Gefitinib norameda – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Epidermaalse kasvufaktor retseptor türosiinkinaasi aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia täiskasvanud patsientidel.

õhukese polümeerikattega tablett (250mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Gefitinib Norameda 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Gefitinib Norameda ja milleks seda kasutatakse

Gefitinib Norameda sisaldab toimeainet nimega gefitiniib, mis tõkestab ühte valku, mida nimetatakse epidermaalse kasvufaktori retseptoriks. See valk on seotud vähirakkude kasvu ja levikuga.

Gefitinib Norameda’t kasutatakse mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel. See vähitüüp on haigus, mille korral tekivad pahaloomulised (vähi-)rakud kopsukoes.

2. Mida on vaja teada enne Gefitinib Norameda kasutamist

Gefitinib Norameda’t ei tohi kasutada

• kui olete gefitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6 ) suhtes allergiline;
• kui te imetate.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Gefitinib Norameda kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• kui teil on kunagi olnud teisi kopsuhaigusi. Mõned kopsuhaigused võivad Gefitinib Norameda’ga

ravimise ajal süveneda;

• kui teil on kunagi esinenud maksaprobleeme.

Lapsed Gefitinib Norameda ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Gefitinib Norameda Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Kindlasti rääkige oma arstile või apteekrile, kui te kasutate järgmisi ravimeid:

• fenütoiin või karbamasepiin (epilepsia ravim);
• rifampitsiin (tuberkuloosi ravim);
• itrakonasool (seenhaiguste ravim);

• barbituraadid (teatud unehäirete raviks kasutatavad ravimid);
• naistepuna ürti sisaldavad taimsed preparaadid (ehk liht-naistepuna, kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral)
• prootonpumba inhibiitorid, H2-antagonistid ja antatsiidid (haavandi, seedehäirete ja kõrvetiste raviks ning maohappe vähendamiseks).

Järgmised ravimid mõjutavad seda, kuidas Gefitinib Norameda toimib.

• varfariin (niinimetatud suukaudne antikoagulant ehk ravim verehüüvete tekke ennetamiseks). Kui

te kasutate ravimit, mis sisaldab seda toimeainet, peab teie arst vereanalüüse tihedamini tegema. Kui miski ülaltoodust käib teie kohta või te pole selles kindel, pidage enne Gefitinib Norameda kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Gefitinib Norameda ravi ajal on soovitav hoiduda rasestumast, kuna Gefitinib Norameda võib kahjustada teie last. Ärge kasutage Gefitinib Norameda’t imetamise ajal. See on lapse ohutuse huvides.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite tunda Gefitinib Norameda võtmisel nõrkust. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Gefitinib Norameda sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et teil on talumatus teatud tüüpi suhkrute suhtes, võtke enne ravimi võtmist ühendust oma arstiga.

Gefitinib Norameda sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Gefitinib Norameda’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Soovitatav annus on üks 250 mg tablett üks kord ööpäevas.
• Võtke tablett iga päev enam-vähem samal ajal.
• Te võite tableti võtta koos toiduga või ilma.
• Ärge kasutage antatsiide (maohappe vähendamiseks maos) kaks tundi enne või üks tund pärast Gefitinib Norameda võtmist.

Kui teil on probleeme tableti allaneelamisega, lahustage see pooles klaasis tavalises (gaseerimata) vees. Ärge kasutage lahustamiseks mingeid muid vedelikke. Ärge purustage tabletti. Loksutage vett seni, kuni tablett on lahustunud. See võib võtta kuni 20 minutit. Jooge vedelik viivitamatult ära. Selleks, et te kogu ravimi kätte saaksite, loputage klaasi poole klaasi veega ning jooge see ära.

Kui te kasutate Gefitinib Norameda’t rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud igapäevasest annusest rohkem tablette, võtke otsekohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Gefitinib Norameda’t võtta Mida teha, kui te olete unustanud tabletti võtta, sõltub sellest, kui palju jääb aega teie järgmise annuseni.

• Kui järgmise annuseni jääb 12 tundi või enam: võtke vahelejäänud annus kohe sisse. Järgmine

tablett võtke selleks määratud tavapärasel ajal.

• Kui järgmise annuseni jääb vähem kui 12 tundi: jätke unustatud annus vahele. Võtke järgmine

tablett tavapärasel ajal.

Ärge võtke kahekordset annust (2 tabletti korraga), et korvata vahelejäänud annust. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge viivitamatult oma arsti poole järgmiste nähtude tekkimisel, sest võite vajada kiiret arstiabi:

• Allergiline reaktsioon (sage), eriti kui sümptomitena ilmnevad näo, huulte, keele või kõri turse,

neelamisraskused, lööve, nõgeslööve ja hingamisraskus.

• Tugev õhupuudus või õhupuuduse järsk süvenemine, mõnikord koos köha ja palavikuga. See võib

tähendada, et teil on põletik kopsudes, mida nimetatakse interstitsiaalseks kopsuhaiguseks. See võib tekkida ligikaudu 1-l patsiendil 100-st, kes kasutavad Gefitinib Norameda’t, ning see võib olla eluohtlik.

• Rasked, ulatuslikud nahareaktsioonid kehal (harv). Haigusnähtudeks võivad olla punetus, valu,

haavandid, villid ja naha koorumine. See reaktsioon võib tabada ka huuli, nina, silmi ja suguelundeid.

• Dehüdratsioon (sage), mida põhjustab püsiv või raske kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus (halb

enesetunne) või söögiisu vähenemine.

• Probleemid silmadega (aeg-ajalt), nagu valu, punetus, vesised silmad, valgustundlikkus, nägemise

muutus või sissepoole kasvavad ripsmed. See võib tähendada, et teil on tekkinud silma välispinnal (sarvkest) haavand.

Teatage oma arstile võimalikult kiirelt, kui te märkate mis tahes järgmisi kõrvaltoimeid:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) Söögiisu vähenemine, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, punetav või kipitav suuõõs; nahareaktsioonid nagu aknetaoline lööve, vahel sügelus koos naha kuivuse ja/või lõhenenud nahaga; nõrkus; alaniini aminotransferaasi nimelise maksaensüümi taseme tõus vereanalüüsil. Kui see on liiga kõrge, võib teie arst käskida teil ravi katkestada.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) Suukuivus; kuivad, punetavad või sügelevad silmad, punetavad ja kipitavad silmalaud; probleemid küüntega, juuste väljalangemine; palavik; verejooks (näiteks ninaverejooks või veri uriinis); bilirubiini ja aspartaadi aminotransferaasi nimelise maksaensüümi sisalduse tõus vereanalüüsil. Kui see on liiga kõrge, võib teie arst ravi Gefitinib Norameda’ga katkestada; kreatiniini taseme tõus vereanalüüsil (seotud neerufunktsiooniga), tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel, sage, kiire tung urineerida). Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) Kõhunäärmepõletik. Sellega kaasneb äärmiselt tugev valu ülakõhu piirkonnas, tugev iiveldus ja oksendamine; mao-sooletrakti mulgustus; maksapõletik. Sümptomiteks võivad olla üldine halb enesetunne, koos ikterusega või ilma (naha ja silmade kollasus). See kõrvaltoime esineb aeg-ajalt, kuid mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga. Nahareaktsioon peopesadel ja jalataldadel, sealhulgas kipitus, tuimus, valu, turse või punetus (tuntud kui palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom või käte ja jalgade sündroom).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) Naha veresoonte põletik. See võib jätta nahaverevalumite ja mitte-kooruvate lööbelaikude mulje. Hemorraagiline tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel, sage urineerimistung koos verega uriinis)

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Gefitinib Norameda’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Gefitinib Norameda sisaldab

• Toimeaine on gefitiniib. Iga tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi.
• Teised koostisosad (abiained) on: naatriumlaurüülsulfaat, laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, povidoon, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, polüvinüülalkohol, makrogool, talk, punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172)

Kuidas Gefitinib Norameda välja näeb ja pakendi sisu Pruuni värvi, ümmargused kaksikkumerad kattega tabletid (diameetriga ligikaudu 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „G9FB 250“.

Gefitinib Norameda on pakendatud blisterpakenditesse; karp sisaldab 30 või 30x1 tabletti. Blister võib olla perforeeritud või mitteperforeeritud

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja UAB Norameda Meistrų 8A Vilnius LT-02189 Leedu Tootjad Synthon Hispania, S.L C/Castelló no1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat Barcelona Hispaania

Synthon BV Microweg 22 Nijmegen, 6545 CM Holland

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2021.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gefitinib Norameda 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi.

INN. Gefitinibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 163,5 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik nimekiri vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pruuni värvi ümmargune kaksikkumer kattega tablett (diameetriga ligikaudu 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „G9FB 250“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epidermaalse kasvufaktor retseptor türosiinkinaasi aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Gefitinib Norameda’ga peab alustama ning jälgima varasema vähiravi kogemusega arst. Annustamine Gefitinib Norameda soovitatav annus on 250 mg üks kord ööpäevas. Kui annus on unustatud võtmata, tuleb see võtta niipea, kui meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on vähem kui 12 tundi, ei tohi ununenud annust võtta. Ununenud annuse kompenseerimiseks ei tohi patsient kahekordset annust (kaks annust ühel ajal) võtta.

Lapsed Gefitinib Norameda ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Gefitiniibil puudub asjakohane kasutamine mitteväikerakk-kopsuvähi (non small cell lung cancer, NSCLC) raviks lastel.

Maksakahjustus Tsirroosi tõttu tekkinud mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skaalal B või C) patsientidel on gefitiniibi plasmakontsentratsioon tõusnud. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas. Maksametastaaside tõttu tõusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT), alkaalse fosfataasi või bilirubiini väärtustega patsientidel ei olnud ravimi plasmakontsentratsioon tõusnud (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens >20 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on ≤20 ml/min, on piiratud, mistõttu nende ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Eakad Annuse kohandamine vanuse tõttu ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Teadaoleva CYP2D6 aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientide osas puuduvad annuse kohandamise kohta soovitused, kuid neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine toksilisuse tõttu Raskesti talutava kõhulahtisuse või nahal avalduvate kõrvaltoimetega patsientidel võib ravi lühiajaliselt (kuni 14 päevaks) katkestada, taasalustades seejärel ravimi manustamist annuses 250 mg ööpäevas (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast ravi lühiajalist katkestust, tuleb ravi gefitiniibiga lõpetada ning määrata alternatiivne ravi.

Manustamisviis Tableti võib võtta suu kaudu koos toiduga või ilma, iga päev ligikaudu samal ajal. Tableti võib sisse võtta tervena koos veega või kui terve tableti sissevõtmine ei ole võimalik, võib seda manustada (karboniseerimata) vees lahustatuna. Teisi vedelikke kasutada ei tohi. Tablett tuleb panna ilma purustamata poole klaasi joogivee sisse. Loksutada klaasi aeg-ajalt, kuni tablett on lahustunud (see võib võtta kuni 20 minutit). Lahus tuleb ära juua kohe pärast tableti lahustamist (st 60 minuti jooksul). Klaasi tuleb loputada poole klaasi veega ning see samuti ära juua. Lahust võib manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui Gefitinib Norameda kasutamist kaalutakse lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud NSCLC ravina, on oluline kõigil patsientidel püüda kindlaks määrata EGFR mutatsiooni olemasolu kasvajakoes. Kui kasvajaproov ei ole hinnatav, võib kasutada vere (plasma) proovist saadud kasvaja tsirkuleerivat DNA-d (ctDNA). Kasutama peab vaid stabiilseid, usaldusväärseid ja tundlikke teste, mille kasutatavus kasvajate EGFR mutatsiooni olemasolu määramiseks on tõestatud või ctDNA-d, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid määramisi (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH) 1,3%-l gefitiniibi saavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust (IKH), mis võib alata ägedalt ning mis on mõnedel juhtudel osutunud fataalseks (vt lõik 4.8). Kui patsiendil süvenevad hingamisteede sümptomid, nagu näiteks õhupuudus, köha ja palavik, tuleb Gefitinib Norameda manustamine katkestada ning koheselt alustada uuringuid. IKH diagnoosimisel tuleb Gefitinib Norameda manustamine katkestada ning haiget vastavalt ravida.

Jaapani farmakoepidemioloogilises juhtkontrolluuringus, milles osales 3159 gefitiniibi või kemoteraapiat saavat NSCLC patsienti, keda jälgiti 12 nädalat, tehti kindlaks järgmised IKH riskitegurid (riskitegurid ei sõltunud sellest, kas patsient sai raviks gefitiniibi või kemoteraapiat): suitsetamine, halb üldseisund (PS ≥2), KT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna vähenemine (≤ 50%), NSCLC hiljutine diagnoos (< 6 kuud), varem põetud IKH, kõrgem iga (≥ 55 a) ja kaasuv

südamehaigus. IKH tõusnud risk (OR ehk šansside suhe) gefitiniibi rühmas võrreldes kemoteraapia rühmaga ilmnes peamiselt esimese 4 ravinädala jooksul (kohandatud OR 3,8; 95% CI 1,9...7,7), seejärel suhteline risk langes (kohandatud OR 2,5; 95% CI 1,1...5,8). Suremuse risk patsientidel, kellel tekkis IKH gefitiniibi või kemoteraapia ajal, oli tõusnud nendel, kellel olid järgnevad riskitegurid: suitsetamine, CT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna vähenemine (≤ 50%), varem põetud IKH, kõrgem vanus (≥ 65 a) ja interstitsiaalne kopsuhaigus pleuraga laialdaselt külgnevatel kopsualadel (≥ 50%).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus Täheldatud on kõrvalekaldeid maksaanalüüsides (kaasa arvatud alaniinaminotransferaasi, aspartaataminotransferaasi ja bilirubiini tõus), kuid maksapõletikule viitasid need vaid aeg-ajalt (vt lõik 4.8). Üksikutel juhtudel on teatatud maksapuudulikkusest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Seetõttu on soovitatav maksafunktsioone regulaarselt kontrollida. Maksaanalüüside kergekujulise kuni mõõduka kõrvalekalde korral tuleb gefitiniibi manustada ettevaatusega. Raskekujuliste muutuste korral tuleb kaaluda manustamise katkestamist.

Tsirroosi tõttu tekkinud maksatalitluse häire võib põhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusu (vt lõik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ained võivad gefitiniibi ainevahetust kiirendada ning plasmakontsentratsiooni langetada. Seetõttu võib CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna/Hypericum perforatum’it sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne manustamine ravi efektiivsust vähendada ning võimaluse korral tuleks nende kasutamist vältida (vt lõik 4.5).

Üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel võib ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga viia gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusule. CYP3A4 inhibiitorravi alustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida gefitiniibi kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.5).

Mõnedel gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel on täheldatud INR’i (International Normalised Ratio s.o. rahvusvaheline normaliseeritud indeks) tõusu ja/või veritsust (vt lõik 4.5). Gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida protrombiini aega (prothrombin time, PT) või INR’i.

Mao pH olulist püsivat tõusu põhjustavad ravimid, näiteks prootonpumba inhibiitorid ja H - antagonistid võivad langetada gefitiniibi biosaadavust ja kontsentratsiooni plasmas ning seetõttu vähendada efektiivsust. Gefitiniibi manustamisega ligikaudu samal ajal manustatavad antatsiidid võivad omada sarnast toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.2). II faasi kliinilistest uuringutest, kus gefitiniibi ja vinorelbiini on samaaegselt kasutatud, ilmneb, et gefitiniib võib süvendada vinorelbiini neutropeenilist toimet. Laktoos Gefitinib Norameda sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ettevaatust kasutamisel Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda juhul, kui neil tekib raskekujuline või püsiv kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine või anoreksia, kuna need võivad kaudselt viia veetustumiseni. Neid sümptomeid tuleb ravida vastavalt kliinilistele nähtudele (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel tekivad ägedad või süvenevad keratiidi tunnused ja nähud – silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, nägemise ähmastumine, silmavalu ja/või silmade värvumine punaseks – peab kohe saatma silmaarsti vastuvõtule.

Kui haavandilise keratiidi diagnoos on kinnitunud, tuleb ravi gefitiniibiga katkestada; kui sümptomid ei taandu või kui sümptomid korduvad ravi taasalustamisel gefitiniibiga, tuleb kaaluda täielikku lõpetamist.

I/II faasi uuringus, kus uuriti gefitiniibi ja kiiritusravi kasutamist lastel äsjadiagnoositud ajutüve glioomi või mittetäielikult resetseeritud supratentoriaalse maliigse glioomiga, tekkis 45-l kaasatud patsiendist neljal (neist ühel fataalne) kesknärvisüsteemi hemorraagia. Gefitiniibi monoravi uuringus tekkis ühel ependümoomi diagnoosiga lapspatsiendil kesknärvisüsteemi hemorraagia. Ajuhemorraagia kõrgemat riski gefitiniibi kasutavatel täiskasvanud NSCLC patsientidel ei ole täheldatud.

Gefitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud mao-sooletrakti perforatsiooni juhtudest. Enamusel juhtudel on see seotud teiste teadaolevate riskiteguritega, kaasa arvatud kaasuv ravi näiteks steroidide või NSAID-idega, mao-sooletrakti haavandid anamneesis, vanus, suitsetamine või soolemetastaasid perforatsiooni kohas.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gefitiniibi ainevahetus toimub tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 (valdavalt) ning CYP2D6 kaudu.

Toimeained, mis võivad suurendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib on p-glükoproteiini (Pgp) substraat. Olemasolevatel andmetel ei ole see in vitro leid kliiniliselt oluline.

CYP3A4 pärssivad toimeained võivad gefitiniibi kliirensit vähendada. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 aktiivsuse inhibiitoritega (nt ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin) võib tõsta gefitiniibi plasmakontsentratsiooni. Tõus võib olla kliiniliselt oluline, kuna kõrvaltoimete esinemus sõltub annusest ja ekspositsioonist. Tõus võib olla kõrgem üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel. Eelravi itrakonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) andis tulemuseks gefitiniibi keskmise AUC 80% tõusu tervetel vabatahtlikel. Samaaegse ravi korral tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb patsienti gefitiniibi kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Puuduvad andmed samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi kohta, kuid selle ensüümi tugevad inhibiitorid võivad põhjustada CYP2D6 tugevatel metaboliseerijatel gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ligikaudu kahekordse tõusu (vt lõik 5.2). Samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi alustamisel tuleb patsienti kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.

Toimeained, mis võivad langetada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada gefitiniibi ainevahetust ja vähendada selle plasmakontsentratsiooni ning sellega gefitiniibi toimet langetada. CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna/Hypericum perforatum) samaaegset manustamist tuleks võimaluse korral vältida. Eelravi rifampitsiiniga (tugev CYP3A4 indutseerija) vähendas gefitiniibi AUC 83% võrra tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.4).

Toimeained, mis põhjustavad mao pH taseme olulise tõusu, võivad vähendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ja sellega gefitiniibi toimet langetada. Lühitoimeliste antatsiidide suurtel annustel võib olla sarnane toime, kui neid kasutatakse gefitiniibi manustamisega ligilähedaselt samadel aegadel. Gefitiniibi samaaegne manustamine ranitidiiniga, mille annus kindlustab mao pH püsimise  5, andis tulemuseks gefitiniibi AUC languse 47% võrra tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni taset võib gefitiniib mõjutada

In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib inhibeerib CYP2D6 piiratud ulatuses. Kliinilises uuringus manustati gefitiniibi patsientidele koos metoprolooliga (CYP2D6 substraat). Tekkis metoprolooli ekspositsiooni 35% tõus. Selline tõus võib osutuda oluliseks CYP2D6 substraatidele, millel on kitsas terapeutiline vahemik. Kui CYP2D6 substraati soovitakse kasutada koos gefitiniibiga, tuleb mõelda CYP2D6 substraadi annuse muutmisele, eriti kitsa terapeutilise vahemikuga preparaatide korral.

Gefitiniib pärsib in vitro transportervalku BCRP, kuid selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

Teised võimalikud koostoimed Üksikutel varfariini samaaegselt manustavatel patsientidel on tekkinud INR tõus ja/või veritsusepisoodid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestuda võivatel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist ravi jooksul.

Rasedus Gefitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Gefitiniibi ei tohi kasutada raseduse jooksul, välja arvatud juhtudel, kus see on selgelt vajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas gefitiniib eritub inimese rinnapiima. Gefitiniib ja tema metaboliidid akumuleerusid imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Gefitiniib on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud, seetõttu tuleb imetamine katkestada gefitiniibiga ravi ajaks (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gefitiniibi manustamise ajal on täheldatud asteenia teket. Seega peavad selliste nähtudega patsiendid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte III faasi kliinilistest uuringutest (ISEL, INTEREST ja IPASS; 2462 gefitiniibiga ravitud patsienti) saadud summeeritud kõrvaltoimete andmed näitavad, et kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinevad üle 20% patsientidest, on kõhulahtisus ja nahareaktsioonid (sealhulgas lööve, akne, nahakuivus ja nahasügelus). Kõrvaltoimed tekivad tavaliselt ravi esimese kuu jooksul ja on üldiselt pöörduvad. Ligikaudu 8%-l patsientidest tekkis tõsine kõrvaltoime (Common Toxicity Criteria (CTC) III või IV aste). Ligikaudu 3% patsientidest lõpetas ravi kõrvaltoime tõttu. Interstitsiaalne kopsuhaigus, sageli raske kuluga (CTC III...IV aste), on esinenud 1,3%-l patsientidest. Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 1 toodud ohutusalane teave põhineb gefitiniibi kliinilise arendamise programmil ja turuletulekujärgsel kogemusel. Kõrvaltoimede lahterdamine tabelis 1 sageduse järgi põhineb, kus võimalik, III faasi kliiniliste uuringute ISEL, INTEREST ja IPASS koondandmetel (2462 gefitiniibiga ravitud patsienti).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia, kerge või mõõdukas (CTC I või II aste) Silma kahjustused Sage Konjunktiviit, blefariit ja silmade kuivus*, peamiselt Vaskulaarsed häired Sage Hemorraagia, nt ninaverejooks ja hematuuria

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus (1,3%), sageli raske (CTC mediastiinumi häired III...IV aste). Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, peamiselt kerge või mõõdukas (CTC I Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, peamiselt Naha ja naha aluskoe Väga sage Nahareaktsioonid, peamiselt kerge või mõõdukas kahjustused (CTC I või II aste) pustuloosne lööve, aeg-ajalt koos Neerude ja kuseteede häired Sage Seerumi kreatiniinitaseme asümptomaatiline tõus Üldised häired ja Väga sage Asteenia, peamiselt kerge (CTC I aste) manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik Normist erinevate laborinäitudega seotud kõrvaltoimete sagedus põhineb patsientidel, kelle olulised laborinäitajad muutusid kaks või enam CTC astet võrreldes algtaseme näitajatega. * See kõrvaltoime võib tekkida seoses teiste kuivade seisunditega (peamiselt nahareaktsioonid) gefitiniibi kasutamise ajal. ** See hõlmab maksapuudulikkuse üksikuid juhte, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)

INTEREST uuringus ilmnes IKH tüüpi sündmust 1,4% (10) ja 1,1% (8) patsiendil vastavalt gefitiniibi ja dotsetakseeli rühmas. Üks IKH tüüpi sündmus gefitiniibi rühmas lõppes surmaga.

ISEL uuringus oli IKH tüüpi sündmuse sagedus osalejate seas ligikaudu 1% kummaski rühmas. Enamus IKH tüüpi sündmusi tekkis Aasia päritolu patsientide seas ning IKH sagedus Aasia päritolu patsientide seas gefitiniibi rühmas ja platseebo rühmas oli vastavalt 3% ja 4%. Üks IKH tüüpi sündmus platseebo rühmas lõppes surmaga.

Jaapani turuletulekujärgses järelevalveuuringus (3350 patsienti) oli IKH tüüpi sündmuste sagedus gefitiniibiga ravi saavate patsientide seas 5,8%. Surmaga lõppenud IKH tüüpi sündmuste osakaal oli 38,6%.

III faasi avatud kliinilises uuringus (IPASS), milles uuriti võrdlevalt gefitiniibi ja karboplatiin/paklitakseeli topeltkeemiaravi kui esimese rea ravi 1217 valitud kaugelearenenud NSCLC-ga Aasia patsiendil, oli IKT tüüpi sündmuste esinemus 2,6% gefitiniibi rühmas ning 1,4% karboplatiin/paklitakseeli rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifilist ravi gefitiniibi üleannustamisele ei ole. I faasi kliinilistes uuringutes kasutati piiratud hulga patsientide ravis annuseid kuni 1000 mg ööpäevas. Täheldati mõningate kõrvaltoimete, peamiselt kõhulahtisuse ja nahalööbe sagenemist ning süvenemist. Üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt; rasket kõhulahtisust tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile. Ühes uuringus raviti piiratud hulka patsiente annustega 1500 mg kuni 3500 mg. Selles uuringus ei suurenenud gefitiniibi kontsentratsiooni tase plasmas koos annuse tõusuga; kõrvalnähud olid peamiselt kerged või keskmise raskusega ning olid vastavuses juba varem teadaoleva gefitiniibi ohutusalase profiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EB01.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Epidermaalset kasvufaktorit (epidermal growth factor, EGF) ja selle retseptorit (EGFR [HER1; ErbB1]) peetakse rakukasvu ja proliferatsiooni protsessi võtmeteguriks nii normaalsetes kui vähirakkudes. EGFR aktiveeritud mutatsioon vähirakus võib olla oluliseks teguriks tuumorrakkude kasvamisel, apoptoosi blokeerimisel, angiogeensete tegurite sünteesi suurendamisel ja metastaatiliste protsesside soodustamisel.

Gefitiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori türosiinkinaasi selektiivne väikemolekuliline inhibiitor ning efektiivne ravim kasvajate korral, millel on leitud EGFR türosiinkinaasi piirkonda käivitavad mutatsioonid, sõltumata ravivalikust. Gefitiniibil ei ole täheldatud olulist kliinilist aktiivsust patsientidel, kellel on diagnoositud ilma EGFR mutatsioonita kasvaja.

Levinud EGFR aktiveerivatel mutatsioonidel (ekson 19 deletsioonid, L858R) on tugevad reageerimisandmed, mis toetavad sensitiivsust gefitiniibile, näiteks progressioonivaba elulemuse HR (95% CI) 0,489 (0,336, 0,710) gefitiniibi puhul võrrelduna topeltkemoteraapiaga [WJTOG3405]. Gefitiniibi reageerimisandmed on harvemad patsientidel, kellel kasvaja sisaldab vähemlevinud

mutatsioone. Olemasolevad andmed näitavad, et G719X, L861Q ja S7681 on sensitiseerivad mutatsioonid ning T790M üksi või ekson 20 insertsioonid üksi on resistentsusmehhanismid.

Resistentsus Enamikul sensibiliseeriva EGFR-kinaasi mutatsiooniga NSCLC-kasvajaist tekib lõpuks resistentsus gefitiniibi ravi suhtes, aja mediaan haiguse progresseerumiseni on 1 aasta. Ligikaudu 60%-l juhtudest on resistentsus seotud teisese T790M mutatsiooniga, mille puhul tuleks kaaluda T790M mutatsiooni korral toimivate EGFR TKI-de kasutamist järgmise rea ravivõimalusena. Teiste potentsiaalsete resistentsusmehhanismide hulka, millest on teatatud pärast ravi EGFR-signaali blokeerivate ainetega, kuuluvad teiste alternatiivsete signaaliradade kasutamine, nagu HER2 ja MET-geeni amplifikatsioon ning PIK3CA mutatsioonid. Samuti on 5...10% juhtudest teatatud fenotüübilisest muutumisest väikerakk-kopsuvähiks.

Tsirkuleeriv kasvaja DNA (ctDNA) IFUM uuringus hinnati mutatsioonistaatust kasvaja- ja plasmast saadud ctDNA proovides, kasutades Therascreen EGFR RGQ PCR komplekti (Qiagen). Nii ctDNA kui kasvajaproovid olid hinnatavad 652 patsiendi puhul 1060-st skriiningu läbinust. Objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR) kasvaja ja ctDNA-mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel oli 77% (95% CI: 66%...86%) ning ainult kasvaja mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel 60% (95% CI: 44%...74%).

Tabel 2. Kasvaja- ja ctDNA proovide mutatsioonistaatuse algväärtuste kokkuvõte kõigil skriiningu läbinud patsientidel, kellel mõlemad proovid olid hinnatavad. Mõõtühik Määratlus IFUM määr IFUM N Tundlikkus Kasvaja M+ proportsioon, mis on ctDNA M+ 65,7 (55,8, 74,7) 105

Spetsiifilisus Kasvaja M- proportsioon, mis on ctDNA M- 99,8 (99,0, 100,0) 547

Need andmed on kooskõlas Jaapani etteplaneeritud uurimusliku alarühma analüüsiga IPASS uuringus (Goto 2012). Selles uuringus kasutati EGFR mutatsiooni analüüsiks mitte plasmast, vaid seerumist saadud ctDNA-d ning kasutati EGFR mutatsioonitesti komplekti (DxS) (N=86). Selles uuringus oli tundlikkus 43,1%, spetsiifilisus oli 100%.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esimese rea ravi Randomiseeritud III faasi esimese rea IPASS uuringus osalesid kaugelearenenud (IIIB või IV staadium) adenokartsinoomi tüüpi NSCLC patsiendid Aasiast1, kes olid endised vähe suitsetajad (loobunud suitsetamisest ≥15 aasta tagasi ja suitsetanud ≤10 pakk-aastat) või mittesuitsetajad (vt tabel 3). 1 Hiina, Hong Kong, Indoneesia, Jaapan, Malaisia, Filipiinid, Singapur, Taiwan ja Tai.

Tabel 3. Gefitiniibi ja karboplatiin/paklitakseeli efektiivsuse tulemusnäitajad IPASS uuringus Uuringurühm N Objektiivne Esmane Üldine elulemusa,b

üldine 1217 43,0% vs 32,2% HR 0,74 HR 0,90 EGFR-mutatsioon 261 71,2% vs 47,3% HR 0,48 HR 1,00 olemas [12,0%, 34,9%] [0,36, 0,64] [0,76, 1,33] EGFR-mutatsioon 176 1,1% vs 23,5% HR 2,85 HR 1,18 puudub [-32,5%, -13,3%] [2,05, 3,98] [0,86, 1,63] EGFR-mutatsioon 780 43,3% vs 29,2% HR 0,68 HR 0,82 teadmata [7,3%, 20,6%] [0,58 kuni 0,81] [0,70 kuni 0,96] a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud N Randomiseeritud patsientide arv HS Riskitiheduste suhe (hazard ratio) (riski suhe <1 on gefitiniibi eeliseks)

Elukvaliteet erines sõltuvalt EGFR mutatsiooni olemasolust. EGFR mutatsiooniga patsientide seas tundis oluliselt rohkem gefitiniibiga ravi saavaid patsiente elukvaliteedi paranemist ning kopsuvähi sümptomite taandumist võrreldes karboplatiin/paklitakseeli ravi saavate patsientidega (vt tabel 4).

Tabel 4. Gefitiniibi ja karboplatiini/paklitakseeli elukvaliteedi näitajad IPASS-uuringus Uuringurühm N FACT-L QoL LCS sümptomite üldine 1151 (48,0% vs 40,8%) (51,5% vs 48,5%) EGFR-mutatsioon 259 (70,2% vs 44,5%) (75,6% vs 53,9%) olemas p<0,0001 p=0,0003 EGFR-mutatsioon 169 (14,6% vs 36,3%) (20,2% vs 47,5%) puudub p=0,0021 p=0,0002 Uuringu Tulemuse Indeks toetas FACT-L ja LCS tulemusi a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga N Patsientide arv, kelle andmeid arvestati elukvaliteedi analüüsis QoL Elukvaliteet (Quality of life) FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) - vähiravi funktsionaalne hindamine-kops LCS (Lung cancer subscale) - kopsuvähi alaskaala IPASS uuringus ilmnes gefitiniibi soodne toime progressioonivaba elulemuse, objektiivse ravivastuse määra, elukvaliteedi ja sümptomite leevenemise osas, kuid ilma olulise erinevuseta üldise elulemuse osas võrreldes karboplatiini/paklitakseeli saavate varem mitteravitud patsientidega, kellel on lokaalselt levinud või metastaatiline NSCLC ning kellel on leitud EGFR türosiinkinaasi aktiveeruvaid mutatsioone.

Eelnevalt ravi saanud patsiendid

III faasi randomiseeritud uuringus INTEREST osalesid lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC- ga patsiendid, kes olid varasemalt saanud plaatinapreparaatidel põhinevat kemoteraapiat. Üldises uuringupopulatsioonis ei leitud üldises elulemuses, progressioonivabas elulemuses ja objektiivse ravivastuse määras statistiliselt olulist erinevust gefitiniibi ja dotsetakseeli (75 mg/m2) vahel (vt tabel 5).

Tabel 5. Gefitiniibi ja dotsetakseeli efektiivsuse tulemusnäitajad INTEREST uuringus Uuringurühm N Objektiivne Progressioonivaba Esmane

Üldine 1466 9,1% vs 7,6% HR 1,04 HR 1,020 EGFR- 44 42,1% vs 21,1% HR 0,16 HR 0,83 mutatsioon [-8,2%, 46,0%] [0,05, 0,49] [0,41, 1,67] olemas 7,0 k vs 4,1 k 14,2 k vs 16,6 k EGFR- 253 6,6% vs 9,8% HR 1,24 HR 1,02 mutatsioon [-10,5%, 4,4%] [0,94, 1,64] [0,78, 1,33] puudub 1,7 k vs 2,6 k 6,4 k vs 6,0 k Aasia päritoluc 323 19,7% vs 8,7% HR 0,83 HR 1,04 Mitte-Aasia 1143 6,2% vs 7,3% HR 1,12 HR 1,01 päritolu [-4,3%, 2,0%] [0,98, 1,28] [0,89, 1,14] a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes dotsetakseeli raviga. b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 96% usaldusvahemikud üldise elulemuse kohta arvestades kõiki patsiente, muudes veergudes HR 95% usaldusvahemikud c Usaldusvahemik allpool mittehalvemuse piiri (1,154) N Randomiseeritud patsientide arv HR Riskitiheduste suhe (riskitiheduste suhe <1 on gefitiniibi eeliseks)

Joonised 1 ja 2. Efektiivsuse tulemusnäitajad mitte-Aasia päritolu patsientide alarühmades INTEREST uuringus (patsientide arv = randomiseeritud patsientide arv)

III faasi randomiseeritud uuringus ISEL osalesid kaugelearenenud NSCLC patsiendid, kes olid varasemalt saanud 1 või 2 kemoteraapia kuuri ning olid ravimrefraktaarsed või ei talunud viimast saadud kuuri. Gefitiniibi ja parima võimaliku hoolduse kombinatsiooni võrreldi platseebo ja parima võimaliku hoolduse kombinatsiooniga. Gefitiniib ei pikendanud elulemust patsientide üldises rühmas. Elulemusnäitajad erinesid vastavalt suitsetamise staatusele ja etnilisele päritolule (vt tabel 6).

Tabel 6. Gefitiniibi efektiivsuse tulemusnäitajad võrreldes platseeboga ISEL uuringus

Uuringurühm N Objektiivse Aeg ravi Esmane Üldine 1692 8,0% vs 1,3% HR 0,82 HR 0,89 EGFR-mutatsioon 26 37,5% vs 0% HR 0,79 HR NC olemas [-15,1%, 61,4%] [0,20, 3,12] EGFR-mutatsioon 189 2,6% vs 0% HR 1,10 HR 1,16 puudub [-5,6%, 7,3%] [0,78, 1,56] [0,79, 1,72] Mittesuitsetaja 375 18,1% vs 0% HR 0,55 HR 0,67 Suitsetaja 1317 5,3% vs 1,6% HR 0,89 HR 0,92 Aasia päritolud 342 12,4% vs 2,1% HR 0,69 HR 0.66 Mitte-Aasia 1350 6,8% vs 1,0% HR 0,86 HR 0,92 päritolu [3,5%, 7,9%] [0,76, 0,98] [0,80, 1,07] a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes platseeboga b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud c Stratifitseeritud logaritmiline astaktest reas “Üldine”; teistes ridades Coxi suhtelise riski mudel d Aasia päritolu patsientide hulka ei ole arvestatud India patsiente. Aasia päritolu määramisel on arvestatud patsiendi rassilist päritolu, mitte sünnikohta n Randomiseeritud patsientide arv NC (Not calculated) - arvutamata riskitiheduste suhe üldise elulemuse korral, kuna juhtude arv liiga väike S saavutamata HR Riskitiheduste suhe (riskitiheduste suhe < 1 on gefitiniibi eeliseks) Mitmekeskuselises ühe rühmaga läbiviidud IFUM uuringus aktiveeritud sensibiliseeritud EGFR mutatsiooniga europiidsetel NSCLC patsientidel (n=106) otsiti kinnitust, et gefitiniibi aktiivsus europiidset ja Aasia päritolu populatsioonides on sarnane. Objektiivse ravivastuse määr vastavalt uurija aruandele oli 70% ja progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus oli 9,7 kuud. Need andmed sarnanevad IPASS uuringus saadud andmeile.

EGFR mutatsiooni staatus ja kliiniline iseloomustus Mittesuitsetaja staatus, adenokartsinoomina määratletud histoloogiline tüüp ning naissugu on EGFR mutatsiooni olemasolu sõltumatuteks tunnusteks gefitiniibi uuringutes osalenud 786 europiidse patsiendi mitmemõõtmelises analüüsis* (vt tabel 7). Ka Aasia päritolu patsientide seas on rohkem levinud EGFR mutatsiooniga kasvajad.

Tabel 7. Mitmemõõtmelise logistilise regressiooni analüüsi kokkuvõte, selgitamaks välja tegurid, mis sõltumatult ennustasid EGFR mutatsiooni olemasolu 786 europiidsel patsiendil*

Tegurid, mis p-väärtus EGFR mutatsiooni šanss Positiivne eeldatav väärtus (9,5% ennustasid EGFR üldpopulatsioonist on EGFR mutatsiooni mutatsiooniga (M+)) olemasolu Suitsetam isstaatus <0,0001 6,5 korda suurem 28/70 (40%) mittesuitsetajatest on M+ Histoloogia <0,0001 4,4 korda suurem 63/396 (16%) adenokartsinoomiga Sugu 0,0397 1,7 korda suurem naistel kui 40/235 (17%) naistest on M+

*järgnevate uuringute alusel: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt on imendumine mõõdukalt aeglane; gefitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 3...7 tundi pärast manustamist. Keskmine absoluutne biosaadavus vähihaigetel on 59%. Toit ei mõjuta oluliselt gefitiniibi süsteemset saadavust. Uuringus tervete vabatahtlikega, kus mao pH hoiti > 5, vähenes gefitiniibi imendumine 47% võrra, tõenäoliselt gefitiniibi vähenenud lahustuvuse tõttu maos (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Jaotumine Keskmine jaotusruumala gefitiniibi püsitasakaalu korral on 1400 l, mis näitab laialdast jaotumist kudedesse. Seondumine plasmavalkudega toimub ligikaudu 90% ulatuses. Gefitiniib seondub seerumi albumiini ja alfa1-happelise glükoproteiiniga.

In vitro andmed näitavad, et gefitiniib on membraani transportproteiini P-gp substraat. Biotransformatsioon In vitro andmed näitavad, et CYP3A4 ja CYP2D6 on peamised gefitiniibi oksüdatiivses metabolismis osalevad P450 isoensüümid.

In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniibil on piiratud võime inhibeerida CYP2D6. Gefitiniibil ei avaldunud ensüüme indutseerivat toimet loomkatsetes ega märkimisväärset pärssivat toimet mõnele teisele tsütokroom P450 ensüümile in vitro.

Gefitiniib metaboliseerub inimorganismis laialdaselt. Eritistes on tuvastatud 5 metaboliiti ning vereplasmas 8. Põhiline leitud metaboliit on O-desmetüülgefitiniib, mis pärsib EGFR stimuleeritud rakukasvu 14 korda nõrgemalt kui gefitiniib ning mis ei oma pärssivat toimet hiirte tuumorirakkude kasvule. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et sellel metaboliidil oleks panust gefitiniibi kliinilisesse aktiivsusesse.

In vitro uuringutes on näidatud, et O-desmetüülgefitiniibi moodustumine toimub CYP2D6 ensüümsüsteemi kaudu. CYP2D6 rolli gefitiniibi ainevahetuslikus kliirensis on uuritud tervetel vabatahtlikel, kellel määrati genotüüp CYP2D6 staatus. Nõrkadel metaboliseerijatel ei sünteesitud O- desmetüülgefitiniibi avastataval tasemel. Ekspositsiooni tase gefitiniibile oli nii nõrkade kui tugevate metaboliseerijate rühmas laiaulatuslik ning kattuv, kuid keskmine ekspositsioon gefitiniibile oli kaks korda suurem nõrkade metaboliseerijate rühmas. Kõrgemad keskmised ekspositsioonid isikutel, kellel

ei ole aktiivset CYP2D6, võivad osutuda kliiniliselt olulisteks, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist.

Eritumine Gefitiniib eritub peamiselt metaboliitidena väljaheidetega; neerude kaudu eritub ravimit ja metaboliite vähem kui 4% manustatud annusest.

Vähipatsientidel on gefitiniibi täielik plasmakliirens ligikaudu 500 ml/min ning keskmine terminaalne poolväärtusaeg 41 tundi. Gefitiniibi annustamine üks kord ööpäevas annab tulemuseks 2- kuni 8- kordse püsitasakaalu kontsentratsiooni akumuleerumise, mis on tekkinud pärast 7 kuni 10. annust. Püsitasakaalu seisundis püsivad tsirkuleerivad plasmakontsentratsioonid 2- kuni 3-kordses vahemikus 24-tunnise annustamisintervalli jooksul.

Patsientide erirühmad Vähihaigete patsientide farmakokineetilisi andmeid analüüsides ei leitud seoseid eeldatava madalaima tasakaalukontsentratsiooni ja patsiendi vanuse, kehakaalu, soo, rahvuse või kreatiniini kliirensiga (suurem kui 20 ml/min).

Maksakahjustus I faasi avatud uuringus, kus tsirroosist tingitud kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (vastavalt Child-Pugh’ klassifikatsioonile) patsientidele manustati ühekordselt 250 mg gefitiinibi, ilmnes kõikides ravirühmades ekspositsiooni tõus võrreldes kontrollrühmaga. Gefitiniibi ekspositsioon suurenes mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel keskmiselt 3,1 korda. Ühelgi neist patsientidest ei olnud vähktõbe, kõikidel oli tsirroos, mõnel hepatiit. Ekspositsiooni tõus võib olla kliiniliselt tähtis, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist gefitiniibile.

Gefitiniibi toimet uuriti kliinilises uuringus 41-l soliidtuumoriga ning normaalse või maksametastaaside poolt põhjustatud mõõdukalt või raskelt häirunud maksafunktsiooniga (klassifitseeriti CTC astmetesse ravieelse ASAT, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini alusel) patsiendil. Selgus, et pärast gefitiniibi manustamist annuses 250 mg ööpäevas olid püsitasakaalu seisundi saabumise aeg, üldine plasmakliirens (C ) ja ekspositsioon püsitasakaalu seisundis (AUC ) normaalse ja mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel sarnased. 4 maksametastaasidest tingitud raske maksakahjustusega patsiendilt saadud andmetest ilmnes, et eeldatav tasakaalukontsentratsioon neil patsientidel on sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes ei ilmnenud, kuid mida täheldati loomkatsetes, kus ravimi ekspositsioon oli sarnane kliinilistes uuringutes kasutatud tasemega ning mis võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised:

• Sarvkesta epiteeli atroofia ja sarvkesta hägusus
• Neerude papillinekroos
• Hepatotsellulaarne nekroos ja eosinofiilne sinusoidaalne makrofagaalne infiltratsioon.

Mittekliiniliste (in vitro) uuringute tulemused viitavad gefitiniibi võimele pärssida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt QT-intervalli). Kliiniline kogemus ei ole näidanud põhjuslikku seost QT-intervalli pikenemise ja gefitiniibi vahel.

Emaste rottide viljakus vähenes annuse juures 20 mg/kg ööpäevas.

Avaldatud uuringutest ilmneb, et geneetiliselt muundatud hiirtel, kellel EGFR ekspressioon puudub, esineb arengudefekte, mis on seotud epiteeli mitteküpsusega erinevates elundites, sh nahas, seedetraktis ja kopsudes. Gefitiniibi manustamisel rottidele organogeneesi ajal embrüofetaalsele arengule toimet ei ilmnenud kõrgeima annuse juures (30 mg/kg/ööpäevas), kuid küülikutel vähenes loote sünnikaal 20 mg/kg ööpäevase ja kõrgemate annuste juures. Kummalgi liigil ei täheldatud

koostisainetega seotud väärarenguid. Ravimi manustamine rottidele annuses 20 mg/kg ööpäevas gestatsiooni ja poegimise ajal vähendas poegade elulemust.

C14-ga märgistatud gefitiniibi suukaudsel manustamisel imetavatele rottidele 14 päeva pärast poegimist olid radioaktiivsuse kontsentratsioonid piimas 11...19 korda kõrgemad kui veres.

Gefitiniibil ei ole täheldatud genotoksilist toimet.

Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringus rottidel leiti väike, kuid statistiliselt oluline hepatotsellulaarse adenoomi sageduse tõus emastel ja isastel rottidel ning mesenteriaalsete lümfisõlmede hemangiosarkoomide sageduse tõus emastel rottidel kõige kõrgema annuse (10 mg/kg ööpäevas) juures. Ka kaheaastases uuringus hiirtel leiti hepatotsellulaarse adenoomi sageduse väikest tõusu isastel hiirtel keskmise annuse juures ning nii emastel kui isastel hiirtel kõrgeima annuse juures. Toime oli statistiliselt oluline emastel, kuid mitte isastel hiirtel. Nii hiirtel kui rottidel ei ilmnenud täheldatava toimeta taseme juures kliinilise ekspositsiooni korral marginaali. Nende leidude kliiniline tähendus on teadmata.

In vitro fototoksilisuse uuring näitas, et gefitiniib võib olla fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Naatriumlaurüülsulfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al perforeeritud või mitteperforeeritud blister.

Karp, mis sisaldab 30 või 30x1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų 8A Vilnius LT-02189 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

970318

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2023