Glusod – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glusod 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Glusod 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Glusod 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg empagliflosiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat. Üks tablett sisaldab 59,00 mg laktoosmonohüdraati.

Glusod 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 25 mg empagliflosiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat. Üks tablett sisaldab 147,50 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Empagliflozinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Glusod 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, ümmargused, kumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, diameetriga 6 mm, tableti ühel küljel on pimetrükis "E" ja teine külg on sile.

Glusod 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, ovaalsed, kumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 11,5 mm x 6,2 mm, tableti ühel küljel on pimetrükis "MC" ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõbi

Ravile ebapiisavalt alluva 2. tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanud patsientidel ning 10-aastastel ja vanematel lastel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu;
• lisaks teistele diabeediravimitele.

Olemasolevaid uuringuandmeid ravikombinatsioonide ning toimete kohta glükeemilisele kontrollile, kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele toimetele ning uuritud patsiendirühmade kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

Südamepuudulikkus Sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanutel.

Krooniline neeruhaigus Kroonilise neeruhaiguse ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

2. tüüpi suhkurtõbi

Soovitatav algannus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas nii monoteraapia korral kui ka täiendava preparaadina kombinatsioonis teiste diabeediravimitega. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini 10 mg annust üks kord ööpäevas ja kelle eGFR on ≥60 ml/min/1,73 m2 ja kes vajavad paremat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada kuni 25 mg empagliflosiinini üks kord ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 25 mg (vt allpool ja lõik 4.4).

Südamepuudulikkus Soovitatav annus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas.

Krooniline neeruhaigus Soovitatav annus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas.

Kõik näidustused Kui empagliflosiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub; samas, ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Piiratud kogemuse tõttu ei tohi empagliflosiiniga ravi alustada patsientidel, kellel on hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2.

Patsientidel, kellel on eGFR < 60 ml min/1,73 m2, on empagliflosiini ööpäevane annus 10 mg.

Empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav efektiivsus väheneb neil 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel on eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, ja tõenäoliselt puudub patsientidel, kellel on eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Seetõttu, kui eGFR väheneb alla 45 ml/min/1,73 m2, tuleb vajaduse korral kaaluda täiendavat glükoosisisaldust vähendavat ravi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel suureneb empagliflosiini ekspositsioon. Ravikogemus raske maksakahjustusega patsientidel on piiratud ja seega ei soovitata ravimit sellel patsiendirühmal kasutada (vt lõik 5.2). Eakad Annuse kohandamine vanusest lähtuvalt ei ole vajalik. 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvesse võtta ringleva vere mahu vähenemise suuremat riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Soovitatav algannus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada kuni 25 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Andmed puuduvad laste kohta, kellel on eGFR < 60 ml/min/1,73 m², ja alla 10-aastaste laste kohta. Empagliflosiini ohutus ja efektiivsus südamepuudulikkuse raviks või kroonilise neeruhaiguse raviks alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tableti võib sisse võtta koos toiduga või ilma ning tuleb koos veega alla neelata tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4.4 „Ketoatsidoos“).

Ketoatsidoos SGLT2 inhibiitoritega, sh empagliflosiiniga ravitud, suhkurtõvega patsientidel on teatatud ketoatsidoosi juhtudest (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Paljudel juhtudel avaldus seisund atüüpiliselt – vere glükoosisisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas ketoatsidoosi esinemissagedus suureneb empagliflosiini suuremate annuste kasutamisel. Kuigi ketoatsidoosi esineb suhkurtõbe mittepõdevatel patsientidel väiksema tõenäosusega, on ka neil teatatud ketoatsidoosi juhtudest.

Ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada järgmiste mittespetsiifiliste sümptomite tekkimisel: iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasusseisund, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente sõltumata vere glükoosisaldusest viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse või diagnoositakse ketoatsidoos, tuleb empagliflosiiniga ravi viivitamatult peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi empagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne empagliflosiiniga ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad olla ketoatsidoosi eelsoodumuseks.

Empagliflosiini kasutamisel on täheldatud kauakestvat ketoatsidoosi ja pikaajalist glükosuuriat. Pärast empagliflosiini kasutamise lõpetamist võib ketoatsidoos kesta kauem kui on ootuspärane plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik 5.2). Kauakestva ketoatsidoosiga võivad olla seotud empagliflosiinist sõltumatud tegurid, nagu insuliinipuudus. Patsiendid, kellel võib olla suurem risk ketoatsidoosi tekkeks, sh beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt madala C-peptiidide sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) patsiendid või pankreatiidi anamneesiga patsiendid); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või raske dehüdratsiooni; insuliini vähendatud annusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik.

SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva SGLT2 inhibiitoriga ravi ajal ketoatsidoos, ei ole soovitatav, v.a juhul, kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidega tehtud kliiniliste uuringute programmi andmed näitasid, et võrreldes platseeboga suurenes ketoatsidoosi esinemine esinemissagedusega „sage“ patsientidel, kellele manustati lisaks insuliinile 10 mg ja 25 mg empagliflosiini.

Neerukahjustus

Piiratud kogemuse tõttu ei tohi empagliflosiiniga ravi alustada patsientidel, kellel on hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2.

Patsientidel, kellel on eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, on empagliflosiini ööpäevane annus 10 mg (vt lõik 4.2).

Empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja on vähenenud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel on eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, ning tõenäoliselt puudub patsientidel, kellel on eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni soovitatakse jälgida järgmiselt:

• Enne ravi alustamist empagliflosiiniga ja perioodiliselt ravi ajal, see tähendab vähemalt üks kord

aastas (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);

• Enne ravi alustamist mistahes muu täiendava ravimiga, mis võib neerufunktsiooni negatiivselt

mõjutada.

Ringleva vere mahu vähenemise risk SGLT2 inhibiitorite toimemehhanismist tulenevalt võib osmootse diureesiga kaasnev glükosuuria langetada mõnevõrra vererõhku (vt lõik 5.1). Seega tuleb ravimit kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib empagliflosiinist tingitud vererõhu langus olla ohtlik, näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega, antihüpertensiivsel ravil või 75-aastastel või vanematel patsientidel.

Vedelikukaotust põhjustada võivate seisundite korral (nt seedetrakti haigus) soovitatakse empagliflosiini kasutavatel patsientidel hoolikalt jälgida organismi vedelikusisaldust (füüsilise läbivaatuse, vererõhu mõõtmise või laborianalüüside, sealhulgas hematokriti põhjal) ja elektrolüüte. Vedelikukao korrigeerimiseni soovitatakse kaaluda empagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Eakad Empagliflosiini toimel glükoosi eritamine uriini on seotud osmootse diureesiga, mis võib mõjutada organismi hüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvesse võtta ringleva vere mahu vähenemise suuremat riski. Selles vanuserühmas esines empagliflosiiniga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes rohkem vere mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb koosmanustamisel ravimitega, mis võivad põhjustada ringleva veremahu vähenemist (nt diureetikumid, AKE inhibiitorid), pöörata erilist tähelepanu manustatavale vedeliku hulgale.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid Empagliflosiiniga ravitud patsientidel on teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonidest, sh püelonefriit ja urosepsis (vt lõik 4.8). Tüsistunud kuseteede infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda empagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist. Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid, sh empagliflosiini kasutanud nais- ja meespatsientidel on teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb empagliflosiini võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Alajäsemete amputatsioonid Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ühe teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (peamiselt varvaste) amputatsioonide sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimrühmale omase toimega. Nagu kõiki suhkurtõvega patsiente, on ka empagliflosiini võtvaid patsiente oluline nõustada ennetava

jalahoolduse osas.

Maksakahjustus Kliinilistes uuringutes on empagliflosiiniga seoses kirjeldatud maksakahjustuse juhte. Põhjuslikku seost empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tuvastatud.

Hematokriti suurenemine Empagliflosiiniga ravi korral täheldati hematokriti suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kelle hematokrit suureneb märkimisväärselt, tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse suhtes.

Krooniline neeruhaigus Albuminuuriaga patsiendid võivad saada empagliflosiiniga ravist suuremat kasu.

Infiltreeruv haigus või Takotsubo kardiomüopaatia Infiltreeruva haiguse või Takotsubo kardiomüopaatiaga patsiente ei ole spetsiaalselt uuritud. Seetõttu ei ole efektiivsus nendel patsientidel tõestatud.

Uriiniproovide analüüsimine Oma toimemehhanismi tõttu sisaldab empagliflosiini kasutavate patsientide uriin glükoosi.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsi tulemustele Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei soovitata kasutada 1,5-AG analüüsi, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused glükeemilise kontrolli hindamisel usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks soovitatakse kasutada mõnda muud meetodit.

Laktoos Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Üks tablett sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid Empagliflosiin võib soodustada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ja võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Kui empagliflosiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed Teiste ravimite toimed empagliflosiinile In vitro andmete alusel võib arvata, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimesel on glükuronidatsioon uridiini 5'-difosfoglükuronosüültransferaaside UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 poolt. Empagliflosiin on orgaaniliste anioonide transporterite OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3t, kuid mitte OAT1 ja OCT2, substraat. Empagliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusproteiini substraat (BCRP, breast cancer resistance protein).

Empagliflosiini manustamine koos probenetsiidiga, mis on UGT ensüümide ja OAT3 inhibiitor, suurendas empagliflosiini maksimaalset plasmakonsentratsiooni (C ) 26% ja kontsentratsiooni-aja

kõvera alust pindala (AUC) 53%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

UGT indutseerimise toimet (nt rifampitsiini või fenütoiini indutseerivat toimet) empagliflosiinile ei ole uuritud. Efektiivsuse vähenemise riski tõttu ei ole soovitatav teadaolevalt UGT ensüüme indutseerivate ravimite samaaegne kasutamine. Nende UGT-ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel on empagliflosiini ravitoime hindamiseks asjakohane jälgida glükeemilist kontrolli.

Koostoimeuuring gemfibrosiiliga, mis on transporterite OAT3 ja OATP1B1/1B3 in vitro inhibiitor, näitas koosmanustamise järgset empagliflosiini C suurenemist 15% ja AUC suurenemist 59% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Transporterite OATP1B1/1B3 inhibeerumine koos rifampitsiiniga manustamisel suurendas empagliflosiini C väärtust 75% ja AUC väärtust 35%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. max P-gp inhibiitori verapamiili samaaegne kasutamine või mittekasutamine ei mõjutanud empagliflosiini ekspositsiooni, mis näitab, et P-gp inhibeerimine ei avalda kliiniliselt olulist toimet empagliflosiinile.

Koostoimeuuringud annavad alust arvata, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta empagliflosiini farmakokineetikat.

Empagliflosiini toime teistele ravimitele Empagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vere liitiumisisaldus võib väheneda. Pärast empagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedamini jälgida. Liitiumi kontsentratsiooni jälgimiseks seerumis suunata patsient liitiumi määranud arsti konsultatsioonile.

In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri empagliflosiin CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri ensüümi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse vähetõenäoliseks CYP450 ja UGT peamiste isovormidega seotud ravimitevaheliste koostoimete teket empagliflosiini kasutamisel koos nende ensüümide substraatidega.

Empagliflosiin ei inhibeeri terapeutiliste annuste juures P-gp-d. In vitro uuringute põhjal peetakse koostoimete teket empagliflosiini ja P-gp substraadiks olevate toimeainete vahel vähetõenäoliseks. Samaaegne manustamine P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini AUC väärtust 6% ja C väärtust 14%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures in vitro inimese orgaaniliste anioonide transportereid OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, mistõttu peetakse ravimitevahelisi koostoimeid nende orgaaniliste anioonide transporterite substraatidega vähetõenäoliseks.

Tervetel vabatahtlikel tehtud koostoimeuuringud annavad alust arvata, et empagliflosiin ei oma kliiniliselt olulist toimet metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipriili, digoksiini, diureetikumide ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Empagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et empagliflosiin läbib hilises gestatsiooniperioodis platsentat väga piiratud hulgal, kuid loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet varasele embrüonaalsele arengule. Loomkatsed on näidanud kõrvaltoimete esinemist sünnijärgses arengus (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal

soovitatav empagliflosiini kasutamist vältida.

Imetamine Andmed empagliflosiini eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et empagliflosiini eritub piima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Empagliflosiini ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Uuringuid empagliflosiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Glusod mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel soovitatakse autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal rakendada ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks, eriti kui empagliflosiini kasutatakse koos sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

2. tüüpi suhkurtõbi

Empagliflosiini kliinilistes ohutusuuringutes osales kokku 15582 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 10004 patsiendile manustati empagliflosiini kas ainsa ravimina või kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea, pioglitasooni, DPP-4 inhibiitori või insuliiniga.

Kuues 18 kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus osales 3534 patsienti, kellest 1183 said ravi platseeboga ja 2351 empagliflosiiniga. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus empagliflosiiniga ravitud patsientidel oli sarnane platseebot saanud patsientidega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime empagliflosiini kasutamisel koos sulfonüüluurea või insuliiniga oli hüpoglükeemia (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi).

Südamepuudulikkus Uuringutesse EMPEROR kaasati südamepuudulikkuse ja kas vähenenud väljutusfraktsiooniga (N =

3726) või säilinud väljutusfraktsiooniga (N = 5985) patsiendid, keda raviti empagliflosiini 10 mg

annusega või kes said platseebot. Ligikaudu pooltel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringute EMPEROR-Reduced ja EMPEROR-Preserved koondandmete põhjal oli kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime oli ringleva vere mahu vähenemine (10 mg empagliflosiini annusega 11,4%, platseeboga 9,7%).

Krooniline neeruhaigus Uuringusse EMPA-KIDNEY kaasati kroonilise neeruhaigusega patsiendid (N = 6609), keda raviti kas empagliflosiini 10 mg annusega või kes said platseebot. Ligikaudu 44% patsientidest oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringus EMPA-KIDNEY olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed podagra (empagliflosiini puhul 7,0% vs. platseebo puhul 8,0%) ja äge neerukahjustus (empagliflosiini puhul 2,8% vs. platseebo puhul 3,5%), millest teatati sagedamini platseebot saanud patsientidel. Empagliflosiini üldine ohutusprofiil oli kõigi uuritud näidustuste puhul enamasti sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alltoodud tabelis (tabel 1) on organsüsteemi klasside ja MedDRA eelisterminite kaupa loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati platseebokontrolliga uuringutes empagliflosiini saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Platseebokontrolliga uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest pärinevate kõrvaltoimete (MedDRA) tabel. Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Tupekandidiaas, Nekrotiseeriv infestatsioonid vulvovaginiit, lahkliha fastsiit Ainevahetus- ja Hüpoglükeemi a Janu Ketoatsidoos* toitumishäired (kasutamisel koos sulfonüüluurea või insuliiniga)a

Seedetrakti häired Kõhukinnisus

Naha ja Kihelus (üldine) Urtikaaria nahaaluskoe Lööve Angioödeem kahjustused Vaskulaarsed Ringleva vere häired mahu väheneminea Neerude ja Sagenenud Düsuuria Tubulo- kuseteede häired urineeriminea interstitsiaalne Uuringud Lipiidide sisalduse Vere aLisateavet vt alljärgnevatest alalõikudest. *Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus vastavates uuringutes kasutatud farmakoteraapiast ja oli empagliflosiini ja platseebo korral sarnane monoteraapia rühmades, lisatuna metformiinile, lisatuna pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma, lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, standardravi täiendusena ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Esinemissagedus suurenes, kui empagliflosiini kasutati lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale (empagliflosiin 10 mg: 16,1%, empagliflosiin 25 mg: 11,5%, platseebo: 8,4%), lisaks basaalinsuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita ja koos sulfonüüluureaga või ilma sulfonüüluureata (empagliflosiin 10 mg: 19,5%, empagliflosiin 25 mg: 28,4%, platseebo: 20,6% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei tohtinud muuta; empagliflosiin 10 mg: 36,1% ja 25 mg: 36,1%, platseebo: 35,3% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja lisaks MDI insuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita (empagliflosiin 10 mg: 39,8%, empagliflosiin 25 mg: 41,3%, platseebo: 37,2% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei tohtinud muuta; empagliflosiin 10 mg: 51,1%, empagliflosiin 25 mg: 57,7%, platseebo: 58% kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul).

Kui neid kasutati südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR lisaks sulfonüüluureale või insuliinile, täheldati hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega (10 mg empagliflosiini annusega 6,5%, platseeboga 6,7%).

Raske hüpoglükeemia (juhud, mille puhul on vajalik kõrvalabi) Empagliflosiini kasutamisel ei täheldatud raske hüpoglükeemia sagenemist platseeboga võrreldes, kui ravimit kasutati monoteraapiana, täiendava ravimina lisaks metformiinile, lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale või lisaks pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma, lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, standardravi täiendusena ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Esinemissagedus suurenes, kui empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile kas koos metformiiniga või ilma metformiinita ja kas koos sulfonüüluureaga või ilma sulfonüüluureata (empagliflosiin 10 mg: 0%, empagliflosiin 25 mg: 1,3%, platseebo: 0% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliini ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiin 10 mg: 0%, empagliflosiin 25 mg: 1,3%, platseebo 0% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja lisaks MDI insuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita (empagliflosiin 10 mg: 0,5%, empagliflosiin 25 mg: 0,5%, platseebo: 0,5% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei tohtinud muuta; empagliflosiin 10 mg: 1,6%, empagliflosiin 25 mg: 0,5%, platseebo: 1,6% kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul).

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR täheldati suhkurtõbe põdevatel patsientidel rasket hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega, kui neid raviti lisaks sulfonüüluureale või insuliinile empagliflosiiniga ja platseebot saanud patsientidel (empagliflosiini 10 mg annusega 2,2%, platseeboga 1,9%).

Tupe kandidiaas, vulvovaginiit, balaniit ja teised genitaalinfektsioonid Tupe kandidiaasi, vulvovaginiiti, balaniiti ja teisi genitaalinfektsioone kirjeldati empagliflosiiniga ravitud patsientidel sagedamini (empagliflosiin 10 mg: 4,0%, empagliflosiin 25 mg: 3,9%) kui platseebot saanud patsientidel (1,0%). Neid infektsioone kirjeldati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naistel. Meestel ei olnud erinevus nii selgelt väljendunud. Genitaalinfektsioonid olid kerged või mõõdukad.

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR (empagliflosiiniga ravi vs. platseebo) oli nende infektsioonide esinemissagedus suhkurtõvega patsientidel suurem (empagliflosiini 10 mg annusega 2,3%, platseeboga 0,8%) kui suhkurtõbe mittepõdevatel patsientidel (empagliflosiini 10 mg annusega 1,7%, platseeboga 0,7%).

Samaaegselt suguelundite infektsioonidega on teatatud fimoosi/ omandatud fimoosi juhtudest ja mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine. Sagenenud urineerimine Sagenenud urineerimist (sh eelnevalt määratletud kriteeriume nagu sage urineerimine, liigne urineerimine ja öine urineerimine) kirjeldati empagliflosiiniga ravitud patsientidel sagedamini (empagliflosiin 10 mg: 3,5%, empagliflosiin 25 mg: 3,3%) kui platseebot saanud patsientidel (1,4%). Sagenenud urineerimine oli enamasti kerge või mõõduka raskusega. Teatatud öise urineerimise esinemissagedus oli platseeborühmas ja empagliflosiinirühmas sarnane (<1%).

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR täheldati sagenenud urineerimist empagliflosiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel sarnase esinemissagedusega (empagliflosiini 10 mg annusega 0,9%, platseeboga 0,5%).

Kuseteede infektsioon Kõrvaltoimena kirjeldatud kuseteede infektsioonide üldine esinemissagedus oli platseeborühmaga võrreldes sarnane empagliflosiini 25 mg annust kasutanud patsientidel (7,0% ja 7,2%) ja kõrgem empagliflosiini 10 mg annust kasutanud patsientidel (8,8%). Sarnaselt platseeborühmaga kirjeldati kuseteede infektsioone sagedamini neil empagliflosiini saanud patsientidel, kellel on anamneesis

kroonilised või korduvad kuseteede infektsioonid. Kuseteede infektsiooni raskus (kerge, mõõdukas, raske) oli empagliflosiini ja platseebot saanud patsientidel sarnane.

Kuseteede infektsioone kirjeldati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naistel. Meestel erinevus puudus.

Ringleva vere mahu vähenemine Ringleva vere mahu vähenemise (sh eelnevalt määratletud kriteeriumid nagu (ambulatoorselt mõõdetud) vererõhu langus, süstoolse vererõhu langus, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja sünkoop) üldine esinemissagedus oli empagliflosiiniga ravitud patsientidel (empagliflosiin 10 mg: 0,6%, empagliflosiin 25 mg: 0,4%) ja platseebot saanud patsientidel (0,3%) sarnane. Ringleva vere mahu vähenemise esinemissagedus oli platseeborühmaga (2,1%) võrreldes suurem empagliflosiini 10 mg (2,3%) või empagliflosiini 25 mg (4,3%) saanud 75- aastastel ja vanematel patsientidel.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine/glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine Patsientide arv, kellel esines vere kreatiniinisisalduse suurenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, oli empagliflosiini ja platseebo rühmades sarnane (vere kreatiniinisisalduse suurenemine: empagliflosiin 10 mg rühmas 0,6%; empagliflosiin 25 mg rühmas 0,1%; platseeborühmas 0,5%; glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine: empagliflosiin 10 mg rühmas 0,1%; empagliflosiin 25 mg rühmas 0%; platseeborühmas 0,3%). Kreatiniinisisalduse esialgne suurenemine ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse esialgne vähenemine patsientidel, keda raviti empagliflosiiniga, olid pideva ravi puhul üldiselt mööduvad või taandusid ravi lõpetamisel. Samamoodi vähenes uuringus EMPA-REG OUTCOME empagliflosiiniga ravitud patsientidel algne eGFR (keskmine 3 ml/min/1,73 m2). Seejärel jäi eGFR jätkuravi ajal püsima. Keskmine eGFR vähenes ravieelsele tasemele pärast ravi lõpetamist, mis viitab sellele, et ägedatel hemodünaamilistel muutustel võib olla oma roll neerufunktsiooni muutustes. Seda nähtust on täheldatud ka südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR ja uuringus EMPA-KIDNEY.

Lipiidide sisalduse suurenemine seerumis Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul võrreldes platseeboga järgmised: üldkolesterool 4,9% ja 5,7% versus 3,5%; HDL- kolesterool 3,3% ja 3,6% versus 0,4 %; LDL-kolesterool 9,5% ja 10,0% versus 7,5%; triglütseriidid 9,2% ja 9,9% versus 10,5%.

Hematokriti suurenemine Hematokriti keskmised muutused võrreldes ravieelsega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul vastavalt 3,4% ja 3,6% võrreldes 0,1%-ga platseebo puhul. Uuringus EMPA-REG Outcome liikusid hematokriti väärtused pärast 30-päevast ravijärgset järelkontrolliperioodi ravieelsete väärtuste suunas. Lapsed Uuringus DINAMO raviti 157 2. tüüpi suhkurtõvega 10-aastast ja vanemat last, neist 52 patsienti said empagliflosiini, 52 linagliptiini ja 53 platseebot (vt lõik 5.1). Platseebokontrolliga faasis oli ravimi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime hüpoglükeemia, mida esines empagliflosiiniga ravi koondrühmas sagedamini kui platseebot saanute rühmas (empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste koondandmed: 23,1%, platseebo: 9,4%). Ükski neist juhtudest ei olnud raske ega vajanud meditsiinilist abi. Üldiselt sarnanes ohutusprofiil lastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordselt kuni 800 mg empagliflosiini ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele mitme päeva jooksul kuni 100 mg empagliflosiini, puudusid toksilised toimed. Empagliflosiin suurendas glükoosi eritumist uriiniga, põhjustades uriinihulga suurenemist. Uriinihulga täheldatud suurenemine ei olnud annussõltuv ega kliiniliselt oluline. Inimestel üle 800 mg annustega kogemus puudub.

Ravi Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat ravi. Empagliflosiini eemaldamist hemodialüüsiga ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained, naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid; ATC-kood: A10BK03

Toimemehhanism Empagliflosiin on pöörduva toimega väga tugev (IC 1,3 nmol) ja selektiivne konkureeriv naatriumi- glükoosi kotransporteri 2 (SGLT2; sodium-glucose co-transporter 2) inhibiitor. Empagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimiseks perifeersetesse kudedesse, ja on 5000 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 suhtes, mis on peamine glükoosi imendumisega seotud transporter soolestikus. Transporter SGLT2 on tugevalt ekspresseeritud neerudes, samas teistes kudedes ekspressioon puudub või on väga väike. SGLT2 kui peamine transporter on vastutav glükoosi glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse imendumise eest. 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreerub ja imendub tagasi suurem kogus glükoosi. Empagliflosiin parandab 2. tüüpi suhkurtõve korral glükeemilist kontrolli, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes. Selle glükureetilise mehhanismiga neerude kaudu eritatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (GFR). SGLT2 inhibeerimine 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriini. Peale selle suureneb empagliflosiiniga ravi alustamisel naatriumi eritus, mis põhjustab osmootset diureesi ja intravaskulaarse veremahu langust.

2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel suureneb glükoosi eritamine uriiniga kohe pärast empagliflosiini esimese annuse manustamist ja püsib kogu 24tunnise annustamisintervalli ajal. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga püsis ka 4. ravinädala lõpus, olles keskmiselt ligikaudu 78 g ööpäevas. Glükoosi uriiniga eritumise suurenemise tagajärjel vähenes koheselt 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiin parandab nii paastu- kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiini toime ei sõltu beetarakkude funktsioonist ega insuliini sekretsioonist ning see tähendab madalat hüpoglükeemiariski. Empagliflosiiniga täheldati beetarakkude töö surrogaatmarkerite, sealhulgas homeostaasi hindamismudeli beeta (HOMA-β; Homeostasis Model Assessment β) paranemist. Peale selle põhjustab glükoosi eritumine uriiniga kalorikaotust, millega kaasneb keha rasvasisalduse vähenemine ja kehakaalu vähenemine. Empagliflosiinist tingitud glükosuuriaga kaasneb diurees, mis võib anda püsiva mõõduka vererõhulanguse.

Empagliflosiin vähendab ka naatriumi reabsorbtsiooni ja suurendab renaalsetesse tuubulitesse jõudva naatriumi hulka. See võib mõjutada mitmeid füsioloogilisi funktsioone, sh, kuid mitte ainult, suurendada tubuloglomerulaarset tagasisidet ja vähendada intraglomerulaarset survet, vähendades südame eel- ja järelkoormust, sümpaatilist aktiivsust ja vähendades survet vasaku vatsakese seinale, mida tõestavad väiksemad NT-proBNP väärtused, millel võib olla soodne toime südame remodelleerimisele, südame täitumisrõhkudele ja diastoolsele funktsioonile, samuti neerude struktuuri

ja funktsiooni säilimisele. Muud toimed, nt hematokriti väärtuse suurenemine, kehakaalu vähenemine ja vererõhu langus, võivad veelgi kaasa aidata südamele ja neerudele avalduvale kasulikule toimele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi suhkurtõbi

Nii glükoosisisalduse kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine moodustavad olulise osa 2. tüüpi suhkurtõve ravist.

Glükeemilist efektiivsust ja kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid hinnati kokku 12 topeltpimedas platseebo ja toimiva ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus ravitud 14663 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, kellest 9295 said empagliflosiini (empagliflosiin 10 mg: 4165 patsienti; empagliflosiin 25 mg: 5130 patsienti). Viies uuringus oli ravikestus 24 nädalat, kuid nii nende uuringute jätkuosades kui ka teistes uuringutes raviti patsiente empagliflosiiniga kuni 102 nädalat.

Empagliflosiini monoteraapia ja kombineeritud ravi metformiini, pioglitasooni, sulfonüüluurea, DDP- 4 inhibiitorite või insuliiniga kutsus esile kliiniliselt olulise HbA1c, paastu plasma glükoosisisalduse (FPG, fasting plasma glucose), kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu väärtuste paranemise. Empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel saavutati suuremal hulgal patsientidest HbA1c sihtväärtus (alla 7%) ja erakorralisi vahendeid vere glükoosisisalduse alandamiseks oli vaja väiksemal hulgal patsientidel võrreldes empagliflosiini 10 mg annuse ja platseeboga. Algtaseme suurema HbA1c väärtusega kaasnes suurem HbA1c langus. Peale selle vähendas standardravile lisatud empagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel kardiovaskulaarset suremust.

Monoteraapia Empagliflosiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalases topeltpimedas platseebo ja toimiva ravimiga kontrollitud uuringus seni ravi mitte saanud patsientidel. Empagliflosiini raviga saavutati statistiliselt oluline (p<0,0001) HbA1c vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 2) ja kliiniliselt oluline FPG vähenemine. Eelnevalt määratletud analüüs HbA1c algväärtusega ≥8,5% patsientidel (N=201) näitas, et ravi vähendas algväärtusega võrreldes HbA1c väärtust empagliflosiini 10 mg annuse rühmas 1,44%, empagliflosiini 25 mg annuse rühmas 1,43% ja sitagliptiini rühmas 1,04% ning suurendas HbA1c väärtust platseeborühmas 0,01%. Selle uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c, kehakaalu ja vererõhu langused 76. nädalani.

Tabel 2. Empagliflosiini monoteraapia 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsustulemused.a N 228 224 224 223

HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,91 7,87 7,86 7,85 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,74* -0,85* -0,73 (97,5% CI) (-0,90, -0,57) (-1,01, -0,69) (-0,88, -0,59)3 N 208 204 202 200 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% 12,0 35,3 43,6 37,5 HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%) 2 N 228 224 224 223 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 78,23 78,35 77,80 79,31 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,93* -2,15* 0,52 (97,5% CI) (-2,48, -1,38) (-2,70,-1,60) (-0,04, 1,00)3 N 228 224 224 223 Süstoolne vererõhk (mmHg)4

Algväärtus (keskmine) 130,4 133,0 129,9 132,5 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 Erinevus võrreldes platseeboga1 -2,6* (-5,2, -0,0) -3,4* (-6,0, - 0,8 (-1,4, 3,1)3 (97,5% CI) 0,9) a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set), kasutades viimase teadaoleva tulemuse

edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralise vereglükoosisisalduse alandaja kasutamist. 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud. 3 95% CI 4 LOCF, väärtused pärast erakorraliste vererõhuväärtust alandavate ravimite kasutuse toime kõrvaldamist. * p-väärtus <0,0001 Kombinatsioonravi Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks metformiinile, sulfonüüluureale, pioglitasoonile Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile, metformiinile ja sulfonüüluureale või pioglitasoonile kas koos metformiiniga või ilma metformiinita saavutati statistiliselt oluline (p<0,0001) HbA1c väärtuse ja kehakaalu vähenemine platseeboga võrreldes (tabel 3). Lisaks sellele saavutati platseeboga võrreldes kliiniliselt tähenduslik FPG ning süstoolse ja diastoolse vererõhu vähenemine. Uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c, kehakaalu ja vererõhu langused 76. nädalani.

Tabel 3. 24-nädalase platseebokontrolliga uuringute efektiivsustulemused.a

N 207 217 213 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,90 7,94 7,86 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,13 -0,70 -0,77

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) (97,5% CI) N 184 199 191 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c 12,5 37,7 38,7 saavutanud patsientide osakaal (%) 2

N 207 217 213 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 79,73 81,59 82,21 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,45 -2,08 -2,46

Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) (97,5% CI) N 207 217 213 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 128,6 129,6 130,0 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,4 -4,5 -5,2

Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7) CI) Kasutamine täiendava ravina lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale N 225 225 216 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,17 -0,82 -0,77

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44) (97,5% CI) N 216 209 202 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c 9,3 26,3 32,2 saavutanud patsientide osakaal (%) 2

N 225 225 216 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 76,23 77,08 77,50 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,39 -2,16 -2,39

Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50) (97,5% CI) N 225 225 216 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 128,8 128,7 129,3 Muutus võrreldes algväärtusega1 -1,4 -4,1 -3,5

Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2) CI) Kasutamine täiendava ravimina lisaks pioglitasoonile ± metformiinile N 165 165 168 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,16 8,07 8,06 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,11 -0,59 -0,72

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40) (97,5% CI) N 155 151 160 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c 7,7 24 30 saavutanud patsientide osakaal (%) 2

N 165 165 168 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 78,1 77,97 78,93 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,34 -1,62 -1,47

Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13) (97,5% CI) N 165 165 168 Süstoolne vererõhk (mmHg)3 Algväärtus (keskmine) 125,7 126,5 126 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,7 -3,1 -4,0

Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% -3,9 (-6,23, -1,50) -4,7 (-7,08, -2,37) CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralise veresuhkrualandaja kasutamist. 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes. 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud. 3 LOCF, väärtused pärast erakorraliste vererõhualandajate kasutuse mõju kõrvaldamist. * p-väärtus <0,0001 Kombinatsioonis metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel Varem ravi mittesaanud patsientidel viidi empagliflosiini efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks läbi faktoriaalse ülesehitusega 24-nädalat kestnud uuring. Ravi empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga (annustes 5 mg ja 500 mg; 5 mg ja 1000 mg; 12,5 mg ja 500 mg ning 12,5 mg ja 1000 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) andis tulemuseks HbA1c statistiliselt olulise paranemise (tabel 4) ning viis suurema FPG vähenemise (võrreldes monoteraapiatega) ning kehakaalu languseni (võrreldes metformiiniga).

Tabel 4. Efektiivsusnäitajad 24. nädalal; empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning individuaalsete koostisosade võrdlusa N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55

Muutus algväärtusest1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75

Vs. empa (95% CI)1 -0,63* (- -0,72* (- -0,57* (- -0,72* (- Vs. met (95% CI)1 -0,79* (- -0,33* (- -0,75* (- -0,33* (- Met = metformiin; empa = empagliflosiin 1 Keskmine kohandatud algväärtusele a Analüüsid teostati täisanalüüsiandmestikul (FAS); analüüsimisel lähtuti täheldatud juhtudest b Metformiiniga samaaegsel manustamisel anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas c Anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas * HbA1c p ≤ 0,0062

Empagliflosiin patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiini ja linagliptiiniga Patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile, andis ravi nii 10 mg kui 25 mg empagliflosiini annusega tulemuseks statistiliselt olulise (p < 0,0001) languse nii HbA1c sisalduses kui kehakaalus (tabel 5) platseeboga võrreldes. Lisaks vähenes ka FPG ning süstoolne ja diastoolne vererõhk platseeboga võrreldes kliiniliselt olulisel määral.

Tabel 5. 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsusnäitajad patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile Kasutamine täiendava ravimina lisaks metformiinile ja 5 mg linagliptiinile N 106 109 110 HbA1c (%)3 Algväärtus (keskmine) 7,96 7,97 7,97 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,14 -0,65 -0,56

Erinevus võrreldes platseeboga (95% -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) CI) N 100 100 107 HbA1c ≥7% algväärtuselt <7% HbA1c 17,0 37,0 32,7 saavutanud patsientide osakaal (%)2

N 106 109 110 Kehakaal (kg)3 Algväärtus (keskmine) 82,3 88,4 84,4 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,3 -3,1 -2,5

Erinevus võrreldes platseeboga (95% -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) CI) N 106 109 110 Süstoolne vererõhk (mmHg)4

Algväärtus (keskmine) 130,1 130,4 131,0 Muutus võrreldes algväärtusega1 -1,7 -3,0 -4,3

Erinevus võrreldes platseeboga (95% -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) CI) 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Statistilist olulisust ei ole hinnatud; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate järjestikuste analüüsimisprotseduuride hulka 3 FAS-i (OC) MMRM mudel hõlmas ravieelset HbA1c-d, ravieelset eGFR-i (MDRD), geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning visiiditi ravi interaktsiooni. Kehakaaluks märgiti ravieelsed näitajad. 4 MMRM mudelis olid SBP ja ravieelne HbA1c lineaarsed ühismuutujad ning ravieelne eGFR, geograafiline piirkond, visiit ning visiiditi ravi interaktsioon fikseeritud näitajad. 5 Platseeborühma randomiseeritud patsiendid said platseebot ja lisaks sellele linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini taustaraviga 6 Empagliflosiini 10 mg või 25 mg rühma randomiseeritud patsiendid said empagliflosiini annuses 10 mg või 25 mg ja linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini taustaraviga * p-väärtus < 0,0001 Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus uuritavate HbA1c algväärtus oli 8,5% või rohkem, oli HbA1c muutus võrreldes algväärtusega empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse 24-nädalasel kasutamisel platseeboga võrreldes -1,3% (p < 0,0001).

24 kuu andmed, kui metformiinile lisati empagliflosiini, võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi empagliflosiini 25 mg annuse ja glimepiriidi (kuni 4 mg ööpäevas) efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel ainult metformiiniga ei olnud saavutatud küllaldast vere glükoosisisalduse kontrolli, saadi üks korda ööpäevas kasutatud empagliflosiini raviga glimepiriidiga võrreldes suurem HbA1c vähenemine (tabel 6) ja kliiniliselt oluline FPG vähenemine. Kord ööpäevas manustatava emplagliflosiiniga saadi statistiliselt oluline kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu vähenemine, hüpoglükeemiat esines glimepiriidiga võrreldes statistiliselt oluliselt väiksemal osal patsientidest (2,5% empagliflosiini ja 24,2% glimepiriidi rühmas, p<0,0001).

Tabel 6. 104. nädala efektiivsustulemused toimiva ravimiga kontrollitud uuringus, milles omavahel võrreldi empagliflosiini ja glimepiriidi kasutamist täiendava ravina lisaks metformiinilea N 765 780 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,92 7,92 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,66 -0,55 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -0,11* (-0,20, -0,01)

N 690 715 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c saavutanud 33,6 30,9 patsientide osakaal (%) 2 N 765 780 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 82,52 83,03 Muutus võrreldes algväärtusega1 -3,12 1,34 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -4,46** (-4,87, -4,05)

N 765 780 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 133,4 133,5 Muutus võrreldes algväärtusega1 -3,1 2,5 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -5,6** (-7,0, -4,2)

a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set), kasutades viimase teadaoleva tulemuse

edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralise vere glükoosisisalduse alandaja kasutamist. b Kuni 4 mg glimepiriidi 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 LOCF, väärtused pärast erakorraliste vererõhualandajate kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus <0,0001 samaväärsuse korral ja p-väärtus = 0,0153 paremuse korral ** p-väärtus <0,0001 Täiendava ravimina lisaks insuliinile Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile koos samaaegse metformiiniga või ilma hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala ja viimase 12 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid 19. kuni 40. nädalal korrigeeriti insuliini annuseid, et saavutada söögieelne veresuhkur <100 mg/dl [5,5 mmol/l] ja söögijärgne veresuhkur <140 mg/dl [7,8 mmol/l]. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 7). 52. nädalaks oli empagliflosiini raviga saavutatud statistiliselt oluline HbA1c langus ja insuliinivajaduse vähenemine võrreldes platseeboga ning FPG ja kehakaalu langus.

Tabel 7. Efektiivsustulemused 18. ja 52. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks insuliini mitmekordsele manustamisele ööpäevas koos metformiiniga või ilma. N 188 186 189 HbA1c (%) 18. nädalal Algväärtus (keskmine) 8,33 8,39 8,29 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,50 -0,94 -1,02

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35) (97,5% CI) N 115 119 118 HbA1c (%) 52. nädalal2 Algväärtus (keskmine) 8,25 8,40 8,37 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,81 -1,18 -1,27

Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22) (97,5% CI) N 113 118 118 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c saavutanud patsientide 26,5 39,8 45,8 osakaal 52. nädalal (%)

N 115 118 117 Insuliini annus (RÜ ööpäevas) 52. nädalal2

Algväärtus (keskmine) 89,94 88,57 90,38 Muutus võrreldes algväärtusega1 10,16 1,33 -1,06

Erinevus võrreldes platseeboga1 -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36) (97,5% CI) N 115 119 118 Kehakaal (kg) 52. nädalal2

Algväärtus (keskmine) 96,34 96,47 95,37 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,44 -1,95 -2,04

Erinevus võrreldes platseeboga1 -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33) (97,5% CI) 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 19.–40. nädalal: ravieesmärgiga raviskeem insuliiniannuse kohandamiseks, et saavutada eelnevalt määratletud vere glükoosisisalduse sihtväärtused (söögieelne <100 mg/dl (5,5 mmol/l), söögijärgne <140 mg/dl (7,8 mmol/l)). * p-väärtus <0,0001 ** p-väärtus = 0,0003 *** p-väärtus =0,0005 # p-väärtus = 0,0040 Empagliflosiin lisaks baasinsuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks baasinsuliinile koos samaaegse metformiiniga ja/või sulfonüüluureaga või ilma metformiinita ja/või sulfonüüluureata hinnati 78- nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid järgneva 60 nädala jooksul annust korrigeeriti, et saavutada FPG <110 mg/dl. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine (tabel 8). 78. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine ja insuliiniannuse vähenemine võrreldes platseeboga. Lisaks alanesid empagliflosiiniga FPG, kehakaal ja vererõhk.

Tabel 8. Efektiivsustulemused 18. ja 78. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks baasinsuliinile koos metformiiniga või sulfonüüluureaga või ilma metformiini või sulfonüüluureataa

N 125 132 117 HbA1c (%) 18. nädalal Algväärtus (keskmine) 8,10 8,26 8,34 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,01 -0,57 -0,71

Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47) CI) N 112 127 110 HbA1c (%) 78. nädalal Algväärtus (keskmine) 8,09 8,27 8,29 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,02 -0,48 -0,64

Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34) CI) N 112 127 110 Baasinsuliini annus 78. nädalal (RÜ ööpäevas) Algväärtus (keskmine) 47,84 45,13 48,43 Muutus võrreldes algväärtusega1 5,45 -1,21 -0,47

Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% -6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85) CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set) - ravi lõpetajad, kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralist glükeemilist ravi. 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes * p-väärtus <0,0001 ** p-väärtus <0,025

Neerupuudulikkusega patsiendid, platseebokontrolliga andmed 52. nädalal Neerupuudulikkusega patsientidel uuriti empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks muule diabeediravile 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Empagliflosiini raviga saavutati 24. nädalal platseeboga võrreldes HbA1c statistiliselt oluline vähenemine (tabel 9) ja FPG kliiniliselt tähenduslik paranemine. HbA1c, kehakaalu ja vererõhu näitajate paranemine püsis 52. nädalani.

Tabel 9. 24. nädala tulemused empagliflosiini kasutamise kohta neerupuudulikkusega 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel platseebokontrollitud uuringusa N 95 98 97 187 187 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03

Muutus võrreldes 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -0,52* -0,68* -0,42* platseeboga1 (95% CI) (-0,72, -0,32) (-0,88; -0,49) (-0,56; -0,28)

N 89 94 91 178 175 HbA1c ≥7% algtasemelt <7% HbA1c saavutanud patsientide 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 osakaal (%)2

N 95 98 97 187 187 Kehakaal (kg)2 Algväärtus (keskmine) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22

Muutus võrreldes -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -1,43 -2,00 -0,91 platseeboga1 (95% CI) (-2,09, -0,77) (-2,66; -1,34) (-1,41; -0,41)

N 95 98 97 187 187 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64

Muutus võrreldes 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -3,57 -5,12 -4,28 platseeboga1 (95% CI) (-6,86, -0,29) (-8,41; -1,82) (-6,88; -1,68)

a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralise vere glükoosisisalduse alandaja kasutamist. 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes. 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud. * p<0,0001

Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus EMPA-REG-OUTCOME võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel standardravile lisatud empagliflosiini 10 mg ja

25 mg annuseid (koondandmed) platseeboga. Kokku raviti 7020 patsienti (empagliflosiin 10 mg: 2345; empagliflosiin 25 mg: 2342; platseebo: 2333), keda jälgiti keskmiselt 3,1 aasta jooksul. Keskmine vanus oli 63 aastat, keskmine HbA1c oli 8,1% ja 71,5% patsientidest olid meessoost. Uuringu alguses kasutas 74% patsientidest metformiini, 48% insuliini ja 43% sulfonüüluureat. Ligikaudu pooltel patsientidest (52,2%) oli eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2; 17,8%-l patsientidest 45...60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7%-l patsientidest 30...45 ml/min/1,73 m2.

12. nädalal täheldati HbA1c kohandatud keskmise (SH) paranemist võrreldes ravieelsete näitajatega platseeborühmas 0,11% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,65% (0,02) ja 0,71% (0,02). Pärast esimest 12 ravinädalat optimeerus glükoosisisalduse kontroll sõltumatult uuringuravist. Seetõttu oli 94. nädalaks toime nõrgenenud ning HbA1c kohandatud keskmise (SH) paranemine oli platseeborühmas 0,08% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,50% (0,02) ja 0,55% (0,02).

Empagliflosiin oli tõhusam kui platseebo esmase liittulemusenäitaja vältimisel, mis koosnes kardiovaskulaarsest suremusest, mittefataalsest müokardiinfarktist või mittefataalsest insuldist. Selle liittulemusenäitaja vähenemine saavutati peamiselt kardiovaskulaarsete surmajuhtumite olulise vähenemise arvel, samas kui puudus oluline muutus mittefataalsete müokardiinfarktide ja mittefataalsete insultide arvus. Kardiovaskulaarsete surmade vähenemine oli empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades võrdne (joonis 1) ning seda kinnitas üldise elulemuse paranemine (tabel 10). Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli empagliflosiini toime esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suures osas sõltumatu glükeemilisest kontrollist või neerufunktsioonist (eGFR) ja üldiselt sarnane kõigis eGFR-i kategooriates, sh kui eGFR oli 30 ml / min / 1,73 m2.

Empagliflosiini samaaegselt DPP-4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel ja mustanahalistel patsientidel ei ole kardiovaskulaarse suremuse ennetamise efektiivsus paikapidavalt tõestatud, kuna nende rühmade esindatus EMPA-REG-OUTCOME uuringus oli piiratud.

Tabel 10. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja suremuse põhjala N 2333 4687 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, mittefataalse 282 (12,1) 490 (10,5) müokadiinfarkti või mittefataalse insuldini N (%)

Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99)

Paremuse p−väärtus 0,0382 Kardiovaskulaarsete surmade arv (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-väärtus < 0,0001 Mittefataalsete müokardiinfarktide arv (%) 121 (5,2) 213 (4,5)

Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p−väärtus 0,2189 Mittefataalsete insultide arv (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 1,24 (0,92; 1,67) p−väärtus 0,1638 Kõikide surmajuhtumite arv (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 0,68 (0,57; 0,82) p-väärtus < 0,0001 Mittekardiovaskulaarsete surmade arv (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 0,84 (0,60; 1,16) a Ravirühm, st patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit b Empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annused kokku

* Kuna uuringuandmed kaasati vaheanalüüsi, kohandus neile kahepoolne 95,02% usaldusvahemik, mis vastab olulisuselt alla 0,0498 jäävale p-väärtusele.

Joonis 1. Aeg kardiovaskulaarse surmani uuringus EMPA-REG-OUTCOME

Haiglaravi vajav südamepuudulikkus Uuringus EMPA-REG OUTCOME vähendas empagliflosiin haiglaravi vajava südamepuudulikkuse tekkeriski võrreldes platseeboga (empagliflosiin 2,7%; platseebo 4,1%; riskitiheduste suhe 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropaatia Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli näitaja „aeg kuni esimese nefropaatiajuhuni“ riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,53; 0,70): empagliflosiin (12,7%) vs. platseebo (18,8%).

Lisaks ilmnes empagliflosiini korral ravieelse makroalbuminuuriaga patsientidel suurem (riskitiheduste suhe 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) püsiva normo- või mikroalbuminuuria (49,7%) esinemissagedus võrreldes platseeboga (28,8%). Tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsioon Neljas platseeboga kontrollitud uuringus saavutati empagliflosiini monoteraapiaga või empagliflosiini lisamisega metformiinile, pioglitasoonile või metformiinile + sulfonüüluureale algväärtusega ja platseeboga võrreldes (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]) empagliflosiini 10 mg annusega keskmine FPG muutus -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] ja empagliflosiini 25 mg annusega keskmine FPG muutus -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l]. Seda toimet täheldati 24 nädala pärast ja see püsis 76 nädalat.

Veresuhkur 2 tundi pärast sööki Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile või metformiinile + sulfonüüluureale saavutati 24. nädalaks kliiniliselt oluline vähenemine 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduses (toidutaluvustestis) (lisaravimina metformiinile: platseebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -44,6 mg/dl; lisaravimina metformiinile + sulfonüüluureale: platseebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -35,7 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -36,6 mg/dl).

Patsiendid, kelle HbA1c oli uuringu alguses > 10%

Kolme III faasi avatud uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati raske hüperglükeemiaga patsientidel (N=184, keskmine HbA1c uuringu alguses 11,15%) 24 nädalal empagliflosiini 25 mg rühmas kliiniliselt oluline HbA1c vähenemine algväärtuse suhtes, 3,27%; platseeborühma ega 10 mg empagliflosiini rühma nendes uuringutes ei olnud.

Kehakaal Nelja platseeboga kontrollitud uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati empagliflosiiniga 24. nädalaks kehakaalu vähenemine (platseeborühmas -0,24 kg, 10 g empagliflosiini rühmas -2,04 kg ja 25 mg empagliflosiini rühmas -2,26 kg), mis püsis 52. nädalani (platseeborühmas - 0,16 kg, 10 mg empagliflosiini rühmas -1,96 kg ja 25 mg empagliflosiini rühmas -2,25 kg).

Vererõhk Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust hinnati 12-nädalases topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus kõrge vererõhuga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes kasutasid muud antidiabeetilist ravimit ja kuni 2 antihüpertensiivset ravimit. Kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga saavutati oluline HbA1c langus ja ambulatoorse vererõhumonitooringu kohaselt ka 24 tunni keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu langus (tabel 11). Empagliflosiiniga saavutati istuva asendi süstoolse vererõhu ja diastoolse vererõhu langus.

Tabel 11. Empagliflosiini 12. nädala efektiivsustulemused raviga ohjamata vererõhu ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel platseeboga kontrollitud uuringusa N 271 276 276 HbA1c (%) 12. nädalal1 Algväärtus (keskmine) 7,90 7,87 7,92 Muutus võrreldes algväärtusega2 0,03 -0,59 -0,62

Erinevus võrreldes platseeboga2 -0,62* (-0,72;, -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) (95% CI) 24 tunni süstoolne vererõhk 12. nädalal3 Algväärtus (keskmine) 131,72 131,34 131,18 Muutus võrreldes algväärtusega4 0,48 -2,95 -3,68

Erinevus võrreldes platseeboga4 -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) (95% CI) 24 tunni diastoolne vererõhk 12. nädalal3 Algväärtus (keskmine) 75,16 75,13 74,64 Muutus võrreldes algväärtusega5 0,32 -1,04 -1,40

Erinevus võrreldes platseeboga5 -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93) (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set) 1 LOCF, erakorraliste diabeediravimite järgsed väärtused eemaldatud. 2 Keskmine väärtus on korrigeeritud HbA1c ja eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja vererõhuravimite arvu suhtes. 3 LOCF, erakorraliste diabeediravimite ja erakorraliste vererõhuravimite muutmise järgsed väärtused eemaldatud. 4 Keskmine väärtus on korrigeeritud süstoolse vererõhu algväärtuse, HbA1c ja eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja vererõhuravimite ravimite arvu suhtes. 5 Keskmine väärtus on kohandatud diastoolse vererõhu algväärtuse, HbA1c algväärtuse, eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja antihüpertensiivsete ravimite arvu suhtes. * p-väärtus <0,0001 ** p-väärtus <0,001

Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati empagliflosiiniga

24. nädalaks süstoolse vererõhu langus (empagliflosiin 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflosiin 25 mg: -4,3 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg) ja diastoolse vererõhu langus (empagliflosiin 10 mg: -1,8 mmHg, empagliflosiin 25 mg: -2,0 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg), need püsisid 52. nädalani.

Südamepuudulikkus Empagliflosiin südamepuudulikkuse ja vähenenud väljutusfraktsiooniga patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPEROR-Reduced) tehti 3730 kroonilise südamepuudulikkusega (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [New York Heart Association, NYHA] järgi II…IV staadium) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (LVEF ≤ 40%) patsiendil, milles hinnati südamepuudulikkuse standardravile täiendava ravimina manustatud empagliflosiini annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust. Esmane tulemusnäitaja oli aeg kas kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese, standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni. Kinnitav analüüs hõlmas standarditud ja tsentraalselt hinnatud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhte (esmased ja korduvad) ja eGFR (CKD-EPI) -i muutuse kallet võrreldes uuringueelsega. Uuringueelne südamepuudulikkuse ravi hõlmas muu hulgas AKE inhibiitoreid/angiotensiiniretseptori blokaatoreid/angiotensiiniretseptori-neprilüsiini inhibiitorit (88,3%), beetablokaatoreid (94,7%), mineralokortikoidiretseptori antagoniste (71,3%) ja diureetikume (95,0%). Kokku randomiseeriti 1863 patsienti saama empagliflosiini 10 mg (platseebot said 1867 patsienti) ja nende jälgimise mediaanne kestus oli 15,7 kuud. Uuringupopulatsioonis oli 76,1% mehi ja 23,9% naisi keskmise vanusega 66,8 aastat (vahemikus 25…94 aastat), 26,8% olid 75-aastased või vanemad. 70,5% uuringupopulatsioonist olid valgenahalised, 18,0% Aasia päritolu ja 6,9% mustanahalised/afroameeriklased. Randomiseerimisel oli 75,1% patsientidest NYHA II staadium, 24,4% oli III staadium ja 0,5% oli IV staadium. Keskmine LVEF oli 27,5%. Keskmine eGFR oli uuringueelselt 62,0 ml/min/1,73 m2 ja uriini albumiini- ja kreatiniinisisalduse suhte (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) mediaan oli 22 mg/g. Ligikaudu pooltel patsientidest (51,7%) oli eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; 24,1% oli 45…< 60 ml/min/1,73 m2; 18,6% oli 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 5,3% oli 20…< 30 ml/min/1,73 m2.

Võrreldes platseeboga näitas empagliflosiin paremust esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) esinemisriski vähendamisel. Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise (esmane ja korduv) riski ning vähendas oluliselt eGFR-i aeglustumise kiirust (tabel 12, joonis 2).

Tabel 12. Ravivastus esmase liitulemusnäitaja, selle komponentide ja kahe olulise teisese tulemusnäitaja puhul, mis olid kaasatud eelmääratletud kinnitavasse analüüsi N 1867 1863 Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse 462 (24,7) 361 (19,4) tõttu hospitaliseerimise juhuni, N (%)

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* 0,75 (0,65; 0,86)

p-väärtus paremuse korral < 0,0001 KV surm, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,92 (0,75; 1,12)

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine 342 (18,3) 246 (13,2) (esmakordne), N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,69 (0,59; 0,81)

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine 553 388 (esmane ja korduv), juhtude N

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* 0,70 (0,58; 0,85) p-väärtus 0,0003

eGFR (CKD-EPI)cr kalle**, aeglustumise kiirus –2,28 –0,55 (ml/min/1,73 m2 aastas) Ravierinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37) p-väärtus < 0,0001 KV = kardiovaskuaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation, kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia alase koostöö valem) = valem hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse arvutamiseks * KV surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhud standardis ja hindas tsentraalselt sõltumatu kliiniliste juhtude komitee ja neid analüüsiti randomiseeritud kogumi põhjal. ** eGFR-i kallet analüüsiti ravitud patsientide andmekogumi põhjal. Konstant on –0,95 ml/min/1,73 m2 platseebo puhul ja –3,02 ml/min/1,73 m2 empagliflosiini puhul. Konstant näitab akuutset toimet eGFR-ile, kalle näitab pikaajalist toimet.

Joonis 2. Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni

Esmase liittulemusnäitaja tulemused olid kõigis eelmääratletud alarühmades, sh südamepuudulikkusega patsientidel, kelle oli või ei olnud 2. tüüpi suhkurtõbe ja oli või ei olnud neerukahjustust (kuni eGFR-i kiiruseni 20 ml/min/1,73 m2) üldiselt kooskõlas riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR) < 1.

Empagliflosiin südamepuudulikkuse ja säilinud väljutusfraktsiooniga patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPEROR-Preserved) tehti 5988 kroonilise südamepuudulikkusega NYHA järgi II…IV staadium) ja säilinud väljutusfraktsiooniga (LVEF > 40%) patsiendil, milles hinnati standardravile täiendava ravimina manustatud empagliflosiini annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust. Esmane tulemusnäitaja oli aeg kas kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese, standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni. Kinnitav analüüs hõlmas standarditud ja tsentraalselt hinnatud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhte (esmased ja korduvad) ja eGFR (CKD-EPI) -i muutuse kallet võrreldes uuringueelsega. Uuringueelne ravi hõlmas muu hulgas AKE inhibiitoreid/angiotensiiniretseptori blokaatoreid / angiotensiiniretseptori-neprilüsiini inhibiitorit (80,7%), beetablokaatoreid (86,3%), mineralokortikoidiretseptori antagoniste (37,5%) ja diureetikume (86,2%). Kokku randomiseeriti 2997 patsienti saama empagliflosiini 10 mg (platseebot said 2991 patsienti) ja nende jälgimise mediaanne kestus oli 26,2 kuud. Uuringupopulatsioonis oli 55,3% mehi ja 44,7% naisi keskmise vanusega 71,9 aastat (vahemikus 22…100 aastat), 43,0% olid 75-aastased või vanemad. 75,9% uuringupopulatsioonist olid valgenahalised, 13,8% Aasia päritolu ja 4,3% mustanahalised/afroameeriklased. Randomiseerimisel oli 81,5% patsientidest NYHA II staadium, 18,1% oli III staadium ja 0,3% oli IV staadium. Uuringu EMPEROR-Preserved populatsioon hõlmas patsiente, kellel oli LVEF < 50% (33,1%), 50…< 60% (34,4%) ≥ 60% (32,5%). Keskmine eGFR oli uuringueelselt 60,6 ml/min/1,73 m2 ja uriini albumiini- ja kreatiniinisisalduse suhte (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) mediaan oli 21 mg/g. Ligikaudu pooltel patsientidest (50,1%) oli eGFR ≥

60 ml/min/1,73 m2; 26,1% oli 45…< 60 ml/min/1,73 m2; 18,6% oli 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 4,9% oli 20…< 30 ml/min/1,73 m2.

Võrreldes platseeboga näitas empagliflosiin paremust esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) esinemisriski vähendamisel. Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise (esmane ja korduv) riski ning vähendas oluliselt eGFR-i aeglustumise kiirust (tabel 13, joonis 3).

Tabel 13. Ravivastus esmase liitulemusnäitaja, selle komponentide ja kahe olulise teisese tulemusnäitaja puhul, mis olid kaasatud eelmääratletud kinnitavasse analüüsi N 2991 2997 Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse 511 (17,1) 415 (13,8) tõttu hospitaliseerimise juhuni, N (%)

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* 0,79 (0,69; 0,90)

p-väärtus paremuse korral 0,0003 KV surm, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine 352 (11,8) 259 (8,6) (esmakordne), N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)

Südamepuudulikkuse tõttu 541 407 hospitaliseerimine(esmane ja korduv), juhtude N

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* 0,73 (0,61; 0,88)

p-väärtus 0,0009 eGFR (CKD-EPI)cr kalle**, aeglustumise kiirus –2,62 –1,25 (ml/min/1,73 m2 aastas) Ravierinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1,36 (1,06; 1,66) p-väärtus < 0,0001 KV = kardiovaskuaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation, kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia alase koostöö valem) = valem hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse arvutamiseks * KV surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhud standardis ja hindas tsentraalselt sõltumatu kliiniliste juhtude komitee ja neid analüüsiti randomiseeritud kogumi põhjal. ** eGFR-i kallet analüüsiti ravitud patsientide andmekogumi põhjal. Konstant on –0,18 ml/min/1,73 m2 platseebo puhul ja –3,02 ml/min/1,73 m2 empagliflosiini puhul. Konstant näitab akuutset toimet eGFR-ile, kalle näitab pikaajalist toimet.

Joonis 3. Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni

Esmase liittulemusnäitaja tulemused langesid kokku kõigis eelmääratletud alarühmades, mis olid kategoriseeritud nt LVEF-i, suhkurtõve olemasolu või puudumise või neerufunktsiooni alusel (kuni eGFR-i kiiruseni 20 ml/min/1,73 m2).

Krooniline neeruhaigus Empagliflosiini annusega 10 mg üks kord ööpäevas tehti kroonilise neeruhaigusega (eGFR ≥ 20…< 45 ml/min/1,73 m2 või eGFR ≥ 45…< 90 ml/min/1,73 m2 ja UACR ≥ 200 mg/g) 6609 patsiendil randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPA-KIDNEY), milles hinnati standardravile lisatud ravimi kardiovaskulaarseid ja renaalseid tulemusnäitajaid. Esmane tulemusnäitaja oli neeruhaiguse esmakordse progresseerumise juht (eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates randomiseerimisest, püsiv eGFR <10 ml/min/1,73 m², lõppstaadiumis neeruhaigus või renaalne surm) või KV surm. Kinnitav analüüs hõlmas esmast hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu või KV surma, kõiki hospitaliseerimisi (esmakordseid ja korduvaid) ja kõiki surmasid. Uuringueelne ravi hõlmas muu hulgas asjakohase RAS-i inhibiitori (85,2% juhtudest AKE inhibiitor või angiotensiiniretseptori blokaator) kasutamist. Kokku randomiseeriti 3304 patsienti saama 10 mg empagliflosiini (platseebo: 3305) ja nende jälgimise mediaanne kestus oli 24,3 kuud. Uuringupopulatsioon hõlmas 66,8% mehi ja 33,2% naisi; keskmine vanus oli 63,3 aastat (vahemik 18…94 aastat); 23,0% olid 75-aastased või vanemad. Uuringupopulatsioonist olid 58,4% valgenahalised, 36,2% Aasia päritolu ja 4,0% mustanahalised/afroameeriklased.

Uuringu alguses oli keskmine eGFR 37,3 ml/min/1,73 m2; 21,2% patsientidest oli eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2; 44,3% oli 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 34,5% < 30 ml/min/1,73 m2, sh 254 patsienti, kellel oli eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. UACR-i mediaanne väärtus oli 329 mg/g; 20,1% patsientidest oli UACR < 30 mg/g; 28,2% oli UACR 30…≤ 300 mg/g ja 51,7% oli UACR > 300 mg/g; 41,1% patsientidest oli UACR < 200 mg/g. Kroonilise neeruhaiguse peamised põhjused olid

diabeetiline nefropaatia/diabeetiline neeruhaigus (31%), glomeerulite haigus (25%), hüpertensiivne/renovaskulaarne haigus (22%) ja muud/teadmata põhjused (22%).

Empagliflosiin näitas paremust esmase liittulemusnäitaja (neeruhaiguse progresseerumine või KV surm) riski vähendamisel võrreldes platseeboga (vt tabel 14). Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt mis tahes põhjusel (kõigi esmakordsete ja korduvate) hospitaliseerimiste riski.

Tabel 14. Ravivastus esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja oluliste teiseste tulemusnäitajate puhul, mis olid kaasatud eelmääratletud kinnitavasse analüüsi

N 3305 3304 Aeg neeruhaiguse progresseerumise esmakordse 558 (16,9) 432 (13,1) juhuni (eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates randomiseerimisest, püsiv eGFR < 10 ml / min / 1,73 m2, lõppstaadiumis neeruhaigus* või renaalne surm) või KV surm, N (%)

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (99,83% 0,72 (0,59; 0,89) CI) p-väärtus paremuse korral < 0,0001 eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates 474 (14,3) 359 (10,9) randomiseerimisest, N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,70 (0,61; 0,81) p-väärtus < 0,0001 Lõppstaadiumis neeruhaigus*või püsiv eGFR < 221 (6,7) 157 (4,8) 10 ml / min / 1,73 m2, N (%)

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84)

p-väärtus 0,0003 Renaalne surm, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)

p-väärtus KV surm, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,84 (0,60; 1,19)

p-väärtus 0,3366 Lõppstaadiumis neeruhaigus või KV surm, N 217 (6,6) 163 (4,9) (%)# Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) 0,73 (0,59; 0,89)

p-väärtus 0,0023 Kõigi esmakordsete ja korduvate 1895 1611 hospitaliseerimiste sagedus, juhtude arv N Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (99,03% 0,86 (0,75; 0,98) CI) p-väärtus 0,0025 KV = kardiovaskulaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus * Lõppstaadiumis neeruhaigus on määratletud kui dialüüsravi alustamine või neerusiiriku saamine. ** Usaldusväärse riskitiheduse suhte arvutamiseks ei olnud neerusurmade juhtude arv piisav. # Ettekavandatud vaheanalüüsis üks kahest ravi lõpetamise eelmääratletud kriteeriumist.

Joonis 4 Aeg neeruhaiguse progresseerumise esimese juhu või KV surma standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni, hinnanguline kumulatiivne esinemissageduse funktsioon

Ohustatud patsientide arv Uuringu päev Platseebo Empagliflosiin 10 mg

Esmase liittulemusnäitaja tulemused langesid üldiselt kokku kõigis eelmääratletud alarühmades, sh eGFR-i kategooriad, neeruhaiguse põhjus, suhkurtõve olemasolu või puudumine või foonravi RAS-i inhibiitoritega. Ravist saadav kasu avaldus selgemalt suurema raskusastmega albuminuuria korral.

Empagliflosiiniga ravi rühmas vähenes ravi ajal eGFR-i kiirus aja jooksul aeglasemalt kui platseeborühmas (vt joonis 5). eGFR-i kõiki mõõtmisi alates 2. kuu visiidist kuni järelkontrolliperioodi lõppvisiidini hõlmanud eelmääratletud analüüsi põhjal aeglustas empagliflosiin eGFR-i 1,37 ml/min/1,73 m2 aastas (95% CI 1,16; 1,59) võrreldes platseeboga. Empagliflosiiniga ravitud patsientidel eGFR alguses aeglustus ja pärast ravi lõppu taastus ravieelsele väärtusele (mida on täheldatud mitmes empagliflosiiniga tehtud uuringus), mis kinnitab, et muutused hemodünaamikas mängivad rolli empagliflosiini akuutses toimes eGFR-ile.

Joonis 5 eGFR-i muutus aja jooksul*

*eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) MMRM-i (korduvmõõtmiste segamudel, mixed-effect model repeated measure) tulemused aja jooksul – randomiseeritud patsientide andmekogum.

Lapsed

2. tüüpi suhkurtõbi

Empagliflosiini (10 mg koos annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) ja linagliptiini (5 mg) üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust on uuritud platseebokontrolliga uuringus (DINAMO) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel ning noorukitel vanuses 10…17 aastat 26 nädala vältel ja kuni 52 nädala pikkusel ohutuse jätkuperioodil. Foonravi, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, hõlmas metformiini (51%), metformiini ja insuliini kombinatsiooni (40,1%), insuliini (3,2%) või foonravi puudus (5,7%). Võrreldes platseeboga (N = 53) oli empagliflosiiniga ravi (N = 52) tulemusel HbA1c kohandatud keskmine muutus 26. nädalal –0,84% kliiniliselt ja statistiliselt oluline (95% CI –1,50; –0,19; p = 0,0116). Lisaks saavutati empagliflosiiniga ravi tulemusel FPG kliiniliselt oluline kohandatud keskmine muutus –35,2 mg/dl (95% CI –58,6; –11,7) [–1,95 mmol/l (–3,25; –0,65)].

Südamepuudulikkus ja krooniline neeruhaigus Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama empagliflosiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta südamepuudulikkuse ega kroonilise neeruhaiguse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Empagliflosiini farmakokineetikat on laialdaselt uuritud tervetel vabatahtlikel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 5 mg annuse suukaudse manustamise järel imendus empagliflosiin kiiresti, saavutades

plasma tippkontsentratsiooni (t mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel plasmakontsentratsioon vähenes bifaasiliselt, kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase terminaalfaasiga. 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsioonil keskmine plasma AUC 1870 nmol.h/l ja C 259 nmol/l; 25 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel olid need väärtused 4740 nM.h/l ja 687 nmol/l. Empagliflosiini süsteemne ekspositsioon suurenes annussõltuval viisil. Empagliflosiini ühekordse annuse ja küllastuskontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid viitavad lineaarsele farmakokineetikale ajas. Tervete vabatahtlike ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vahel puudusid kliiniliselt olulised erinevused empagliflosiini farmakokineetikas. 25 mg empagliflosiini manustamine pärast suure rasva- ja kalorisisaldusega söögikorda oli ekspositsioon veidi väiksem; paastutingimustega võrreldes vähenes AUC ligikaudu 16% ja C ligikaudu 37%. Kõnealust toidu toimet empagliflosiini farmakokineetikale ei peetud kliiniliselt oluliseks, mistõttu empagliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Näiline jaotusruumala küllastuskontsentratsioonil on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnanguliselt 73,8 l. Pärast [14C]-empagliflosiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele, jaotus sellest erütrotsüütidesse ligikaudu 37% ning plasmavalkudega seondus 86%. Biotransformatsioon Inimese plasmas ei tuvastatud empagliflosiini peamisi metaboliite; kõige sagedamini esinenud metaboliidid olid kolm glükuroniidkonjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). Iga metaboliidi süsteemne ekspositsioon oli vähem kui 10% kogu ravimiga seotud ekspositsioonist. In vitro uuringute alusel võib arvata, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuroonimine uridiini 5'- difosfoglükuronosüültransferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 poolt.

Eritumine Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt on empagliflosiini näiline lõplik eritumise poolväärtusaeg hinnanguliselt 12,4 tundi ja näiline kliirens suukaudsel manustamisel 10,6 l/h. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel olid isikutevahelised erinevused ja jääkerinevused vastavalt 39,1% ja 35,8%. Kord ööpäevas manustamisel saavutati empagliflosiini küllastusseisundi plasmakontsentratsioon viiendaks annuseks. Küllastuskontsentratsioonil täheldati kooskõlas poolväärtusajaga plasma AUC suhtes kuni 22% akumuleerumist. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 96% ravimiga manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (41%) või uriiniga (54%). Valdav osa roojaga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata lähteravim, ligikaudu pool uriiniga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata lähteravim.

Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Kerge, mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel (eGFR <30...<90 ml/min/1,73 m2) ja lõppstaadiumi neerupuudulikkusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel suurenes empagliflosiini AUC normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes vastavalt 18%, 20%, 66% ja 48%. Empagliflosiini plasma tippkontsentratsioon oli mõõduka neerupuudulikkusega ja lõppstaadiumi neerupuudulikkusega/lõppstaadiumi neeruhaigusega isikutel sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Empagliflosiini plasma tippkontsentratsioon oli kerge ja raske neerupuudulikkusega isikutel ligikaudu 20% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et empagliflosiini näiline kliirens suukaudsel manustamisel vähenes koos eGFR-i vähenemisega, põhjustades ekspositsiooni suurenemise ravimi suhtes. Maksapuudulikkus Childi-Pugh' klassifikatsiooni järgi kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel suurenes empagliflosiini AUC normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes vastavalt 23%, 47% ja 75% ning C ligikaudu 4%, 23% ja 48%. max Kehamassi indeks (BMI, body mass index)

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud kehamassi indeksil kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale. Selle analüüsi kohaselt oli AUC 30, 35 ja 45 kg/m2 BMI-ga patsientidel hinnanguliselt 5,82%, 10,4% ja 17,3% väiksem, võrreldes 25 kg/m2 kehamassi indeksiga patsientidega.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei mõjutanud sugu kliiniliselt olulisel määral empagliflosiini farmakokineetikat.

Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt oli 25 kg/m2 kehamassi indeksiga asiaatidel AUC hinnanguliselt 13,5% kõrgem kui 25 kg/m2 kehamassiindeksiga mitteasiaatidel.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale.

Lapsed Laste 1. faasi uuringus uuriti empagliflosiini (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥10- kuni <18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel.

Lastel 3. faasi uuringus uuriti empagliflosiini 10 mg annuse ja võimaliku 25 mg-ni suurendatud annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c muutus võrreldes algväärtusega) 2. tüüpi diabeediga 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Ekspositsiooni-ravivastuse täheldatud suhe oli üldiselt täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel võrreldav. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku, nagu täheldati täiskasvanud patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes empagliflosiini 10 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l ning empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Närilistel ja koertel tehtud pikaajalistes toksilisuse uuringutes täheldati toksilisuse tunnuseid plasmakontsentratsioonidel, mis olid empagliflosiini kliinilistest annustest 10 või rohkem korda kõrgemad. Enamus toksilisusest oli kooskõlas glükoosi uriiniga eritumise ja elektrolüütide tasakaalu häirete sekundaarsete farmakoloogiliste tagajärgedega, sealhulgas kehakaalu ja keha rasvasisalduse vähenemine, suurenenud toidutarbimine, kõhulahtisus, dehüdratsioon, seerumi glükoosisisalduse vähenemine ja teiste seeruminäitajate tõus, mis peegeldavad valguainevahetuse suurenemist ja glükoneogeneesi, uriini muutused, näiteks polüuuria ja glükosuuria ja mikroskoopilised muutused, sealhulgas mineraliseerumine neerudes ja mõnes pehmes koes ning veresoonte kudedes. Mõnel liigil täheldati neerudes liigsest farmakoloogilisest toimest tingitud mikroskoopilisi muutusi, sealhulgas neerutorukeste laienemist ning neerutorukeste ja neeruvaagna mineraliseerumist ligikaudu 4 korda suurema kliinilise AUC juures kui empagliflosiini 25 mg annusega saavutatav. Empagliflosiin ei ole genotoksiline.

2-aastases kartsinogeensusuuringus ei suurendanud empagliflosiin kasvajate esinemissagedust emastel rottidel kuni suurima annuseni 700 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 72 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon AUC põhjal. Isastel rottidel täheldati suurimate annuste juures ravist tulenevaid healoomulisi vaskulaarseid proliferatiivseid kahjustusi (hemangioome) mesenteeriumi lümfisõlmedes, kuid neid ei täheldatud annusel 300 mg kg kohta

ööpäevas, mis on ligikaudu 26 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Rottidel täheldati annusel 300 mg kg kohta ööpäevas munandi interstitsiaalrakkude kasvajate suuremat esinemissagedust, kuid seda ei täheldatud annusel 100 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 18 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Mõlemad kasvajad on rottidel sagedased ja on vähetõenäoline, et need tulemused oleks inimestel asjakohased.

Empagliflosiin ei suurendanud kasvajate esinemissagedust emastel hiirtel kuni annuseni 1000 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 62 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Empagliflosiin tekitas isastel rottidel annusel 1000 mg kg kohta ööpäevas neerukasvajaid, kuid neid ei täheldatud annusel 300 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Nende kasvajate tekkemehhanism on seotud isaste hiirte loomuliku neeruhaiguste eelsoodumusega ja see metaboolne rada ei esine inimestel. Isastel hiirtel esinevaid neerukasvajaid ei peeta inimeste jaoks asjakohasteks.

Raviannustega inimesel saavutatavast ekspositsioonist küllaldasel määral suurema ekspositsiooni puhul ei omanud empagliflosiin kõrvalmõju fertiilsusele või varasele lootearengule. Organtekke ajal manustatud empagliflosiin ei olnud teratogeenne. Emasloomale mürgistel annustel põhjustas empagliflosiin rottidel jäsemeluude paindeid ja suurendas küülikutel embrüote ja loodete hukkumist.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati ligikaudu 4 korda empagliflosiini maksimaalset kliinilist ekspositsiooni ületavate emaslooma ekspositsioonitasemete juures kaaluiibe vähenemist järglastel. Sellist toimet ei täheldatud empagliflosiini maksimaalse kliinilise ekspositsiooniga võrdse süsteemse ekspositsiooni juures. Selle leiu tähtsus inimestel ei ole teada.

Rottidel läbi viidud juveniilse toksilisuse uuringus, kus empagliflosiini manustati 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati juveniilsetel rottidel mittekahjulikku, minimaalset kuni kerget neerutuubulite ja neeruvaagna laienemist ainult annustel 100 mg/kg/ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui 25 mg maksimaalne kliiniline annus. Pärast 13-nädalast ravimivaba taastumisperioodi neid leide ei tuvastatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC-alumiinium blistrid, pakendi suurused 7, 10, 14, 28, 30, 60, 70, 90 ja 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 1151324 25 mg: 1149724

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025