RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 150 mg elvitegraviiri, 150 mg kobitsistaati, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 10 mg tenofoviiralafenamiidile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 58 mg laktoosi (monohüdraadina).

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 90 mg elvitegraviiri, 90 mg kobitsistaati, 120 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 6 mg tenofoviiralafenamiidile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 35 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Rohelised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 19 mm x 8,5 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk “GSI” ja tableti teisel küljel “510”.

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rohelised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 16 mm x 7 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk "GSI” ja teisel küljel poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Genvoya on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks ükskõik millisesse klassi kuuluvate integraasi inhibiitorite, emtritsitabiini või tenofoviiri resistentsusega seotud mutatsioonide puudumisel täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 14 kg.

Vt lõigud 4.2 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg. Võtta üks 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

Lapsed alates 2 aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 14 kg kuni alla 25 kg. Võtta üks 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

Juhul kui patsient jätab ühe Genvoya annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Genvoya’t koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Genvoya võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Genvoya võtmist, tuleb võtta veel üks tablett.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja Genvoya annust korrigeerida (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanutel ega noorukitel (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min, ei ole vaja Genvoya annust korrigeerida. Patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens langeb ravi ajal alla 30 ml/min, tuleb Genvoya kasutamine lõpetada (vt lõik 5.2).

Kroonilist hemodialüüsi saavatel täiskasvanutel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), ei ole Genvoya annuse kohandamine vajalik. Genvoya kasutamist neil patsientidel tuleb siiski üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hemodialüüsi päevadel tuleb Genvoya’t manustada pärast hemodialüüsi lõpetamist.

Genvoya kasutamist tuleb vältida patsientidel, kelle hinnanguline CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, või < 15 ml/min nendel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, kuna Genvoya ohutus nendel patsiendirühmadel ei ole kindlaks tehtud. Genvoya soovitatava annuse kohta neerufunktsiooni kahjustusega lastel vanuses alla 12 aasta või lõppstaadiumis neeruhaigusega alla 18-aastastel lastel andmed puuduvad.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Genvoya annust korrigeerida. Genvoya’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel, seetõttu ei soovitata Genvoya’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Genvoya ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga < 14 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Genvoya’t tuleb manustada suukaudselt üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Mõru maitse tõttu ei ole õhukese polümeerikattega tableti närimine ega purustamine soovitatav. Kui patsient ei saa tabletti tervena neelata, võib selle poolitada ning mõlemad pooled manustatakse üksteise järel, jälgides, et kogu annus saab kohe võetud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine koos ravimitega, mis on kliirensi osas CYP3A metabolismist oluliselt sõltuvad ja mille puhul suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete või eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu ei tohi Genvoya’t manustada muu hulgas koos järgmiste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5):

• alfa-1 adrenoretseptorite antagonistid: alfusosiin
• antiarütmikumid: amiodaroon, kinidiin
• tungaltera derivaadid: dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin
• seedetrakti motoorikat parandavad ained: tsisapriid
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: lovastatiin, simvastatiin
• lipiide modifitseeriv aine: lomitapiid
• neuroleptikumid/antipsühhootikumid: pimosiid, lurasidoon
• PDE-5 inhibiitorid: pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiil
• sedatiivid/hüpnootikumid: triasolaam ning suukaudne midasolaam

Koosmanustamine ravimitega, mis on tugevad CYP3A indutseerijad, kuna neil on potentsiaal põhjustada viroloogilise vastuse kadumist ning võimalikku resistentsust Genvoya’le. Seetõttu ei tohi Genvoya’t koosmanustada muu hulgas koos järgmiste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5):

• krambivastased ained: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin
• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

Koosmanustamine dabigatraan-eteksilaadiga, mis on üks P-glükoproteiini (P-gp) substraate (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Genvoya ohutus ja efektiivsus samaaegse HIV-1- ja C-viirushepatiidi (HCV) nakkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Tenofoviiralafenamiid on B-viirushepatiidi (HBV) vastase toimega. Genvoya ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Genvoya ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist.

Maksahaigused

Genvoya ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid

Genvoya’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatia juhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3).

Enne Genvoya’ga ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Genvoya’ga ravi katkestamist.

Kroonilist hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) tuleb Genvoya kasutamist üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõik 4.2). Uuringus, milles kasutati Genvoya’t kroonilist hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel, püsis efektiivsus 48 nädala jooksul, kuid emtritsitabiini kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuigi uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, ei ole emtritsitabiini kontsentratsiooni tõusu tähendused teada (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Koosmanustamine teiste ravimitega

Teatud ravimeid ei tohi Genvoya’ga koosmanustada (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Genvoya’t ei tohi koosmanustada teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Genvoya’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse HBV-nakkuse raviks (vt lõik 4.5).

Rasestumisest hoidumine Rasestuda võivas eas naispatsiendid peavad kasutama kas hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, mis sisaldavad vähemalt 30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja drospirenooni või norgestimaati (progestogeenina) või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Suukaudsete muid progestogeene sisaldavate rasestumisvastaste vahendite Genvoya’ga koosmanustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Koosmanustamisel Genvoya’ga on eeldatav drospirenooni plasmakontsentratsioonide suurenemine ja võimaliku hüperkaleemia tõttu on soovitatav kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5). Rasedus

On selgunud, et ravi kobitsistaadi ja elvitegraviiriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab madalamaid elvitegraviiri ekspositsioone (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi tase alaneb ja selle võimendav mõju ei tarvitse olla piisav. Elvitegraviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib kaasa tuua viroloogilist ebaõnnestumist ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemist. Seetõttu ei tohi ravi Genvoya’ga raseduse ajal alustada ning naiste puhul, kes rasestuvad Genvoya’ga ravimise ajal, tuleb kasutada alternatiivset raviskeemi (vt lõik 4.6).

Lapsed

Patsientidel vanuses 3 kuni < 12 aastat, kes said uuringus GS-US-292-0106 48 nädalat Genvoya’t (vt lõigud 4.8 ja 5.1), teatati luu mineraalse tiheduse vähenemisest (≥ 4%) lülisambas ja kogu kehas ilma pead arvestamata (total body less head, TBLH). Luu mineraalse tiheduse muutuste pikaajalised toimed kasvavale luule, sh murruriskile, ei ole teada. Sobiva jälgimismeetodi määramiseks ravi ajal on soovitatav multidistsiplinaarne lähenemine.

Abiained Genvoya sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Genvoya’t ei tohi koosmanustada teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu ei ole esitatud andmeid ravimite koostoimetest teiste retroviirusvastaste ravimitega (sh PI-d ja mitte-nukleosiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid [NNRTI-d]) (vt lõik 4.4). Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Genvoya’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse HBV-nakkuse raviks.

Elvitegraviir

Elvitegraviir metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel ja ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d, võivad mõjutada elvitegraviiri kontsentratsiooni. Genvoya koosmanustamine ravimitega, mis indutseerivad CYP3A-d, võib viia elvitegraviiri plasmakontsentratsioonide vähenemise ja Genvoya ravitoime nõrgenemiseni (vt “Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud” ja lõik 4.3). Elvitegraviir võib potentsiaalselt indutseerida CYP2C9-d ja/või indutseeritavaid uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüüme ning võib seega vähendada nende ensüümide substraatide plasmakontsentratsioone.

Kobitsistaat

Kobitsistaat on tugev mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja samuti CYP3A substraat. Lisaks sellele on kobitsistaat nõrk CYP2D6 inhibiitor ja metaboliseerub vähesel määral CYP2D6 vahendusel. Ravimid, mis inhibeerivad CYP3A-d, võivad aeglustada kobitsistaadi kliirensit, mille tulemusel kobitsistaadi plasmakontsentratsioon suureneb. Ravimid, millel on CYP3A vahendatud aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid), võivad põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) plasmakontsentratsiooni(de) vähenemist. Kobitsistaadiga koosmanustamisel on kontsentratsiooni ulatuslikele suurenemistele kõige vastuvõtlikumad CYP3A metabolismist oluliselt sõltuvad ning esmasel maksapassaažil ulatuslikult metaboliseeruvad ravimid (vt “Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud” ja lõik 4.3).

Kobitsistaat on järgmiste transporterite inhibiitor: P-gp, rinnavähi resistentne valk (BCRP), orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid (OATP) 1B1 ja OATP1B3. Koosmanustamine ravimitega, mis on P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemist.

Emtritsitabiin

In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-gp ja BCRP. Ravimid, mis mõjutavad tugevalt P-pg ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises. Samas, koosmanustamisel Genvoya’s sisalduva kobitsistaadiga kutsub kobitsistaat esile P-gp peaaegu maksimaalse inhibeerimise, mis omakorda viib tenofoviiralafenamiidi saadavuse suurenemiseni; tulenev kontsentratsioon on võrreldav eraldi manustatud tenofoviiralafenamiidi 25 mg annuse omaga. Seetõttu ei ole oodata, et tenofoviiralafenamiidi kontsentratsioon kooskasutamisel muude P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega (nt ketokonasool) Genvoya manustamise järgselt veelgi tõuseks. In vitro uuringu andmete põhjal ei suurenda tenofoviiralafenamiidi ja ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt febuksostaat) koosmanustamine in vivo tenofoviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni.In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus tenofoviiralafenamiidi ja muude ravimite vahel on väike. Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6. Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP3A-d in vivo. Tenofoviiralafenamiid on OATP substraat in vitro. OATP ja BCRP inhibiitorite hulka kuulub ka tsüklosporiin.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Genvoya ja mõnede, peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite koosmanustamine võib viia nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemiseni, mida seostatakse tõsiste või eluohtlike kõrvaltoimetega, nagu perifeerne vasospasm või isheemia (nt dihüdroergotamiin, ergotamiin, ergometriin) või müopaatia, sh rabdomüolüüs (nt simvastatiin, lovastatiin) või sedatsiooni pikenemine või süvenemine, või respiratoorne depressioon (nt triasolaam või suukaudne midasolaam). Genvoya ja muude ravimite, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A vahendusel, nagu amiodaroon, lomitapiid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid, lurasidoon,alfusosiin ja sildenafiil pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Genvoya ja mõnede CYP3A-d indutseerivate ravimite, nt naistepuna (Hypericum perforatum), rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, koosmanustamine võib viia kobitsistaadi ja elvitegraviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse vähenemiseni, mille tulemusel võib ravitoime kaduda ja välja kujuneda resistentsus (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Kobitsistaat ja tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri inimensüümi UGT1A1 in vitro. Ei ole teada, kas kobitsistaat, emtritsitabiin või tenofoviiralafenamiid inhibeerivaid muid UGT ensüüme.

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Genvoya komponentide koostoimed võimalike samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”). Kirjeldatud koostoimed põhinevad Genvoya või Genvoya komponentidega (elvitegraviir, kobitsistaat, emtritsitabiin ja tenofoviiralafenamiid) eraldi ja/või nende kombinatsioonidega läbiviidud uuringutel või on Genvoya kasutamisel tekkida võivad ravimite koostoimed.

Tabel 1: Koostoimed Genvoya üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seenevastased ained Ketokonasool (200 mg kaks korda Elvitegraviir: Genvoya manustamisel ei tohi ööpäevas)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↑ 48% ketokonasooli maksimaalne üks kord ööpäevas)2 C : ↑ 67% ööpäevane annus ületada 200 mg. Itrakonasool3 Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel on Vorikonasool3 komponendiga ei ole uuritud. nõutav kliiniline jälgimine. Posakonasool3 Genvoya’ga koosmanustamisel ei Flukonasool Itrakonasooli, flukonasooli ja tohi itrakonasooli maksimaalne Mükobakterite vastased ained Rifabutiin (150 mg Rifabutiini, tugeva CYP3A Genvoya ja rifabutiini ülepäeviti)/elvitegraviir (150 mg indutseerija koosmanustamine võib koosmanustamine ei ole soovitatav. üks kord ööpäevas)/kobitsistaat viia kobitsistaadi ja elvitegraviiri (150 mg üks kord ööpäevas) plasmakontsentratsioonide Kui nende kombineerimine on

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta C-viirushepatiidi vastased ravimid Ledipasviir (90 mg üks kord Ledipasviir: Ledipasviiri/sofosbuviiri ja ööpäevas)/sofosbuviir (400 mg üks AUC: ↑ 79% Genvoya koosmanustamisel ei ole kord ööpäevas)/elvitegraviir C : ↑ 93% annuse kohandamine vajalik. (150 mg üks kord C : ↑ 65% ööpäevas)/kobitsistaat (150 mg üks kord ööpäevas)/emtritsitabiin Sofosbuviir: (200 mg üks kord AUC: ↑ 47% ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid C : N/A (10 mg üks kord ööpäevas)5 C : ↑ 28%

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir (400 mg üks kord Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja ööpäevas)/ AUC: ↑ 37% Genvoya koosmanustamisel ei ole velpatasviir (100 mg üks kord C : N/A annuse kohandamine vajalik. ööpäevas)/ C : ↔ elvitegraviir (150 mg üks kord ööpäevas)/ Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: kobitsistaat (150 mg üks kord AUC: ↑ 48% ööpäevas)/ C : ↑ 58% emtritsitabiin (200 mg üks kord C : ↔ ööpäevas)/ tenofoviiralafenamiid (10 mg üks Velpatasviir: kord ööpäevas)5 AUC: ↑ 50%

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri/ voksilapreviir AUC: ↔ voksilapreviiri ja Genvoya (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : N/A koosmanustamisel ei ole annuse üks kord ööpäevas)7/ C : ↑ 27% kohandamine vajalik. Elvitegraviir (150 mg üks kord ööpäevas)/ kobitsistaat (150 mg Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: üks kord ööpäevas)/ emtritsitabiin AUC: ↑ 43% (200 mg üks kord ööpäevas)/ C : N/A tenofoviiralafenamiid (10 mg üks C : ↔ kord ööpäevas)5 Makroliidantibiootikumid Klaritromütsiin Koostoimeid ühegi Genvoya Klaritromütsiini annustamine peab Telitromütsiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel on

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin (200 mg kaks korda Koosmanustamine karbamasepiini, Karbamasepiin vähendab ööpäevas)/elvitegraviir (150 mg tugeva CYP3A indutseerijaga, võib elvitegraviiri ja kobitsistaadi üks kord ööpäevas)/kobitsistaat märkimisväärselt vähendada plasmakontsentratsiooni, mis võib (150 mg üks kord ööpäevas) kobitsistaadi viia ravitoime kadumise ja

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta GLÜKOKORTIKOIDID Kortikosteroidid Peamiselt CYP3A poolt Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya ja CYP3A poolt metaboliseeritavad kortikosteroidid komponendiga ei ole uuritud. metaboliseeritavate (sh betametasoon, budesoniid, kortikosteroidide (sh flutikasoon, mometasoon, Samaaegsel manustamisel koos flutikasoonpropionaat või teised prednisoon, triamtsinoloon). Genvoya’ga võib nende ravimite inhaleeritavad kortikosteroidid)

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta POLÜVALENTSEID KATIOONE SISALDAVAD RAVIMID või SUUKAUDSED TOIDULISANDID (nt Mg, Al, Ca, Fe, Zn) Magneesiumi/alumiiniumi sisaldav Elvitegraviir (antatsiidi suspensioon Genvoya’t ja antatsiide ning antatsiidi suspensioon (20 ml ± 2 tunni möödumisel): polüvalentseid katioone sisaldavaid üksikannus)/elvitegraviir (50 mg AUC: ↔ ravimeid või suukaudseid üksikannus)/ritonaviir (100 mg C : ↔ toidulisandeid on soovitatav üksikannus) C : ↔ manustada vähemalt 4-tunnise Kaltsiumi või raua toidulisandid Koostoimeid ühegi Genvoya (sh multivitamiinid) komponendiga ei ole uuritud. Muud katioone sisaldavad antatsiidid Elvitegraviiri Katioone sisaldavad lahtistid plasmakontsentratsioonid koos Sukralfaat antatsiididega ning polüvalentseid Puhverravimid katioone sisaldavate ravimitega või SUUKAUDSED ANTIDIABEETIKUMID Metformiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’t kasutavate patsientide NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon (80…120 mg)/ Metadoon: Metadooni annuse kohandamine ei elvitegraviir (150 mg üks kord AUC: ↔ ole vajalik. ööpäevas)/kobitsistaat (150 mg üks C : ↔ kord ööpäevas) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Buprenorfiin/naloksoon (16/4 kuni Buprenorfiin: Buprenorfiini/naloksooni annuse 24/6 mg)/elvitegraviir (150 mg üks AUC: ↑ 35% kohandamine ei ole vajalik. kord ööpäevas)/kobitsistaat C : ↑ 66% (150 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon/etünüülöstradiool Koostoimet Genvoya’ga ei ole Koosmanustamisel kobitsistaati (3 mg/0,02 mg üksikannus)/ uuritud. sisaldavate ravimitega võivad kobitsistaat (150 mg üks kord drospirenooni ööpäevas) Eeldatav plasmakontsentratsioonid Norgestimaat Norelgestromiin: (0,180/0,215/0,250 mg üks kord AUC: ↔ Genvoya ja hormonaalsete ööpäevas)/etünüülöstradiool C : ↔ kontratseptiivide koosmanustamisel (0,025 mg üks kord C : ↔ tuleb olla ettevaatlik. Hormonaalne ööpäevas)/emtritsitabiin/tenofoviir kontratseptiiv peab sisaldama alafenamiid (200/25 mg üks kord Norgestreel: vähemalt 30 mikrogrammi ööpäevas)6 AUC: ↔ etünüülöstradiooli ja sisaldama Norgestimaat (0,180/0,215 mg üks Norgestimaat: plasmakontsentratsiooni pikaajalise kord ööpäevas)/etünüülöstradiool AUC: ↑ 126% toime kohta andmed puuduvad. (0,025 mg üks kord C : ↑ 167% ööpäevas)/elvitegraviir (150 mg C : ↑ 108% üks kord ööpäevas)/kobitsistaat (150 mg üks kord ööpäevas)4 Etünüülöstradiool:

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin (0,5 mg üksikannus)/ Digoksiin: Digoksiini ja Genvoya kobitsistaat (150 mg korduvad AUC: ↔ kombineerimisel on soovitatav annused) C : ↑ 41% jälgida digoksiinisisaldust. Disopüramiid Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel Flekainiid komponendiga ei ole uuritud. tuleb olla ettevaatlik, soovitatav on Lidokaiin (süsteemne) patsiendi kliiniline jälgimine. Meksiletiin Nende antiarütmikumide Propafenoon kontsentratsioon võib ANTIHÜPERTENSIIVSED RAVIMID Metoprolool Koostoimeid ühegi Genvoya Nende ainete ja Genvoya Timolool komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamisel on soovitatav Amlodipiin Koostoimeid ühegi Genvoya Nende ainete ja Genvoya Diltiaseem komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamisel on soovitatav Felodipiin ravi- ja kõrvaltoimete kliiniline Nikardipiin Kaltsiumikanali blokaatorite jälgimine. Nifedipiin kontsentratsioon võib Verapamiil kobitsistaadiga koosmanustamisel ENDOTELIINI RETSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Koostoimeid ühegi Genvoya Kaaluda võib alternatiivseid ANTIKOAGULANDID Dabigatraan Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya ja dabigatraani Apiksabaan Koostoimeid ühegi Genvoya Apiksabaani, rivaroksabaani või Rivaroksabaan komponendiga ei ole uuritud. edoksabaani koosmanustamine Edoksabaan Genvoya’ga ei ole soovitatav.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Varfariin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel on TROMBOTSÜÜTIDEVASTASED AINED Klopidogreel Koostoimeid ühegi Genvoya Klopidogreeli ja Genvoya Prasugreel Koostoimeid ühegi Genvoya Presugreeli annuse kohandamine ei INHALEERITAVAD BEETAAGONISTID Salmeterool Koostoimeid ühegi Genvoya Salmeterooli ja Genvoya HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiin (10 mg Elvitegraviir: Koosmanustamisel elvitegraviiri ja üksikannus)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↔ kobitsistaadiga tõuseb rosuvastatiini üks kord ööpäevas)/kobitsistaat C : ↔ kontsentratsioon ajutiselt. (150 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ Genvoya’ga koosmanustamisel ei Atorvastatiin (10 mg Atorvastatiin: Koosmanustamisel elvitegraviiri ja üksikannus)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↑160% kobitsistaadiga atorvastatiini üks kord ööpäevas)/kobitistaat C : N/A kontsentratsioonid suurenevad. (150 mg üks kord C : ↑132% Alustada atorvastatiini väikseima ööpäevas)/emtritsitabiin (200 mg annusega ja Genvoya’ga üks kord Elvitegraviir: koosmanustamisel tuleb hoolikalt ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ jälgida patsiendi ohutust. (10 mg üks kord ööpäevas) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Pitavastatiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya koosmanustamisel Pravastatiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel ei Fluvastatiin komponendiga ei ole uuritud. ole annuse kohandamine vajalik. Lovastatiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya koosmanustamine Simvastatiin komponendiga ei ole uuritud. lovastatiini ja simvastatiiniga on LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Koostoimeid ühegi Genvoya Koosmanustamine lomitapiidiga on FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya ja sildenafiili Tadalafiil komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine pulmonaalse Vardenafiil arteriaalse hüpertensiooni ravis on

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta ANTIDEPRESSANDID Sertraliin (50 mg üksikannus)/ Elvitegraviir: Koosmanustamine Genvoya’ga ei elvitegraviir (150 mg üks kord AUC: ↔ mõjuta sertraliini kontsentratsiooni. päevas)/kobitsistaat (150 mg üks C : ↔ Koosmanustamisel ei ole annuse kord päevas)/emtritsitabiin C : ↔ kohandamine vajalik. (200 mg üks kord päevas)/ tenofoviiralafenamiid (10 mg üks Tenofoviiralafenamiid: kord päevas)5 AUC: ↔ Tritsüklilised antidepressandid Koostoimeid ühegi Genvoya Soovitatav on antidepressandi (TCA-d) komponendiga ei ole uuritud. annuse hoolikas tiitrimine ja Selektiivsed serotoniini ravivastuse jälgimine. tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) Antidepressantide sisaldus võib Estsitalopraam kobitsistaadiga koosmanustamisel IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya’ga koosmanustamisel on Siroliimus komponendiga ei ole uuritud. soovitatav patsiendi terapeutiline Takroliimus jälgimine. SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Buspiroon Koostoimeid ühegi Genvoya Genvoya ja triasolaami Klorasepaat komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine on Diasepaam vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Estasolaam Triasolaam metaboliseerub Teiste sedatiivide/hüpnootikumide Flurasepaam peamiselt CYP3A vahendusel. puhul võib vajalikuks osutuda Lorasepaam Genvoya’ga koosmanustamine võib annuse vähendamine ja soovitatav Triasolaam viia selle ravimi on kontsentratsiooni jälgimine. Zolpideem plasmakontsentratsiooni

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Genvoya’ga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Suukaudselt manustatav Midasolaam: Genvoya ja suukaudselt midasolaam (2,5 mg AUC: ↔ manustatava midasolaami üksikannus)/tenofoviiralafenamiid C : ↔ koosmanustamine on (25 mg üks kord ööpäevas) vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Intravenoosselt manustatav peamiselt CYP3A vahendusel. midasolaam (1 mg Kobitsistaadi olemasolu tõttu võib üksikannus)/tenofoviiralafenamiid Genvoya’ga koosmanustamine viia (25 mg üks kord ööpäevas) selle ravimi plasmakontsentratsiooni PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Koostoimeid ühegi Genvoya Vajalikuks võib osutuda annuse N/A = ei ole kohaldatav DOAC = otsene suukaudne antikoagulant 1 Kui ravimite koostoimeuuringute andmed on saadaval. 2 Need uuringud viidi läbi ritonaviiri abil võimendatud elvitegraviiriga. 3 Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad. 4 See uuring viidi läbi elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. 5 See uuring viidi läbi Genvoya’ga. 6 See uuring viiid läbi emtritsitabiini/tenoforviiralafenamiidiga. 7 See uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidelt. Teiste ravimitega läbi viidud uuringud Genvoya või Genvoya komponentidega läbi viidud ravimite koostoime uuringute põhjal ei täheldatud või ei eeldata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid Genvoya komponentide ja järgmiste ravimite vahel: entekaviir, famtsikloviir, ribaviriin, famotidiin ja omeprasool.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Genvoya kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus

Adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud Genvoya või selle komponentide kohta rasedatel puuduvad. Genvoya kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Sellegipoolest, suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed eraldi manustatud elvitegraviiri, kobitsistaadi või emtritsitabiiniga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsuse parameetritele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule. Tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud loomkatsetes ei ole ilmnenud tõendeid tenofoviiralafenamiidi kahjulikust toimest fertiilsuse parameetritele, rasedusele ega loote arengule (vt lõik 5.3).

On selgunud, et ravi kobitsistaadi ja elvitegraviiriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab madalamaid elvitegraviiri ekspositsioone (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi tase alaneb ja selle võimendav mõju ei tarvitse olla piisav. Elvitegraviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib kaasa tuua viroloogilist ebaõnnestumist ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemist. Seetõttu ei tohi ravi Genvoya’ga raseduse ajal alustada ning naiste puhul, kes rasestuvad Genvoya’ga ravimise ajal, tuleb kasutada alternatiivset raviskeemi (vt lõik 4.4). Imetamine

Ei ole teada, kas elvitegraviir, kobitsistaat või tenofoviiralafenamiid erituvad rinnapiima. Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et elvitegraviir, kobitsistaat ja tenofoviir erituvad piima.

Andmed elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Genvoya’t kasutada rinnaga toitmise ajal.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Genvoya toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi toimet paaritumisele ega fertiilsuse parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Genvoya võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Genvoya’ga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamisel võeti aluseks kogutud ohutusandmed kõigist Genvoya II ja III faasi uuringutest ning turuletulekujärgne teave. Kliinilistes uuringutes 144 nädala jooksul kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (11%), kõhulahtisus (7%) ja peavalu (6%).

Kõrvaltoimete koondtabel Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 2: Kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia1 Psühhiaatrilised häired Sage: ebaharilikud unenäod Aeg-ajalt: Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, pearinglus Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus Sage: diarröa, oksendamine, kõhuvalu, soolegaasid Aeg-ajalt: düspepsia

Esinemissagedus Kõrvaltoime Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve Aeg-ajalt: angioödeem3,4, sügelus, urtikaaria4 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus 1 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud Genvoya III faasi kliinilistes uuringutes; see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 2 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud Genvoya III faasi kliinilistes uuringutes; see esines kliinilistes uuringutes elvitegraviiriga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 3 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 4 See kõrvaltoime esines tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4). Muutused seerumi kreatiniinisisalduses Kobitsistaadi toimel suureneb seerumi kreatiniinisisaldus kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu, mis ei mõjuta neerude glomerulaarset funktsiooni. Genvoya’ga läbi viidud kliinilistes uuringutes suurenes seerumi kreatiniinisisaldus 2. ravinädalaks ning püsis 144. nädalani stabiilsena. Ravi varem mittesaanud patsientidel oli 144 nädalat kestnud ravi järgselt keskmine muutus võrreldes ravi algusega 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). 144. nädalal olid Genvoya rühmas keskmised tõusud võrreldes ravieelsete näitajatega väiksemad kui 150 mg elvitegraviiri/150 mg kobitsistaadi/200 mg emtritsitabiini/245 mg tenofoviiridisoproksiili (fumaraadina) (E/C/F/TDF) rühmas (erinevus -0,04; p < 0,001).

Muutused lipiidide laboratoorsetes analüüsides Ravi varem mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringutes täheldati mõlemas ravirühmas 144. nädalal järgmiste tühja kõhu lipiidiparameetrite tõusu võrreldes ravieelsete näitajatega: üldkolesterool, otsene madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterool ja triglütseriidid. Nende parameetrite mediaalne tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal Genvoya rühmas suurem kui E/C/F/TDF rühmas (p < 0,001 erinevus ravirühmade vahel tühja kõhu üldkolesterooli, direktse LDL- ja HDL-kolesterooli ja triglütseriidide näitajates). Mediaalne (Q1, Q3) üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhte muutus võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal Genvoya rühmas 0,2 (-0,3; 0,7) ja 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF rühmas (p = 0,006 erinevus ravirühmade vahel).

Lapsed

Genvoya ohutust hinnati 48 nädala jooksul HIV-1-nakkusega, ravi varem mittesaanud noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga ≥ 35 kg (n = 100), lastel vanuses 7 kuni < 12 aastat kehakaaluga > 25 kg (n = 52) ja lastel vanuses 3 kuni 9 aastat kehakaaluga ≥ 14 kg kuni < 25 kg (n = 27). Genvoya’ga ravitud laste ohutusprofiil sarnanes täiskasvanute omaga. Pärast 48-nädalast ravi

Genvoya’ga teatati vastavalt 2,1%-l (1/47) ja 0,0%-l noorukitest, 12,2%-l (6/49) ja 3,9%-l (2/51) lastest vanuses 7 kuni < 12 aastat kehakaaluga vähemalt 25 kg ning 3,7%-l (1/27) ja 0,0%-l lastest vanuses vähemalt 3 aastat ja kehakaaluga vähemalt 14 kg kuni < 25 kg, lülisamba luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) ja kogu keha ilma pead arvestamata (total body less head, TBLH) ≥ 4% vähenemisest. Muud eripopulatsioonid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0112) hinnati 144 nädala jooksul Genvoya ohutust 248-l HIV-1-nakkusega patsiendil, kes olid kas ravimata (n = 6) või viroloogilise supressiooniga (n = 242) ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil [eGFR ]: 30…69 ml/min). Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide Genvoya ohutusprofiil sarnanes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1). Genvoya ohutust 55 viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga patsiendil, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi, hinnati 48 nädala jooksul ühe ravirühmaga, avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1825). Genvoya’t kasutanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 5.2). Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) hinnati Genvoya ohutust 72-l HBV-ga nakatunud HIV patsiendil, kes said HIV-ravi kuni 48. nädalani, mil patsiendid viidi teiselt retroviirusvastaselt ravilt (mis sisaldas 69-1 patsiendil 72-st tenofoviirdisoproksiili) üle Genvoya kasutamisele. Nende piiratud andmete põhjal oli Genvoya ohutusprofiil HBV-ga nakatunud HIV patsientidel sarnane ainult HIV-1-infektsiooniga patsientide omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8). Genvoya üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Kuna elvitegraviir ja kobitsistaat on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline. Emtritsitabiini saab eemaldada hemodialüüsiga, mis 3-tunnise dialüüsi kestel eemaldab ligikaudu 30% emtritsitabiini annusest kui alustada 1,5 tunni jooksul pärast emtritsitabiini annustamist. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR18.

Toimemehhanism Elvitegraviir on HIV-1 integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI). Integraas on HIV-1 kodeeritud ensüüm, mis on vajalik viiruse replikatsiooniks. Integraasi inhibeerimine takistab HIV-1 desoksüribonukleiinhappe (DNA) integreerumist peremehe genoomi, blokeerides HIV-1 proviiruse moodustumise ja viirusnakkuse leviku.

Kobitsistaat on selektiivne mehhanismipõhine CYP3A alatüübi tsütokroom P450 (CYP) ensüümide inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib CYP3A vahendusel toimuvat metabolismi, mis võimendab CYP3A substraatide, nt elvitegraviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni, kus biosaadavus on piiratud ja poolestusaeg on CYP3A-st sõltuva metabolismi tõttu lühenenud.

Emtritsitabiin on nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini nukleosiidanaloog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1-le, HIV-2-le ja HBV-le.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri fosfonamidaadi eelravim (2’- deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Tenofoviiralafenamiid läbistab rakke ning on plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiil. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Tenofoviiril on HIV-1, HIV-2 ja HBV vastane toime.

Viirusvastane toime in vitro

Elvitegraviir, emtritsitabiin ning tenofoviiralafenamiid on näidanud sünergilist viirusvastast toimet rakukultuurides. Elvitegraviiri, emtritsitabiini ning tenofoviiralafenamiidi viirusvastane sünergia säilus ka kobitsistaadi lisamisel.

Elvitegraviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakkudes, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere lümfotsüütides ning 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,02…1,7 nM. Elvitegraviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC väärtused olid vahemikus 0,1...1,3 nM) ning toimet HIV-2-le (EC väärtus oli 50 50 0,53 nM). Kobitsistaat ei oma märgatavat viirusvastast toimet HIV-1-le ja ei antagoniseeri elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiri viirusvastast toimet. Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini EC väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 mikroM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 mikroM). Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+-T lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0…14,7 nM. Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigile HIV-1 rühmadele (M, N ja O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10...12,0 nM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,91...2,63 nM).

Resistentsus In vitro Vähenenud tundlikkust elvitegraviiri suhtes täheldatakse kõige sagedamini primaarsete integraasi mutatsioonidega T66I, E92Q ja Q148R. Lisaks sellele täheldati rakukultuuride valikus ka integraasi mutatsioone H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ja R263K. HIV-1 koos raltegraviiri valitud substitutsioonidega T66A/K, Q148H/K ja N155H näitas ristresistentsust elvitegraviirile.

Kobitsistaadi puhul ei ole võimalik näidata in vitro resistentsust, kuna kobitsistaadil puudub viirusvastane toime.

Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1-pöördtranskriptaasis.

Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1-pöördtranskriptaasis K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1-pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni. K65R mutatsiooniga HIV-1 isolaatidel on vähesel määral vähenenud tundlikkus abakaviirile, emtritsitabiinile, tenofoviirile ja lamivudiinile.

Ravi varem mittesaanud patsiendid III faasi uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 koondanalüüsis retroviirusvastast ravi varem mittesaanud Genvoya’t saavate patsientidega teostati plasma HIV-1 isolaatide genotüpiseerimine patsientidel, kellel oli HIV-1 RNA-sisaldusega ≥ 400 koopiat/ml ravi kinnitatud viroloogilise ebaõnnestumise hetkel, 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Kuni 144. nädalani täheldati 12 patsiendil 22-st [hinnatavate genotüüpiliste andmetega ravieelselt ja Genvoya ravile mitteallunud isolaatidelt (12 patsienti 866-st, 1,4%)] ühte või enamat primaarset, elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi resistentsusega seotud mutatsiooni võrreldes 12 isolaadiga 20-st ravile mitteallunud isolaadist E/C/F/TDF-ravirühma kuulunud hinnatud genotüüpiliste andmetega patsientidel (12 patsienti 867-st, 1,4%). 12-l Genvoya rühma kuulunud väljakujuneva resistentsusega patsiendil tekkisid HIV-1 isolaatide mutatsioonid M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) pöördtranskriptaasis ning T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasis. 12-l E/C/F/TDF rühma kuulunud väljakujuneva resistentsusega patsiendil tekkisid HIV-1 isolaatide mutatsioonid M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) pöördtranskriptaasis ning E92Q/V (n = 4), Q148Q/R (n = 2) ja N155H/S (n = 3) integraasis. Mõlema ravirühma patsientidel, kellel tekkisid enamike HIV-1 isolaatide resistentsuse mutatsioonid elvitegraviirile, tekkisid resistentsuse mutatsioonid ka nii emtritsitabiinile kui ka elvitegraviirile.

Viimase resistentsuse analüüsi rühma patsientidel läbi viidud fenotüübi analüüsis vähenes HIV-1 isolaatide tundlikkus elvitegraviiri suhtes Genvoya rühmas 7 patsiendil 22-st (32%) võrreldes E/C/T/TDF rühmaga, kus HIV-1 isolaatide tundlikkus vähenes 7 patsiendil 20-st (35%); 8-l Genvoya rühma patsiendil (36%) vähenes HIV-1 isolaatide tundlikkus emtritsitabiini suhtes võrreldes E/C/T/TDF rühmaga, kus HIV-1 isolaatide tundlikkus vähenes 7 patsiendil (35%). Ühel Genvoya rühma patsiendil (1 22-st [4,5%]) ja 2-l E/C/F/TDF rühma patsiendil (2 20-st [10%]) esines vähenenud tundlikkust tenofoviiri suhtes. Viroloogilise supressiooniga patsiendid Kliinilises uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes läksid üle emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja kolmandat ainet sisaldavalt raviskeemilt (GS-US-292-0109, n = 959), tuvastati kuni 96. nädalani resistentsus Genvoya’le kolmel tekkiva HIV-1-ga patsiendil (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Kliinilises uuringus HIV viroloogiliselt supresseeritud patsientidega, kellel oli samaaegne krooniline B-hepatiidi infektsioon ja kellele manustati Genvoya’t 48 nädala jooksul (GS-US-292-1249, n = 72), vastasid kaks patsienti resistentsusanalüüsi tingimustele. Neil kahel patsiendil ei leitud HIV-1 ega HBV puhul aminohapete asendusi seoses resistentsusega Genvoya ühegi komponendi suhtes.

Ristresistentsus HIV-1-infektsiooniga, ravi varem mittesaanud või viroloogilise supressiooniga patsientidel Elvitegraviiri suhtes resistentsetel viirustel esineb erineval määral ristresistentsust INSTI raltegraviiri suhtes, sõltuvalt mutatsioonide tüübist ja arvust. T66I/A mutatsioone ekspresseerivatel viirustel säilib tundlikkus raltegraviiri suhtes, samas kui suurem osa teisi mustreid näitas tundlikkuse vähenemist raltegraviiri suhtes. Elvitegraviiri või raltegraviiri resistentsuse mutatsioone ekspresseerivad viirused jäävad dolutegraviiri suhtes tundlikuks. Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

K65R ja K70E mutatsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes.

Kliinilised andmed

Ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 randomiseeriti patsiendid suhtes 1:1 saama kas Genvoya’t (n = 866) üks kord ööpäevas või 150 mg elvitegraviiri/150 mg kobitsistaati/ 200 mg emtritsitabiini/245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) (E/C/F/TDF) (n = 867) üks kord ööpäevas. Keskmine vanus oli 36 aastat (vahemik 18...76), 85% olid meessoost, 57% valgenahalised, 25% mustanahalised ja 10% asiaadid. Üheksateist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Keskmine uuringueelne HIV-1 RNA-sisaldus plasmas oli 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,3...7,0) ja 23% oli uuringueelne viiruskoormus > 100 000 koopiat/ml. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 427 rakku/mm3 (vahemik 0...1360) ja 13% oli CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3. Võrrelduna E/C/F/TDF-ga, demonstreeris Genvoya HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel statistilist paremust 144. nädalal. Erinevus oli 4,2% (95% usaldusvahemik: 0,6% kuni 7,8%). Ravitulemuste koondandmed 48. ja 144. nädalal on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 48. ja 144.a,b nädalal kogutud viroloogiliste tulemusnäitajate koondandmed

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 92% 90% 84% 80% Ravirühmade erinevus 2,0% (95% usaldusvahemik: 4,2% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlc 4% 4% 5% 4%

48. või 144. nädalal viroloogilised 4% 6% 11% 16%

andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine katkestatud 1% 2% 1% 3% kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine katkestatud 2% 4% 9% 11% muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmete kogumise hetkel andmed 1% < 1% 1% 1% puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub

Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml, alarühmade lõikes Vanus < 50 aastat 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 aastat 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%) Sugu Mees 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%) Naine 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%) Rass Mustanahaline 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%) Mitte-mustanahaline 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%) Ravieelne viiruskoormus ≤ 100 000 koopiat/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100 000 koopiat/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%) Ravieelne CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) ≥ 200 rakku/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%) HIV-1 RNA < 20 koopiat/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8% Ravi erinevus 0,4% (95% usaldusvahemik: 5,4% (95% usaldusvahemik: E/C/F/TDF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud), 144. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 966...1049. päev (kaasaarvatud). b Mõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml, > 100 000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400 000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50...199 rakku/μl või ≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) põhjal. c Siia kuulusid muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli 48. nädalal Genvoya-ravi saanud patsientidel 230 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel 211 rakku/mm3 (p = 0,024) ning 144. nädalal Genvoya-ravi saanud patsientidel 326 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel 305 rakku/mm3 (p = 0,06). Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-292-0109 raames toimunud randomiseeritud avatud uuringus hinnati viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (n = 1436) efaviirensilt (EFV)/emtritsitabiinilt (FTC)/tenofoviirdisoproksiililt, FTC/tenofoviirdisoproksiililt pluss atasanaviirilt (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga) või E/C/F/TDF-lt Genvoya’le ülemineku efektiivsust ja ohutust. Patsiendid pidid olema uuringueelse raviskeemiga stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud ja enne uuringusse registreerumist oli neil HIV-1 ilma resistentsuse mutatsioonideta ühegi Genvoya komponendi suhtes. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:1 kas uuringueelselt Genvoya’le üleminekurühma (n = 959) või esialgse retroviirusvastase raviskeemi rühma (n = 477). Patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik 21...77), 89% oli meessoost, 67% olid valgenahalised ja 19% olid mustanahalised. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 697 rakku/mm3 (vahemik 79...1951). Patsientide jagamisel lähtuti eelnevast raviskeemist. Sõeluuringu ajal sai 42% patsientidest FTC/tenofoviirdisoproksiili pluss atasanaviiri (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga), 32% patsientidest sai E/C/F/TDF ja 26% EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili.

Üleminek tenofoviirdisoproksiili põhiselt raviskeemilt Genvoya’le oli HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml säilitamisel ülekaalukalt parem kui uuringueelse raviskeemi jätkamine (tabel 4). Tabel 4. Uuringu GS-US-292-0109 viroloogilised tulemusnäitajad 48.a ja 96. b nädalal

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 97% 93% 93% 89% Ravirühmade erinevus 4,1% (95% usaldusvahemik: 1,6% 3,7% (95% usaldusvahemik: 0,4% kuni HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mld 1% 1% 2% 2%

48. nädalal või 96. nädalal

viroloogilised andmed 2% 6% 5% 9% puuduvad Uuringuravimi võtmine katkestatud kõrvaltoime või 1% 1% 1% 3% surma tõttue Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlf Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli eelneva raviskeemi tulemusel < 50 koopiat/ml EFV/FTC/ tenofoviirdisoproksiil FTC/tenofoviirdisoproksiil pluss võimendatud atasanaviir E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93% EFV = efaviirens; FTC = emtritsitabiin; E/C/F/TDF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud). b 96. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 630...713. päev (kaasaarvatud). c P-väärtus paremusanalüüsis, kus võrreldi viroloogilise õnnestumise protsente, pärines eelneva raviskeemi alusel klassifitseeritud CMH analüüsist (EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiil, FTC/tenofoviirdisoproksiil pluss võimendatud atasanaviir või E/C/F/TDF). d Siia kuulusid muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 96. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. f Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-292-0112 raames hinnati Genvoya efektiivsust ja ohutust avatud kliinilises uuringus, kus osales 242 HIV-1-infektsiooni ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR : 30…69 ml/min) patsienti. Patsiendid olid viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut Genvoya’le. Keskmine vanus oli 58 aastat (vahemik 24...82), kusjuures 63 patsienti (26%) olid ≥ 65-aastased. Seitsekümmend üheksa protsenti olid meessoost, 63% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 14% asiaadid. Kolmteist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Uuringueelselt oli 80 patsiendil (33%) eGFR < 50 ml/min ja 162 patsiendil oli eGFR ≥ 50 ml/min. Uuringueelne keskmine eGFR oli 56 ml/min. uuringueelne keskmine CD4+ CG rakkude arv oli 664 rakku/mm3 (vahemik 126...1813).

144. nädalal püsis 83,1% patsientidest (197/237) pärast üleminekut Genvoya’le HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. Uuringus GS-US-292-1825 hinnati Genvoya ohutust ja efektiivsust ühe ravirühmaga, avatud kliinilises uuringus, milles 55 HIV-1 infektsiooniga täiskasvanut, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min), olid saanud enne Genvoya kasutamisele üleminekut vähemalt CG 6 kuu jooksul krooniliselt hemodialüüsi. Patsientidel oli olnud enne Genvoya kasutamisele üleminekut vähemalt 6 kuu jooksul viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). Keskmine vanus oli 48 aastat (vahemikus 23…64). 76% olid mehed, 82% olid mustanahalised ja 18% europiidsest rassist. 15% patsientidest liigitati hispaaniakeelseteks/latiinodeks. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 545 rakku/mm3 (vahemikus 205…1473). 48. nädalaks püsis pärast Genvoya kasutamisele üleminekut 81,8%-l (45/55) patsientidest HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. Genvoya kasutamisele üle viidud patsientidel lipiididesisalduse tühja kõhuga tehtud laboratoorsetes analüüsides kliiniliselt olulisi muutusi ei olnud.

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud uuringus GS-US-292-1249 hinnati Genvoya efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegne HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidi infektsioon. 69 patsienti 72-st sai eelnevalt tenofoviirdisoproksiili sisaldavat retroviirusvastast ravi. Ravi alustamisel Genvoya’ga oli 72-l patsiendil olnud HIV supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuu jooksul koos HBV DNA supressiooniga või ilma ja kompenseeritud maksafunktsioon. Keskmine vanus oli 50 aastat (vahemik 28...67), 92% patsientidest olid meessoost, 69% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 636 rakku/mm3 (vahemik 263...1498). 86%-l patsientidest (62/72) oli HBV supresseeritud (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja 42% (30/72) olid ravieelselt HBeAg-positiivsed.

Uuringueelselt HBeAg-positiivsetest patsientidest saavutas 1/30-st (3,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBe-le. Uuringueelselt HBsAg-positiivsetest patsientidest saavutasid 3/70-st (4,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBs-ile.

48. nädalal püsis 92%-l patsientidest (66/72) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut ravile Genvoya’ga. CD4+ rakkude arvu keskmine muutus uuringueelsega võrreldes oli 48. nädalaks -2 rakku/mm3. 92%-l patsientidest (66/72 patsienti) oli HBV DNA < 29 RÜ/ml, kasutades 48. nädalal analüüsi põhimõttel puudumine = ebaõnnestumine. 62-st patsiendist, kellel oli olnud HBV ravieelselt supresseeritud, püsis 59-l supressioon ja kolme patsiendi andmed puudusid. 10-st patsiendist, kellel ei olnud uuringueelselt olnud HBV supresseeritud (HBV DNA ≥ 29 RÜ/ml), tekkis 7-l supressioon, kahel jäi haigus tuvastatuks ja ühe andmed puudusid. Kliinilised andmed Genvoya kasutamise kohta samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel, keda ei ole varem ravitud, on piiratud.

Muutused luu mineraalse tiheduse näitajates Uuringutes ravi varem mittesaanud patsientidega seostati Genvoya’t luu mineraalse tiheduse (LMT), mõõdetud puusast (keskmine muutus: -0,8% vs. -3,4%, p < 0,001) ja lülisamba lumbaalosast (keskmine muutus: -0,9% vs. -3,0%, p < 0,001) väiksema vähenemisega pärast 144-nädalast ravi, võrreldes E/C/F/TDF-iga.

LMT näitajate paranemist täheldati 96 nädalat pärast üleminekut tenofoviirdisoproksiili sisaldavalt raviskeemilt Genvoya’le, võrreldes tenofoviirdisoproksiili sisaldava raviskeemi jätkamisega.

Muutused neerufunktsiooni näitajates Uuringutes ravi varem mittesaanud patsientidega seostati Genvoya’t väiksema toimega neerufunktsiooni ohutusparameetritele (mõõdetud hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil pärast 144-nädalast ravi ning uriini valgusisalduse ja kreatiniini suhe ja uriini albumiinisisalduse ja kreatiniini suhe pärast 96-nädalast ravi), võrreldes E/C/F/TDF-iga (vt ka lõik 4.4). 144 ravinädala jooksul ei katkestanud ükski uuringus osaleja Genvoya võtmist ravist

tingitud neerufunktsiooni kõrvalnähu tõttu võrreldes 12 uuringus osalejaga, kes katkestasid E/C/F/TDF-ravi (p < 0,001). Neerufunktsiooni ohutusprofiili paranemine säilis 96. nädalal patsientidel, kes läksid üle ravile Genvoya’ga, võrreldes patsientidega, kes jätkasid tenofoviirdisoproksiili sisaldava raviskeemiga.

Lapsed

Uuring GS-US-292-0106 Uuringu GS-US-292-0106 raames hinnati Genvoya efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat avatud uuringus, kus osalesid 1. kohordis HIV-1-infektsiooniga, ravi varem mittesaanud noorukid vanuses 12 kuni < 18 aastat, kehakaaluga ≥ 35 kg (n = 50), 2. kohordis viroloogiliselt supresseeritud lapsed vanuses 7 kuni < 12 aastat, kehakaaluga > 25 kg (n = 52), ja 3. kohordis viroloogiliselt supresseeritud lapsed vanuses 3 kuni 9 aastat, kehakaaluga ≥ 14 kuni < 25 kg (n = 27).

Patsientide keskmine vanus 1. kohordis oli 15 aastat (vahemik 12...17), 44% olid meessoost, 12% asiaadid ja 88% mustanahalised. Uuringueelne keskmine HIV-1 RNA plasmas oli 4,6 log koopiat/ml, keskmine CD4+ rakkude arv 456 rakku/mm3 (vahemik 95...1110) ja keskmine CD4+% 23% (vahemik 7...45%). Kokku 22% patsientidest oli uuringueelne HIV-1 RNA plasmas > 100 000 koopiat/ml. 48. nädalal olid ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga noorukite viroloogilised vastused Genvoya’le sarnased ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringutes saadud ravivastustega. 92% (46/50) Genvoya’ga ravitud patsientidest saavutas HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. 48. nädalal oli keskmine tõus CD4+ rakkude arvus võrreldes ravieelsete näitajatega 224 rakku/mm3. Kolmel patsiendil registreeriti 48. nädalal viroloogiline ebaõnnestumine; viroloogilist resistentsust E/C/F/TAF-le ei tuvastatud.

Patsientide keskmine vanus 2. kohordis oli 10 aastat (vahemik 7...11), keskmine uuringueelne kehakaal oli 32 kg (vahemik 26...58), 42% olid meessoost, 25% asiaadid ja 71% mustanahalised. Uuringueelne CD4+ rakkude arvu mediaan oli 926 rakku/mm3 (vahemik 336…1611) ja CD4+ rakkude protsendi mediaan oli 38% (vahemik 23...51%).

Pärast üleminekut ravile Genvoya’ga püsis 2. kohordis 48. nädalal supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 98%-l (51/52) patsientidest. Keskmine CD4+ rakkude arvu ja protsendi muutus võrreldes uuringueelsega oli 48. nädalal vastavalt -66 rakku/mm3 ja -0,6%. Üks patsient 52-st vastas 48. nädalal resistentsusanalüüsi populatsiooni hulka arvestamise tingimustele; resistentsuse avaldumist Genvoya’le 48. nädalaks ühelgi juhul ei tuvastatud. Patsientide keskmine vanus 3 kohordis oli 6 aastat (vahemik 3…9), keskmine ravieelne kehakaal oli 19 kg (vahemik 15…24), 37% olid meessoost, 11% asiaadid ja 89% mustanahalised. Ravieelne CD4+ rakkude arvu mediaan oli 1061 rakku/mm3 (vahemik: 383…2401) ja CD4+ rakkude protsendi mediaan oli 37% (vahemik: 24…53%).

Pärast üleminekut ravile Genvoya’ga püsis 3. kohordis 48. nädalal supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 96%-l (26/27) patsientidest. Keskmine CD4+ rakkude arvu ja protsendi muutus võrreldes ravieelsega oli 48. nädalal vastavalt -179 rakku/mm3 ja 0,2%. Ühel patsiendil registreeriti 48. nädalal viroloogiline ebaõnnestumine, resistentsuse avaldumist Genvoya’le 48. nädalaks ühelgi juhul ei tuvastatud.

Uuring GS-US-292-1515 Avatud kliinilises uuringus GS-US-292-1515 hinnati Genvoya ohutust HIV-1-nakkusega viroloogiliselt supresseeritud noorukitel vanuses 12 kuni 18 aastat, kehakaaluga ≥ 35 kg (n = 50).

Patsientide vanuse mediaan uuringus oli 15 aastat (vahemik 12...17), 64% olid naissoost ja 98% mustanahalised. Uuringueelne CD4+ rakkude arvu mediaan oli 742 rakku/mm3 (vahemik 255…1246) ja CD4+ rakkude protsendi mediaan oli 34% (vahemik 21...53%).

Pärast üleminekut ravile Genvoya’ga püsis 48. nädalal supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 90%-l (45/50) patsientidest. Keskmine CD4+ rakkude arvu ja protsendi muutus võrreldes uuringueelsega oli 48. nädalal vastavalt -43 rakku/mm3 ja -0,1%. Viiel patsiendil registreeriti uuringu lõpus viroloogiline ebaõnnestumine, feno- või genotüübilist resistentsust Genvoya’le ei tuvastatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast HIV-1-infektsiooniga patsientidele suukaudu koos toiduga manustamist saavutati maksimaalsed plasmakontsentratsioonid järgmiselt: elvitegraviiriga ligikaudu 4 tundi pärast manustamist, kobitsistaadiga 3 tundi pärast manustamist, emtritsitabiiniga 3 tundi pärast manustamist ning tenofoviiralafenamiidiga 1 tund pärast manustamist. Keskmised plasma tasakaalukontsentratsioonid C , AUC , ja C (keskmine ± standardhälve) HIV-1-infektsiooniga patsientidel max tau baas (ing k trough) olid elvitegraviiri puhul vastavalt 1,7 ± 0,39 mikrogrammi/ml, 23 ± 7,5 mikrogrammi•h/ml ja 0,45 ± 0,26 mikrogrammi/ml, mis annab inhibitoorsuse suhtarvuks ~ 10 (suhe C : metsikut tüüpi HIV-1 viiruse valguga seonduvuse suhtes korrigeeritud IC ). Vastavad keskmised plasma tasakaalukontsentratsioonid C , AUC ja C (keskmine ± standardhälve) olid kobitsistaadi puhul 1,1 ± 0,40 mikrogrammi/ml, 8,3 ± 3,8 mikrogrammi•h/ml ja 0,05 ± 0,13 mikrogrammi/ml, emtritsitabiini puhul 1,9 ± 0,5 mikrogrammi/ml, 13 ± 4,5 mikrogrammi•h/ml ja 0,14 ± 0,25 mikrogrammi/ml. Tenofoviiralafenamiidi keskmised plasma tasakaalukontsentratsioonid C ja AUC olid vastavalt 0,16 ± 0,08 mikrogrammi/ml ja 0,21 ± 0,15 mikrogrammi•h/m. max tau Elvitegraviiri C ja AUC suurenesid võrreldes paastutingimustega väikese kalorsusega eine puhul max vastavalt 22% ja 36% ning suure rasvasisaldusega eine puhul vastavalt 56% ja 91%. Väikese kalorsusega eine kobitsistaadi kontsentratsiooni ei mõjutanud ning ehkki suure rasvasisaldusega eine puhul vähenesid C ja AUC vastavalt 24% ja 18%, ei mõjutanud see kobitsistaadi elvitegraviiri mõju max tugevdavat toimet. Emtritsitabiini kontsentratsiooni ei mõjutanud ei väikese kalorsusega ega suure rasvasisaldusega eined. Paastutingimustega võrreldes ei mõjutanud Genvoya manustamine väikese kalorsusega eine järel (~ 400 kcal, 20% rasva) ega suure rasvasisaldusega eine järel (~ 800 kcal, 50% rasva) tenofoviiralafenamiidi kontsentratsioone kliiniliselt olulisel määral (vastavalt ligikaudu 15% ja 18% suurem AUC väikese kalorsusega või suure rasvasisaldusega eine järel vs paastutingimustes). Jaotumine Elvitegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on 98...99% ning seonduvus ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1...1,6 mikrogrammi/ml. Keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli 1,37. Kobitsistaadi seonduvus inimese plasmavalkudega on 97...98% ning keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli 2. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe ~ 1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma ravimikontsentratsioonide suhe ~ 4,0. In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%. Biotransformatsioon Elvitegraviir metaboliseeritakse kõigepealt oksüdatiivselt CYP3A vahendusel ning glükuroniseeritakse seejärel UGT1A1/3 ensüümide vahendusel. Võimendatud [14C]-elvitegraviiri suukaudse manustamise järel oli elvitegraviir plasmas peamine isotoopühend, moodustades ringlevast

radioaktiivsusest ~ 94%. Aromaatse ja alifaatse hüdroksülatsiooni ja glükuronidatsiooni metaboliite leidub väga väikestes kontsentratsioonides, nende HIV-1 vastane aktiivsus on oluliselt madalam ning need ei panusta elvitegraviiri viirusvastasesse aktiivsusse. Kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A (peamine) ja/või CYP2D6-vahendatud (vähemtähtis) oksüdatsiooni teel ning glükuronidatsiooni ei toimu. Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest.

In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP ensüüme. Pärast [14C]-emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~ 86%) ja väljaheidetega (~ 14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud.

Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo, tenofoviiralafenamiid hüdrolüüsitakse rakkudesiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Inimestel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli pärast Genvoya osana 10 mg tenofoviiralafenamiidi suukaudset manustamist tenofoviirdifosfaadi kontsentratsioon PBMC-des > 4 korda kõrgem ja tenofoviiri kontsentratsioon plasmas > 90% madalam kui E/C/F/TDF osana 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) suukaudsel manustamisel.

In vitro, tenofoviiralafenamiid ei metaboliseeru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 vahendusel. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CP3A4 vahendusel. Koosmanustamine mõõduka tugevusega CYP3A proovindutseerija efaviirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi kontsentratsiooni. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes plasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine

Pärast [14C]-elvitegraviiri/ritonaviiri suukaudset manustamist eritus 94,8% annusest väljaheitega, kooskõlas elvitegraviiri hepatobiliaarse eritumisega; 6,7% manustatud annusest eritus uriiniga. Elvitegraviiri mediaalne lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 12,9 tundi pärast E/C/F/TDF-i manustamist. Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus rooja ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2% annusest. Kobitsistaadi mediaalne lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,5 tundi pärast E/C/F/TDF-i manustamist ning sellega seotud kobitsistaadi kontsentratsioon suurendas elvitegraviiri kontsentratsiooni C umbes 10 korda võrreldes metsikut tüüpi HIV-1-viiruse valgusiduvuse suhtes baas korrigeeritud IC95 väärtusega. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% roojaga. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Intaktse tenofoviiralafenamiidi eritumine neerude kaudu on vähemtähtis metaboolne rada; < 1% annusest eritub uriiniga. Tenofoviiralafenamiid eritub peamiselt pärast tenofoviiriks metaboliseerumist. Tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri mediaalne plasma poolväärtusaeg on vastavalt 0,51 ja 32,37 tundi. Tenofoviir eritub organismist neerude kaudu nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel.

Farmakokineetika erirühmadel Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei ole täheldatud soost ega etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi kontsentratsioonid 24 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes said uuringus GS-US-292-0106 Genvoya’t, sarnanesid ravi varem mittesaanud täiskasvanute kontsentratsioonidele pärast Genvoya manustamist (tabel 5).

Tabel 5. Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud noorukitel ja täiskasvanutel

Noorukid vanuses 12 kuni < 18 aastat, EVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf AUC 23 840,1 8240,8 14 424, 242,8c 275,8 22 797,0 9459,1 11 714,1 206,4 292,6 tau (ng•h/ml) (25,5) (36,1)b 4 (23,9) (57,8) (18,4) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4) C 2229,6 1202,4 2265,0 121,7 14,6 2113,1 1450,3 2056,3 162,2 15,2 max (ng/ml) (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1) C 300,8 25,0 102,4 10,0 287,3 20,6 95,2 10,6 tau N/A N/A (ng/ml) (81,0) (180,0)d (38,9)b (19,6) (61,7) (85,2) (46,7) (28,5) EVG = elvitegraviir; COBI = kobitsistaat; FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (% CV) a n = 24 noorukit b n = 23 noorukit c AUCviimane d n = 15 noorukit e n = 19 täiskasvanut f n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi keskmised kontsentratsioonid lastel vanuses 8 kuni < 12 aastat (> 25 kg; n = 23), kes said uuringus GS-US-292-0106 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Genvoya’t, olid suuremad (20...80%) ravi varem mittesaanud täiskasvanute keskmistest kontsentratsioonidest (tabel 6). Tabel 6. Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika viroloogiliselt supresseeritud lastel (vanus 8 kuni < 12 aastat, > 25 kg) ja täiskasvanutel Lapsed vanuses 8 kuni < 12 aastat, > 25 kg Täiskasvanud EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf AUC 33 813,9 15 890,7 20 629,2 332,9d 440,2 22 797,0 9 459,1 11 714,1 206,4 292,6 tau (ng•h/ml) (57,8)b (51,7)c (18,9)b (44,8) (20,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4) C 3 055,2 2 079,4 3 397,4 313,3 26,1 2 113,1 1 450,3 2 056,3 162,2 15,2 max (ng/ml) (38,7) (46,7) (27,0) (61,2) (20,8) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1) C 370,0 96,0 114,9 15,1 287,3 20,6 95,2 10,6 tau N/A N/A (ng/ml) (118,5) (168,7) (24,1) (24,9) (61,7) (85,2) (46,7) (28,5) EVG = elvitegraviir; COBI = kobitsistaat; FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (% CV). a n = 23 last b n = 22 last c n = 20 last d AUCviimane e n = 19 täiskasvanut f n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut

Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi keskmised kontsentratsioonid lastel vanuses ≥ 2 aastat (≥ 14 kuni < 25 kg; n = 27), kes said uuringus GS-US-292-0106 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Genvoya’t, olid üldiselt suuremad (vähem kui 2 korda) kui 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Genvoya annust saanud täiskasvanute keskmised kontsentratsioonid (tabel 7). Tabel 7: Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiri ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika viroloogiliselt supresseeritud lastel (vanus ≥ 2 kuni ≥ 14 aastat, < 25 kg) ja täiskasvanutel

EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGg COBIg FTCg TAFh TFVh AUC 33 245,6 14 485,2 19 468,1 327,8f 334,9 22 797,0 9459,1 11 714,1 206,4 292,6 tau (ng•h/ml) (46,6)b (49,5)d (28,9) (59,5) (22,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4) C 3297,2 1525,5 3007,4 286,6 19,6 2113,1 1450,3 2056,3 162,2 15,2 max (ng/ml) (52,2) (51,7) (37,8) (72,2) (24,1) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1) C 277,5 23,0 82,5 11,4 287,3 20,6 95,2 10,6 tau N/A N/A (ng/ml) (80,5)c (100,2)e (32,1) (23,2) (61,7) (85,2) (46,7) (28,5) EVG = elvitegraviir; COBI = kobitsistaat; FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (% CV). a n = 27 last b n = 24 last c n = 22 last d n = 21 last e n = 18 last f AUCviimane g n = 19 täiskasvanut h n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut Neerufunktsiooni kahjustus Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min, kuid < 30 ml/min) patsientide võrdluses vastavalt kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri või tenofoviiralafenamiidi I faasi uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri, kobitsistaadi, tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Ainult emtritsitabiiniga läbi viidud eraldi I faasi uuringus oli keskmine süsteemne emtritsitabiini plasmakontsentratsioon kõrgem raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (11,8 µg•h/ml). Genvoya ohutust raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) ei ole tõestatud. Emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioonid kroonilist hemodialüüsi saaval lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline kreatiniini kliirens < 15 ml/min) 12 patsiendil, kes kasutasid uuringus GS-US-292-1825 Genvoya’t, olid oluliselt kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega kliiniliselt olulisi erinevusi elvitegraviiri, kobitsistaadi või tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei täheldatud. Genvoya’t kasutavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 4.8). Elvitegraviiri, kobitsistaati, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi kasutanud lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline kreatiniini kliirens < 15 ml/min) patsientide kohta, kes krooniliselt hemodialüüsi ei saanud, farmakokineetilised andmed puuduvad. Elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi ohutus neil patsientidel ei ole tõestatud.

Maksafunktsiooni kahjustus Nii elvitegraviir kui kobitsistaat metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksas. Teostati uuring kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri farmakokineetika uurimiseks mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) HIV-1 infektsioonita patsientidel. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide ja normaalse maksafunktsiooniga isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikas. Raske maksafunktsiooni kahjustuse (Child-Pugh klass C) mõju elvitegraviiri või kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud. Emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud.

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi või selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetika kliiniliselt olulisi muutusi. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonid vereplasmas kokku väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Valkudega seonduvuse suhtes korrigeerituna on seondumata (vaba) tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid raske maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooni korral sarnased.

Samaaegne B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel ei ole emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist (n = 24) pärinevad piiratud andmed näitasid, et samaegne B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon ei oma võimendatud elvitegraviiri kontsentratsioonile kliiniliselt olulist toimet.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Prospektiivse uuringu (IMPAACT P1026s) põhjal avaldatud tulemused näitasid, et rasedusaegne ravi kobitsistaati ja elvitegraviiri sisaldavate raviskeemidega toob kaasa madalamad elvitegraviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid (tabel 8).

Tabel 8. Muutused farmakokineetilistes parameetrites uuringu IMPAACT P1026s järgi, mille käigus uuriti elvitegraviiri ja kobitsistaadi mõju naistele, kes said raseduse teisel ja kolmandal trimestril kobitsistaati ja elvitegraviiri sisaldavaid raviskeeme võrdluses kõrvutatud sünnitusjärgsete andmetega

Võrdlus kõrvutatud Keskmise % muutus elvitegraviiri Keskmise % muutus kobitsistaadi sünnitusjärgsete farmakokineetilistes parameetritesa farmakokineetilistes parameetritesa andmetega, n AUC C C AUC C C 2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b 3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b 2T = teine trimester; 3T = kolmas trimester; PP = sünnitusjärgne a kõrvutatud võrdlused b P < 0,10 võrreldes sünnitusjärgse ajaga

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Elvitegraviir andis kuni 2000 mg/kg annuste puhul nii in vitro bakteriaalses mutageensustestis (Ames’i test) kui in vitro roti mikrotuumade uuringus negatiivse tulemuse. In vitro kromosoomaberratsioonide testis andis elvitegraviir metaboolsel aktiveerimisel negatiivse tulemuse; aktiveerimiseta oli tulemus ebaselge.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud kobitsistaadi mutageensust ega klastogeensust. Ex vivo uuringutes küülikutel ja in vivo uuringutes koertel täheldati, et inimese soovitatavast 150 mg päevaannusest vähemalt 11 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni andvate annuste puhul on kobitsistaadil nõrk QT-intervalli pikendamise potentsiaal, mis võib PR-intervalli veidi pikendada ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni. 35 tervet uuritavat inimest hõlmanud kliinilises uuringus tehti ehhokardiogrammid enne kuuri alustamist ja pärast vähemalt 15 päeva väldanud igapäevaste ühekordsete 150 mg kobitsistaadi annustega kuuri; ehhokardiogrammide võrdlemisel ei täheldatud vasaku vatsakese funktsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Rottide ja küülikutega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toimet paaritumisele, viljakusele, rasedusele ega loote parameetritele. Rottidel täheldati siiski sagedasemat implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ja väiksemaid lootekaale, mis olid seotud ema kehakaalu kiire langusega (125 mg/kg/päevas).

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Hiirtel ja rottidel on nii elvitegraviiri, kobitsistaadi kui ka emtritsitabiini kasutamisel täheldatud vähest kartsinogeenset potentsiaali.

Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Genvoya manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 4 ja 17 korda suuremad kui eeldatavad Genvoya manustamisjärgsed kontsentratsioonid.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiili kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri-postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiiliga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse konventsionaalsed uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

laktoosmonohüdraat mikrokristalliline tselluloos (E460) naatriumkroskarmelloos hüdroksüpropüültselluloos (E463) ränidioksiid (E551) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate polüvinüülalkohol (E1203) titaandioksiid (E171) polüetüleenglükool (E1521) talk (E553b) kollane raudoksiid (E172) indigokarmiini alumiiniumlakk (E132) (ainult Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletid) must raudoksiid (E172) (ainult Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla keermekorgiga, suletud alumiiniumfooliumist kattega ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pudel sisaldab desikanti (silikageel) ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1061/001 EU/1/15/1061/002 EU/1/15/1061/003 EU/1/15/1061/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ιirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg elvitegraviiri, 150 mg kobitsistaati, 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 10 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 30 tabletti

90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1061/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1061/002 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number} [Ainult välispakendil]

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg õhukese polümeerikattega tabletid elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg elvitegraviiri, 90 mg kobitsistaati, 120 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 6 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 30 tabletti

90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1061/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1061/004 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg [Ainult välispakendil]

19. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

20. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number} [Ainult välispakendil]