul 0,03 patsiendiaasta kohta.

Täiskasvanutel läbi viidud adalimumabi kesksete uuringute kontrolliga osades kestusega vähemalt 12 nädalat, täheldati mõõduka kuni raske aktiivsusega reumatoidartriidi, AS, radiograafilise AS leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom või mittemelanoomne nahavähk) sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8 juhtu (4,4; 10,5) 1000 patsiendiaasta kohta 5291 adalimumabi saanud patsiendi hulgas versus 6,3 juhtu (3,4; 11,8) 1000 patsiendiaasta kohta 3444 kontrollgrupi patsiendi hulgas (keskmine ravi kestus oli adalimumabi saanud patsientidel 4,0 kuud ja kontrollgrupis 3,8 kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 8,8 juhtu (6,0; 13,0) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 3,2 juhtu (1,3; 7,6) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Nendest nahavähkidest täheldati lamerakulisi kartsinoome esinemissagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7 juhtu (1,4; 5,4) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 0,7 juhtu (0,2; 2,7) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Kombineerides nende kliiniliste uuringute kontrolliga osade andmeid andmetega adalimumabi lõppenud avatud jätku-uuringutest mediaanse kestusega ligikaudu 3,3 aastat, mis hõlmavad 6427 patsienti ning milles ravi kestus ületab 26 439 patsiendiaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoomid või mittemelanoomsed nahavähid) esinemissageduseks ligikaudu 8,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus on ligikaudu 9,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta ja lümfoomide esinemissagedus ligikaudu 1,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta.

Turuletulekujärgse kogemuse põhjal on ajavahemikus 2003. aasta jaanuarist kuni 2010. aasta detsembrini spontaanselt teatatud pahaloomuliste kasvajate tekkesagedus peamiselt reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Spontaanselt teatatud mittemelanoomsete nahavähkide ja lümfoomide esinemissagedused on vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi esinemisest (vt lõik 4.4).

Adalimumabi kontrolliga III faasi uuringutes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel, kelle kontrollperiood on vahemikus 4 kuni 52 nädalat. ALATi sisaldus ≥ 3 × ULN suurenes 0,9%-l adalimumabiga ravitud patsientidest ja 0,9%-l kontrollravi saavatest patsientidest.

ALAT aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud adalimumabi III faasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel. Adalimumabi kontrolliga kliinilistes uuringutes (algannus 0-nädalal 160 mg ja 2. nädalal 80 mg, järgnevalt 40 mg igal nädalal, alates 4. nädalast) mädase hidradeniidiga patsientidel, kontrollperioodi kestusega 12...16 nädalani esines ALAT aktiivsuse tõus ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 0,3%-l adalimumabiga ja 0,6%-l kontrollravimiga ravitud patsientidel.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud korduvalt veeni manustatud 10 mg/kg, mis on ligikaudu 15-kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB04

Hukyndra on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle koostoime p55 ja p75 rakupinna TNF-retseptoritega.

TNFα taseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopiline uuring on näidanud limaskesta paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

RA uuringus II osales 544 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 aastat, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 mg või 40 mg adalimumabi nahaaluse süstena, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel või igal nädalal 26 nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringus IV hinnati peamiselt ohutust 636 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥ 18 eluaasta. Patsiendid võisid olla mitte saanud eelnevat ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadud ravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud vähemalt 28 päeva. Need ravivõimalused on metotreksaat, leflunomiid, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin ja/või kullasoolad. Patsiendid randomiseeriti saama 40 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul. RA uuringus V uuriti 799 täiskasvanud patsienti, kellele ei olnud eelnevalt metotreksaati manustatud ning kellel esines mõõdukas kuni raske aktiivne varajane reumatoidartriit (keskmine haiguse kestus vähem kui 9 kuud). Selles uuringus hinnati 104 nädala jooksul adalimumabi (manustatuna annuses 40 mg igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, adalimumabi monoteraapia (manustatuna annuses 40 mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite vähenemises ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral. Pärast esimese 104 nädala täitumist kaasati 497 patsienti avatud jätku-faasi, kus adalimumabi manustati annuses 40 mg igal teisel nädalal kuni 10 aasta jooksul.

ACR vastus ACR 20, 50 ja 70 vastuse saavutanud adalimumabiga ravitud patsientide protsent oli ühtiv RA uuringutes I, II ja III. Tabelis 8 on esitatud 40 mg igal teisel nädalal manustamise tulemused.

Tabel 8. ACR-i ravivastused platseebokontrolliga uuringutes (protsent patsientidest) Vastus RA uuring Ia** RA uuring IIa** RA uuring IIIa**

RA uuringutes I...IV olid 24. või 26. nädalal paranenud kõik ACR vastuse üksikkomponendid (valulike ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ) skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringus III jäid paranenud näitajad püsima 52 nädala kestel.

RA uuringutes I...IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR 20 ja 50 vastused juba 1...2 nädalat pärast ravi alustamist.

Tabel 9. ACR-i ravivastused RA uuringus V (protsent patsientidest) MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p- Vastus väärtus väärtus n = 257 n = 274 n = 268 väärtusc ACR 20

52. nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

52. nädal 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. nädal 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

52. nädal 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

52. nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRP) < 2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said monoteraapiana metotreksaati ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui statistiliste näitajate poolest üle metotreksaadi (p < 0,001) ja adalimumabi monoteraapiast (p < 0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Vastus kahele monoteraapiavormile oli sarnane (p = 0,447). 342 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud jätku-uuringuga, said 171 patsienti ravi adalimumabiga 10 aasta jooksul. Nendest 109 patsienti (63,7%) olid 10 aasta möödudes remissioonis. Radiograafiline vastus

Tabel 10. Keskmised radiograafilised muutused 12 kuu jooksul RA uuringus III Sharpi koguskoor 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erosiooni aste 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSNdskoor 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotreksaat B 95% metotreksaadi ja adalimumabi tulemuste muutuse erinevuste usaldusvahemik c põhineb rank analüüsil d liigesepilu kitsenemine RA uuringus V hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel 11). Tabel 11. Keskmised radiograafilised muutused 52. nädalal RA uuringus V

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX n = 257 n = 274 n = 268 p- p- p- (95% usaldusvah (95% usaldusvah (95% usaldusvahe väärtusa väärtusbväärtusc emik) emik) mik) Sharpi 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 aste JSN skoor 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. b p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. c p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. Pärast 52 nädalat ja 104 nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (muutus algväärtusest modifitseeritud Sharpi koguskooris ≤ 0,5) patsientide protsent märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%), võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p < 0,001) ning adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p < 0,002 ja 44,5%, p < 0,001). RA uuringu V avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest 10. aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%.

hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy-FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringud I, III ja IV).

Süstekoha valu

VI ja VII RA ristuuringu koondandmetel täheldati statistiliselt olulist erinevust süstekoha valus vahetult pärast annustamist adalimumabi 40 mg/0,8 ml ja adalimumabi 40 mg/0,4 ml kasutamisel (keskmine VAS 3,7 cm versus 1,2 cm, skaalal 0…10 cm, p < 0,001). See tähendab mediaanselt 84% süstekoha valu vähenemist.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS) Aktiivse anküloseeriva spondüliidiga 393 patsiendil, kelle vastus konventsionaalsele ravile oli olnud ebapiisav, hinnati adalimumabi toimet (40 mg igal teisel nädalal) kahes randomiseeritud, 24-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) oli kõikides gruppides 6,3]. 79 (20,1%) patsienti raviti samaaegselt haigust modifitseerivate antireumaatiliste ainetega ja 37 (9,4%) patsienti glükokortikoididega. Pimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul said patsiendid igal teisel nädalal subkutaanselt 40 mg adalimumabi täiendava 28 nädala jooksul. Isikud (n = 215, 54,7%), kes ei saavutanud 12., 16. või 20. nädalal ASAS-i 20, said igal teisel nädalal varajases avatud uuringus subkutaanselt 40 mg adalimumabi ja järgnevates topeltpimedates statistilistes analüüsides käsitleti neid kui ravile mittevastanuid.

315 patsiendiga suurema AS uuringu I tulemused näitasid, et võrreldes platseeboga toimus adalimumabiga ravitud patsientidel statistiliselt oluline AS nähtude ja sümptomite paranemine. Esmalt täheldati olulist vastust 2. nädalal ning see püsis läbi 24 nädala (tabel 12).

Tabel 12. Efektiivsuse ravivastused platseebokontrolliga AS-uuringus – nähtude ja sümptomite vähenemine uuringus I Vastus Platseebo Adalimumab ASASa20

2. nädal 16% 42%***

12. nädal 21% 58%***

24. nädal 19% 51%***

ASAS 50

2. nädal 3% 16%***

12. nädal 10% 38%***

24. nädal 11% 35%***

ASAS 70

2. nädal 0% 7%**

12. nädal 5% 23%***

24. nädal 8% 24%***

BASDAIb50

2. nädal 4% 20%***

12. nädal 16% 45%***

24. nädal 15% 42%***

***,** Statistiliselt oluline p < 0,001, < 0,01 korral kõikide võrdluste jaoks adalimumabi ja platseebo vahel 2., 12. ja 24. nädalal. a AS hinnangud b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Nii SF36 kui ka Anküloseeriva Spondüliidi Elukvaliteedi Küsimustiku (ASQoL) põhjal toimus adalimumabiga ravitud patsientidel märkimisväärselt suurem paranemine 12. nädalal, mis jäi püsima kuni 24. nädalani. Sarnaseid arengusuundi (kõik ei olnud statistiliselt olulised) võis täheldada ka 82 aktiivse AS täiskasvanul läbi viidud väiksemas, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga AS uuringus II.

Aksiaalne spondüloartriit ilma AS radiograafilise leiuta Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga (nr-axSpA) patsientidel. Uuringus nr- axSpA I hinnati patsiente, kellel oli aktiivne nr-axSpA. Uuring nr-axSpA II oli ravi ärajätmise uuring aktiivse nr-axSpA patsientidel, kellel oli uuringus saavutatud remissioon adalimumabi avatud raviga.

Uuring nr-axSpA I

Uuringus nr-axSpA I hinnati 185 patsiendil adalimumabi annust 40 mg igal teisel nädalal randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus aktiivse nr-axSpA-ga patsientidel (ravieelselt oli keskmine haiguse aktiivsuse skoor [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] adalimumabi ravi saanud patsientidel 6,4 ja platseebot saanutel 6,5), kellel puudus piisav ravivastus MSPVA-de suhtes või esines talumatus vähemalt ühe MSPVA suhtes või vastunäidustus MSPVA-de kasutamiseks.

Uuringu alustamisel sai 33 patsienti (18%) samaaegset ravi haigust moduleerivate antireumaatiliste ravimitega ja 146 patsienti (79%) said MSPVA-sid. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul patsientidele manustati subkutaanselt 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal kuni 144 täiendava nädala jooksul. 12. nädala tulemused näitasid aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite olulist paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeborühmaga (vt tabel 13).

Tabel 13. Ravivastuse efektiivsus platseebokontrolliga uuringus nr-axSpA I Topeltpime Platseebo Adalimumab Ravivastus 12. nädalal N = 94 N = 91 ASASa 40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** ASAS 5/6 6% 31%***

ASAS osaline remissioon 5% 16%* BASDAIb 50 15% 35%** ASDASc,d,e –0,3 –1,0*** ASDAS inaktiivne haigus 4% 24%*** hs-CRPd,f,g –0,3 –4,7*** SPARCCh MRI niuderistluu liigestestd,i –0,6 –3,2** SPARCC MRI lülisambastd,j –0,2 –1,8** a Rahvusvaheline spondüloartriidi hindamise ühing (Assessment of SpondyloArthritis international Society) b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) c Anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor (Ancylosing Spondylitis Disease Activity Score) d keskmine muutus võrreldes ravieelsega e n = 91 platseebo ja n = 87 adalimumab f kõrgtundlik C-reaktiivne valk (mg/l) g n = 73 platseebo ja n = 70 adalimumab h Kanada spondüloartriidi uurimiskonsortsium (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i n = 84 platseebo ja adalimumab j n = 82 platseebo ja n = 85 adalimumab ***, **, * statistiliselt oluline, kui p < 0,001, p < 0,01 ja p < 0,05, vastavalt adalimumabi ja platseebo kõigis võrdlustes. Avatud jätku-uuringus püsis sümptomite ja nähtude paranemine adalimumabiga ravi korral 156. nädalani.

Põletiku inhibeerimine

Oluline põletikunähtude paranemine, mõõdetuna hs-CRP ja niuderistluuliigeste ning lülisamba MRT abil, adalimumab-ravi saanud patsientidel vastavalt nädalateni 156 (CRP) ja 104 (MRT).

Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon

Tervisega seotud elukvaliteeti ja füüsilist funktsiooni hinnati HAQ-S ja SF-36 küsimustike abil. Platseeboga võrreldes esines adalimumabi puhul statistiliselt oluline HAQ-S üldskoori ja SF- 36 füüsiliste komponentide skoori (PCS, Physical Component Score) kiirem paranemine 12. ravinädalaks algtasemega võrreldes. Tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni paranemine püsis avatud jätku-uuringus ka 156. nädalal.

Uuring nr-axSpA II

Uuringu nr-axSpA II avatud perioodi kaasati 673 aktiivse nr-axSpA-ga patsienti (keskmine algtaseme haiguse aktiivsuse skoor [BASDAI] oli 7,0), kes ei saavutanud piisavat ravivastust ≥ 2 MSPVA kasutamisel või kellel esines talumatus või vastunäidustusi MSPVA kasutamiseks. Uuritavatele manustati 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal 28 nädala jooksul.

Neil patsientidel oli MRT abil objektiivselt tõendatud sakroiliakaalliigese või lülisamba põletik või tõusnud hs-CRP (kõrgtundliku C-reaktiivse valgu) tase. Patsiendid, kes saavutasid püsiva remissiooni vähemalt 12 nädalaga (N = 305) (ASDAS < 1,3 16., 20., 24. ja 28. nädalal) avatud uuringuperioodil, randomiseeriti seejärel saama kas jätkuvat ravi 40 mg adalimumabiga igal teisel nädalal (N = 152) või platseebot (N = 153) veel 40 nädalat topeltpimeda platseebokontrolliga perioodi jooksul (uuringu

kogukestus 68 nädalat). Isikutel, kellel tekkis ägenemine topeltpimeda perioodi jooksul, oli lubatud üle minna vähemalt 12-nädalasele päästvale ravile 40 mg adalimumabiga igal teisel nädalal.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kellel ei olnud tekkinud haiguse ägenemisi uuringu 68. nädalaks. Ägenemisena defineeriti ASDAS ≥ 2,1 kahel järjestikusel visiidil, mille vahele jäi neli nädalat. Topeltpimeda perioodi kestel ei esinenud haiguse ägenemisi suuremal protsendil adalimumabi rühma patsientidest võrreldes platseeborühmaga (70,4% vs. 47,1%, p < 0,001) (joonis 1).

Joonis 1. Uuringus nr-axSpA II haiguse ägenemiseni kulunud aja kokkuvõtvad Kaplan-Meieri kõverad

S 0,9 U S 0,8 O Ä 0,7 N E Õ 0,6 T E 0,5 S I 0,4 M E 0,3 N E 0,2 G Ä 0,1 0,0 Märkus: P = platseebo (riskipatsientide arv (ägenemised)); A = adalimumab (riskipatsientide arv (ägenemised)). 68-st ägenemisega patsiendist, kes olid määratud ravi ärajätu rühma, läbis 65 patsienti 12-nädalase päästva adalimumabiga. Neist 37 patsienti (56,9%) saavutasid taas remissiooni (ASDAS < 1,3) 12 nädalat pärast avatud ravi taasalustamist. 68. nädalaks oli pidevalt adalimumab-ravi saanud patsientidel tõendatud statistiliselt olulisem aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite paranemine võrreldes nende patsientidega, kes olid uuringu topetpimedas perioodis määratud ravimi ärajätu rühma (tabel 14). Tabel 14. Ravivastuse efektiivsus uuringu nr-axSpA II platseebokontrolliga perioodil Topeltpime Platseebo Adalimumab Ravivastus 68. nädalal N = 153 N = 152 ASASa,b 20 47,1% 70,4%*** ASASa,b40 45,8% 65,8%*** ASASa osaline remissioon 26,8% 42,1%** ASDASc inaktiivne haigus 33,3% 57,2%*** Osaline ägenemined 64,1% 40,8%*** a Rahvusvaheline spondüloartriidi hindamise ühing (Assessment of SpondyloArthritis international Society) b Algtasemena defineeriti avatud faasi algus, kui patsientidel oli aktiivne haigus. c Anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor (Ancylosing Spondylitis Disease Activity Score) d Osalise ägenemisena defineeriti ASDAS ≥ 1,3, kuid < 2,1 kahel järjestikusel visiidil.

***, ** Statistiliselt oluline vastavalt p < 0,001 ja < 0,01 puhul, kõigis adalimumabi ja platseebo võrdlustes.

Psoriaatiline artriit Adalimumabi, 40 mg igal teisel nädalal, uuriti mõõduka kuni raske aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel kahes platseebokontrolliga uuringus, PsA uuringutes I ja II. PsA uuring I kestis 24 nädalat ning hõlmas 313 täiskasvanud patsienti, kelle vastus ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega jäi ebapiisavaks (ligikaudu 50% nendest patsientidest kasutasid metotreksaati). PsA uuring II kestis 12 nädalat ning hõlmas 100 patsienti, kelle vastus ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega jäi ebapiisavaks. Pärast mõlema uuringu lõppu liitusid 383 patsienti avatud jätku-uuringuga, kus manustati 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal. Adalimumabi tõhususe kohta anküloseeriva spondüliidiga sarnaste psoriaatilise artropaatiaga patsientidel ei ole piisavalt tõendeid, kuna uuritud patsiente on vähe.

Tabel 15. ACR vastus platseebokontrolliga psoriaatilise artriidi uuringutes (patsientide protsent) Vastus Platseebo Adalimumab Platseebo Adalimumab ACR 20

12. nädal 14% 58%*** 16% 39%*

24. nädal 15% 57%*** – –

ACR 50

12. nädal 4% 36%* 2% 25%*

24. nädal 6% 39%*** – –

ACR 70

12. nädal 1% 20%*** 0% 14%*

24. nädal 1% 23%*** – –

*** p < 0,001 kõigi adalimumabi ja platseebo vaheliste võrdluste korral * p < 0,05 kõigi adalimumabi ja platseebo vaheliste võrdluste korral N/A - ei ole kohaldatav

ACR vastused PsA uuringus I olid sarnased nii samaaegse metotreksaadiga ravi korral kui ilma selleta. ACR vastused säilisid avatud jätku-uuringus kuni 136 nädalat.

Psoriaatilise artriidi uuringutes hinnati radiograafilisi muutusi. Röntgenülesvõtteid tehti kätest, randmetest ja jalalabadest uuringu alguses (baseline) ja 24. nädalal topeltpimedas perioodis, kui patsiente raviti adalimumabi või platseeboga ja 48. nädalal, kui kõik patsiendid osalesid adalimumabi avatud uuringus. Kasutati modifitseeritud Sharpi koguskoori (modified total Sharp score, mTSS), mis sisaldas ka distaalseid sõrmeliigeseid (st ei ole identne Sharpi koguskooriga, mida kasutati reumatoidartriidi puhul).

Ravi adalimumabiga aeglustas perifeerse liigesekahjustuse süvenemist platseeboga võrreldes, mõõdetuna algtasemelt keskmise mTSS järgi (keskväärtus ± standardhälve) 0,8 ± 2,5 platseebogrupis (24. nädalal) ja 0,0 ± 1,9; p < 0,001 adalimumabi grupis (48. nädalal). Uuringus osalenutest, keda raviti adalimumabiga ning kellel ei ilmnenud radiograafilist kahjustuse süvenemist kuni 48. nädalani (n = 102), 84%-l ei ilmnenud radiograafilist kahjustuse süvenemist ka 144 ravinädala jooksul. Adalimumabiga ravitud patsientidel esines, võrreldes platseeboga 24. ravinädalal, statistiliselt oluline paranemine füüsilises funktsioonis, hinnatuna HAQ ja tervise lühiküsimustiku (SF 36) alusel. Paranenud füüsiline funktsioon säilis avatud jätku-uuringus kuni 136 nädalat.

uuringutes. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutes I ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või fototeraapiat. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti samuti täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga, ning kes olid süsteemse ravi kandidaadid randomiseeritud topeltpimedas uuringus (Psoriaasi uuring III).

Psoriaasi uuring I (REVEAL) hindas 1212 patsienti kolme ravitsükli ajal. Tsükli A jooksul said patsiendid platseebot või adalimumabi algannuses 80 mg, järgnevalt 40 mg igal teisel nädalal, alustades algannusele järgneval nädalal. Pärast 16 nädala pikkust ravitsüklit liikusid patsiendid, kes olid saanud vähemalt PASI 75 vastuse (PASI tulemuse paranemine vähemalt 75% võrreldes ravi algusega), edasi ravitsüklisse B ning hakkasid saama avatud uuringus 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal. Patsiendid, kes suutsid säilitada ≥ PASI 75 tulemuse ravi 33. nädalal ja randomiseeriti algselt raviks tsüklis A, randomiseeriti uuesti tsüklis C ning said 40 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal, veel 19 nädala jooksul. Kõiki ravigruppe läbivalt keskmine PASI algtase oli 18,9 ja arsti üldhinnang (Physician’s Global Assessment, PGA) algtaseme tulemus varieerus „mõõdukast“ (53% katsealustest) „raskeni“ (41%) ja „väga raskeni“ (6%).

Psoriaasi uuring II (CHAMPION) võrdles adalimumabi ohutust ja efektiivsust metotreksaadi ja platseeboga 271-l patsiendil. Patsiendid said 16 nädala jooksul raviks kas platseebot, MTX algannuse 7,5 mg ja seejärel suurendatud annuseid kuni 12. nädalani, maksimaalse annusega 25 mg või adalimumabi algannuses 80 mg, seejärel 40 mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist). Adalimumabi MTX ravikuuride võrdlusandmeid kauem kui 16 nädala jooksul ei ole. MTX saanud patsientidel, kes saavutasid 8. ja/või 12. ravinädalal ravivastuse ≥ PASI 50, ravimi annuseid enam edaspidi ei suurendatud. Kõigis ravirühmades oli keskmine ravieelne PASI skoor 19,7 ja ravieelne PGA skoor oli „kerge“ (< 1%), „mõõdukas“ (48%), „raske“ (46%) kuni „väga raske“ (6%).

Kõigis II faasi ja III faasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringutes I ja II, oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalal PASI 75 tulemuse ravieelsega võrreldes (vt tabelid 16 ja 17).

Tabel 16. Ps uuring I (REVEAL) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal  PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: puhas/minimaalne 17 (4,3) 506 (62,2)b aPatsientide protsentuaalne osakaal, kes saavutasid ravivastuse PASI 75, on arvestatud kui kaalutletud keskmine bp < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Tabel 17. Ps uuring II (CHAMPION) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal  PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b puhas/minimaalne

ap < 0,001 adalimumab vs. platseebo

bp < 0,001 adalimumab vs. metotreksaat cp < 0,01 adalimumab vs. platseebo dp < 0,05 adalimumab vs. metotreksaat

233 patsienti PASI 75 tulemusega 16. ja 33. nädalal said psoriaasi uuringu I käigus pidevat ravi adalimumabiga 52 nädala jooksul ning jätkasid avatud jätku-uuringus. Pärast 108-nädalast täiendavat ravi avatud uuringus (kokku 160 nädalat) olid PASI 75 ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ ravivastuste määrad neil patsientidel vastavalt 74,7% ja 59,0%. Analüüsis, milles kõiki patsiente, kes langesid uuringust välja kõrvaltoimete või toime puudumise tõttu või kelle annus suurenes, käsitleti kui puuduva ravivastusega uuritavaid, olid nende patsientide ravivastuse määrad PASI 75 ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ pärast 108 lisanädalat kestnud ravi avatud jätku-uuringus (kokku 160 nädalat) vastavalt 69,6% ja 55,7%. 347 stabiilse vastusega patsienti osalesid ravi lõpetamise ja korduvravi hindamise avatud jätku- uuringus. Ravivabal perioodil psoriaasi sümptomid taastusid aja jooksul, aja mediaan retsidiivi tekkeni oli ligikaudu 5 kuud (langus PGA tasemele „mõõdukas“ või halvem). Ühelgi patsiendil ei esinenud ravivabal perioodil paranemist. 76,5%-l (218/285) kõigist patsientidest, kellel alustati ravi uuesti, oli 16-nädalase korduvravi järgselt ravivastus PGA „puhas“ või „minimaalne“ sõltumata sellest, kas neil ravivabal perioodil esines haiguse retsidiiv või mitte (vastavalt 69,1% [123/178] ja 88,8% [95/107] patsientidest, kellel ravivaba tsükli ajal esines/ei esinenud haigusretsidiiv). Kordusravi ajal täheldati mitte-ravi eelsele perioodile sarnast ohutusprofiili.

patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥ 10% [60%-l patsientidest] ning BSA < 10% ja ≥ 5% [40%-l patsientidest]).

Tabel 18. Psoriaasi uuringu IV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52. nädalal Tulemusnäitaja Nädal 16 Nädal 26 Nädal 52 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F puhas/minimaalne ja 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 ≥ 2-astmeline paranemine (%) Sõrmeküünte summaarse –7,8 –44,2a –11,5 –56,2a –72,2 NAPSI (%) protsentuaalne muutus ap < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Adalimumabiga ravitud patsientidel ilmnes DLQI statistiliselt oluline paranemine 26. nädalal võrreldes platseeboga.

Mädane hidradeniit Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati juhuslikustatud topeltpimedates platseebo kontrollgrupiga uuringutes ning avatud jätku-uuringus mõõduka kuni raske hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel, kellel esines vähemalt HS 3-kuulise süsteemse antibiootikumravi talumatus, vastunäidustus või puudulik ravivastus. HS-I ja HS-II patsientidel oli Hurley II või III staadiumi haigus vähemalt 3 abstsessi või põletikulise sõlmega.

Uuringus HS-I (PIONEER I) hinnati 307 patsienti 2 raviperioodiga. Perioodis A said patsiendid 0- nädalal platseebo või adalimumabi algannuse 160 mg, 2. nädalal 80 mg ning sealt edasi nädalatel 4...11 igal nädalal 40 mg. Uuringu ajal ei olnud lubatud samaaegne antibiootikumide kasutamine. Pärast 12 nädalat kestnud ravi randomiseeriti B-perioodi ajal patsiendid, kes olid saanud A-perioodi ajal adalimumabi, uuesti ühte kolmest ravirühmast (adalimumab 40 mg igal nädalal, adalimumab 40 mg igal teisel nädalal või platseebo 12. nädalast kuni 35. nädalani). Patsiendid, kes olid saanud perioodis A platseebot, määrati perioodi B saama adalimumabi 40 mg igal nädalal.

Uuringus HS-II (PIONEER II) hinnati 326 patsienti 2 raviperioodiga. A-perioodil said patsiendid platseebot või adalimumabi algannusega 160 mg 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal ja 40 mg igal nädalal alates 4. nädalast kuni 11. nädalani. 19,3% patsientidest jätkas uuringu jooksul ravi suukaudsete antibiootikumidega algtasemel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi randomiseeriti B-perioodi ajal patsiendid, kes olid saanud A-perioodi ajal adalimumabi, uuesti ühte kolmest ravirühmast (adalimumab 40 mg igal nädalal, adalimumab 40 mg igal teisel nädalal või platseebo 12. nädalast kuni 35. nädalani). Patsiendid, kes olid saanud perioodis A platseebot, määrati ka perioodis B saama platseebot.

Uuringutes HS-I ja HS-II osalenud patsiendid said osaleda avatud jätku-uuringus, milles manustati 40 mg adalimumabi igal nädalal. Keskmine ekspositsioon kogu adalimumabi populatsioonis oli 762 päeva. Kõigis kolmes uuringus kasutasid patsiendid igapäevaselt paikset antiseptilist ainet.

Kliiniline ravivastus Põletikulise lööbe vähenemist ning abstsesside suurenemise vältimist ja eritisega fistuleid hinnati mädase hidradeniidi kliinilise vastuse abil (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; vähemalt 50% vähenemine abstsesside ja põletikuliste sõlmede arvus, samal ajal ei tohi suureneda abstsesside arv ning eritisega fistulite hulk algtasemega võrreldes). Mädase hidradeniidiga seotud nahavalu vähenemist hinnati arvulise hinnanguskaala abil patsientidel, kes alustasid uuringus osalemist 11-punktilise väärtusega skaalal algtaseme skooriga 3 või enam.

12. ravinädalal saavutas platseeboga võrreldes oluliselt suurem hulk adalimumabiga ravitud patsiente HiSCRi. Uuringus HS-II ilmnes 12. ravinädalal oluliselt suuremal hulgal patsientidel kliiniliselt oluline HS-iga seotud nahavalu vähenemine (vt tabel 19). Adalimumabiga ravitud patsientidel esines oluliselt väiksem risk haiguse ägenemiseks esimese 12 ravinädala jooksul.

Tabel 19. Efektiivsuse tulemused 12. ravinädalal HS uuringutes I ja II Mädase hidradeniidi kliiniline ravivastus (HiSCR)a ≥ 30% nahavalu vähenemineb * p < 0,05, *** p < 0,001, adalimumab versus platseebo a Kõigi juhuslikustatud patsientide hulgas. bPatsientide hulgas, kellel oli HS-iga seotud nahavalu algskoor ≥ 3 numbrilise hindamisskaala 0...10 põhjal; 0 = nahavalu ei ole, 10 = tugevaim kujuteldav nahavalu. Adalimumab 40 mg igal nädalal vähendas abstsesside ning eritisega fistulite halvenemise riski oluliselt. Patsientide osakaal, kellel abstsesside ja eritisega fistulite seisund uuringutes HS-I ja HS-II esimesel 12 ravinädalal halvenes, oli platseebo grupis ligikaudu kaks korda suurem kui adalimumabi grupis (abstsessid vastavalt 23,0% vs. 11,4% ja eritisega fistulid vastavalt 30,0% vs. 13,9%). Võrreldes platseeboga saavutati 12. ravinädalal järgmiste näitajate suurem paranemine algtasemest: nahaspetsiifiline tervisega seotud elukvaliteet, mida mõõdeti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi põhjal (Dermatology Life Quality Index, DLQI; uuringutes HS-I ja HS-II), patsiendi üldine rahulolu medikamentoosse raviga, mida mõõdeti ravimiga ravisega rahulolu küsimustiku abil (Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM; uuringutes HS-I ja HS-II), ning füüsiline tervis, mida mõõdeti SF-36 füüsiliste komponentide koondskoori põhjal (uuringus HS-I).

Patsientide hulgas, kellel esines 12. ravinädalal vähemalt osaline ravivastus raviskeemile adalimumabiga 40 mg igal nädalal, oli HiSCR määr 36. nädalal kõrgem nendel, kes jätkasid adalimumabi iganädalase raviskeemiga kui patsientidel, kellel annustamise sagedust vähendati igale teisele nädalale või kellel ravi katkestati (vt tabel 20).

Tabel 20. Patsientide hulka a, kes saavutasid HiSCRb 24. ja 36. ravinädalal pärast adalimumabi iganädalase ravi muutmist 12. nädalal

24. nädal 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

36. nädal 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

aPatsiendid, kellel esines pärast 12 ravinädalat vähemalt osaline ravivastus raviskeemile

adalimumabi 40 mg igal nädalal. bPatsiendid, kes vastasid uuringukava kriteeriumitele ravivastuse või seisundi paranemise puudumise kohta, pidid uuringu katkestama ning läksid arvesse kui ravile mitte alluvad.

Patsientide hulgas, kellel esines 12. nädalal vähemalt osaline ravivastus ning kes said jätkuvalt adalimumab-ravi, oli HiSCR määr 48. nädalal 68,3% ja 96. nädalal 65,1%. Pikema kestusega ravi adalimumabiga annuses 40 mg igal nädalal kokku 96 nädala jooksul ei toonud kaasa mingeid uusi ohutusalaseid leide.

Patsientidel, kelle adalimumab-ravi katkestati 12. nädalal uuringutes HS-I ja HS-II, taastus HiSCR määr 12 nädalat pärast adalimumabi 40 mg annuse uuesti kasutusele võtmist nädalas tasemetele, mis olid sarnased enne uuringu katkestamist täheldatud tasemetega (56,0%).

Crohni tõbi Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati rohkem kui 1 500-l mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve aktiivsuse indeks (Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) ≥ 220 ja ≤ 450) randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Samaaegne aminosalitsülaatide, kortikosteroidide ja/või immunomoduleerivate ainete stabiilsete annuste kasutamine oli lubatud ja 80% patsientidest jätkas vähemalt ühe sellise ravimi võtmist.

CD uuringus I ja CD uuringus II saavutatud paranemise induktsioon ja ravivastuse määrad on toodud tabelis 21.

Tabel 21. Kliinilise paranemise ja ravivastuse saavutamine (protsent patsientidest)

4. nädal

Kliiniline paranemine Kliiniline vastus 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR 100) Kõik p-väärtused on paariviisilised proportsioonide võrdlused adalimumab versus platseebo * p < 0.001 ** p < 0,01 Sarnaseid paranemise määrasid täheldati 160/80 mg ja 80/40 mg induktsiooniskeemide puhul 8. nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem 160/80 mg grupis. CD uuringus III esines 4. nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline vastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Kliinilise ravivastusega osalejatest 48%-le oli varem manustatud teisi TNF-antagoniste. Paranemise ja ravivastuse määrade säilimine on toodud tabelis 22. Kliinilise paranemise tulemused jäävad suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-antagonistidega.

Haigustega seotud hospitaliseerimised ja operatsioonid vähenesid 56. nädalal adalimumabiga võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt.

Tabel 22. Kliinilise paranemise ja ravivastuse säilimine (protsent patsientidest)

26. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 17% 40%* 47%* Kliiniline vastus (CR-100) 27% 52%* 52%* Patsiendid steroididevabal 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** paranemisel ≥ 90 päevaa

56. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 12% 36%* 41%* Kliiniline vastus (CR-100) 17% 41%* 48%* Patsiendid steroididevabal 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** paranemisel ≥ 90 päevaa

* p < 0,001 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus ** p < 0,02 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus a Nendest, kes saavad kortikosteroide ravi alguses

Haavandiline koliit Adalimumabi mitme annuse ohutust ja efektiivsust hinnati mõõduka kuni raske aktiivsusega haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6...12 koos endoskoopia alamskooriga 2...3) täiskasvanud patsientidel randomiseeritud, topeltpimedates, platseebokontrolliga uuringutes.

UC uuringus randomiseeriti 390 TNF-i antagonisti varem mitte saanud patsienti saama kas platseebot 0- ja 2. nädalal, 160 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgnes 80 mg 2. nädalal või 80 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgnes 40 mg 2. nädalal. Pärast 2. nädalat said mõlema adalimumabi grupi patsiendid 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal. Kliinilist paranemist (defineeritud kui Mayo skoor ≤ 2 ilma alamskoorita > 1) hinnati 8. nädalal.

Uuringus UC-II said 248 patsienti 0-nädalal 160 mg adalimumabi, 2. nädalal 80 mg ja seejärel 40 mg igal teisel nädalal ning 246 patsienti said platseebot. Kliiniliste andmete põhjal hinnati paranemise induktsiooni 8. nädalal ning paranemise säilimist 52. nädalal.

Patsiendid, kelle ravi alustati 160/80 mg adalimumabi annusega, saavutasid 8. nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulisema kliinilise paranemise uuringus UC-I (18% versus 9%, p = 0,031) ja uuringus UC-II (17% versus 9%, p = 0,019). Uuringus UC-II osalenud adalimumabiga ravitud patsientide hulgast, kes olid ravivastuse saavutanud 8. nädalaks, säilis 52. nädalal ravitulemus 21/41 (51%).

Uuringus UC-II osalenute üldtulemused on toodud tabelis 23.

Tabel 23. Ravivastus, kliiniline paranemine ja limaskesta paranemine uuringus UC-II (Patsientide protsent)

52. nädal N = 246 N = 248

Kliiniline ravivastus 18% 30%* Kliiniline paranemine 9% 17%* Limaskesta paranemine 15% 25%* Steroidivaba paranemine ≥ 90 päevaa 6% 13%*

8. ja 52. nädal

Püsiv ravivastus 12% 24%** Püsiv paranemine 4% 8%* Püsiv limaskesta paranemine 11% 19%* Kliiniline paranemine: Mayo skoor ≤ 2 ilma alamskoorita > 1; Kliiniline ravivastus on Mayo skoori vähenemine algväärtusest ≥ 3 punkti ja ≥ 30% pluss vähenemine rektaalveritsuste alamskooris [RBS, rectal bleeding subscore] ≥ 1 või RBS absoluutväärtus 0 või 1; *p < 0,05 adalimumab versus paariviisiline proportsioonide võrdlus **p < 0,001 adalimumab versus paariviisiline proportsioonide võrdlus a Nendest, kes saavad kortikosteroide ravi alguses

Nendest patsientidest, kellel tekkis ravivastus 8. nädalal, saavutati ravivastus 47%-l patsientidest, remissioon 29%-l patsientidest, limaskesta paranemine 41%-l patsientidest ja 52. nädalal oli 20%-l patsientidest steroidivaba remissioon ≥ 90 päeva.

Ligikaudu 40% uuringus UC-II osalenud patsientidest ei olnud allunud eelnevale TNF-vastasele ravile infliksimabiga. Võrreldes TNF-vastast ravi mittesaanud patsientidega, oli neil patsientidel adalimumabi efektiivsus langenud. Patsientide hulgast, kes ei olnud eelnevale TNF-vastasele ravile allunud, saavutas 52. nädalaks remissiooni 3% platseebot ja 10% adalimumabi saanud patsientidest.

Haiglaravi sagedus 52 nädalat kestnud uuringute UC-I ja UC-II jooksul täheldati, et adalimumabi harus oli platseeboga võrreldes vähem nii mis tahes põhjusel hospitaliseerimisi kui ka haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi. Adalimumabi ravirühmas oli kõikide põhjuste tõttu hospitaliseerimiste arv 0,18 patsiendiaasta kohta vs. 0,26 patsiendiaasta kohta platseeborühmas ja vastavad UC-ga seotud hospitaliseerimiste arvud olid 0,12 patsiendiaasta kohta vs. 0,22 patsiendiaasta kohta. Elukvaliteet Uuringus UC-II saavutati adalimumabiga raviga IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, põletikulise soolehaiguse küsimustik) skoori paranemine.

Uveiit Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitteinfektsioosse intermediaalse, posterioorse ja panuveiidiga täiskasvanud patsientidel (välja arvatud isoleeritud eesmise uveiidiga patsientidel) kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (UV I ja II). Patsiendid said platseebot või adalimumabi algannuses 80 mg, millele järgnes 40 mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Lubatud oli ühe mittebioloogilise immunosupressandi stabiilsete annuste samaaegne kasutamine.

Uuringus UV I hinnati 217 aktiivse uveiidiga patsienti hoolimata ravist kortikosteroididega (suukaudne prednisoon annuses 10...60 mg ööpäevas). Kõik patsiendid said uuringuga

liitudes 2 nädala vältel prednisooni standardannuses 60 mg ööpäevas, millele järgnes kohustuslik annuse järk-järguline vähendamine kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 15. nädalal.

Kliiniline ravivastus Mõlemast uuringust saadud tulemused näitasid ravi ebaõnnestumise riski statistiliselt olulist vähenemist adalimumabiga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes (vt tabel 24). Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis 2).

Tabel 24. Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UV I ja UV II Analüüs N Ebaõn Mediaanne aeg HRa HR-i p- Ravi nestum ebaõnnestumise CI 95%a väärtusb Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6. nädalal või pärast seda uuringus UV I Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2. nädalal või pärast seda uuringus UV II Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Märkus: Ravi ebaõnnestumine 6. nädalal või pärast seda (uuring UV I) või 2. nädalal või pärast seda (uuring UV II) arvestati juhtumina. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs. platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE = mittehinnatav. Juhtum tekkis vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest.

Joonis 2. Kaplan-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6. nädalal või pärast (uuring UV I) või 2. nädalal või pärast seda (uuring UV II) ) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B E I V A R P#0/107 A#0/110 Uuring UV I Ravi Platseebo Adalimumab ) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B E I V A P#0/111 R A#0/115 Uuring UV II Ravi Platseebo Adalimumab Märkus: P# = platseebo (juhtumite arv/ohustatute arv); A# = adalimumab (juhtumite arv/ohustatute arv). Uuringus UV I täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UV II täheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olid arvuliselt adalimumabi kasuks. UV I ja UV II uuringute kontrollita pikaajalistesse jätku-uuringutesse kaasatud 424-st isikust 60 leiti olevat mittesobivad (nt kõrvalekalded või komplikatsioonid sekundaarselt diabeetilisele retinopaatiale, katarakti operatsiooni või vitrektoomia tõttu) ning välistati efektiivsuse põhianalüüsist. Allesjäänud 364-st patsiendist 269 hinnatavat patsienti (74%) läbisid 78-nädalase avatud adalimumabiga ravi. Jälgimisandmete alusel olid 216 patsienti (80,3%) haiguse latentses faasis (puudusid aktiivsed põletikukolded, eeskambri rakuaste ≤ 0,5+, klaaskeha hägususe aste ≤ 0,5+) kaasneva steroidiannusega ≤ 7,5 mg ööpäevas ning 178 patsienti (66,2%) olid haiguse latentses faasis ilma steroidravita. Parim korrigeeritud nägemisteravus oli kas paranenud või püsis samal tasemel (halvenemine < 5 tähte) 88,6% silmades 78. nädalal. Andmed pärast 78. nädalat olid üldjuhul nende tulemustega kooskõlas, kuid pärast seda aega vähenes kaasatud subjektide arv. Patsientidest, kes lahkusid uuringust, tegi 18% seda kõrvaltoimete tõttu ning 8% ebapiisava ravivastuse tõttu adalimumabile.

Elukvaliteet Mõlemas kliinilises uuringus mõõdeti patsiendi kirjeldatud tulemusi nägemisega seotud funktsioneerimise suhtes, kasutades NEI VFQ-25. Enamik alamskoore olid arvuliselt adalimumabi kasuks statistiliselt oluliste keskmiste erinevustega üldise nägemise, silmavalu, lähinägevuse, vaimse tervise ja üldskoori osas uuringus UV I ning üldise nägemise ja vaimse tervise osas uuringus UV II. Nägemisega seotud toimed ei olnud arvuliselt adalimumabi kasuks värvinägemise osas uuringus UV I ning värvinägemise, perifeerse nägemise ja lähinägevuse osas uuringus UV II.

Immunogeensus

Adalimumab-ravi ajal võivad tekkida adalimumabivastased antikehad. Adalimumabivastaste antikehade moodustumine on seotud adalimumabi suurenenud kliirensi ja vähenenud efektiivsusega. Puudub ilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA) Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes uuringus (pJIA I ja II) aktiivse polüartikulaarse või polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel, kelle puhul JIA alguse tüüp oli varieeruv (kõige sagedamini oli tegemist reumatoidfaktor-negatiivse või -positiivse polüartriidi ja edasiarenenud oligoartriidiga).

pJIA I

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelgrupiga uuringus 171 polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsel (vanuses 4 kuni 17 aastat). Uuringu avatud algusfaasis (open-label lead in phase, OL LI) jagati patsiendid kahte gruppi: MTX- (metotreksaadiga) ravitavad või mitte-MTX-ravitavad. Mitte-MTX ravigrupi patsiendid kas ei olnud üldse varem saanud MTX-ravi või olid lõpetanud ravi metotreksaadiga vähemalt kaks nädalat enne uuringuravi manustamist. Patsiendid võtsid jätkuvalt MSPVA-sid ja prednisooni stabiilseid annuseid (≤ 0,2 mg/kg/ööpäevas või maksimaalselt 10 mg/ööpäevas). OL LI faasis said kõik patsiendid 24 mg/m2 kuni maksimaalselt 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal 16 nädala jooksul. Patsientide vanuseline jaotus ning väikseimad, mediaansed ja suurimad saadud annused OL LI faasis on toodud tabelis 25. Tabel 25. Patsientide jaotus vanuse ja OL LI faasis saadud adalimumabi annuse järgi Vanusegrupp maksimaalne 4 kuni 7 aastat 31 (18,1) 10, 20 ja 25 mg 8 kuni 12 aastat 71 (41,5) 20, 25 ja 40 mg 13 kuni 17 aastat 69 (40,4) 25, 40 ja 40 mg Patsiendid, kellel esines 16. ravinädalal laste ACR 30 ravivastus, olid sobivad randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi ning said adalimumabi, kas 24 mg/m2 adalimumab kuni maksimaalselt 40 mg või platseebot igal teisel nädalal, järgneva 32 nädala jooksul või kuni haiguse ägenemiseni. Haiguse ägenemise kriteeriumideks määratleti ≥ 30% halvenemine ≥ kolmel kuuest pediaatrilisest ACRi põhikriteeriumist, ≥ 2 aktiivsest liigesest ja > 30%-line paranemine mitte rohkem kui ühel kuuest kriteeriumist. 32 nädala möödumisel või haiguse ägenemisel olid patsiendid sobivad liitumaks avatud jätku-uuringuga.

Tabel 26. Laste ACR 30 vastused JIA uuringus Grupp MTX Ilma MTX-ta

Faas OL LI 16 nädalat Laste ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) vastus (n/N) Topeltpime 32 nädalat MTX Haiguse 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c ägenemine 32. nädala lõpuksa (n/N) Keskmine aeg haiguse > 32 nädalat 20 nädalat > 32 nädalat 14 nädalat ägenemiseni a Laste ACR 30/50/70 vastused 48. nädalal on oluliselt suuremad kui platseeboga ravitud patsientidel b p = 0,015 c p = 0,031

16. nädalal (n = 144) ravivastuse saavutanud patsientidel püsis pediaatriline

ACR 30/50/70/90 ravivastus kuni kuus aastat avatud jätkufaasis patsientidel, kes said kogu uuringu vältel adalimumabi. Kõik 19 uuritavat, kellest 11 kuulusid ravi algul vanusegruppi 4 kuni 12 aastat ja 8 kuulusid ravi algul vanusegruppi 13 kuni 17 aastat, said ravi 6 aastat või kauem. Üldiselt olid ravivastused paremad ning väiksemal hulgal patsientidel tekkisid antikehad, kui neid raviti adalimumabi ja MTX kombinatsiooniga võrreldes ainult adalimumab-raviga. Neid tulemusi arvesse võttes soovitatakse adalimumabi kasutada koos MTX-iga ja monoteraapiana patsientidel, kellele MTX-i kasutamine ei ole sobiv (vt lõik 4.2). pJIA II

adalimumabi rühma patsiendil 31-st (84%). Suuremal osal patsientidest esines, küll mitte statistiliselt olulisel määral, kliiniline paranemine teiseste tulemusnäitajate osas, nagu entesiidikollete arv, valulike liigeste arv, paistes liigeste arv, laste ACR 50 vastus ja laste ACR 70 vastus.

Naastuline psoriaas lastel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus 114- l vähemalt 4-aastasel lapsel, kellel oli raske krooniline naastuline psoriaas (defineeritud kui PGA ≥ 4 või BSA (Body Surface Area, kehapindala) haaratus > 20% või BSA haaratus > 10%, kui lesioonid on väga paksud või PASI ≥ 20 või ≥ 10 koos näo, suguelundite või käte/jalgade kliiniliselt olulise haaratusega) ja kellel ei saavutatud piisavat ravivastust paikse raviga ja päikese- või valgusteraapiaga.

Tabel 27. Naastuline psoriaas lastel: efektiivsustulemused 16. nädalal PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: 15 (40,5%) 23 (60,5%) Puhas/minimaalnec aMTX = metotreksaat bp = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX cp = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

PASI 75 ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ ravivastused säilisid uuringu avatud faasis veel 52 nädala jooksul ilma uute ohutusalaste leidudeta.

Mädane hidradeniit (Hidradenitis suppurativa, HS) noorukitel Mädase hidradeniidiga noorukitel ei ole adalimumabiga kliinilisi uuringuid läbi viidud. Adalimumabi efektiivsuse prognoosimisel HS-iga noorukite ravis on lähtutud HS-iga täiskasvanud patsientidel näidatud efektiivsusest ja ekspositsiooni-ravivastuse suhtest ning tõenäosusest, et haiguse kulg, patofüsioloogia ja toimeaine toimed on samade ekspositsiooni väärtuste puhul põhiliselt sarnased täiskasvanutel täheldatuga. HS-iga noorukitele soovitatava adalimumabi annuse ohutus põhineb adalimumabi teiste näidustuste korral täheldatud ohutusprofiilil nii täiskasvanutel kui lastel sarnaste või sagedamini manustatavate annuste puhul (vt lõik 5.2).

Crohni tõbi lastel Adalimumabi uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus, mis oli kavandatud selleks, et hinnata induktsioon- ja säilitusravi ohutust ja efektiivsust kehamassist sõltuvates annustes (< 40 kg või ≥ 40 kg) 192-l lapsel vanusevahemikus 6 kuni 17 (kaasa arvatud) aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske Crohni tõbi (CD), mis on määratud kui laste Crohni tõve aktiivsuse indeksi (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) tulemus > 30. Uuritavad pidid olema mitte allunud Crohni tõve konventsionaalsele ravile (sh kortikosteroid ja/või

immunomodulaator). Uuritavad võisid olla ka eelnevalt kaotanud ravivastuse või kes ei talunud infliksimabi.

4. nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi vastavalt nende kehamassile kas madala annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi nagu on toodud tabelis 28.

Tabel 28. Säilitusskeem Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline paranemine 26. nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤ 10. Kliinilise paranemise ja kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15 punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on toodud tabelis 29. Kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamise määrad on toodud tabelis 30. Tabel 29. CD-uuring lastel, PCDAI kliiniline paranemine ja ravivastus

26. nädal

Kliiniline paranemine 38,7% 28,4% 0,075 Kliiniline ravivastus 59,1% 48,4% 0,073

52. nädal

Kliiniline paranemine 33,3% 23,2% 0,100 Kliiniline ravivastus 41,9% 28,4% 0,038 * p-väärtus võrdluses standardannus versus madal annus Tabel 30. Laste CD-uuring, kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamine ja fistulite paranemine Kortikosteroidide katkestamine N = 33 N = 38

26. nädal 84,8% 65,8% 0,066

52. nädal 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulaatorite katkestamine2 N = 60 N = 57

52. nädal 30,0% 29,8% 0,983

Fistulite paranemine N = 15 N = 21

26. nädal 46,7% 38,1% 0,608

52. nädal 40,0% 23,8% 0,303

3 Määratud kui kõigi fistulite sulgumine, mis ravi alguses lekkisid, vähemalt kahel järjestikusel ravi alguse järgsel visiidil

Statistiliselt olulist kehamassi indeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52. nädalani täheldati mõlemas ravigrupis.

Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravigrupis ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACT III).

Haavandiline koliit lastel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus 93 mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga lapsel vanuses 5 kuni 17 aastat (Mayo skoor 6...12 koos endoskoopia alamskooriga 2...3), kes ei saavutanud konventsionaalse raviga piisavat ravivastust või kellel esines selle ravi suhtes talumatus. Ligikaudu 16% uuringus osalenud patsientidest ei olnud allunud eelnevale TNF-vastasele ravile. Patsientidel, kes said uuringusse kaasamisel kortikosteroide, lubati pärast 4. nädalat kortikosteroidravi vähendada.

Uuringu induktsioonravi perioodil randomiseeriti 77 patsienti suhtes 3:2 saama topeltpimedat ravi adalimumabiga induktsioonannusega 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal; või induktsioonannusega 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal, platseebot 1. nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal. Mõlemad rühmad said 4. ja 6. nädalal 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg). Pärast uuringu ülesehituse muudatust said 16 induktsioonravi saanud ülejäänud patsienti, kes registreerusid induktsioonravi adalimumabiga induktsioonannuse 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0. ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal.

8. nädalal randomiseeriti 62 patsienti, kellel ilmnes kliiniline ravivastus vastavalt Mayo osalisele skoorile (Partial Mayo Score, PMS; määratletud kui vähenemine algväärtusest ≥ 2 punkti ja ≥ 30%), saama võrdselt adalimumabi topeltpimedat säilitusravi annuses 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal nädalal, või säilitusannuses 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal teisel nädalal. Enne uuringukava muutmist randomiseeriti veel 12 patsienti, kellel oli kliiniline ravivastus PMS-i kohta, saama platseebot, kuid neid ei kaasatud efektiivsuse kinnitavasse analüüsi. Haiguse ägenemine määratleti kui PMS-i suurenemine vähemalt 3 punkti (patsientidel, kellel PMS oli 8. nädalal 0 kuni 2), vähemalt 2 punkti (patsientidel, kelle PMS oli 8. nädalal 3 kuni 4) või vähemalt 1 punkt (patsientidel, kelle PMS oli 8. nädalal 5 kuni 6).

Patsiendid, kes vastasid haiguse ägenemise kriteeriumidele 12. nädalal või hiljem, randomiseeriti saama taasinduktsiooni annust 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) või 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) ja jätkasid ravi nende vastava säilitusannuse raviskeemi järgi.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmased tulemusnäitajad olid kliiniline paranemine PMS-i järgi (määratletud kui PMS ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1) 8. nädalal ja kliiniline paranemine FMS-i järgi (Full Mayo Score, täielik Mayo skoor) (määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1) 52. nädalal patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus PMS-i järgi 8. nädalal.

Kliinilise paranemise määrad PMS-i järgi 8. nädalal kõigi adalimumabi topeltpimedate induktsioonirühmade patsientide puhul on toodud tabelis 31.

Tabel 31. Kliiniline paranemine PMS-i järgi 8. nädalal

Kliiniline paranemine 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal, platseebo 1. nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal c Välja arvatud avatud induktsiooniannus. Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal Märkus 1. Mõlemad induktsioonrühmad said 4. ja 6. nädalal 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg). Märkus 2. Patsiendid, kelle väärtused 8. nädalal puudusid, loeti tulemusnäitajateta patsientideks.

52. nädalal kliinilist paranemist FMS-i järgi 8. nädala ravile reageerinute hulgas, kliinilist ravivastust FMS-i järgi (määratletud kui vähenemine algväärtusest ≥ 3 punkti ja ≥ 30%) 8. nädala ravile reageerinute hulgas, limaskesta paranemist (määratletud kui Mayo endoskoopia alamskoor ≤ 1) 8. nädala ravile reageerinute hulgas, kliinilist paranemist FMS-i järgi 8. nädala ravile mittereageerinute hulgas ja kortikosteroidivabal paranemisel olevate uuringus osalejate osakaalu FMS- i järgi 8. nädala ravile reageerinute hulgas hinnati patsientidel, kes said adalimumabi topeltpimedas rühmas maksimaalselt 40 mg ööpäevas igal teisel nädalal (0,6 mg/kg) ja maksimaalselt 40 mg igal nädalal (0,6 mg/kg) säilitusannuses (tabel 32). Tabel 32. Efektiivsuse tulemused 52. nädalal

Kliiniline paranemine PMS- 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) ravile reageerinutel 8. nädalal Kliiniline ravivastus PMS- 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) ravile reageerinutel 8. nädalal Limaskesta paranemine PMS- 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) ravile reageerinutel 8. nädalal Kliiniline paranemine PMS- 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) ravile mittereageerinutel 8. nädalal

Kortikosteroidideta ravi saanute remissioon 8. nädalal 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) Ravivastusega PMS-i patsiendidc a Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal teisel nädalal b Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal nädalal c Patsiendid, kes saavad enne ravi algust samaaegselt kortikosteroide Märkus: Patsiendid, kellel 52. nädalal puudusid väärtused või kes randomiseeriti saama taasinduktsioon- või säilitusravi, läksid 52. nädalal arvesse kui tulemusnäitajate osas ravile mitte alluvad patsiendid.

Täiendavad uuringu efektiivsuse tulemusnäitajad olid kliiniline ravivastus lastel esineva haavandilise koliidi aktiivsuse indeksi skoori (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) järgi (määratletud kui PUCAI vähenemine algväärtusest ≥ 20 punkti) ja kliiniline paranemine PUCAI järgi (määratletud kui PUCAI < 10) 8. ja 52. nädalal (tabel 33).

Tabel 33. Uurimuslike tulemusnäitajate tulemused PUCAI järgi

Kliiniline paranemine PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) järgi Kliiniline ravivastus PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) järgi Kliiniline paranemine PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) järgi

8. nädala PMS-i ravivastusega

patsiendid Kliiniline ravivastus PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) järgi

8. nädala PMS-i ravivastusega

patsiendid a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal, platseebo 1. nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal c Välja arvatud avatud induktsiooniannus. Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal d Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal teisel nädalal e Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) igal nädalal Märkus 1. Mõlemad induktsioonrühmad said 4. ja 6. nädalal 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg). Märkus 2. Patsiendid, kelle väärtused 8. nädalal puudusid, loeti tulemusnäitajateta patsientideks. Märkus 3. Patsiendid, kelle väärtused olid 52. nädalal puuduvad või kes randomiseeriti taasinduktsiooni või säilitusravi saama, loeti 52. nädala tulemusnäitajate suhtes ravile mittereageerinuks. Adalimumabiga ravitud patsientidest, kes said säilitusperioodil taasinduktsiooni ravi, saavutas 52. nädalal kliinilise ravivastuse FMS-i järgi 2/6 (33%).

Elukvaliteet Adalimumabiga ravitud rühmade puhul täheldati IMPACT III ja hooldaja tööjõudluse ja aktiivsuse halvenemise (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) skoorides kliiniliselt olulist paranemist võrreldes algväärtusega.

Adalimumabiga ravitud rühmade puhul täheldati kasvukiiruse kliiniliselt olulist suurenemist (paranemist) võrreldes algväärtusega ja kehamassiindeksi kliiniliselt olulist suurenemist (paranemist) võrreldes algväärtusega maksimaalse 40 mg (0,6 mg/kg) igal nädalal säilitusannusega patsientidel.

Uveiit lastel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimendatud kontrolliga uuringus 90 aktiivse JIA-ga seotud mitteinfektsioosse anterioorse uveiidiga lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat, kelle haigus ei olnud allunud vähemalt 12 nädalat kestnud metotreksaadiga ravile. Patsientidele manustati kas platseebot või 20 mg adalimumabi (alla 30 kg patsiendid) või 40 mg adalimumabi (≥ 30 kg) igal teisel nädalal kombinatsioonis nende algse metotreksaadi annusega.

Kliiniline ravivastus Adalimumab pikendas märkimisväärselt aega ravi ebaõnnestumiseni võrreldes platseeboga (vt joonis 3, p < 0,0001 logaritmilisest astaktestist). Mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni oli 24,1 nädalat platseeboga ravi saanud isikutel, samas kui mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni ei olnud määratav adalimumabiga ravitud isikutel, sest ravi ebaõnnestumist koges vähem kui pool nendest patsientidest. Adalimumab vähendas märkimisväärselt ravi ebaõnnestumise riski: 75% võrreldes platseeboga, nagu näidatud riskitiheduste suhtega (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Joonis 3. Kaplan-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidi uuringus 1,0

S U S O Ä 0,6 N E Õ T E S I M 0,4 U T S E N N Õ 0,2 A B E I V A R 0,0 ravi Platseebo Adalimumab Märkus: P = platseebo (ohustatute arv); H = Adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Pärast ühekordse 40 mg annuse subkutaanset manustamist olid adalimumabi imendumine ja jaotumine aeglased; maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabus ligikaudu 5 päeva pärast manustamist. Kolmes võrdlustootega läbiviidud uuringus leiti, et adalimumabi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 40 mg subkutaanse annuse manustamist oli 64%. Pärast ühekordsete intravenoossete annuste (0,25...10 mg/kg) manustamist olid kontsentratsioonid proportsionaalsed annusega. Pärast 0,5 mg/kg (u 40 mg) annuste manustamist oli kliirens 11...15 ml/tunnis, jaotusruumala (V ) 5...6 liitrit ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2 nädalat. Raske ss

reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31...96% kontsentratsioonist seerumis.

Pärast 40 mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal reumatoidartriidiga (RA) täiskasvanud patsientidele oli keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 5 μg/ml (ilma samaaegse metotreksaadita) ja 8...9 μg/ml (koos metotreksaadiga). Adalimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80 mg subkutaanset manustamist igal teisel nädalal või igal nädalal.

Pärast igal teisel nädalal subkutaanse 24 mg/m2 (maksimaalselt kuni 40 mg) manustamise järgselt mõõdeti polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga (pJIA) seotud artriidiga 4- kuni 17-aastastel patsientide adalimumabi keskmised minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis (määratuna vahemikus 20.–48. nädal) mis olid ilma samaaegse metotreksaadita adalimumabiga ravi korral 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) ja samaaegse metotreksaadiga ravi korral 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV).

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel vanuses 2 kuni < 4 aastat või vanuses 4 aastat ja vanemad ning kehakaaluga < 15 kg, kes said adalimumabi annuses 24 mg/m2, olid adalimumabi keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis ilma samaaegse metotreksaadita adalimumabiga ravi korral 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) ja samaaegse metotreksaadiga ravi korral 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV).

Pärast 40 mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsientidele oli keskmine (± SD) madalaim tasakaalukontsentratsioon 68. nädalal 8,0 ± 4,6 μg/ml.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40 mg igal teisel nädalal) 5 μg/ml.

Pärast adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal annuses 0,8 mg/kg (maksimaalselt kuni 40 mg) kroonilise naastulise psoriaasiga lastele oli adalimumabi keskmine (± SD) minimaalne tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 7,4 ± 5,8 μg/ml (CV 79%). Mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel saavutati adalimumabi annusega 160 mg 0-nädalal, millele järgnes 80 mg 2. nädalal, adalimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis ligikaudu 7...8 μg/ml teisel ja neljandal nädalal. Keskmine läbiv tasakaalukontsentratsioon 40 mg adalimumabi iganädalase manustamise raviskeemi korral 12...36. nädalal oli ligikaudu 8...10 μg/ml.

Adalimumabi ekspositsiooni prognoosimiseks HS-iga noorukitel kasutati populatsiooni farmakokineetilist modelleerimist ja simulatsiooni teiste näidustustega (psoriaas lastel, juveniilne idiopaatiline artriit, Crohni tõbi lastel ja entesiidiga seotud artriit) lastel täheldatud farmakokineetika põhjal. Soovitatav noorukite HS-i annustamisskeem on 40 mg igal teisel nädalal. Kuna adalimumabi ekspositsiooni võib mõjutada keha suurus, võib suurema kehakaalu ja ebapiisava ravivastusega noorukitel suurendada annust täiskasvanutele soovitatava annuseni 40 mg igal nädalal.

Keskmist tasakaalukontsentratsiooni minimaalset taset ligikaudu 7 μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said säilitusannust 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal.

Haavandilise koliidiga patsientidel saavutatakse sissejuhatava perioodi jooksul küllastusannusega 160 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus 80 mg adalimumabi 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 12 μg/ml. Keskmist tasakaalukontsentratsiooni minimaalset taset ligikaudu 8 μg/ml täheldati haavandilise koliidiga patsientidel, kes said säilitusannust 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal.

Pärast kehakaalupõhise annuse 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal haavandilise koliidiga lastel oli keskmine minimaalne adalimumabi tasakaalukontsentratsioon seerumis 52 nädalal 5,01 ± 3,28 μg/ml. Patsientide puhul, kes said igal nädalal 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg), oli keskmine adalimumabi tasakaalukontsentratsioon seerumis (± SD) 52. nädalal 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Uveiidiga täiskasvanud patsientidel põhjustas küllastusannus 80 mg adalimumabi 0-nädalal ja seejärel 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal, alustades 1. nädalast, keskmise tasakaalukontsentratsiooni umbes 8 kuni 10 μg/ml.

Adalimumabi ekspositsiooni prognoosimiseks uveiidiga lastel kasutati populatsiooni farmakokineetilist modelleerimist ja simulatsiooni teiste näidustustega (psoriaas lastel, juveniilne idiopaatiline artriit, Crohni tõbi lastel ja entesiidiga seotud artriit) lastel täheldatud farmakokineetika põhjal. Puuduvad kliinilise ekspositsiooni andmed küllastusannuse kasutamise kohta alla 6-aastastel lastel. Prognostilised ekspositsioonid näitavad, et metotreksaadi puudumisel võib küllastusannus viia süsteemse ekspositsiooni algse suurenemiseni. Populatsiooni farmakokineetika ja farmakokineetika/farmakodünaamika mudelis ja simulatsioonil leiti, et adalimumabi kontsentratsioonid ja efektiivsus patsientidel, kes said ravi 80 mg annusega igal teisel nädalal, olid võrreldavad 40 mg manustamisega igal nädalal (sh reumatoidartriidi, mädase hidradeniidi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või psoriaasiga täiskasvanud patsiendid, noorukite mädase hidradeniidiga patsiendid ja ≥ 40 kg kehakaaluga Crohni tõve ja haavandilise koliidiga lapsed).

Ekspositsiooni ja ravivastuse seos lastel

Raske kroonilise naastulise psoriaasiga lastel tõendati adalimumabi kontsentratsioonide ja efektiivsuse puhul ekspositsiooni seos ravivastusega vastavalt PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne korral. PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne väärtused suurenesid koos adalimumabi kontsentratsioonide

suurenemisega, mõlemad sarnase näiva EC50-ga, mis oli ligikaudu 4,5 μg/ml (95% CI vastavalt 0,4…47,6 ja 1,9…10,5).

Eritumine

Maksa- või neerukahjustus

Adalimumabi ei ole uuritud maksa- või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Sahharoos Polüsorbaat 80 Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis

4 aastat.

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel või pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut eeltäidetud süstalt või pen-süstlit võib hoida temperatuuril kuni 25 °C kuni 30 päeva. Kui eeltäidetud süstalt või pen-süstlit 30-päevase perioodi jooksul ei kasutata, tuleb see ära visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis

0,4 ml süstelahust I tüüpi eeltäidetud süstlas fikseeritud 29-suurusega nõela, pikendatud sõrmeäärikute ja nõelakaitse ning kolvi punnkorgiga (bromobutüülkumm).

Pakendi suurused: 1, 2 või 6 eeltäidetud süstalt, mis on pakendatud PVC-st/PE-st blisterpakendisse, ning 1, 2 või 6 alkoholiga immutatud padjakest.

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis

0,4 ml süstelahust eeltäidetud nõelapõhises süstesüsteemis (automaatsüstal), mis sisaldab I-tüüpi eeltäidetud klaassüstlit koos fikseeritud 29-suurusega nõela ja punnkorgiga (bromobutüülkumm). Pen- süstel on ühekordselt kasutatav käeshoitav mehaaniline süsteseade.

Pakendi suurused: 1, 2 või 6 pen-süstlit, mis on pakendatud PVC-st/PE-st blisterpakendisse, ning 1, 2 või 6 alkoholiga immutatud padjakest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis

EU/1/21/1589/001 EU/1/21/1589/002 EU/1/21/1589/003

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/21/1589/004 EU/1/21/1589/005 EU/1/21/1589/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis

Üks üheannuseline 0,8 ml süstel sisaldab 80 mg adalimumabi.

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis

Üks üheannuseline 0,8 ml pen-süstel sisaldab 80 mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml sisaldab 1 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge ja värvitu süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit Hukyndra kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud: − mõõduka ja raske ägeda reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite, sh metotreksaadi toime ei ole piisav. − raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt metotreksaadiga ravitud.

Hukyndra’t võib monoteraapiana kasutada juhul, kui metotreksaat ei ole talutav või kui metotreksaadiga ravi jätkamine on sobimatu.

On tõestatud, et adalimumab kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab liigeskahjustuse progresseerumist (mõõdetuna röntgenleiu alusel) ja parandab füüsilist funktsiooni.

Psoriaas

Hukyndra on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel on mõõdukas kuni raske krooniline naastuline psoriaas ja kellele on näidustatud süsteemne ravi.

Mädane hidradeniit

Hukyndra on näidustatud aktiivse mõõduka kuni raske mädase hidradeniidi (acne inversa) raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kelle ravivastus konventsionaalsele süsteemsele mädase hidradeniidi ravile on ebapiisav (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Crohni tõbi

Crohni tõbi lastel

Haavandiline koliit

Haavandiline koliit lastel

Uveiit

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Hukyndra’t ise süstida, kui arst seda lubab ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Ravi ajal Hukyndra’ga tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained).

Annustamine

Ravi ajal Hukyndra’ga võib jätkata glükokortikoidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAIDs) või analgeetikumide kasutamist. Kombineerimine haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega peale metotreksaadi, vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Kui patsient selle aja jooksul ravivastust ei saavuta, tuleb kaaluda ravi jätkamist.

Psoriaas Hukyndra soovitatav algannus täiskasvanutele on 80 mg subkutaanselt, millele järgneb 40 mg subkutaanselt igal teisel nädalal, alates esimesest nädalast pärast algannuse manustamist. Säilitusannuse manustamiseks on saadaval Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis ja/või pen-süstlis.

Kui patsient ei ole 16 nädala jooksul ravile allunud, tuleb ravi jätkamist tõsiselt kaaluda.

Mädane hidradeniit Hidradeniidiga täiskasvanud patsientidele on soovituslik Hukyndra annustamisskeem 160 mg algannusena 1. päeval (manustatuna kahe 80 mg süstena ühel päeval või ühe 80 mg süstena päevas kahel järjestikusel päeval), järgnevalt kahe nädala pärast 80 mg 15. päeval. Kaks nädalat hiljem (29. päeval) tuleb jätkata annusega 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal. Hukyndra’ga ravi ajal võib vajadusel jätkata antibiootikumide kasutamist. Hukyndra’ga ravi ajal on soovitatav puhastada mädase hidradeniidii koldeid igapäevaselt paikse antiseptilise ainega. Ravi jätkamist üle 12 nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise korral võib jätkata Hukyndra annusega 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal (vt lõik 5.1).

Pikaajalise ravi korral tuleb riski ja kasu perioodiliselt uuesti hinnata (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi

Soovitatav annustamisskeem Hukyndra ravi alustamisel mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel on 80 mg 0-nädalast, millele järgneb 40 mg 2. nädalal. Juhul kui on tarvis kiiremat ravivastust, võib rakendada skeemi 160 mg 0-nädalal (manustatuna kahe 80 mg süstena ühel päeval või ühe 80 mg süstena päevas kahel järjestikusel päeval), seejärel 80 mg 2. nädalal, kuid peab olema teadlik, et kõrvaltoimete risk on ravi alustamisel kõrgem.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada vastavalt kliinilistele juhenditele.

Haavandiline koliit Soovitatav annustamisskeem Hukyndra’ga ravi alustamisel mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga täiskasvanutel patsientidel on 160 mg 0-nädalal (manustatuna kahe 80 mg süstena ühel päeval või ühe 80 mg süstena päevas kahel järjestikusel päeval), millele järgneb 80 mg 2. nädalal. Pärast ravi alustamist on soovitatav annus 40 mg igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada vastavalt kliinilistele juhenditele.

Mõned patsiendid, kes kogevad ravivastuse langust 40 mg igal teisel nädalal, võivad saada kasu annuse suurendamisest 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Uveiit Hukyndra soovitatav annus uveiidiga täiskasvanud patsientidele on 80 mg algannusena, millele järgneb 40 mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Säilitusannuse manustamiseks on saadaval Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis ja/või pen-süstlis. Ainult adalimumabiga ravi alustamise kogemus on vähene. Ravi Hukyndra’ga võib alustada kombinatsioonis kortikosteroidide ja/või teiste mittebioloogiliste immunomoduleerivate ravimitega. Samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide annust võib järk-järgult vähendada vastavalt kliinilisele praktikale, alustades kaks nädalat pärast Hukyndra’ga ravi alustamist. Pikaajalise ravi korral on soovitatav iga-aastaselt hinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neeru- ja/või maksakahjustus

Adalimumabi ei ole nendel patsientidel uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Naastuline psoriaas lastel

Adalimumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 4 kuni 17 aastat naastulise psoriaasi ravis on tõestatud. Hukyndra soovitatav annus on kuni maksimaalselt 40 mg annuse kohta.

Mädane hidradeniit noorukitel (alates 12 aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 30 kg)

Hukyndra soovitatav subkutaanne annus on 80 mg 0-nädalal, millele järgneb 40 mg süstituna igal teisel nädalal alates 1. nädalast.

Noorukitel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 40 mg Hukyndra manustamisel igal teisel nädalal, võib kaaluda annuse suurendamist 40 mg-ni igal nädalal või 80 mg-ni igal teisel nädalal.

Hukyndra-ravi ajal võib vajadusel jätkata antibiootikumide kasutamist. Hukyndra-ravi ajal on soovitatav loputada HS-i koldeid igapäevaselt paikse antiseptilise ainega.

Ravi jätkamist üle 12 nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise järgselt võib Hukyndra’t vajaduse korral uuesti kasutada.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi pikaajalisest jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt täiskasvanute andmed lõigus 5.1).

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 12-aastastel lastel antud näidustusel.

Crohni tõbi lastel

Hukyndra soovitatav annus Crohni tõvega patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 1). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 1: Adalimumabi annus Crohni tõvega lastel Patsiendi Induktsioonannus Säilitusannus kehakaal alates 4. nädalast* < 40 kg • 40 mg 0-nädalal ja 20 mg 2. nädalal 20 mg igal teisel Juhul kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, kuid tuleb meeles pidada, et suurema sissejuhatava annuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:

80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal

≥ 40 kg • 80 mg 0-nädalal ja 40 mg 2. nädalal 40 mg igal teisel Juhul kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, kuid tuleb meeles pidada, et suurema sissejuhatava annuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:

160 mg 0-nädalal ja 80 mg 2. nädalal

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:

< 40 kg: 20 mg igal nädalal
≥ 40 kg: 40 mg igal nädalal või 80 mg igal teisel nädalal

Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12. nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Haavandiline koliit lastel

Hukyndra soovitatav annus haavandilise koliidiga patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat põhineb kehakaalul (tabel 2). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel 2: Adalimumabi annus haavandilise koliidiga lastel

Patsiendi Säilitusannus kehakaal alates 4. nädalast* < 40 kg • 80 mg 0-nädalal (üks 80 mg süste) ja • 40 mg igal teisel nädalal

40 mg 2. nädalal (üks 40 mg süste)

≥ 40 kg • 160 mg 0-nädalal (kaks 80 mg süstet ühel päeval või • 80 mg igal teisel nädalal kaks 40 mg süstet päevas kahel järjestikusel päeval), ja

80 mg 2. nädalal (üks 80 mg süste)

* Lapsed, kes saavad Hukyndra kasutamise ajal 18-aastaseks, peavad jätkama ettenähtud säilitusannust.

Ravi jätkamist üle 8 nädala tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud.

Hukyndra’l puudub asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Uveiit lastel

Hukyndra soovitatav annus uveiidiga vähemalt 2-aastastele lastele põhineb kehakaalul (tabel 3). Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub kogemus ravist adalimumabiga ilma samaaegse metotreksaadita.

Tabel 3: Adalimumabi annus uveiidiga lastel Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

Adalimumabil puudub asjakohane kasutus alla 2-aastastel lastel antud näidustusel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav iga-aastaselt hinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Hukyndra’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Hukyndra on saadaval ka teistes tugevustes ja ravimvormides.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid, nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).
Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast Hukyndra-ravi ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eliminatsioon võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Ravi Hukyndra’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel esinevad aktiivsed infektsioonid (sealhulgas kroonilised või lokaliseerunud infektsioonid), kuni kontroll nende üle on saavutatud. Patsiente, kellel on olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga või kes on reisinud tuberkuloosi või endeemiliste mükooside, nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos, blastomükoos, kõrge riskiga piirkondades, tuleb Hukyndra’ga ravi riski ja kasu suhet enne ravi alustamist kaaluda (vt „Teised oportunistlikud infektsioonid“).

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Hukyndra’ga ravi alustada (vt lõik 4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Hukyndra’ga rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavalt kohalikele soovitustele.

B-hepatiidi reaktivatsioon

Allergilised reaktsioonid

Immunosupressioon

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Hematoloogilised reaktsioonid

Vaktsineerimised

On soovitatav, et lastele teostatakse võimaluse korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne Hukyndra’ga ravi alustamist.

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel patsientidel on olnud teateid südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel peab Hukyndra’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Hukyndra vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Hukyndra-ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad. Autoimmuunprotsessid

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine

Kuna risk infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkeks ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete avaldumiseks võib olla suurenenud, ei ole soovitatav manustada adalimumabi

samaaegselt teiste bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (nt anakinra ja abatatseptiga) või teiste TNF-antagonistidega (vt lõik 4.5).

Kirurgia

Peensoole obstruktsioon

Eakad

Lapsed

Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,8 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 igas süstlis, mis vastab 1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis Ravim sisaldab 0,4 mg polüsorbaat 80 igas pen-süstlis, mis vastab 1 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adalimumab ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

Adalimumabi ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Rasedus

TNFalfa inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioone vastsündinul. Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hukyndra mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Hukyndra manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adalimumabi uuriti 9506 patsiendil kesksetes kontrolliga ja avatud uuringutes kuni 60 või enama kuu kestel. Need uuringud hõlmasid lühi- ja pikaajalise reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi (polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja entesiidiga seotud artriidi) ning samuti aksiaalse spondüloartriidi (anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise AS leiuta aksiaalse spondüloartriidi), psoriaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, hidradeniidi ja uveiidiga patsiente. Kontrolliga kesksed uuringud hõlmasid 6089 adalimumabi ja 3801 platseebot või aktiivset võrdlusravimit saanud patsienti.

Kesksete uuringute kontrolliga topeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi ja 5,4% kontrollgrupi patsientidest.

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnev kõrvaltoimete nimekiri tabelis 4 põhineb kliiniliste uuringute infol ja turuletulekujärgsel kogemusel ning on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise hulgast. Tärn (*) on organsüsteemi klassi tulbas, kui lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8. Tabel 4: Kõrvaltoimed Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass

Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sealhulgas alumiste ja infestatsioonid* ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik,

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Hea-, Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sealhulgas pahaloomulised ja basaalrakuline vähk ja lamerakuline vähk), täpsustamata healoomuline kasvaja kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)* Vere ja Väga sage Leukopeenia (sealhulgas neutropeenia ja agranulotsütoos), lümfisüsteemi aneemia häired* Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus, häired* allergiad (sealhulgas hooajaline allergia) Ainevahetus- ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass psühhiaatrilised Sage Tuju kõikumised (sealhulgas depressioon), häired ärevus, Närvisüsteemi Väga sage Peavalu häired* Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus, Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Südame häired* Sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon,

Respiratoorsed, Sage Astma, rindkere ja düspnoe, mediastiinumi köha häired* Aeg-ajalt Kopsuemboolia1), Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu,

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Maksa ja sapiteede Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus häired* Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sealhulgas eksfoliatiivne lööve) kahjustused Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, häired hematuuria Reproduktiivse Aeg-ajalt Erektsioonihäired süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioon (sealhulgas süstekoha erüteem) manustamiskoha reaktsioonid*

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Uuringud* Sage Koagulatsiooni- ja veritsushäired (sealhulgas aktiveeritud Vigastus, mürgistus Sage Aeglasem paranemine ja protseduuri tüsistused * lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8 ** sealhulgas avatud jätku-uuringud

1) sealhulgas spontaansed teated

2) Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4–6 kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine

Mädane hidradeniit

Patsientidel, kellele manustati m’dase hidradeniidi raviks iga nädal adalimumabi, oli ohutusprofiil vastavuses teadaoleva adalimumabi ohutusprofiiliga.

Uveiit

Patsientidel, kes said uveiidi ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskete infektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04 patsiendiaasta kohta ja platseebo ning toimiva kontrollravimi puhul 0,03 patsiendiaasta kohta.

Täiskasvanutel läbi viidud adalimumabi kesksete uuringute kontrolliga osades kestusega vähemalt 12 nädalat, täheldati mõõduka kuni raske aktiivsusega reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise AS leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom või mittemelanoomne nahavähk) sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8 juhtu (4,4; 10,5) 1000 patsiendiaasta kohta 5291 adalimumabi saanud patsiendi hulgas versus 6,3 juhtu (3,4; 11,8) 1000 patsiendiaasta kohta 3444 kontrollgrupi patsiendi hulgas (keskmine ravi kestus oli adalimumabi saanud patsientidel 4,0 kuud ja kontrollgrupis 3,8 kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 8,8 juhtu (6,0; 13,0) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 3,2 juhtu (1,3; 7,6) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Nendest nahavähkidest täheldati lamerakulisi kartsinoome esinemissagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7 juhtu (1,4; 5,4) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 0,7 juhtu (0,2; 2,7) 1000 patsiendiaasta kohta adalimumabi saanud patsientidel ja 0,6 juhtu (0,1; 4,5) 1000 patsiendiaasta kohta kontrollgrupi patsientidel.

Turuletulekujärgse kogemuse põhjal on ajavahemikus 2003. aasta jaanuarist kuni 2010. aasta detsembrini 2010 on spontaanselt teatatud pahaloomuliste kasvajate tekkesagedus peamiselt reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Spontaanselt teatatud mittemelanoomsete nahavähkide ja lümfoomide esinemissagedused on vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi esinemisest (vt lõik 4.4).

ALAT aktiivsuse tõusu ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud adalimumabi III faasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel.

Adalimumabi III faasi kontrolliga uuringutes haavandilise koliidiga (N = 93) lastel, mille käigus hinnati säilitusannuse 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) efektiivsust ja ohutust igal teisel nädalal (N = 31) ning säilitusannuse 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg) efektiivsust ja ohutust igal nädalal (N = 32), sellele järgnenud kehakaalu järgi kohandatud induktsioonannust 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal (N = 63) või induktsiooniannust 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal, platseebot 1. nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal (N = 30), esines ALAT aktiivsuse suurenemine ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri 1,1% (1/93) patsientidest. Kõikide näidustuste korral olid kliinilistes uuringutes tõusnud ALAT aktiivsusega patsiendid asümptomaatilised ning enamikul juhtudel oli tõus mööduv ja taandus ravi jätkamisel. Samas, turuletulekujärgselt on adalimumabi saavatel patsientidel teatatud nii maksapuudulikkusest kui ka vähem rasketest maksafunktsiooni häiretest, mis võivad eelneda maksapuudulikkusele, nt hepatiit, sh autoimmuunhepatiit.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tetada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud korduvalt veeni manustatud 10 mg/kg, mis on ligikaudu 15-kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB04

Hukyndra on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle koostoime p55 ja p75 rakupinna TNF-retseptoritega.

Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast adalimumab-ravi ägeda faasi põletikunäitajate (C- reaktiivne valk (CRV) ja erütrotsüütide settereaktsioon (ESR)) ning seerumi tsütokiinide (IL-6) kiiret langust võrreldes lähteväärtustega. Pärast adalimumabi manustamist vähenes ka kõhre lagunemise eest vastutavat kudede remodelleerumist põhjustavate maatriks-metalloproteinaaside (MMP-1 ja MMP-3) sisaldus seerumis. Adalimumab-ravi saanud patsientidel paranesid tavaliselt kroonilise põletiku verenäitajad. CRV taseme kiiret langust pärast ravi adalimumabiga täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja mädase hidradeniidiga patsientidel. Crohni tõvega patsientidel täheldati põletikumarkereid sisaldavate rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh TNFα taseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopiline uuring on näidanud limaskesta paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

RA uuringus I osales 271 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 aastat, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga ja kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5...25 mg (10 mg metotreksaadi talumatuse korral) toime oli

olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10...25 mg). Uuringu käigus manustati 20, 40 või 80 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul.

RA uuringus II osales 544 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18 eluaasta, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 mg või 40 mg adalimumabi nahaaluse süstena, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel või igal nädalal 26 nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringus IV hinnati peamiselt ohutust 636 mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥ 18 aastat. Patsiendid võisid olla mitte saanud eelnevat ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadud ravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud vähemalt 28 päeva. Need ravivõimalused on metotreksaat, leflunomiid, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin ja/või kullasoolad. Patsiendid randomiseeriti saama 40 mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul.

RA uuringutes VI ja VII hinnati mõlemas uuringus 60 patsienti vanuses ≥ 18 eluaastat, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne reumatoidartriit. Uuringus osalenud patsiendid kas kasutasid sel ajal adalimumabi 40 mg/0,8 ml ning hindasid oma keskmist süstekoha valu vähemalt 3 cm-ga 0…10 cm VAS skaalal või ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning alustasid ravi adalimumabiga annuses 40 mg/0,8 ml. Patsiendid randomiseeriti, nii et nad said ühekordselt kas adalimumabi 40 mg/0,8 ml või adalimumabi 40 mg/0,4 ml annuse, millele järgnes ühekordne süste teise preparaadiga järgmisel annustamiskorral. RA uuringute I, II ja III esmane tulemusnäitaja ja RA uuringu IV teisene tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid ACR 20 vastuse 24. või 26. nädalal. RA uuringus V oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid ACR 50 vastuse 52. nädalal. RA uuringutes III ja V oli täiendavaks esmaseks tulemusnäitajaks haiguse progresseerumise aeglustumine 52 nädala jooksul (röntgenleiu põhjal). RA uuringus III oli esmane tulemusnäitaja ka muutus elukvaliteedis. RA uuringute VI ja VII esmane tulemusnäitaja oli süstekoha valu vahetult pärast süstet, mõõdetuna 0…10 cm VAS skaalal.

ACR vastus ACR 20, 50 ja 70 vastuse saavutanud adalimumabiga ravitud patsientide protsent oli ühtiv RA uuringutes I, II ja III. Tabelis 5 on esitatud 40 mg igal teisel nädalal manustamise tulemused.

Tabel 5: ACR-i ravivastused platseebokontrolliga uuringutes (protsent patsientidest) Vastus RA uuring Ia** RA uuring IIa** RA uuring IIIa**

Platseebo Adalimumabb Platseeb Adalimumabb Platseebo Adalimumabb/ / MTXc /MTXc o n = 113 / MTXc MTXc n = 60 n=63 n = 110 n = 200 n = 207 ACR 20 6 kuud 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 kuud – – – – 24,0% 58,9% ACR 50 6 kuud 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 kuud – – – – 9,5% 41,5% ACR 70 6 kuud 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 kuud – – – – 4,5% 23,2% a RA uuring I 24. nädalal, RA uuring II 26. nädalal ja RA uuring III 24. ja 52. nädalal b 40 mg adalimumabi manustatuna igal teisel nädalal c MTX = metotreksaat **p < 0,01, adalimumab versus platseebo

RA uuringus IV oli adalimumabi ja tavaravi saanud patsientide ACR 20 vastus statistiliselt oluliselt parem kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p < 0,001).

RA uuringutes I...IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR 20 ja 50 vastused juba 1...2 nädalat pärast ravi alustamist.

RA uuringus V, mis viidi läbi varajase reumatoidartriidiga patsientidel, kellele ei olnud eelnevalt metotreksaati manustatud, saavutati adalimumabi ja metotreksaadi kombinatsioonraviga kiiremini märkimisväärselt suuremad ACR vastused kui metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi monoteraapia korral 52. nädalal ning saavutatud vastused püsisid stabiilsetena 104. nädalani (vt tabel 6). Tabel 6: ACR-i ravivastused RA uuringus V (protsent patsientidest) MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p- Vastus väärtus väärtus n = 257 n = 274 n = 268 väärtusc ACR 20

52. nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

52. nädal 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. nädal 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

52. nädal 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

RA uuringu V avatud jätku-uuringus säilisid ACR ravivastuse määrad ravi jätkamisel kuni 10 aasta jooksul. 542 patsiendist, kes randomiseeriti saama adalimumabi annuses 40 mg igal teisel nädalal, jätkasid 170 patsienti ravi adalimumabiga annuses 40 mg igal teisel nädalal 10 aasta jooksul. Nendest 154 patsiendil (90,6%) oli ACR 20 vastus, 127 patsiendil (74,7%) oli ACR 50 vastus ja 102 patsiendil (60,0%) oli ACR 70 vastus. 52. nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRP) < 2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said monoteraapiana metotreksaati ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui statistiliste näitajate poolest üle metotreksaadi (p < 0,001) ja adalimumabi monoteraapiast (p < 0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Vastus kahele monoteraapiavormile oli sarnane (p = 0,447). 342 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud jätku-uuringuga, said 171 patsienti ravi adalimumabiga 10 aasta jooksul. Nendest 109 patsienti (63,7%) olid 10 aasta möödudes remissioonis.

Radiograafiline vastus RA uuringus III, kus adalimumabiga ravitud patsientidel oli keskmine reumatoidartriidi kestus ligikaudu 11 aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (modified Total Sharp Score) ja tema komponentides, erosiivsuse astmes (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skooris (joint space narrowing score). Adalimumabi/metotreksaadi patsientidel täheldati 6. ja 12. ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressiooni kui patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel 7).

Tabel 7: Keskmised radiograafilised muutused 12 kuu jooksul RA uuringus III Sharpi koguskoor 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erosiooni aste 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSNdskoor 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotreksaat B 95% metotreksaadi ja adalimumabi tulemuste muutuse erinevuste usaldusvahemik c põhineb rank analüüsil d liigesepilu kitsenemine RA uuringus V hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel 8).

Tabel 8: Keskmised radiograafilised muutused 52. nädalal RA uuringus V

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX n = 257 n = 274 n = 268 p- p- (95% usaldusv(95% usaldusva (95% usaldusvahe väärtusb väärtusc ahemik) hemik) mik) Sharpi 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 aste JSN skoor 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. b p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. c p-väärtus on leitud pärast adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi. Pärast 52 nädalat ja 104 nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (muutus algväärtusest modifitseeritud Sharpi koguskooris ≤ 0,5) patsientide protsent märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%), võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p < 0,001) ning adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p < 0,002 ja 44,5%, p < 0,001). RA uuringu V avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest 10. aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%. Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon Neljas algupärases, adekvaatses ja hea kontrolliga uuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire – HAQ) puude indeksit, mis oli RA uuringu III 52. nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja. Kõik adalimumabi annused/skeemid kõigis neljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist lähteväärtusest 6. kuuni ning RA uuringus III täheldati sama 52. nädalal. Tervise lühiküsimustiku (Short Form Health Survey, SF 36) tulemused toetavad neid leide adalimumabi kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi koondskoori (physical component summary (PCS) scores) ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud 40 mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy-FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringud I, III ja IV). RA uuringus III enamus uuritavatest, kes saavutasid füüsilise funktsiooni paranemise ja jätkasid ravi, säilitasid paranemise avatud ravi 520 nädala (120 kuu) kestel. Elukvaliteedi paranemist mõõdeti kuni 156. nädalani (36 kuud) ja paranemine püsis selle aja jooksul.

Süstekoha valu VI ja VII RA ristuuringu koondandmetel täheldati statistiliselt olulist erinevust süstekoha valus vahetult pärast annustamist adalimumabi 40 mg/0,8 ml ja adalimumabi 40 mg/0,4 ml kasutamisel

(keskmine VAS 3,7 cm versus 1,2 cm, skaalal 0…10 cm, p < 0,001). See tähendab mediaanselt 84% süstekoha valu vähenemist.

Psoriaas Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti täiskasvanud patsientidel, kes põdesid kroonilist psoriaasi (BSA esinemissagedus oli ≥ 10% ja Psoriasis Area and Severity Index (PASI) oli ≥ 12 või ≥ 10), kes olid kandidaadid süsteemsele ravile või fototeraapiale randomiseeritud topeltpimedates uuringutes. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutes I ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või fototeraapiat. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti samuti täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga, ning kes olid süsteemse ravi kandidaadid randomiseeritud topeltpimedas uuringus (Psoriaasi uuring III).

Kõigis II faasi ja III faasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108 nädala jooksul. Psoriaasi uuringutes I ja II, oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalal PASI 75 tulemuse ravieelsega võrreldes (vt tabelid 9 ja 10).

Tabel 9: Ps uuring I (REVEAL) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: puhas/minimaalne 17 (4,3) 506 (62,2)b a Patsientide protsentuaalne osakaal, kes saavutasid ravivastuse PASI 75, on arvestatud kui kaalutletud keskmine b p < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Tabel 10: Ps uuring II (CHAMPION) – efektiivsuse tulemused 16. nädalal

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b puhas/minimaalne a p < 0,001 adalimumab vs. platseebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotreksaat c p < 0,01 adalimumab vs. platseebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotreksaat Psoriaasi uuringus I 28% patsientidest, kes olid PASI 75 tulemustega ja rerandomiseeritud platseebo suhtes 33. nädalal, võrreldes 5%-ga, kes jätkasid ravi adalimumabiga, p < 0,001, kogesid „adekvaatse ravivastuse kadumist“ (PASI tulemus pärast 33. nädalat ja edaspidi või enne 52. nädalat põhjustas <PASI 50 tulemuse võrreldes algtasemega, minimaalselt 6-punktilise PASI tulemuse tõusu võrreldes 33. nädalaga). Kõigist patsientidest, kellel pärast platseebole rerandomiseerimist kadus piisav ravivastus ja kes seejärel kaasati avatud jätku-uuringusse, saavutasid PASI 75 ravivastuse 12 ja 24 nädalat pärast korduva ravi alustamist vastavalt 38% (25/66) ja 55% (36/66).

347 stabiilse vastusega patsienti osalesid ravi lõpetamise ja korduvravi hindamise avatud jätku- uuringus. Ravivabal perioodil psoriaasi sümptomid taastusid aja jooksul, aja mediaan retsidiivi tekkeni oli ligikaudu 5 kuud (langus PGA tasemele „mõõdukas“ või halvem). Ühelgi patsiendil ei esinenud ravivabal perioodil paranemist. 76,5%-l (218/285) kõigist patsientidest, kellel alustati ravi uuesti, oli 16-nädalase korduvravi järgselt ravivastus PGA „puhas“ või „minimaalne“ sõltumata sellest, kas neil ravivabal perioodil esines haiguse retsidiiv või mitte (vastavalt 69,1% [123/178] ja 88,8% [95/107] patsientidest, kellel ravivaba tsükli ajal esines/ei esinenud haigusretsidiiv). Kordusravi ajal täheldati ravi ärajätmise eelsele perioodile sarnast ohutusprofiili.

Avatud jätku-uuringus patsientidel, kes suurendasid annust 40 mg-lt üle nädala 40 mg-ni nädalas, sest PASI ravivastus oli alla 50%, 26,4% (92/349) ja 37,8% (132/349) patsientidest saavutasid 12. ja 24. nädalal PASI 75 ravivastuse. Psoriaasi uuring III (REACH) võrdles adalimumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga 72-l patsiendil, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga. Patsiendid said algannuse 80 mg adalimumabi ja järgnevalt 40 mg igal teisel nädalal (alates järgmisest nädalast pärast algannuse manustamist) või platseebot 16 nädala jooksul. 16. nädalal saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa adalimumabi saanud patsientidest PGA väärtuse „puhas“ või „peaaegu puhas“ käte ja/või jalgade osas võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 30,6% vs. 4,3% [p = 0,014]).

Küünte psoriaasi hindamiste hulka kuulusid modifitseeritud küünte psoriaasi raskuse indeks (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), arsti üldhinnang sõrmeküünte psoriaasile (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) ja küünte psoriaasi raskuse indeks (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vt tabel 11). Adalimumabiga näidati ravi efektiivsust küünte psoriaasiga patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥ 10% [60%-l patsientidest] ning BSA < 10% ja ≥ 5% [40%-l patsientidest]).

Tabel 11: Psoriaasi uuringu IV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52. nädalal Tulemusnäitaj 16. nädal 26. nädal 52. nädal a Platseebokontrolliga Platseebokontrolliga Avatud Platsee Adalimumab 40 Platsee Adalimumab 40 Adalimumab 40 N = 108 nädalal N = 109 N = 108 nädalal N = 109 nädalal N = 80 ≥ mNAPSI 75 ( 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 %) PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 puhas/minimaal ne ja ≥ 2 raskusastm e paranemine (%) Sõrmeküünte –7,8 –44,2a –11,5 –56,2a –72,2 summaarse NAPSI (%) protsentuaalne muutus a p < 0,001, adalimumab vs. platseebo

Adalimumabiga ravitud patsientidel ilmnes DLQI statistiliselt oluline paranemine 26. nädalal võrreldes platseeboga.

12. ravinädalal saavutas platseeboga võrreldes oluliselt suurem hulk adalimumabiga ravitud patsiente HiSCRi. Uuringus HS-II ilmnes 12. ravinädalal oluliselt suuremal hulgal patsientidel kliiniliselt oluline HS-iga seotud nahavalu vähenemine (vt tabel 12). Adalimumabiga ravitud patsientidel esines oluliselt väiksem risk haiguse ägenemiseks esimese 12 ravinädala jooksul.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused 12. ravinädalal HS uuringutes I ja II Mädase hidradeniidi N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 kliiniline ravivastus 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** (HiSCR)a ≥ 30% nahavalu N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 vähenemineb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** *p < 0,05, *** p < 0,001, adalimumab versus platseebo a Kõigi juhuslikustatud patsientide hulgas. b Patsientide hulgas, kellel oli HS-iga seotud nahavalu algskoor ≥ 3 numbrilise hindamisskaala 0...10 põhjal; 0 = nahavalu ei ole, 10 = tugevaim kujuteldav nahavalu.

Adalimumab 40 mg igal nädalal vähendas abstsesside ning eritisega fistulite halvenemise riski oluliselt. Patsientide osakaal, kellel abstsesside ja eritisega fistulite seisund uuringutes HS-I ja HS-II esimesel 12 ravinädalal halvenes, oli platseebo grupis ligikaudu kaks korda suurem kui adalimumabi grupis (abstsessid vastavalt 23,0% vs. 11,4% ja eritisega fistulid vastavalt 30,0% vs. 13,9%).

Võrreldes platseeboga saavutati 12. ravinädalal järgmiste näitajate suurem paranemine algtasemest: nahaspetsiifiline tervisega seotud elukvaliteet, mida mõõdeti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi põhjal (Dermatology Life Quality Index, DLQI; uuringutes HS-I ja HS-II), patsiendi üldine rahulolu medikamentoosse raviga, mida mõõdeti ravimiga ravimisega rahulolu küsimustiku abil (Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM; uuringutes HS-I ja HS-II), ning füüsiline tervis, mida mõõdeti SF-36 füüsiliste komponentide koondskoori põhjal (uuringus HS-I).

24. nädal 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

36. nädal 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Patsiendid, kellel esines pärast 12 ravinädalat vähemalt osaline ravivastus raviskeemile adalimumabi 40 mg igal nädalal.

b Patsiendid, kes vastasid uuringukava kriteeriumitele ravivastuse või seisundi paranemise puudumise kohta, pidid uuringu katkestama ning läksid arvesse kui ravile mitte alluvad.

CD uuringus I ja CD uuringus II saavutatud paranemise induktsioon ja ravivastuse määrad on toodud tabelis 14.

Tabel 14: Kliinilise paranemise ja ravivastuse saavutamine (protsent patsientidest) CD uuring I: Infliksimabi mittekasutanud CD uuring II: Infliksimabi Platsee Adalimumab 80/4 Adalimumab 160/8 Platsee bo 0 mg 0 mg bo N = 74 N = 75 N = 76 N = 166

4. nädal

Kliinilin 12% 24% 36%* 7% 21%* e paranemi ne Kliinilin 24% 37% 49%** 25% 38%** e vastus (CR- 100) Kõik p-väärtused on paariviisilised proportsioonide võrdlused adalimumab versus platseebo * p < 0,001 ** p < 0,01

Sarnaseid paranemise määrasid täheldati 160/80 mg ja 80/40 mg induktsiooniskeemide puhul 8. nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem 160/80 mg grupis.

CD uuringus III esines 4. nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline vastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Kliinilise ravivastusega osalejatest 48%-le oli varem manustatud teisi TNF-antagoniste 4. nädalal. Paranemise ja ravivastuse määrade säilimine on toodud tabelis 15. Kliinilise paranemise tulemused jäävad suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-antagonistidega.

Haigustega seotud hospitaliseerimised ja operatsioonid vähenesid 56. nädalal adalimumabiga võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt.

Tabel 15: Kliinilise paranemise ja ravivastuse säilimine (protsent patsientidest)

26. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 17% 40%* 47%* Kliiniline vastus (CR-100) 27% 52%* 52%* Patsiendid steroididevabal 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** paranemisel ≥ 90 päevaa

56. nädal N = 170 N = 172 N = 157

Kliiniline paranemine 12% 36%* 41%* Kliiniline vastus (CR-100) 17% 41%* 48%* Patsiendid steroididevabal 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** paranemisel ≥ 90 päevaa * p < 0,001 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus ** p < 0,02 adalimumab versus platseebo paariviisiline proportsioonide võrdlus a Nendest, kes saavad kortikosteroide ravi alguses Patsientide hulgast, kellel ei olnud ravivastust 4. nädalal, saavutas 43% adalimumabi saanud patsientidest ravivastuse 12. nädalaks, võrreldes 30% platseebogrupi patsientidega. Need tulemused näitavad, et mõned patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust 4. nädalaks, võivad saada kasu ravi jätkamisest 12. nädalani. Ravi jätkamine kauem kui 12 nädalat ei andnud tulemuseks märkimisväärselt rohkem ravivastuseid (vt lõik 4.2).

117/276 patsiendil CD uuringust I ja 272/777 patsiendil CD uuringutest II ja III jätkati avatud ravi adalimumabiga vähemalt kolme aasta vältel. Vastavalt 88-l ja 189-l patsiendil säilis kliiniline ravitulemus. Kliiniline vastus (CR-100) säilis vastavalt 102-l ja 233-l patsiendil.

Elukvaliteet CD uuringus I ja CD uuringus II saadi statistiliselt oluline paranemine haigus-spetsiifilise põletikulise soolehaiguse küsimustiku (IBDQ) kogusummas 4. nädalal patsientidel, kellele manustati juhuslikkuse alusel kas adalimumab 80/40 mg või adalimumab 160/80 mg võrreldes platseeboga; sama tulemus saadi ka 26. ja 56. nädalal CD uuringus III, kui adalimumabiga ravi saanud gruppi võrreldi platseebo- grupiga.

Patsiendid, kelle ravi alustati 160/80 mg adalimumabi annusega, saavutasid 8. nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulisema kliinilise paranemise uuringus UC-I (18% vs. 9%, p = 0,031) ja uuringus UC-II (17% vs. 9%, p = 0,019). Uuringus UC-II osalenud adalimumabiga ravitud patsientide hulgast, kes olid ravivastuse saavutanud 8. nädalaks, säilis 52. nädalal ravitulemus 21/41 (51%).

Uuringus UC-II osalenute üldtulemused on toodud tabelis 16.

Tabel 16: Ravivastus, kliiniline paranemine ja limaskesta paranemine uuringus UC-II (patsientide protsent)

52. nädal N = 246 N = 248

Kliiniline ravivastus 18% 30%* Kliiniline paranemine 9% 17%* Limaskesta paranemine 15% 25%* Steroidivaba paranemine ≥ 90 päevaa 6% 13%*

8. ja 52. nädal

Uuringutes UC-I ja UC-II osalenud patsientidel oli võimalus osaleda pikaajalises avatud jätku- uuringus (UC-III). Pärast 3-aastast adalimumab-ravi oli 75%-line (301/402) kliiniline paranemine vastavalt Mayo osalisele skoorile. Haiglaravi sagedus 52 nädalat kestnud uuringute UC-I ja UC-II jooksul täheldati, et adalimumabi harus oli platseeboga võrreldes vähem nii mis tahes põhjusel hospitaliseerimisi kui ka haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi. Adalimumabi ravirühmas oli kõikide põhjuste tõttu hospitaliseerimiste arv 0,18 patsiendiaasta kohta vs. 0,26 patsiendiaasta kohta platseeborühmas ja vastavad UC-ga seotud hospitaliseerimiste arvud olid 0,12 patsiendiaasta kohta vs. 0,22 patsiendiaasta kohta.

Elukvaliteet Uuringus UC-II saavutati adalimumabiga raviga IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, põletikulise soolehaiguse küsimustik) skoori paranemine.

Kliiniline ravivastus Mõlemast uuringust saadud tulemused näitasid ravi ebaõnnestumise riski statistiliselt olulist vähenemist adalimumabiga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes (vt tabel 17). Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis 1).

Tabel 17: Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UV I ja UV II Analüüs N Ebaõnnestumine Mediaanne aeg HRa HR-i p- Ravi N (%) ebaõnnestumiseni CI 95%a väärtusb Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6. nädalal või pärast seda uuringus UV I Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 - - - Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2. nädalal või pärast seda uuringus UV II Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 - - - Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Märkus: Ravi ebaõnnestumine 6. nädalal või pärast seda (uuring UV I) või 2. nädalal või pärast seda (uuring UV II) arvestati juhtumina. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs. platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE = mittehinnatav. Juhtum tekkis vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest.

Joonis 1. Kaplan-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6. nädalal (uuring UV I) või 2. nädalal (uuring UV II) ) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B E I V A P#0/107 R A#0/110 ) % ( R Ä Ä M E S I M U T S E N N Õ A B Uuring UV I E I V A R P#0/111 A#0/115 Uuring UV II ravi Platseebo Adalimumab Märkus: P# = platseebo (juhtumite arv/ohustatute arv); A# = adalimumab (juhtumite arv/ohustatute arv). Uuringus UV I täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UV II täheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olid arvuliselt adalimumabi kasuks. UV I ja UV II uuringute kontrollita pikaajalistesse jätku-uuringutesse kaasatud 424-st isikust 60 leiti olevat mittesobivad (nt kõrvalekalded või komplikatsioonid sekundaarselt diabeetilisele retinopaatiale, katarakti operatsiooni või vitrektoomia tõttu) ning välistati efektiivsuse põhianalüüsist. Allesjäänud 364-st patsiendist 269 hinnatavat patsienti (74%) läbisid 78-nädalase avatud adalimumabiga ravi. Jälgimisandmete alusel olid 216 patsienti (80,3%) haiguse latentses faasis (puudusid aktiivsed põletikukolded, eeskambri rakuaste ≤ 0,5+, klaaskeha hägususe aste ≤ 0,5+) kaasneva steroidiannusega ≤ 7,5 mg ööpäevas ning 178 patsienti (66,2%) olid haiguse latentses faasis ilma steroidravita. Parim korrigeeritud nägemisteravus oli kas paranenud või püsis samal tasemel (halvenemine < 5 tähte) 88,6% silmades 78. nädalal. Andmed pärast 78. nädalat olid üldjuhul nende tulemustega kooskõlas, kuid pärast seda aega vähenes kaasatud subjektide arv. Patsientidest, kes lahkusid uuringust, tegi 18% seda kõrvaltoimete tõttu ning 8% ebapiisava ravivastuse tõttu adalimumabile.

Immunogeensus

Ravi ajal adalimumabiga võivad tekkida adalimumabivastased antikehad. Adalimumabivastaste antikehade moodustumine on seotud adalimumabi suurenenud kliirensi ja vähenenud efektiivsusega. Puudub ilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

Lapsed

Kõik uuringus osalejad said avatud induktsioonravi annuses, mis põhineb nende algtaseme kehakaalul: 0-nädalal 160 mg ja 2. nädalal 80 mg ≥ 40 kg kaaluvatel uuringus osalejatel ning 80 mg ja 40 mg < 40 kg kaaluvatel uuringus osalejatel. 4. nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi vastavalt nende kehamassile kas madala annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi nagu on toodud tabelis 18.

Tabel 18: Säilitusskeem Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline paranemine 26. nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤ 10.

Kliinilise paranemise ja kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15 punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on toodud tabelis 19. Kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamise määrad on toodud tabelis 20.

Tabel 19: CD uuring lastel – PCDAI kliiniline paranemine ja ravivastus

26. nädal

Kliiniline paranemine 38,7% 28,4% 0,075 Kliiniline ravivastus 59,1% 48,4% 0,073

52. nädal

Kliiniline paranemine 33,3% 23,2% 0,100 Kliiniline ravivastus 41,9% 28,4% 0,038 * p-väärtus võrdluses standardannus versus madal annus Tabel 20. Laste CD-uuring- kortikosteroidide või immunomodulaatorite katkestamine ja fistulite paranemine Kortikosteroidide katkestamine N = 33 N = 38

26. nädal 84,8% 65,8% 0,066

52. nädal 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulaatorite N = 60 N = 57 katkestamine2

52. nädal 30,0% 29,8% 0,983

Fistulite paranemine3 N = 15 N = 21

26. nädal 46,7% 38,1% 0,608

52. nädal 40,0% 23,8% 0,303

1 p-väärtus võrdluses standardannus versus madal annus 2 Immunosupressantravi võib katkestada ainult 26. nädalal või hiljem uuringu läbiviija äranägemisel kui uuritav vastab kliinilise ravivastuse kriteeriumitele 3 Määratud kui kõigi fistulite sulgumine, mis ravi alguses lekkisid, vähemalt kahel järjestikusel ravi alguse järgsel visiidil Statistiliselt olulist kehamassi indeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52. nädalani täheldati mõlemas ravigrupis. Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravigrupis ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACT III).

Haiguse ägenemine määratleti kui PMS-i suurenemine vähemalt 3 punkti (patsientidel, kellel PMS oli 8. nädalal 0 kuni 2), vähemalt 2 punkti (patsientidel, kelle PMS oli 8. nädalal 3 kuni 4) või vähemalt 1 punkt (patsientidel, kelle PMS oli 8. nädalal 5 kuni 6).

Efektiivsuse tulemused

Uuringu esmased tulemusnäitajad olid kliiniline paranemine PMS-i järgi (määratletud kui PMS ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1) 8. nädalal ja kliiniline paranemine FMS-i järgi (Full Mayo Score, täielik Mayo skoor) (määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1) 52. nädalal patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus PMS-i järgi 8. nädalal.

Kliinilise paranemise määrad PMS-i järgi 8. nädalal kõigi adalimumabi topeltpimedate induktsioonirühmade patsientide puhul on toodud tabelis 21.

Tabel 21: Kliiniline paranemine PMS-i järgi 8. nädalal Kliiniline paranemine 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0-nädalal, platseebo 1. nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal c Välja arvatud avatud induktsiooniannus. Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimaalselt 160 mg) 0- ja 1. nädalal ning 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80 mg) 2. nädalal Märkus 1. Mõlemad induktsioonrühmad said 4. ja 6. nädalal 0,6 mg/kg (maksimaalselt 40 mg). Märkus 2. Patsiendid, kelle väärtused 8. nädalal puudusid, loeti tulemusnäitajateta patsientideks. 52. nädalal kliinilist paranemist FMS-i järgi 8. nädala ravile reageerinute hulgas, kliinilist ravivastust FMS-i järgi (määratletud kui vähenemine algväärtusest ≥ 3 punkti ja ≥ 30%) 8. nädala ravile reageerinute hulgas, limaskesta paranemist (määratletud kui Mayo endoskoopia alamskoor ≤ 1) 8. nädala ravile reageerinute hulgas, kliinilist paranemist FMS-i järgi 8. nädala ravile

mittereageerinute hulgas ja kortikosteroidivabal paranemisel olevate uuringus osalejate osakaalu FMS- i järgi 8. nädala ravile reageerinute hulgas hinnati patsientidel, kes said adalimumabi topeltpimedas rühmas maksimaalselt 40 mg ööpäevas igal teisel nädalal (0,6 mg/kg) ja maksimaalselt 40 mg igal nädalal (0,6 mg/kg) säilitusannuses (tabel 22).

Tabel 22: Efektiivsuse tulemused 52. nädalal

Tabel 23: Uurimuslike tulemusnäitajate tulemused PUCAI järgi

Kliiniline paranemine PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) järgi Kliiniline ravivastus PUCAI järgi 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

Kliiniline paranemine PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) järgi

8. nädala PMS-i ravivastusega

patsiendid Kliiniline ravivastus PUCAI järgi 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

8. nädala PMS-i ravivastusega

Adalimumabiga ravitud patsientidest, kes said säilitusperioodil taasinduktsiooni ravi, saavutas 52. nädalal kliinilise ravivastuse FMS-i järgi 2/6 (33%).

Kliiniline ravivastus Adalimumab pikendas märkimisväärselt aega ravi ebaõnnestumiseni võrreldes platseeboga (vt joonis 2, p < 0,0001 logaritmilisest astaktestist). Mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni oli 24,1 nädalat platseeboga ravi saanud isikutel, samas kui mediaanne aeg ravi ebaõnnestumiseni ei olnud määratav adalimumabiga ravitud isikutel, sest ravi ebaõnnestumist koges vähem kui pool nendest patsientidest. Adalimumab vähendas märkimisväärselt ravi ebaõnnestumise riski: 75% võrreldes platseeboga, nagu näidatud riskitiheduste suhtega (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49])

Joonis 2: Kaplan-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidi uuringus

0,8 S U S O Ä N 0,6 E Õ T E S I M 0,4 U T S E N N 0,2 Õ A B E I V A 0,0 R ravi Märkus: P = platseebo (ohustatute arv); H = Adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31...96% kontsentratsioonist seerumis.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40 mg igal teisel nädalal) 5 μg/ml.

Mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel saavutati adalimumabi Adalimumab 160 mg 0-nädalal, millele järgnes 80 mg 2. nädalal, adalimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis ligikaudu 7...8 μg/ml teisel ja neljandal nädalal. Keskmine läbiv tasakaalukontsentratsioon 40 mg adalimumabi iganädalase manustamise raviskeemi korral 12...36. nädalal oli ligikaudu 8...10 μg/ml.

Crohni tõvega patsientidel saavutatakse induktsiooniperioodil küllastusannusega 80 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus 40 mg adalimumabi 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 5,5 μg/ml. Induktsiooniperioodil saavutatakse küllastusannusega 160 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus 80 mg adalimumabi 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 12 μg/ml. Keskmist tasakaalukontsentratsiooni minimaalset taset ligikaudu 7 μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said säilitusannust 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal.

Mõõduka kuni raske Crohni tõvega lastel oli adalimumabi avatud induktsiooniannus sõltuvalt kehamassist (piiriks oli 40 kg) 0- ja 2. nädalal vastavalt 160/80 mg või 80/40 mg. 4. nädalal randomiseeriti patsiendid säilitusravi gruppidesse vahekorras 1:1 saama kas standardannust (40/20 mg igal teisel nädalal) või madalat annust (20/10 mg igal teisel nädalal) vastavalt kehamassile. 4. nädalal saabunud adalimumabi keskmine (± SD) minimaalne tase seerumis oli 15,7 ± 6,6 μg/ml patsientidel kehamassiga ≥ 40 kg (160/80 mg) ja 10,6 ± 6,1 μg/ml patsientidel kehamassiga < 40 kg (80/40 mg). Uuritavatel, kes jätkasid randomiseeritud ravi, oli adalimumabi keskmine (± SD) minimaalne tase 52. nädalal 9,5 ± 5,6 μg/ml standardannuse grupis ja 3,5 ± 2,2 μg/ml madala annuse grupis. Keskmine minimaalne tase püsis uuritavatel, kes jätkasid adalimumabiga ravi režiimil igal teisel nädalal 52 nädala jooksul. Uuritavatel, kelle annustamissagedus tõsteti režiimilt igal teisel nädalal režiimile igal nädalal, oli adalimumabi keskmine (± SD) tase seerumis 52. nädalal 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg igal nädalal) ja 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg igal nädalal).

Haavandilise koliidiga patsientidel saavutatakse sissejuhatava perioodi jooksul küllastusannusega 160 mg adalimumabi 0-nädalal, millele järgneb annus adalimumab 80 mg 2. nädalal, adalimumabi minimaalsed seerumi kontsentratsioonid ligikaudu 12 μg/ml. Keskmist tasakaalukontsentratsiooni minimaalset taset ligikaudu 8 μg/ml täheldati haavandilise koliidiga patsientidel, kes said säilitusannust 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal.

(maksimaalselt 40 mg), oli keskmine adalimumabi tasakaalukontsentratsioon seerumis (± SD) 52. nädalal 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Süsteemse saadavuse ja ravivastuse seos lastel

JIA (pJIA ja ERA) patsientidelt kogutud kliiniliste uuringuandmete alusel täheldati süsteemse saadavuse ja ravivastuse vahelist seost plasmakontsentratsioonide ja laste ACR 50 ravivastuse puhul. Adalimumabi näiv plasmakontsentratsioon, mille juures saavutati pool võimalikust maksimaalsest laste ACR 50 ravivastusest (EC50), oli 3 μg/ml (95% CI: 1…6 μg/ml).

Raske kroonilise naastulise psoriaasiga lastel tõendati adalimumabi kontsentratsioonide ja efektiivsuse puhul süsteemse saadavuse seos ravivastusega vastavalt PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne korral. PASI 75 ja PGA puhas kuni minimaalne väärtused suurenesid koos adalimumabi kontsentratsioonide suurenemisega, mõlemad sarnase näiva EC50-ga, mis oli ligikaudu 4,5 μg/ml (95% CI vastavalt 0,4…47,6 ja 1,9…10,5).

Eritumine

Adalimumabi ei ole uuritud maksa- või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Sahharoos Polüsorbaat 80 Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis

4 aastat.

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel või pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut süstlit või pen-süstlit võib hoida temperatuuril kuni 25 °C kuni 30 päeva. Süstel või pen-süstel tuleb hävitada, kui seda 30-päevase perioodi jooksul ei kasutata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis 0,8 ml süstelahust I tüüpi süstlis fikseeritud 29-suurusega nõela, pikendatud sõrmeäärikute ja nõelakaitse ning kolvi punnkorgiga (bromobutüülkumm). Pakendi suurused: 1 süstel, mis on pakitud PVC-st/PE-st blisterpakendisse, ning 1 alkoholiga immutatud padjake.

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis 0,8 ml süstelahust eeltäidetud nõelapõhises süstesüsteemis (autoinjektor), mis sisaldab eeltäidetud nõelaga klaasist I tüüpi süstalt fikseeritud 29-suurusega nõelaga ja kolvikorki (bromobutüülkummi). Pen-süstel on ühekordselt kasutatav, käeshoitav, mehaaniline süstimisseade.

Pakendi suurused: 1 või 3 pen-süstlit, mis on pakitud PVC-st/PE-st blisterpakendisse, ning 1 või 3 alkoholiga immutatud padjakest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis EU/1/21/1589/007

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis EU/1/21/1589/008 EU/1/21/1589/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alvotech Hf Sæmundargata 15-19 Reykjavik, 102 Island

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Ivers-Lee CSM Marie-Curie-Str.8 79539 Lörrach Saksamaa

Alvotech Hf Sæmundargata 15-19 Reykjavik, 102 Island

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;

kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Patsiendi teabekaart (täiskasvanute ja laste) sisaldab järgnevat olulist informatsiooni:

infektsioonid, kaasa arvatud tuberkuloos
vähk
närvisüsteemi probleemid
vaktsineerimised

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 20 mg süstelahus süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,2 ml süstel sisaldab 20 mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

2 süstlit 2 alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Lastel kasutamiseks.

Lisada QR-kood hukyndrapatients.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Alternatiivse säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hukyndra 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 20 mg süstelahus süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

STADA Arzneimittel AG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte.

Lastel kasutamiseks.

20 mg/0,2 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hukyndra 20 mg süst adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/0,2 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 süstel 1 alkoholipadjake 2 süstlit 2 alkoholipadjakest 6 süstlit 6 alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisada QR-kood hukyndrapatients.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Alternatiivse säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/001 EU/1/21/1589/002 EU/1/21/1589/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hukyndra 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 40 mg süstelahus süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

STADA Arzneimittel AG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte.

40 mg/0,4 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hukyndra 40 mg süst adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40 mg/0,4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,4 ml pen-süstel sisaldab 40 mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel 1 alkoholipadjake 2 pen-süstlit 2 alkoholipadjakest 6 pen-süstlit 6 alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisada QR-kood hukyndrapatients.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Alternatiivse säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/004 EU/1/21/1589/005 EU/1/21/1589/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hukyndra 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 40 mg süstelahus pen-süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

STADA Arzneimittel AG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte.

40 mg/0,4 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hukyndra 40 mg süst adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40 mg/0,4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,8 ml süstel sisaldab 80 mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 süstel 1 alkoholipadjake

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisada QR-kood hukyndrapatients.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Alternatiivse säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hukyndra 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 80 mg süstelahus süstlis adalimumabum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

STADA Arzneimittel AG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte.

80 mg/0,8 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Hukyndra 80 mg süst adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

80 mg/0,8 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,8 ml pen-süstel sisaldab 80 mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel 1 alkoholipadjake 3 pen-süstlit 3 alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisada QR-kood hukyndrapatients.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Alternatiivse säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1589/008 EU/1/21/1589/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hukyndra 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hukyndra 80 mg süstelahus pen-süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

STADA Arzneimittel AG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalase teabe saamiseks lugege infolehte.

80 mg/0,8 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTLI SILT

Hukyndra - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

52. nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

52. nädal 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

52. nädal 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

4. nädal

26. nädal N = 170 N = 172 N = 157

56. nädal N = 170 N = 172 N = 157

16. nädalal (n = 144) ravivastuse saavutanud patsientidel püsis pediaatriline

26. nädal

52. nädal

26. nädal 84,8% 65,8% 0,066

52. nädal 69,7% 60,5% 0,420

52. nädal 30,0% 29,8% 0,983

26. nädal 46,7% 38,1% 0,608

52. nädal 40,0% 23,8% 0,303

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

52. nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

52. nädal 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

52. nädal 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

2. nädal 16% 42%***

12. nädal 21% 58%***

24. nädal 19% 51%***

2. nädal 3% 16%***

12. nädal 10% 38%***

24. nädal 11% 35%***

2. nädal 0% 7%**

12. nädal 5% 23%***

24. nädal 8% 24%***

2. nädal 4% 20%***

12. nädal 16% 45%***

24. nädal 15% 42%***

12. nädal 14% 58%*** 16% 39%*

24. nädal 15% 57%*** – –

12. nädal 4% 36%*** 2% 25%***

24. nädal 6% 39%*** – –

12. nädal 1% 20%*** 0% 14%*

12. nädal 4% 36%* 2% 25%*