Givlaari – Ravimi omaduste kokkuvõte

Toimeaine givosiraan
Tootja Alnylam Netherlands B.V.
ATC kood A16AX16
ATC rühm Seedekulgla ja ainevahetus

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Givlaari 189 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab naatriumgivosiraani, mis vastab 189 mg givosiraanile.

Üks viaal sisaldab 189 mg givosiraani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu kuni kollane lahus (pH: ligikaudu 7,0; osmolaalsus: 275...295 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Givlaari on näidustatud ägeda maksaporfüüria raviks täiskasvanutele ja noorukitele vanuses 12 aastat ja vanemad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada porfüüria ravis kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all.

Annustamine

Givlaari soovitatav annus on 2,5 mg/kg üks kord kuus, manustatuna subkutaanse süstena. Annustamine põhineb tegelikul kehamassil. Patsiendi annus (mg-des) ja maht (ml-tes) tuleb arvutada järgmiselt.

Patsiendi kehamass (kg) × annus (2,5 mg/kg) = manustatava ravimi üldkogus (mg-des). Üldkogus (mg-des) jagatuna viaali kontsentratsiooniga (189 mg/ml) = süstitava ravimi kogumaht (ml- tes).

Unustatud annus Kui mõni annus jääb vahele, tuleb ravimit manustada nii kiiresti kui võimalik. Pärast unustatud annuse manustamist tuleb annustamist jätkata igakuiste intervallidega alates unustatud annuse manustamisest.

Annuse muutmine kõrvaltoimete korral Kliiniliselt olulise transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel, kellel annustamine katkestati ja järgnevalt transaminaaside aktiivsus paranes, võib annustamist jätkata koguses 1,25 mg/kg üks kord kuus (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustuse (bilirubiin ≤ 1 × normi ülempiir (ULN; upper limit of normal) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 1 × ULN või bilirubiin > 1 × ULN kuni 1,5 × ULN) korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Givlaari kasutamist ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 15 kuni < 90 ml/min/1,73 m²) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Givlaari kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsipatsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Annuse kohandamine ≥ 12 kuni 18-aastaste patsientide jaoks ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Givlaari ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

See ravimpreparaat tarnitakse kasutusvalmis lahusena ühekordselt kasutatavas viaalis.

  • Vajalik Givlaari maht tuleb arvutada soovitatud kehamassipõhise annuse põhjal.
  • Maksimaalne soovitatav ühekordse süste maht on 1,5 ml. Kui annus on suurem kui 1 ml, läheb vaja rohkem kui üks viaal.
  • Annused, mille manustamiseks on vaja suuremat mahtu kui 1,5 ml, tuleb manustada korduvate süstetena (igakuine koguannus jaotatakse võrdselt süstalde vahel, kusjuures iga süste sisaldab ligikaudu sama mahtu), et minimeerida süstemahust tingitud võimalikku ebamugavustunnet süstekohal.
  • Seda ravimit tuleb süstida subkutaanselt kõhtu. Alternatiivseteks süstekohtadeks on reis või õlavars.
  • Järgmiste süstete või annuste jaoks on soovitatav süstekohta vahetada.
  • Ravimit ei tohi manustada armkoesse ega punetavatesse, põletikulistesse või turses piirkondadesse.

Üksikasjalikud juhised on esitatud pakendi infolehes ainult tervishoiutöötajatele mõeldud juhiste osas.

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus (nt anafülaksia) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ägeda maksa porfüüria (acute hepatic porphyria, AHP) teiste alamtüüpidega patsiendid kui äge vahelduv porfüüria (AIP; acute intermittent porphyria)

Efektiivsuse ja ohutuse andmed AHP teiste alamtüüpidega kui AIP (pärilik koproporfüüria (HCP; hereditary coproporphyria), tähniline porfüüria (VP; variegate prophyria) ja ALA dehüdrataasi puudulikkuse porfüüria (ADP; ALA dehydratase-deficient porphyria)) patsientide kohta on piiratud (vt lõik 5.1). Seda tuleb arvestada individuaalse kasu/riski hindamisel nende harvade AHP alamtüüpide korral. Anafülaktiline reaktsioon

Kliinilistes uuringutes esines anafülaksia ühel patsiendil, kellel oli anamneesis allergiline astma ja atoopia (vt lõik 4.8). Patsienti peab jälgima anafülaksia nähtude ja sümptomite suhtes. Anafülaksia tekkimisel tuleb selle ravimi manustamine viivitamatult katkestada ja alustada sobivat ravi.

Transaminaaside aktiivsuse tõus

Givosiraaniga ravitud patsientidel on täheldatud transaminaaside aktiivsuse tõusu. Transaminaaside aktiivsuse tõus ilmnes peamiselt 3 kuni 5 kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Neid analüüse tuleb korrata igakuiselt esimese 6 ravikuu jooksul ja vastavalt kliinilisele näidustusele ka pärast seda. Kliiniliselt olulise transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Transaminaaside aktiivsuse järgneva paranemise korral võib kaaluda ravi jätkamist annuses 1,25 mg/kg (vt lõik 4.2).Väiksema annuse efektiivsuse ja ohutuse kohta on andmed piiratud, eriti patsientidel, kellel on varem esinenud transaminaaside aktiivsuse tõusu. Puuduvad andmed 1,25 mg/kg annuse järkjärgulise suurendamise kohta annuseni 2,5 mg/kg pärast manustamise katkestamist transaminaaside aktiivsuse tõusu tõttu (vt lõik 4.8).

Vere homotsüsteiinisisalduse suurenemine

Ägeda maksaporfüüria, vitamiinipuudulikkuse või kroonilise neeruhaigusega patsientidel võib suureneda vere homotsüsteiinisisaldus. Ravi ajal givosiraaniga on täheldatud vere homotsüsteniinisisalduse suurenemist võrreldes ravieelse sisaldusega (vt lõik 4.8). Vere homotsüsteiinisisalduse suurenemise kliiniline olulisus ravi ajal givosiraaniga on teadmata. Kuid varem on homotsüsteiinisisalduste suurenemisega kaasnenud trombemboolia juhtude riski suurenemine.

Soovitatav on enne ravi alustamist määrata vere homotsüsteiinisisaldus ning jälgida seda muutuste suhtes ravi ajal givosiraaniga. Homotsüsteiinisisalduse suurenemise korral võib patsientidel kaaluda homotsüsteiinisisaldust alandavat ravi.

Toime neerufunktsioonile

Givosiraaniga ravimise ajal on täheldatud seerumi kreatiniini sisalduse tõusu ja eGFR-i langust (vt lõik 4.8). Platseebokontrolliga uuringus oli kreatiniini sisalduse mediaantõus 3. kuul 0,04 µmol/l (0,07 mg/dl)) ja taandumine või stabiliseerumine 6. kuuks igakuise ravi jätkamisel givosiraani annusega 2,5 mg/kg.

Mõnedel olemasoleva neeruhaigusega patsientidel on täheldatud neerukahjustuse progresseerumist. Sellisel juhul tuleb ravi ajal neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoime kliinilises uuringus põhjustas givosiraan teatud CYP450 ensüümide aktiivsuse nõrga kuni mõõduka vähenemise maksas ning seetõttu suurendades plasma ekspositsioone:

Givlaariga ravi ajal soovitatakse CYP1A2 või CYP2D6 substraatideks olevate ravimite manustamisel olla ettevaatlik, kuna see ravim võib suurendada või pikendada nende ravitoimet või muuta nende kõrvaltoimete profiili. Kaaluda tasub CYP1A2 või CYP2D6 substraadi annuse vähendamist vastavalt heakskiidetud ravimiteabele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Givosiraani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud emasloomale mõjuva toksilisuse kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ravimi kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, võttes arvesse eeldatavat kasu naisele tervisele ja võimalikke riske lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas givosiraan/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et givosiraan/metaboliidid erituvad piima (üksikasju vt lõik 5.3). Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/loobumine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja Givlaariga ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Givosiraani mõju kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Loomkatsetes ei tuvastatud mõju isas- või emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Givlaari ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Givosiraaniga ravitud patsientidel on kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed süstekoha reaktsioonid (36%), iiveldus (32,4%) ja väsimus (22,5%). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi lõpetamiseni, olid transaminaaside aktiivsuse suurenemine (0,9%) ja anafülaktiline reaktsioon (0,9%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esinemissageduse järgi esitatud MedDRA eelisterminitena MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse vastavalt järgmistele kategooriatele:

  • väga sage (≥ 1/10)
  • sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
  • aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside aktiivsuse tõus Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Löövea Väga sage Neerude ja kuseteede häired Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid Väga sage reaktsioonid Väsimus Väga sage Uuringud Sage a Hõlmab kihelust, ekseemi, erüteemi, löövet, kihelevat löövet, urtikaariat. b Hõlmab kreatiniini sisalduse suurenemist veres, GFR-i vähenemist, kroonilist neeruhaigust (hinnangulise GFR-i (eGFR-i) vähenemist), neerukahjustust. c Hõlmab vere ebaharilikku homotsüsteiinisisaldust, hüperhomotsüsteineemiat ja vere homotsüsteiinisisalduse suurenemist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksafunktsiooni analüüsid Platseebokontrolliga uuringus 7 (14,6%) givosiraaniga ravitud patsiendil ja ühel (2,2%) platseebot saanud patsiendil oli alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus rohkem kui 3 korda suurem kui ULN. 5 givosiraaniga ravitud patsiendil taandus transaminaaside aktiivsuse suurenemine jätkuval 2,5 mg/kg annustamisel. Protokolli lõikes lõpetas ravi üks patsient (tähnilise porfüüriaga), kelle ALAT aktiivsus oli enam kui 8 korda üle ULN-i, ja üks patsient, kelle ALAT oli üle 5 korra suurem ULN-ist, katkestas ravi ja jätkas annusega 1,25 mg/kg. ALAT aktiivsuse tõus mõlemal patsiendil taandus. Süstekoha reaktsioonid Platseebokontrolliga ja avatud kliinilistes uuringutes on süstekoha reaktsioone teatatud 36% patsientidest ja need on olnud tavaliselt kerge või mõõduka raskusega, enamasti mööduvad ja ravita taanduvad. Kõige sagedamini teatatud sümptomite hulka kuulusid erüteem, valu ja kihelus. Süstekoha reaktsioonid tekkisid 7,8% süstimistest ja need ei põhjustanud ravi katkestamist. Kolmel patsiendil (2,7%) esines järgneva annuse manustamisel eelmises süstekohas ühekordne mööduv erüteemi taasteke. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt lisa V) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mitmesugused seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX16

Toimemehhanism

Givosiraan on kaheahelaline väike sekkuv ribonukleiinhape (siRNA), mis põhjustab RNA interferentsi kaudu aminolevuliinhappe süntaas 1 (ALAS1) informatsiooni-RNA (mRNA) lagunemise hepatotsüütides, mille tulemuseks on indutseeritud maksa ALAS1 mRNA vähenemine normaalsele tasemele. Selle tulemusena väheneb veres ringlevate neurotoksiliste vaheühendite aminolevuliinhappe (ALA) ja porfobilinogeeni (PBG), mis on AHP hoogude ja haiguse muude ilmingute peamised põhjuslikud tegurid, sisaldus.

Farmakodünaamilised toimed

Platseebokontrolliga uuringus AHP-ga patsientidel, kes said givosiraani annuses 2,5 mg/kg üks kord kuus (ENVISION), täheldati 14 päeva pärast esimest annust ALA ja PBG sisalduse mediaanvähenemist uriinis algväärtusega võrreldes vastavalt 83,7% ja 75,1%. ALA ja PBG sisalduse maksimaalne vähenemine saavutati ligikaudu 3 kuu pärast, kusjuures mediaanvähenemine algväärtusega võrreldes oli 93,8% ALA ja 94,5% PBG korral ning see püsis korduval üks kord kuus manustamisel.

Vaadeldud andmed ja modelleerimine näitasid, et 2,5 mg/kg givosiraani annustamine üks kord kuus põhjustas ALA sisalduse suurema vähenemise ja väiksema kõikumise võrreldes alla 2,5 mg/kg annustega või annustamisega üks kord iga 3 kuu järel.

Immunogeensus

Platseebokontrolliga ja avatud kliinilistes uuringutes tekkisid givosiraaniga ravimise ajal 111-st AHP-ga patsiendist ühel patsiendil (0,9%) ravist tingitud ravimivastased antikehad (ADA; anti-drug antibodies). ADA tiitrid olid madalad ja mööduvad ning puuduvad tõendid nende mõju kohta ravimi kliinilisele efektiivsusele, ohutusele, farmakokineetilisele või farmakodünaamilisele profiilile.

Kliiniline efektiivsus

Givosiraani efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga rahvusvahelises uuringus (ENVISION).

ENVISION Kokku randomiseeriti 94 AHP-ga patsienti (89 ägeda vahelduva porfüüriaga (AIP) patsienti, 2 tähnilise porfüüriaga (VP) patsienti, 1 päriliku koproporfüüriaga (HCP) patsient ja 2 patsienti, kellel ei tuvastatud mutatsiooni porfüüriaga seotud geenis) 1 : 1 saama kas givosiraani 2,5 mg/kg või platseebo subkutaanseid süste üks kord kuus 6-kuulise topeltpimeda perioodi jooksul. Givosiraani rühma randomiseeritud patsientide hulka kuulus 46 AIP-ga patsienti, 1 VP-ga patsient ja 1 HCP-ga patsient. Selles uuringus määratleti kaasamiskriteeriumidena vähemalt 2 porfüüriahoogu, mis nõudsid hospitaliseerimist, kiireloomulist tervishoiuasutuse külastust või intravenoosset hemiini manustamist kodus 6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringu ajal oli lubatud hemiini kasutamine ägedate porfüüriahoogude raviks. Patsientide mediaanvanus ENVISIONi uuringus oli 37,5 aastat (vahemikus 19 kuni 65 aastat); 89,4% patsientidest olid naised ja 77,7% valged. Ravirühmad olid tasakaalus varasema aastase porfüüriahoogude määra (üldine algväärtuse mediaan oli 8 hoogu aasta kohta), varasema hemiini profülaktika, opioidravimite kasutamise ja patsientide teatatud hoogudevaheliste krooniliste sümptomite osas. Efektiivsuse põhinäitaja oli kõigi porfüüriahoogude aastane määr (AAR; annualised attack rate) 6-kuulise topeltpimeda perioodi jooksul ja koosnes kolmest komponendist: haiglaravi vajavad hood, kiireloomuline tervishoiuasutuse külastus või kodus kasutatava hemiini intravenoosne manustamine. Seda efektiivsuse liitnäitajat hinnati esmase tulemusnäitajana AIP-ga patsientidel ja teisese tulemusnäitajana AHP-ga patsientide kogupopulatsioonil. Selle ravimiga ravimisel vähenes kõigi porfüüriahoogude AAR märkimisväärselt võrreldes platseeboga – 74% AIP-ga patsientidel (tabel 2). Võrreldavad tulemused saadi ka AHP-ga patsientidel – vähenemine oli 73%. Kõigi porfüüriahoogude liittulemusnäitaja kõigi 3 komponendi puhul täheldati samalaadseid tulemusi.

6 kuu jooksul täheldatud tulemused püsisid ka 12. kuul; patsientidel, kes jätkasid ravimi manustamist avatud disainiga jätku-uuringus, oli mediaan-AAR (Q1, Q3) 0,0 (0,0; 3,5).

Givosiraan vähendas AHP-ga patsientide porfüüriahooge võrreldes platseeboga kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanuse, soo, rassi, piirkonna, kehamassiindeksi algväärtuse (KMI), hemiini eelneva profülaktilise kasutamise, varasema hoogude määra, hoovabal perioodil eelneva pikaajalise opioidide kasutamise ja hoovabal perioodil varasemate krooniliste sümptomite esinemise järgi jagatud alarühmades.

AIP-ga patsientidel uuriti täiendavaid kliinilise efektiivsuse tulemusnäitajaid ja nende kokkuvõte on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Kliinilise efektiivsuse tulemused AIP-ga patsientidel ENVISION-i uuringu 6-kuulise topeltpimeda perioodi jooksul Tulemusnäitaja Kõigi porfüüriahoogude aastane määra Keskmine AAR (95% CI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6) Määra suhe (95% CI)b (givosiraan/platseebo) 0,26 (0,16; 0,41) P-väärtusb < 0,001 Mediaan-AAR (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2) Hoogudeta patsientide arv (%) 7 (16,3) 23 (50,0) Hemiini kasutamise päevad aastas Keskmine (95% CI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9) Suhe (95% CI)b (givosiraan/platseebo) 0,23 (0,11; 0,45) P-väärtusb < 0,001 Igapäevane halvim valuskoorc Algväärtus, mediaan (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5) Ravi erinevuse mediaan (95%) (givosiraan- platseebo) P-väärtus < 0,05 PCS SF-12-std Algväärtus, keskmine (SD) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Muutus algväärtusega võrreldes 6. kuul, vähimruutude keskmine (95% CI) Vähimruutude keskmine erinevus (95% CI) (givosiraan-platseebo) Nominaalne P-väärtus < 0,05 AAR – aastane hoogude määr; AIP –, äge vahelduv porfüüria; CI (confidence interval) –, usaldusvahemik; Q1 – 1. kvartiil 1; Q3 – 3. kvartiil; PCS (physical component summary) – füüsikaliste komponentide kokkuvõte; SF-12 (12-item Short-Form Health Survey) – 12-komponendiline terviseuuringu lühivorm a Kõigi porfüüriahoogude liitnäitaja hõlmab kolme komponenti: haiglaravi vajavad hood, kiireloomulised tervishoiuasutuse külastused või intravenoosse hemiini manustamine kodus. b Negatiivse binoomse regressioonimudeli põhjal. Määra suhe < 1 tähendab givosiraani jaoks soodsat tulemust. c Patsiendid andsid iga päev hinnangu oma kõige tugevama valu kohta numbrilise hindamisskaala 0…10 alusel. Väiksem skoor tähendab vähem sümptomeid. Ravi erinevuse mediaan ja CI määrati Hodgesi-Lehmanni meetodil; p-väärtus põhines Wilcoxoni astaksumma testil, mis viidi läbi post-hoc pärast seda, kui andmed näitasid olulist kõrvalekallet normaaljaotusest. d Kõrgem skoor näitab tervisega seotud elukvaliteedi paranemist; analüüsimiseks kasutati segamõjudega mudeli meetodit kordusmõõtmiste korral (MMRM; mixed-effect model repeated measures). Formaalselt ei testitud lõpp-punkti statistilise olulisuse suhtes; teatati nominaalne p-väärtus. Lisaks sellele, et SF-12 PCS-i skoor paranes ravimi rühmas algväärtusega võrreldes 6. kuul rohkem kui platseeboga ravitud patsientidel, oli kindlaid tõendeid selle ravimi soodsa mõju kohta kehavalu, füüsilise rolli ja sotsiaalse funktsioneerimise domeenides, kuid mitte üldise tervise, füüsilise funktsioneerimise, emotsionaalse rolli, vitaalsuse ja vaimse tervise domeenides (joonis 1).

Joonis 1. AIP-ga patsientide SF-12 domeeni skooride muutus 6. kuul võrreldes algväärtusega

SF-12 domeen Givosiraan – platseebo (n) an (n) erinevus 95% Cl Füüsilise tervise komponentide kokkuvõte (Physical Component Summary, PCS) Vaimse tervise komponentide kokkuvõte (Mental Component Summary, MCS) Füüsiline funktsioneerimine 43 46 1,4 (−2,0; 4,7) Füüsiline toimetulek 43 46 4,4 (1,3; 7,5) Kehaline valu 43 46 7,2 (3,2; 11,2) Üldine tervis 42 46 3,3 (−0,7; 7,2) Vitaalsus 42 45 1,7 (−2,0; 5,5) Sotsiaalne funktsioneerimine 42 45 5,1 (1,6; 8,7) Emotsionaalne toimetulek 43 46 1,4 (−2,5; 5,2) Vaimne tervis 42 45 2,8 (−0,9; 6,4)

Eelistatud on platseebo AIP – äge vahelduv porfüüria; CI – usaldusvahemik; SF-12 – 12-komponendiline terviseuuringu lühivormi 2. versioon. Patsientide üldises hinnangus (patsiendi muutuse üldhinnang; Patient Global Impression of Change, PGIC hindas suurem osa AIP-ga patsiente, keda raviti givosiraaniga (61,1%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (20%), oma üldist seisundit kui „väga palju paranenud“ või „palju paranenud“ alates uuringu algusest. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selle ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta AHP ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõigud 4.2 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist imendub givosiraan kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni (t ) 0,5 kuni 2 tunni pärast. Pärast üks kord kuus 2,5 mg/kg annuse manustamist oli givosiraani tasakaalukontsentratsiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja kõveraalune pindala kuni 24 tundi pärast manustamist (AUC ) vastavalt 321 ±163 ng/ml ja 4130 ±1780 ng·h/ml ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused olid vastavalt 123 ±79,0 ng/ml ja 1930 ±1210 ng·h/ml. Jaotumine Annuse 2,5 mg/kg üks kord kuus manustamisel on givosiraan inimesel täheldatud kontsentratsioonivahemikus rohkem kui 90% ulatuses seotud plasmavalkudega. Populatsiooni hinnanguline tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (V /F) oli givosiraanil ja aktiivsel metaboliidil 10,4 l. Givosiraan ja selle aktiivne metaboliit jaotuvad pärast subkutaanset manustamist peamiselt maksa. Biotransformatsioon Givosiraan metaboliseeritakse nukleaaside poolt lühema pikkusega oligonukleotiidideks. Aktiivne metaboliit AS(N-1)3’ givosiraan (sama tugeva toimega kui givosiraan) oli peamine metaboliit

vereplasmas, omades 2,5 mg/kg üks kord kuus manustamisel givosiraaniga võrreldes 45% ekspositsiooni (AUC ). In vitro uuringud näitavad, et givosiraan ei metaboliseeru CYP450 ensüümide abil. Eritumine

Givosiraan ja selle aktiivne metaboliit elimineeritakse plasmast peamiselt metabolismi kaudu, eeldatav terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi. Populatsiooni hinnanguline plasma kliirens oli givosiraani korral 36,6 l/h ja AS(N-1)3’ givosiraani korral 23,4 l/h. Pärast subkutaanset manustamist eritus uriiniga 24 tunni jooksul kuni 14% ja 13% manustatud givosiraani annusest vastavalt givosiraani ja selle aktiivse metaboliidina. Neerukliirens oli givosiraani korral vahemikus 1,22 kuni 9,19 l/h ja aktiivse metaboliidi korral 1,40 kuni 12,34 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Givosiraani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetika plasmas oli lineaarne annusevahemikus 0,35 kuni 2,5 mg/kg. Üle 2,5 mg/kg annuste korral suurenes plasma ekspositsioon pisut rohkem kui annusega proportsionaalselt. Givosiraanil oli soovitatud annustamisskeemiga 2,5 mg/kg üks kord kuus pikaajalisel manustamisel ajast sõltumatu farmakokineetika. Pärast korduvat üks kord kuus manustamist ei ilmnenud plasmas givosiraani ega aktiivse metaboliidi akumulatsiooni.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Givosiraani plasmakontsentratsioonid ei peegelda farmakodünaamilise aktiivsuse ulatust ega kestust. Kuna givosiraan on maksa suunatud ravim, väheneb plasmakontsentratsioon maksa neeldumise tõttu kiiresti. Maksas on givosiraanil pikk poolväärtusaeg, mis viib farmakodünaamilise toime pikema kestuseni, mis püsib kogu igakuiste manustamiskordade vahele jääva aja.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Üle 65-aastastel patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Vanus ei olnud oluline kaasmuutuja givosiraani farmakokineetikas.

Sugu ja rass Kliinilistes uuringutes ei esinenud givosiraani farmakokineetikas ega farmakodünaamikas erinevusi soo või rassi alusel. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (bilirubiin ≤ 1 × ULN ja ASAT > 1 × ULN või bilirubiin > 1 × ULN kuni 1,5 × ULN) oli givosiraani ja selle aktiivse metaboliidi plasma ekspositsioon võrreldav ning farmakodünaamika sarnane (uriini ALA ja PBG protsentuaalne vähenemine) normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (eGFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m²), mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥30 kuni < 60 ml/min/1,73 m²) või raske neerukahjustusega (eGFR ≥ 15 kuni <30 ml/min/1,73 m²) täiskasvanud patsientidel oli võrreldav givosiraani ja selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ning sarnane farmakodünaamika (uriini ALA ja PBG vähenemine protsentides) kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsipatsientidel ei ole uuringuid tehtud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Olemasolevad andmed näitavad, et kehamass, aga mitte vanus oli oluline kaasmuutuja givosiraani farmakokineetikas. 2,5 mg/kg annuse korral eeldatakse noorukitel alates 12. eluaastast sarnast ekspositsiooni kui sama kehamassiga täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja ahvidega läbiviidud korduvtoksilisuse uuringutes tuvastati, et rott on givosiraaniga seotud mõjude suhtes kõige tundlikum liik, kusjuures nii rottidel kui ahvidel tuvastati, et toksilisuse peamine sihtorgan on maks. Givosiraani pikaajalise iganädalase manustamisega rottidele ja ahvidele annustes, millega saavutati inimestele maksimaalselt soovitatava annusega patsientidel saavutatava ekspositsiooniga võrreldes vastavalt 3,5- ja 26,3-kordne ekspositsioon, kõrvaltoimeid ei seostatud.

Genotoksilisus/kantserogeensus

Givosiraanil ei olnud in vitro ega in vivo genotoksilist potentsiaali.

Kantserogeensuse uuringud viidi läbi Tg-rasH2-hiirtel ja Sprague Dawley rottidel. Givosiraani hindamisel 26-nädalases kantserogeensuse uuringus Tg-rasH2-hiirtel ei ilmnenud kantserogeensuse tunnuseid annusetasemetel kuni 1500 mg/kg kuus. 2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel tekkisid neoplastilised toimed, mis piirdusid hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissageduse suurenemisega isastel annusel 100 mg/kg kuus (42-kordne plasma ekspositsioonitase, mis saavutati maksimaalse inimesele soovitatava annusega (MRHD), AUC põhjal). Lisaks täheldati emastel preneoplastiliste kahjustuste vohamist maksas annusel 50 mg/kg kuus (15-kordne plasma ekspositsioonitase, mis saavutati MRHD-ga, AUC põhjal). Selle leiu olulisus ettenähtud sihtpopulatsioonile on teadmata.

Reproduktsioonitoksilisus

Organogeneesi ajal on rottide ja küülikutega läbi viidud embrüofetaalse arengu uuringud. Givosiraaniga ilmnes küülikutel märkimisväärne toksilisus emasloomadele (sealhulgas emaslooma keskmise kehamassi langus) ja see põhjustas varajaste resorptsioonide arvu suurenemise kaudu implantatsioonijärgse lootesuremuse suurenemist ja skeleti arenguhäirete esinemist väikese esinemissagedusega. Neid leide peetakse emasloomale avalduva toksilisuse kaudseks mõjuks. Rottidel, kellele manustati emaslooma jaoks toksilist annust, mis oli umbes 9 korda suurem inimesele normaliseeritud maksimaalsest soovitatavast annusest, ei täheldatud kahjulikke arenguhäireid. Rottide postnataalse arengu uuringus ei esinenud mõju järglaste kasvule ega arengule.

Givosiraani manustamisel ei täheldatud kahjulikke toimeid isaste ja emaste rottide viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Fosforhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast viaali esmast avamist, tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Fluoropolümeer-kattega kummist punnkorgi ja eemaldatava katte ning alumiiniumümbrisega klaasviaal. Iga viaal sisaldab 1 ml süstelahust.

Pakendi suuruseks on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1428/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVA TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

  • Perioodilised ohutusaruanded (PSURid)

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

  • Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

  • Euroopa Ravimiameti nõudel;
  • kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Givlaari 189 mg/ml süstelahus givosiraan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab naatriumgivosiraani, mis vastab 189 mg givosiraanile 1 ml lahuses.

3. ABIAINETE LOETELU

Abiained: Naatriumhüdroksiid Fosforhape Süstevesi Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 189 mg / 1 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1428/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Givlaari

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Givlaari 189 mg/ml süstelahus givosiraan Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

189 mg / 1 ml

6. MUU

Teave põhineb ravimi pakendi infolehel. Enne kasutamist pea nõu arsti või apteekriga.