Glivec – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina) (imatinibum).

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina) (imatinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollane kuni pruunikasoranž ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, tähisega “NVR” ühel ja “SA” ning poolitusjoonega teisel pool.

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollane kuni pruunikasoranž ovaaljas kaksikkumer längus servadega õhukese polümeerikattega tablett, millel pimetrükis “400” ühel pool ning poolitusjoon teisel pool tähisega “SL” mõlemal pool poolitusjoont.

Õhukese polümeerikattega tablette saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Glivec on näidustatud

• täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide raviks, kellel on äsja diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL) (Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.
• kroonilises faasis Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide ravis, kui ravi α-interferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.
• koos kemoteraapiaga täiskasvanud ja lapspatsientide raviks, kellel on äsja diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne akuutne lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL).
• monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL.
• täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).
• kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFR ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Gliveci mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Glivec on näidustatud

• täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.
• adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST-i resektsiooni. Väikese või väga väikese retsidiivi tekke riskiga patsiendid ei tohiks adjuvantravi saada.
• täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel põhineb Gliveci efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning objektiivse ravivastuse määr mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i ja PDFS-ga täiskasvanud patsientidel ning retsidiivivabal elulemusel GIST-i adjuvantravi korral. Gliveci kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Välja arvatud äsja diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja maliigsete sarkoomide ravis.

Annustest 400 mg ja 800 mg erinevate annuste (vt soovitused allpool) kasutamiseks on saadaval 100 mg ja 400 mg poolitatavad tabletid.

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse nähte. Annused 400 mg ja 600 mg võib manustada üks kord päevas, annus 800 mg tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena ööpäevas, hommikul ja õhtul.

Kui patsient ei ole võimeline tabletti neelama, võib tableti lahustada klaasitäies vees või õunamahlas. Vajalik hulk tablette lahustatakse sobivas koguses vedelikus (umbes 50 ml vedelikku on tarvis 100 mg tableti ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti jaoks) ning segatakse lusikaga. Tekkinud suspensioon tuleb manustada koheselt pärast tablettide lagunemist.

Annustamine täiskasvanutele KML korral

Gliveci soovitatav annus kroonilises faasis KML-i täiskasvanud patsientidel on 400 mg/ööpäevas. KML on kroonilises faasis, kui kõik järgmised kriteeriumid on täidetud: blaste on veres või luuüdis <15%, basofiile on perifeerses veres <20%, trombotsüüte >100x109/l.

Gliveci soovitatav annus aktseleratsioonifaasis täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Aktseleratsioonifaasi korral peab olema täidetud vähemalt üks järgmistest kriteeriumitest: blaste 15%, kuid veres või luuüdis <30%, blaste koos promüelotsüütidega veres või luuüdis 30% (juhul, kui blaste on <30%), basofiile perifeerses veres 20%, trombotsüüte <100x109/l hoolimata ravist.

Gliveci soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Gliveciga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le kroonilises faasis patsientidel või 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-le (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga mitteseotud neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi; varema saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine lastele KML korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m2). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –hommikul ja õhtul. Soovitatavad annused põhinevad praegusel ajal väikesel arvul pediaatrilistel patsientidel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg) võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga mitteseotud neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine täiskasvanutele Ph+ ALL korral

Gliveci soovitatav annus Ph+ ALL-i täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on Glivec annuses 600 mg/ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks värskelt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Glivec-ravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem Gliveci manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia Gliveciga annuses 600 mg/ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni. Annustamine lastele Ph+ ALL korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m2). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Gliveci soovitatav annus MDS/MPD täiskasvanud patsientidel on 400 mg/ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi Gliveciga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

HES/KEL puhul on Gliveci soovitatav ööpäevane annus täiskasvanud patsientidel 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST-i korral

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST-i täiskasvanud patsientidel on Gliveci soovitatav annus 400 mg/ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus madalama annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus. GIST-i patsientide kliinilistes uuringutes jätkati Gliveci ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST-i resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Gliveci soovitatav annus 400 mg/ööpäevas. Optimaalne ravi kestus ei ole teada. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine PDFS-i korral

Gliveci soovitatav annus PDFS-i täiskasvanud patsientidel on 400 mg/ööpäevas.

Annuse suurendamist 400 mg-lt kuni 800 mg-ni ööpäevas võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja kõrvaltoimeid ei esine.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed Kui Gliveci kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

Bilirubiini taseme tõusul >3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul >5 korda üle IULNi, tuleb Gliveci ravi peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele <1,5 korda üle IULNi ja transaminaaside aktiivsus tasemele <2,5 korda üle IULNi. Ravi Gliveciga võib seejärel jätkata madalama ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-le või 600-lt 400 mg-le või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg-lt annusele 260 mg/m2/ööpäevas. Hematoloogilised kõrvaltoimed Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus Neutrofiilide 1. Katkestada Gliveci ravi kuni 100 mg) absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on 1,5x109/l

KML krooniline faas, Neutrofiilide 1. Katkestada Gliveci ravi kuni MDS/MPD, GIST ja absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on 1,5x109/l PDFS (algannus <1,0x109/l ja trombotsüüte 75x109/l. 400 mg) ja/või 2. Jätkata ravi Gliveci varasema annusega HES/KEL (annus trombotsüüte <50x109/l (st annusega enne kõrvaltoimet). 400 mg) 3. Kui neutrofiilide absoluutarv langeb KML krooniline faas Neutrofiilide 1. Katkestada Gliveci ravi kuni lastel (annus absoluutarv on neutrofiilide absoluutarv on 1,5x109/l 340 mg/m2) <1,0x109/l ja trombotsüüte 75x109/l. KML aNeutrofiilide 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud aktseleratsioonifaas ja absoluutarv on leukeemiaga (luuüdi aspiraat või blastne kriis ning <0,5x109/l biopsia). Ph+ ALL (algannus ja/või 2. Kui tsütopeenia ei ole seotud 600 mg) trombotsüüte <10x109/l leukeemiaga, vähendada Gliveci annust

Lastel KML aNeutrofiilide 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud aktseleratsioonifaas ja absoluutarv on leukeemiaga (luuüdi aspiraat või blastne kriis (algannus <0,5x109/l biopsia). 340 mg/m2) ja/või 2. Kui tsütopeenia ei ole seotud a pärast vähemalt ühekuulist ravi Patsientide erirühmad

Lapsed Kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel ja alla 1 aasta vanustel lastel Ph+ ALL korral puudub (vt lõik 5.1). Väga vähene on Gliveci kasutamise kogemus lastel MDS/MPD, PDFS-i, GIST-i ja HES/KEL-i korral.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat MDS/MPD, PDFS-i, GIST-i ja HES/KEL-i korral kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise ja raske häirega patsientidele tuleb anda väiksem soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleks annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksapuudulikkuse klassifikatsioon:

Maksapuudulikkus Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad Kerge Üldbilirubiin: = 1,5 ULN Keskmine Üldbilirubiin: >1,5...3,0 ULN Raske Üldbilirubiin: >3...10 ULN ULN = normi ülemine piir ASAT = aspartaadi aminotransferaas Neerupuudulikkus Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad Eakatel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid erinevusi kliinilistes uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad. Eakatel ei ole vaja annuseid korrigeerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Gliveci manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik Gliveci võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, seenevastaste asoolide, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraadiga (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariiniderivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada Gliveci plasmakontsentratsiooni, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad Glivec-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (türeotropiini) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Gliveci metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksapuudulikkusega (kerge, keskmise või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST-i patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse suurte kemoteraapia annustega, on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Vedelikupeetus

Umbes 2,5% Glivecit kasutavast äsja diagnoositud KML-i patsiendist on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu soovitatakse tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kaalutõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kellel on HES rakkude varjatud infiltratsioon müokardis, on imatiniibravi alustamise järel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist.

Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniib-ravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL-i patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST-i patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST-i olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja protseduure.

Lisaks on KML-i, ALL-i ja teiste haigustega patsientidel turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarsest ektaasiast (gastric antral vascular ectasia, GAVE) (vt lõik 4.8). Vajadusel tuleb kaaluda Glivec-ravi katkestamist.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne Glivec-ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne Glivec-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Glivec-ravi vajavaid HBV-i kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8). Fototoksilisus

Imatiniibi raviga seotud fototoksilisuse riski tõttu tuleb otseses päikesekiirguses viibimist vältida või minimeerida. Patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid keha katvat riietust ja nahakaitsekreeme, millel on kõrge päikesekaitsefaktori sisaldus (SPF).

Trombootiline mikroangiopaatia

BCR-ABL-türosiinkinaasiinhibiitoreid (TKId) on seostatud trombootilise mikroangiopaatiaga (TMA), sealhulgas on esinenud kõrvaltoime teatisi Gliveci kasutajatelt (vt lõik 4.8). Kui Glivecit võtval patsiendil ilmnevad TMA-ga seostatud laboratoorsed või kliinilised leiud, peab ravi katkestama ja teostama täieliku TMA hindamise, sealhulgas määrama ADAMTS13 aktiivsuse ja anti-ADAMTS13-antikehad. Kui analüüsidel tuvastatakse kõrgenenud anti-ADAMTS13-antikehade sisaldus koos väikese ADAMTS13 aktiivsusega, siis ei tohi ravi Gliveciga jätkata.

Laboratoorsed analüüsid

Gliveci ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi Gliveciga KML-i patsientidel on seostatud neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Siiski on taoliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haigusega ja nad esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML-i patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML-i patsientidega. Ravi Gliveciga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Gliveciga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud alfa-happelise glükoproteiini, imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Pikaajalisel imatiniibravil võib olla seos neerufunktsiooni kliiniliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb enne imatiniibravi alustamist hinnata neerufunktsiooni ning seejärel ravi ajal hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esinevad neerufunktsiooni häire riskifaktorid. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häiret, tuleb seisundit käsitleda ja ravi määrata vastavalt standardsetele ravijuhistele.

Lapsed

Lastel ja puberteedieelsetel noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Kroonilise müeloidse leukeemiaga laste vaatlusuuringu käigus teatati pärast 12 ja 24 ravikuud kasvu mediaani standardhälbe statistiliselt olulisest vähenemisest (selle kliiniline tähtsus on teadmata) kahes väiksemas alarühmas sõltumata puberteedist või soost. Ägeda lümfoblastleukeemiaga laste vaatlusuuringu käigus on kirjeldatud sarnaseid tulemusi. Imatiniibravi saavate laste kasvu soovitatakse tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; seenevastased asoolid, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes imatiniibi plasmakontsentratsioon oluliselt (imatiniibi keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Gliveci manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada Gliveci plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi rifampitsiini korduvate annustega 600 mg, millele järgnes ühekordne Gliveci annus 400 mg, andis tulemuseks C ja AUC vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti Gliveciga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER-e. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida. Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib mõjutada Glivec

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist C ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik Gliveci kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil,terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Glivec võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne). Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb antikoagulantravi vajadusel patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib Glivec tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda päevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli C ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90% CI [1,16...1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik kui CYP2D6 substraatidel on samasugune terapeutiline laius kui metoproloolil. Metoprolool-ravi saavaid patsiente tuleks kliiniliselt jälgida. Glivec inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. Glivec 400 mg ja paratsetamool 1000 mg manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud. Gliveci ja paratsetamooli kõrgemaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja Gliveci koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel Gliveci kasutamisel levotüroksiini plasmakontsentratsioon väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Gliveci ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL-i patsientidel on olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab Gliveci kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

Imatiniib võib metotreksaadi kliirensit edasi lükata, eriti metotreksaadi suurte annuste (>500 mg/m2) korral. Gliveci ja metotreksaadi samaaegsel manustamisel on soovitatav olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada ravi ajal ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist Gliveciga efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud hulgal. Glivecit kasutanud naistel on turuletulekujärgselt teatatud spontaansetest abortidest ja kaasasündinud väärarengutest imikutel. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Glivecit ei tohi kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi jaotumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad jaotuda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust päevas, on kogu plasmakontsentratsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Ent kuna imatiniibi väikese annusega kokkupuute mõju lapsele on teadmata, ei tohi naised ravi ajal ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist Gliveciga last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele, kuigi täheldati mõju reproduktiivsuse näitajatele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud Glivecit ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast Gliveci ravi ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibi ravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu uimasus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML-i kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% värskelt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST-i puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni

täheldati sagedamini KML-i patsientidel võrreldes GIST-i patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või Gliveci annuse vähendamisega. Kui Ph+ ALL-i patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis suurte kemoteraapia annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga. Kuigi lastel on seni kirjeldatud vähe kõrvaltoimeid, on need ohutusalaste andmete vähesust arvestades sarnased ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel Ph+ ALL korral. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel identifitseeritud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kaalutõus koos või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida Gliveci ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla rasked või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, kongestiivse südamepuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Pediaatrilistes kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused.

Tabel 1 Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, kopsupõletik1, sinusiit, tselluliit, Harv: Seeninfektsioon Teadmata: B-hepatiidi reaktivatsioon* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv: Tuumorilahustussündroom Teadmata: Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos* Immuunsüsteemi häired Teadmata: Anafülaktiline šokk* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia Sage: Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia, Harv: Hemolüütiline aneemia, trombootiline mikroangiopaatia

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Anoreksia Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine, Harv: Hüperkaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired Sage: Unetus Aeg-ajalt: Depressioon, libiido langus, ärevus Harv: Segasus Närvisüsteemi häired Väga sage: Peavalu2 Sage: Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia Aeg-ajalt: Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu Harv: Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit Teadmata: Ajuturse* Silma kahjustused Sage: Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks, Aeg-ajalt: Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina Harv: Katarakt, glaukoom, papilli ödeem Teadmata: Klaaskeha verejooks* Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: Vertiigo, tinnitus, kuulmise kaotus Südame häired Aeg-ajalt: Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse Harv: Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt, stenokardia, Teadmata: Perikardiit*, südame tamponaad*

Vaskulaarsed häired4 Sage: Nahaõhetus, hemorraagia Aeg-ajalt: Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse verevarustuse Teadmata: Tromboos/emboolia* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Düspnoe, epistaksis, köha Aeg-ajalt: Pleura efusioon5, valu neelu- ja kõri piirkonnas, farüngiit Harv: Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon, pulmonaalverejooks Teadmata: Äge hingamispuudulikkus11*, interstitsiaalne kopsuhaigus* Seedetrakti häired Väga sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6 Sage: Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks, Aeg-ajalt: Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks7, röhitsused, Harv: Koliit, iileus, soolepõletik Teadmata: Iileus/soole obstruktsioon*, seedetrakti perforatsioon*, divertikuliit*, mao Maksa ja sapiteede häired Sage: Maksaensüümide aktiivsuse tõus Aeg-ajalt: Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus Harv: Maksapuudulikkus8, maksanekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve Sage: Pruuritus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine, Aeg-ajalt: Pustuloosne lööve, muljumine, suurenenud higistamine, urtikaaria, Harv: Äge febriilne neutrofiilne dermatoos (Sweet’i sündroom), küünte värvuse Teadmata: Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne keratoos*, lame Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Lihasspasmid ja -krambid, lihas-skeleti valu, sh lihasvalu9, liigesvalu, Sage: Liigeste tursed Aeg-ajalt: Liigeste ja lihaste jäikus, osteonekroos* Harv: Lihasnõrkus, artriit, rabdomolüüs/müopaatia Teadmata: Kasvupeetus lastel* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus, Teadmata: Krooniline neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne Harv: Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Vedelikupeetus ja tursed, väsimus Sage: Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne Aeg-ajalt: Valu rindkeres, halb enesetunne

Uuringud Väga sage: Kehakaalu tõus Sage: Kehakaalu langus Aeg-ajalt: Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres, laktaatdehüdrogenaasi Harv: Amülaasi tõus veres * Nendest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteatised ja ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi plasmakontsentratsiooniga. 1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML-i patsientidel ja GIST-i patsientidel. 2 Peavalu oli kõige sagedasem GIST-i patsientidel. 3 Patsiendiaasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML-i patsientidel kui kroonilise KML-i patsientidel. 4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST-i patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST-i ja transformeerunud KML-i (KML-AP ja KML-BC) patsientidel. 5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST-i ja transformeerunud KML-i (KML-AP ja KML-BC) patsientidel kui kroonilise KML-i patsientidel. 6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST-i patsientidel. 8 Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest. 9 Turuletulekujärgselt on täheldatud imatiniibiga ravi ajal või pärast ravi lõppu lihaste ja luustiku valu. 10 Lihaste ja luustiku valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML-i patsientidel kui GIST-i patsientidel. 11 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel. 12 Sealhulgas nodoosne erüteem. Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Hematoloogia Kõigis KML-i uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, 750 mg kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv <1,0x109/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <50x109/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis äsja diagnoositud KML-i patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Äsja diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv <0,5x109/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv <10x109/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või Gliveci ravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST-i uuringus III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia Transaminaaside aktiivsuse (<5%) või bilirubiini (<1%) taseme rasket tõusu täheldati KML-i patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste episoodide keskmine kestus oli umbes üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML-i patsientidest. GIST-i patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniini aminotransferaasi) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaadi aminotransferaasi) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest Gliveci üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus “paranenud” või “tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine. 1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu. 6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine. 8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuliline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi nii BCR- ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinesid Philadelphia kromosoom-positiivse KML-i ja ägeda lümfoblastse leukeemia patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGFi ja SCFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL-i ja PDFS-i patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kliinilised KML uuringud Gliveci efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Välja arvatud äsja diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud kolm suurt rahvusvahelist avatud kontrollgrupita II faasi uuringut Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kaugelearenenud, blastses kriisis või aktseleratsioonifaasis KML-i patsientidel, teiste Ph+ leukeemiatega patsientidel või kroonilises staadiumis, kuid eelnevalt ebaõnnestunud α-interferoonraviga KML-i patsientidel. Üks suur avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud III faasi uuring on tehtud äsja diagnoositud Ph+ KML-i patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kõigis kliinilistes uuringutes olid 38...40% patsientidest üle 60-aastased ja 10...12% patsientidest olid 70-aastased või vanemad.

Krooniline staadium, äsja diagnoositud Selles III faasi uuringus täiskasvanud patsientidel võrreldi Gliveci monoteraapiat α-interferooni (IFN) ja tsütarabiini (Ara-C) kombinatsiooniga. Patsiendid, kellel puudus ravivastus (täieliku hematoloogilise vastuse puudumine kuue kuu möödudes, leukotsüütide arvu suurenemine, olulise tsütogeneetilise vastuse puudumine 24 kuu möödudes), kellel ravivastus kadus (täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise tsütogeneetilise ravivastuse kadu) või kellel arenes raske ravitalumatus, võidi üle viia alternatiivsesse ravirühma. Gliveci rühmas raviti patsiente annusega 400 mg ööpäevas. IFNi rühmas raviti patsiente IFNi sihtannusega 5 MRÜ/m2/ööpäevas subkutaanselt kombinatsioonis subkutaanse Ara-C annusega 20 mg/m2/ööpäevas 10 päeva/kuus.

Kokku randomiseeriti 1106 patsienti, 553 kumbagi rühma. Rühmad olid esialgsete näitajate põhjal hästi tasakaalus. Keskmine vanus oli 51 aastat (vahemik 18...70 aastat), kusjuures 21,9% patsientidest olid 60-aastased ja vanemad. Mehi oli 59% ja naisi 41%; valgeid oli 89,9% ja mustanahalisi 4,7%. Seitse aastat pärast viimase patsiendi uuringusse värbamist oli esmavaliku ravi keskmine kestus 82 ja 8 kuud vastavalt Gliveci ja IFNi rühmas. Teisese valiku Glivec-ravi keskmine kestus oli 64 kuud. Esmavaliku Glivec-ravi saavatel patsientidel oli keskmine ööpäevane annus üldjuhul 406±76 mg. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Progresseerumine defineeriti kui ükskõik milline järgmistest sündmustest: progresseerumine aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, surm, täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise tsütogeneetilise ravivastuse kadu või suurenenud leukotsüütide arv patsientidel, kellel ei saavutatud täielikku hematoloogilist ravivastust asjakohasest ravist hoolimata. Oluline tsütogeneetiline ravivastus, hematoloogiline ravivastus, molekulaarne ravivastus (minimaalse residuaalhaiguse hindamine), ajavahemik aktseleratsioonifaasi või blastse kriisini ja elulemus olid peamised teisesed tulemusnäitajad. Tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Ravivastus äsja diagnoositud KML-i uuringus (84 kuu andmed)

(Parim reaktsioon) n=553 N=553 Hematoloogiline vastus Täielik hematoloogiline ravivastus n 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* (%) [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Tsütogeneetiline vastus Oluline ravivastus n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Täielik tsütogeneetiline ravivastus 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* CyR n (%) Osaline tsütogeneetiline ravivastus n 34 (6,1%) 65 (11,8%) (%) Molekulaarne ravivastus** Oluline ravivastus 12. kuuks (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Oluline ravivastus 24. kuuks (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Oluline ravivastus 84. kuuks (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p<0,001, Fischeri täpne test ** Molekulaarse ravivastuse protsendiline osakaal baseerub kättesaadavatel näidetel Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast  4 nädalat): Leukotsüütide arv < 10x109/l, trombotsüüte < 450x109/l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres < 5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, basofiile < 20%, puudub ekstramedullaarne haigus Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%), vähene (36...65%) või minimaalne (66...95%). Oluline ravivastus (0...35%) hõlmab nii täieliku kui osalise ravivastuse. Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: Bcr-Ab1 transkriptide arvu ≥3 logaritmiline vähenemine perifeerses veres pärast 12-kuulist ravi võrrelduna algväärtusega (mõõdetud reaalajas kvantitatiivse pöördtranskriptaasi PCR meetodil).

Täieliku hematoloogilise ravivastuse, olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja täieliku tsütogeneetilise ravivastuse sagedused esmavaliku ravi puhul leiti Kaplan-Meieri hinnangfunktsiooni kasutades, mille puhul ravivastuse puudumised tsenseeriti viimase läbivaatuse kuupäeval. Seda hinnangfunktsiooni kasutades saadud kumulatiivsed ravivastuse sagedused esmavaliku Glivec-ravi puhul vahemikus 12 kuni 84 kuud paranesid järgmiselt: täielik hematoloogiline ravivastus vastavalt 96,4% ning 98,4% ja täielik tsütoloogiline ravivastus vastavalt 69,5% ning 87,2%.

7-aastase järelkontrolli jooksul täheldati Gliveci rühmas 93 (16,8%) progresseerumise juhtu: 37 (6,7%) juhul oli tegemist progresseerumisega aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi, 31 (5,6%) juhul olulise tsütogeneetilise ravivastuse kaoga, 15 (2,7%) juhul täieliku hematoloogilise ravivastuse kaoga või leukotsüütide arvu suurenemisega ning 10 (1,8%) juhul KML-ga mitteseotud surmadega. IFN+Ara-C rühmas täheldati aga 165 (29,8%) progresseerumise juhtu, millest 130 ilmnesid esmavaliku IFN+Ara-C ravi ajal.

Patsientide osa, kelle haigus ei progresseerunud 84 kuu möödudes aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, oli Gliveci rühmas oluliselt kõrgem kui IFNi rühmas (92,5% versus 85,1%, p<0,001). Aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi progresseerumise aastane määr vähenes ajas ning oli neljandal ja viiendal aastal vähem kui 1%. Progressioonivaba elulemus 84 kuu möödudes oli 81,2% Gliveci rühmas ja 60,6% kontrollrühmas (p<0,001). Gliveci kasutamisel vähenes progresseerumise aastane määr ajas ka kõigil teistel juhtudel.

Gliveci ja IFN+Ara-C rühmas suri kokku vastavalt 71 (12,8%) ja 85 (15,4%) patsienti. 84 kuu möödudes oli hinnatud üldine elulemus vastavalt 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) randomiseeritud Gliveci ja IFN+Ara-C rühmas (p=0,073, logaritmiline astaktest). Tulemusnäitajat – haiguse progresseerumiseni kuluvat aega – mõjutab oluliselt suur IFN+Ara-C ravilt Glivec-ravile üleviimise sagedus. Glivec-ravi toimet elulemusele kroonilises faasis, äsja diagnoositud KML puhul on täiendavalt uuritud ülaltoodud Gliveci andmete retrospektiivses analüüsis koos esmaste andmetega ühest teisest III faasi uuringust, kus IFN+Ara-C (n=325) kasutati samasuguse skeemi alusel. Selles retrospektiivses analüüsis demonstreeriti Gliveci paremust IFN+Ara-C ees üldise elulemuse suhtes (p<0,001); 42 kuu jooksul suri 47 (8,5%) Gliveci patsienti ja 63 (19,4%) IFN+Ara-C patsienti.

Tsütogeneetilise ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse määral oli ilmne toime pikaajalistele ravitulemustele Glivec-ravi saanud patsientidel. 84. kuuks ei olnud aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi progresseerunud 96% (93%) patsientidest, kes olid 12. kuuks saavutanud täieliku (osalise) tsütogeneetilise ravivastuse, ning ainult 81% patsientidest, kellel puudus 84. kuul oluline tsütogeneetiline ravivastus (p<0,001 üldiselt, p=0,25 võrreldes täielikku ja osalist tsütogeneetilist ravivastust). Patsientidel, kellel esines täielik Bcr-Abl transkriptide arvu vähemalt 3-logaritmiline vähenemine pärast 12-kuulist ravi, oli 99% tõenäosus jääda 84 kuuks aktseleratsioonifaasi/blastse kriisi progressioonivabaks. Samasugused tulemused saadi ka 18 kuu andmete analüüsil. Annuse suurendamine oli selles uuringus lubatud annuselt 400 mg ööpäevas kuni 600 mg ööpäevas, seejärel 600 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas. Pärast 42 kuulist jälgimist leidis 11 patsiendil kinnitust tsütogeneetilise ravivastuse kadumine (nelja nädala jooksul). Nendest 11-st patsiendist neljal suurendati annust 800 mg-ni ööpäevas, nendest kaks saavutasid uuesti tsütogeneetilise ravivastuse (üks osalise ja teine täieliku, hiljem ka molekulaarse ravivastuse). Annust ei suurendatud 7 patsiendil ning neist ainult ühel taastus tsütogeneetiline ravivastus. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem nendel 40 patsiendil, kellel annust suurendati 800 mg-ni ööpäevas võrrelduna patsientide populatsiooniga enne annuse suurendamist (n=551). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid gastrointestinaalsed hemorraagiad, konjunktiviit ja transaminaaside või bilirubiini taseme tõus. Teised kõrvaltoimed esinesid kas sama või väiksema sagedusega.

Krooniline staadium, interferoonravi ebaõnnestumine 532 täiskasvanud patsiendil alustati ravi annusega 400 mg. Patsiendid jaotusid kolme peamisse rühma: hematoloogiline ebaõnnestumine (29%), tsütogeneetiline ebaõnnestumine (35%) või interferooni talumatus (36%). Patsiendid olid eelnevalt saanud keskmiselt 14 kuud (mediaan) IFNi ravi annustega 25x106 RÜ/nädalas ja olid kõik hilises kroonilises staadiumis; diagnoosist oli möödunud keskmiselt 32 kuud. Uuringu esmane tulemusväljund oli oluline tsütogeneetiline vastus (täielik pluss osaline ravivastus, 0 kuni 35% Ph+ metafaase luuüdis).

Selles uuringus saavutas 65% patsientidest olulise tsütogeneetilise vastuse, mis 53%-l patsientidest oli täielik (kinnitunud 43%) (tabel 3). Täielik hematoloogiline vastus saavutati 95%-l patsientidest.

Aktseleratsioonifaas Osales 235 täiskasvanud patsienti KML-i aktseleratsioonifaasis. Esimesed 77 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ning ülejäänud 158 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogiline ravivastus, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (st blastid kadunud luuüdist ja verest, kuid ilma täieliku perifeerse vere normaliseerumiseta nagu täieliku reaktsiooni puhul) või KML-i kroonilise faasi taastumisena. Kinnitunud hematoloogiline vastus saavutati 71,5% patsientidel (tabel 3). Oluline oli, et 27,7% patsientidest saavutasid ka olulise tsütogeneetilise vastuse, mis oli täielik 20,4% patsientidel (kinnitus 16% patsientidest). Annusega 600 mg ravitud patsientide progressioonivaba elulemus ja üleüldine elulemus olid hinnanguliselt keskmiselt vastavalt 22,9 ja 42,5 kuud.

Müeloidne blastne kriis Osales 260 patsienti müeloidse blastse kriisiga. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks (“eelnevalt ravitud patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud (“ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML-i kroonilise faasi taastumisena (kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Keskmiseks elulemuseks (mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel. Lümfoidne blastne kriis I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3 Reaktsioon KML-i uuringutes täiskasvanutel

Hematoloogiline ravivastus1 95% (92,3...96,3) 71% (65,3...77,2) 31% (25,2...36,8) Täielik hematoloogiline 95% 42% 8% ravivastus Leukeemia tunnuste Ei ole kohaldatav 12% 5% puudumine Kroonilise staadiumi Ei ole kohaldatav 17% 18% taastumine Oluline tsütogeneetiline 65% (61,2...69,5) 28% (22,0...33,9) 15% (11,2...20,4) ravivastus2 Täielik 53% 20% 7% (Kinnitunud3) [95% CI] (43%) [38,6...47,2] (16%) [11,3...21,0] (2%) [0,6...4,4] Osaline 12% 7% 8% 1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast 4 nädalat): Täielik hematoloogiline vastus: Uuring 0110 [leukotsüütide arv <10x109/l, trombotsüüte <450x109/l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres <5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, basofiile <20%, puudub ekstramedullaarne haaratus] ja uuringutes 0102 ja 0109 [absoluutne neutrofiilide arv 1,5x109/l, trombotsüüte 100x109/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste <5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus] Leukeemia tunnuste puudumine: Samad, nagu ülal, kuid neutrofiilide absoluutarv 1x109/l ja trombotsüüte 20x109/l (ainult 0102 ja 0109) Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste <15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres <30%, perifeerses veres basofiile <20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas (ainult 0102 ja 0109). 2 Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid: Oluline vastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%) 3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut. Lapsed Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 pediaatrilist patsienti vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti Gliveci annustega 260 mg/m2/ööpäevas (n=5), 340 mg/m2/ööpäevas (n=9), 440 mg/m2/ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m2/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse; oluline tsütogeneetiline vastus esines seega 77% patsientidest. Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 äsjase KML diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti Gliveci annusega 340 mg/m2/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Gliveci ravi tulemusel tekkis äsjase KML diagnoosiga patsientidel kiire ravivastus, pärast 8 nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, keskmine oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Gliveciga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (bcr-abl-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Kliinilised Ph+ ALL uuringud

Äsja diagnoositud Ph+ ALL Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioon-kemoteraapiaga 55 äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapia grupis pärast 2 nädalat kestnud ravi (p=0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas grupis ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse või üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p=0,01) kui haigusvaba elulemuse osas (p=0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211 äsja diagnoositud Ph+ ALL-i patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (tabel 4) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147/158) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19/21) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49/102). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollgrupi näitajatest (haigusvaba elulemus p<0,001; üldine elulemus p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10 Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Remissiooni DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16; induktsioon VCR 1 mg i.v., päevadel 7, 14; Konsolidatsioonravi I, MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15; III, V 6-MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...20 Konsolidatsioonravi II, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5; IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5 Uuring AAU02 Induktsioonravi (de Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1...3, 15...16; novo Ph+ ALL) VCR koguannus 2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22; Konsolidatsioon (de Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), päevadel 1...4; novo Ph+ ALL) Mitoksantroon 10 mg/m2 i.v. päevadel 3...5;

Uuring ADE04 Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Induktsioonravi I DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Induktsioonravi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Konsolidatsioonravi DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Uuring AJP01 Induktsioonravi CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1; Konsolidatsioonravi Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes koos Säilitusravi VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1; Uuring AUS01 Induktsioon- Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1...3; konsolidatsioonravi Vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11; Säilitusravi VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul; Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid CNS profülaktikaks. Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6- merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne Lapsed Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–ga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said Glivecit (340 mg/m2/ööpäev) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Glivecit manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures Gliveciga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega Glivec-ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega Glivec-ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane Gliveci ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma Glivecita (vastavalt 69,9% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Tabel 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1 VP-16 (100 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1…5 (3 nädalat) Ifosfamiid (1,8 g/m2/ööpäev, IV): päevadel 1…5 Konsolidatsioonirühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (3 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x Reinduktsioonirühm 1 VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2 Intensiivrühm 1 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x Reinduktsioonirühm 2 VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2 Intensiivrühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x

Säilitusravi MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (8-nädalased tsüklid) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x Tsüklid 1...4 6 annust)iii: päevadel 2 ja 3 Säilitusravi Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5) (8-nädalased tsüklid) 12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1 Tsükkel 5 ja CNS2 Säilitusravi VCR (1,5 mg/m2/ööpäev, IV): päevadel 1, 29 (8-nädalased tsüklid) DEX (6 mg/m2/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33 Tsüklid 6…12 6-MP (75 mg/m2/ööpäev, PO): päevadel 1…56 G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV = intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6- MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2- merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h = iga 6 tunni järel, Gy= Grei Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales 128 patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL-i patsientidel. Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-i patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-i patsiendi seas jäi keskmine haiguse progresseerumiseni kulunud aeg vahemikku 2,6...3,1 kuud ning keskmine üldine elulemus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

Kliinilised MDS/MPD uuringud

Gliveci kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollgrupiga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati Gliveci kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti Gliveci annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat.

Pikaajaliste ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks Gliveci patsientidelt, kellel on müeloproliferatiivsed kasvajad PDGFR- β rekombinatsiooniga, loodi vaatlusandmetel põhinev register (uuring L2401). Registrisse võetud 23 Glivecit kasutanud patsiendi ööpäevane annuse mediaan oli 264 mg (vahemik: 100 kuni 400 mg) ning kestuse mediaan 7,2 aastat (vahemik 0,1 kuni 12,7 aastat). Vaatlusandmetel põhineva registri omaduste tõttu saadi hematoloogilise, tsütogeneetilise ja molekulaarse hindamise andmed vastavalt 22-lt, 9-lt ja 17-lt patsiendilt 23-st. Andmete konservatiivsel käsitlemisel, mille korral loeti andmete puudumist ravivastuse puudumiseks, täheldati 20/23 (87%) patsientidest täielikku hematoloogilist ravivastust, 9/23 (39,1%) täielikku tsütogeneetilist ravivastust ning 11/23 (47,8%) molekulaarset ravivastust. Kui ravivastuse määra arvutamisel võeti arvesse patsiente, kellel oli vähemalt üks valiidne hindamine, olid täieliku hematoloogilise, täieliku tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse määrad vastavalt 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) ja 11/17 (64,7%).

Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg Glivecit ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR-i geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said Glivecit keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis keskmiselt 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise translokatsioonita patsientidel ei andnud Gliveci kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi. MDS/MPD pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis kirjeldati 5 MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL-i kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati Gliveci toimet erinevatele Abl, Kit või PDGFR proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL-i patsienti Gliveciga annuses 100 mg kuni 1000 mg. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL-i patsiendi andmetest, kes said Glivecit annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRα positiivsed HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni).

Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni keskmiselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati järgmiste organite/organsüsteemide häirete osas: südame, närvisüsteemi, naha- ja nahaaluskoe, respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsed ja seedetrakti häired. HES/KEL-i pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 3 HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringud

Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollgrupita rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-biotiin- peroksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Group’i (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 6.

Tabel 6 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

Parim ravivastus n (%) Täielik ravivastus 1 (0,7) Osaline ravivastus 98 (66,7) Stabiilne haigus 23 (15,6) Progresseeruv haigus 18 (12,2) Ei ole hinnatav 5 (3,4) Ei ole teada 2 (1,4)

Ravivastuste määrad kahes annustamisrühmas ei erinenud. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (järelkontrolli mediaanaeg 31 kuud). Keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI 106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Elulemuse mediaankestus ei ole veel määratav. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplani-Meieri elulemuse hinnang 68%. Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati Gliveci annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel. Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse suurendamise järel 6 osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei näi annuse suurendamine 800 mg-ni mõjutavat imatiniibi ohutusprofiili patsientidel, kellel haigus progresseerub väiksemate ööpäevaste annuste 400 mg või 600 mg kasutamisel.

GIST-i adjuvantravi kliinilised uuringud

Adjuvantraviks kasutatuna uuriti Glivecit mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST-i histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST-i täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST-i resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: Glivec annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Gliveci toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: Gliveci rühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30...mittehinnatav]; [14...mittehinnatav]; (riskitiheduste suhe = 0,398 [0,259...0,610], p<0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem Gliveci (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p<0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk umbes 89% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe = 0,113 [0,049...0,264]). Primaarse GIST-i operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud alagrupi analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei väikese ega ka väga väikese riski gruppides. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski- Riskitase Patsientide kriteerium % 12. kuu 24. kuu NIH Väike 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Mõõdukas 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Kõrge 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Väga väike 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Väike 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Mõõdukas 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Kõrge 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 * Täielik järelkontrolli periood; N.E. – ei ole hinnatav Teises mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi ravi imatiniibi annusega 400 mg/ööpäevas 12 kuu jooksul ja 36 kuu jooksul patsientidel, kellel oli tehtud GIST-i resektsioon ja esines üks järgnevaist: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 HPF (high power fields, tugeva suurendusega väli) või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik milline mitootiline lugem või ükskõik millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat).

Järelkontrolli mediaankestus oli 54 kuud (randomiseerimise kuupäevast kuni andmete kogumise lõppkuupäevani), kogu järelkontroll kestis 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimise kuupäevast kuni andmete kogumise lõppkuupäevani.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud Gliveci ravi pikendas oluliselt RVE võrreldes 12-kuulise Gliveci raviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud Gliveci ravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise Gliveci raviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabel 8, Joonis 2).

Pikem ravi kestus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 8 12-kuuline ja 36-kuuline Gliveci ravi (SSGXVIII/AIO Uuring)

RVE %(CI) %(CI) 12 kuud 93,7 (89,2…96,4) 95,9 (91,9…97,9) 24 kuud 75,4 (68,6…81,0) 90,7 (85,6…94,0) 36 kuud 60,1 (52,5…66,9) 86,6 (80,8…90,8) 48 kuud 52,3 (44,0…59,8) 78,3 (70,8…84,1) 60 kuud 47,9 (39,0…56,3) 65,6 (56,1…73,4) Elulemus 36 kuud 94,0 (89,5…96,7) 96,3 (92,4…98,2) 48 kuud 87,9 (81,1…92,3) 95,6 (91,2…97,8) 60 kuud 81,7 (73,0…87,8) 92,0 (85,3…95,7)

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT

populatsioon)

s u s o ä n e ö t e s u m e lu P < 0,0001 le a Riski määr 0,46 b a (95% Cl, 0,32…0,65) v iv N Snd Tsen iid —— (1) Imatiniib 12 kuud: 199 84 115 is te ----- (2) Imatiniib 36 kuud: 198 50 148 R │││ Tsenseeritud vaatlusandmed Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50 Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnangud üldisele elulemusele (ITT populatsioon) s u s o ä n e õ t e P = 0,019 s u m Riski määr 0,45 e lu (95% Cl, 0,22…0,89) le e s —— (1) Imatiniib 12 kuud: 199 25 174 id lÜ ----- (2) Imatiniib 36 kuud: 198 12 186 │││ Tsenseeritud vaatlusandmed Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 c-Kit-positiivse GIST-i pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7- s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST-i (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST-i patsientidest puudusid c-Kit või PDGFR-i mutatsiooni kinnitavad andmed, mille tagajärjel võisid kliinilised tulemusnäitajad olla erinevad.

Kliinilised PDFS-i uuringud

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 dermatofibrosarcoma protuberans’iga (PDFS) patsienti, kellele manustati 800 mg Glivecit ööpäevas. PDFS-ga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-ga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli keskmine ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest PDFS-i patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) Glivecit ööpäevas. Viiel (5) patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)], või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil Gliveci ravivastuse saanutel. Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed näitavad, et imatiniib on PDFS-i ravis efektiivne annustes vahemikus 400 mg kuni 800 mg ööpäevas. Üldised tõendid ei viita suuremate algannuste kliiniliselt olulisele eelisele.

PDFS-i pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 5 PDFS-i ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni 520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Gliveci farmakokineetika

Gliveci farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Kapsli kasutamisel on keskmine absoluutne biosaadavus 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (C vähenes 11% ja t pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud. Jaotumine In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega umbes 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid umbes 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest (AUC ). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest. (0-48h)

In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atseetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC 50 µM) ja flukonasool (IC 118 µM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral. Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. K väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mol/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (K = 34,7 µM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud K väärtus on siiski palju kõrgem kui i i imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga. Eritumine Pärast imatiniibi 14C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul umbes 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t umbes 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord päevas on piisav. Tõusva annusega suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega kord päevas oli 1,5...2,5-kordne. Farmakokineetika GIST-i patsientidel

GIST-i patsientidel oli plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML-i patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST-i patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm muutujat (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika KML-i patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka pediaatrilistel patsientidel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2/ööpäevas sama plasmakontsentratsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist korduva kord päevas annustamise järgselt.

Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) lapspatsientide kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi plasmakontsentratsioon lapspatsientide hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organpuudulikkus

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on umbes 1,5...2-kordne ning vastav alfa- happelise glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi plasmakontsentratsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Mitme annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana. Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Vere uurea lämmastiku (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes umbes üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste 30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) nii emasloomade kui F põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast annusest 800 mg). Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste ≤30 mg/kg kasutamisel. Uusi sihtelundeid ei leitud noortel rottidel läbiviidud toksilisuse uuringus (10. kuni 70. päev pärast sündi), mille eesmärgiks oli avastada uusi sihtelundeid täiskasvanud rottidel. Noorte rottide toksilisuse uuringus täheldati toimet kasvule, tupe avanemisele ja eesnaha eraldumisele ligikaudu 0,3- kuni 2- kordse keskmise laste plasmakontsentratsiooni korral, mis saadi kasutades kõrgeimat soovituslikku annust 340 mg/m2. Lisaks täheldati noortel rottidel suremust (pesast võõrutamise ajal) ligikaudu 2- kordse keskmise laste plasmakontsentratsiooni korral, mis saadi kasutades kõrgeimat soovituslikku annust 340 mg/m2. Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg/ööpäevas ja emasloomadel ≥30 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealise ja mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg/ööpäevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele päevasele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2/ööpäevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas ja 1,2-kordsele plasmakontsentratsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2/ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust. Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tablett: Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Hüpromelloos Magneesiumstearaat Veevaba kolloidne ränidioksiid

Tableti kate: Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool Talk Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hoida temperatuuril kuni 25C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

PVC/alumiinium blister Pakendis on 20, 60, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti

PVDC/alumiinium blister Pakendis on 60, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

PVDC/alumiinium blister Pakendis on 10, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/01/198/007 EU/1/01/198/008 EU/1/01/198/011 EU/1/01/198/012 EU/1/01/198/014 EU/1/01/198/015 EU/1/01/198/016

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/01/198/009 EU/1/01/198/010 EU/1/01/198/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07. november 2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07. november 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1000 Sloveenia

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Sloveenia

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloataotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glivec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

20 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult vastavalt arsti juhistele.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/01/198/007 20 tabletti (PVC/alumiinium blister) EU/1/01/198/008 60 tabletti (PVC/alumiinium blister) EU/1/01/198/011 120 tabletti (PVC/alumiinium blister) EU/1/01/198/012 180 tabletti (PVC/alumiinium blister) EU/1/01/198/014 60 tabletti (PVDC/alumiinium blister) EU/1/01/198/015 120 tabletti (PVDC/alumiinium blister) EU/1/01/198/016 180 tabletti (PVDC/alumiinium blister)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Glivec 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glivec 100 mg tabletid imatinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glivec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid imatinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult vastavalt arsti juhistele.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/01/198/009 10 tabletti EU/1/01/198/010 30 tabletti EU/1/01/198/013 90 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Glivec 400 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glivec 400 mg tabletid imatinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU