RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gentamicin Basi 40 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 66,67 mg gentamitsiinsulfaati, mis vastab 40 mg gentamitsiinile.

INN. Gentamicinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Metüülparahüdroksübensoaat: 1,8 mg/ml Propüülparahüdroksübensoaat: 0,2 mg/ml Naatriummetabisulfit (E223): 3,2 mg/ml Naatrium (naatriummetabisulfiti ja dinaatriumedetaadina): 0,786 mg/ml

Abiainete täieliku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Lahuse pH on vahemikus 3,0…5,5 Osmolaalsus: 146...178 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastele alates sünnist, kui vähem toksilised antimikroobsed ained ei ole efektiivsed (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Nendel tingimustel on gentamitsiin näidustatud tundlike mikroorganismide põhjustatud järgmiste infektsioonide raviks:

• kuseteede tüsistunud infektsioon, sh äge püelonefriit;
• kõhuõõne tüsistunud infektsioon;
• haiglatekkene pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia;
• bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosiga patsientidel
• infektsioosne endokardiit;
• naha ja pehmete kudede infektsioonid, sh põletushaavade infektsioonid;
• bakterieemia ravi, mis on põhjustatud või kahtlustatakse eespool loetletud infektsioone.

Gentamitsiini võib manustada operatsioonieelselt operatsioonikoha infektsioonide ennetamiseks.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annus sõltub kliinilisest raskusastmest, ravitingimustest, patsiendi neerufunktsioonist ja infektsiooni liigist.

Annus määratakse patsiendi kehakaalu alusel. Annustamisrežiimid on intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel identsed. Ravi ajal tuleb tagada patsiendi piisav hüdreeritus.

Täiskasvanud

Ravi Gentamitsiini kasutatakse üldjuhul kombineeritud antibiootikumravi alguses maksimaalselt 7 päeva jooksul, ravi katkestatakse tavaliselt 48...72 tunni pärast (st kui on saadud antimikroobse tundlikkuse tulemused).

Eelistatud manustamisviis on ühekordne ööpäevane annus, st kogu ööpäevane annus manustatakse ühe süstena ööpäevas (vt lõik 4.4).

Teatud juhtudel võib ööpäevase annuse jagada kaheks süsteks ööpäevas. Ametlike soovituste kohaselt on annus vahemikus 3...6 mg/kg/ööpäevas, kusjuures maksimaalset annust 6 mg/kg/ööpäevas soovitatakse eelkõige ravi alguses raskete infektsioonide korral ja/või juhtudel, kus on infektsioonioht bakteritüve tõttu, mille tundlikkus gentamitsiini suhtes on vähenenud ja mille minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon on suurenenud.

Profülaktika Enne operatsiooni tuleb manustada ühekordne annus 5 mg/kg.

Lapsed

Ravi Normaalse neerufunktsiooniga lastel ja noorukitel on soovitatav ööpäevane annus 3...6 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, manustatuna ühe (eelistatavalt) kuni kahe ühekordse annusena.

Imikute ööpäevane annus pärast esimest elukuud on 4,5...7,5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas ühe (soovitavalt) kuni kahe üksikannusena.

Vastsündinute ja enneaegsete imikute (vanuses 0...4 nädalat) ööpäevane annus on 4...7 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Pikema poolväärtusaja tõttu manustatakse vastsündinutele vajalik ööpäevane annus ühe annusena.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata ravimi valmistamisele (lahjendamisele) ja manustatavale kogusele. Iga viga, olgu see kuitahes väike, võib oluliselt mõjutada saadavaid seerumikontsentratsioone. Neerufunktsiooni häirega lastele ei ole annuse soovitust.

Profülaktika Enne operatsiooni tuleb manustada ühekordne annus 2,5 mg/kg.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerukahjustuse korral tuleb soovitatavat ööpäevast annust vähendada ja kohandada vastavalt neerufunktsioonile.

Neerufunktsiooni häirega patsiente tuleb jälgida, et kohandada ravimikontsentratsiooni plasmas, kas annust vähendades või manustamisintervalli pikendades (vt lõik 4.4).

Annuse vähendamine ja manustamisintervalli pikendamine on võrdselt sobivad lahendused. Siiski tuleb meeles pidada, et allpool kirjeldatud viisil määratud annused on vaid ligikaudsed ning et sama annus võib põhjustada erinevate patsientide organismis erinevaid kontsentratsioone. Seetõttu tuleb kindlaks määrata gentamitsiini kontsentratsioon seerumis kõnealustel patsientidel, et seejärel annust vastavalt kohandada.

1) Annustamisintervalli pikendamine tavalise annuse korral

Kuna gentamitsiini kliirens on otseselt proportsionaalne kreatiniini kliirensiga, võib kasutada järgmist ligikaudset valemit:

Tavaline annustamisintervall × (tavaline kreatiniini kliirens/patsiendi kreatiniini kliirens) = järgnev annustamisintervall.

Võttes aluseks normaalse kreatiniini kliirensi 100 ml/min ja patsiendi kreatiniini kliirensi 30 ml/min, on manustamisintervall püsiva annuse korral 26 tundi (8 × 100/30 [h]).

Tavaline annus (80 mg) pikendatud annustamisintervalliga

Uurea sisaldus Kreatiniini kliirens Annus ja veres (mg/100 ml) (ml/min) manustamisintervall < 40 > 72 80 mg* iga 8 tunni järel 40...100 30...72 80 mg* iga 12 tunni järel 100...200 12...30 80 mg* iga 24 tunni järel > 200 6...12 80 mg* iga 48 tunni järel *Kui patsiendi kehakaal on < 60 kg, tuleb annust vähendada 60 mg-ni.

2) Annuse vähendamine tavapärase annustamisintervalli puhul

Pärast tavapärast algannust võib tavalise soovitatava annuse jagamist seerumi kreatiniinisisaldusega kasutada ligikaudse juhisena vähendatud annuse arvutamiseks, mida tuleb manustada iga 8 tunni järel.

Seega võib pärast 60 mg algannust (1 mg/kg; 60:2) 60 kg kaaluvale patsiendile, kelle seerumi kreatiniini on 2,0 mg/100 ml, manustada 30 mg iga 8 tunni järel. Alternatiivina võib pärast tavapärast algannust järgmisi annuseid iga 8 tunni järel arvutada järgmise valemi abil:

normaalannus × patsiendi kreatiniini kliirens / normaalne kreatiniini kliirens (100 ml/min) = järgnev annus.

Vähendatud annus tavalise annustamisintervalliga (iga 8 tunni järel)

Seerumi kreatiniin (mg/100 ml) < 1,0 > 100 100 1,1...1,3 70...100 80 1,4...1,6 55...70 65 1,7...1,9 45...55 55 2,0...2,2 40...45 50 2,3...2,5 35...40 40 2,6...3,0 30...35 35 3,1...3,5 25...30 30 3,6...4,0 20...25 25 4,1...5,1 15...20 20 5,2...6,6 10...15 15 6,7...8,0 < 10 10 Eelkõige eakatel patsientidel ja patsientidel, kelle seerumi kreatiniinikontsentratsioon kõigub, nagu on täheldatud rasketel infektsioonidel (nt sepsis), tuleb eelistada kreatiniini kliirensit. Tuleb rõhutada, et neerufunktsioon võib gentamitsiiniga ravi ajal muutuda. Annustamine hemodialüüsil olevatel patsientidel Gentamitsiin on dialüüsitav. 4...5-tunnise hemodialüüsi korral tuleb arvestada kontsentratsiooni vähenemisega 50...60% ning 8...12-tunnise hemodialüüsi korral kontsentratsiooni vähenemisega

70...80%. Annust tuleb pärast igat dialüüsi individuaalselt kohandada, lähtudes sel hetkel mõõdetud gentamitsiini seerumikontsentratsioonist. Tavaline soovitatav annus pärast dialüüsi on 1...1,7 mg/kg kehakaalu kohta.

Eakad On tõendeid, et eakad patsiendid võivad olla aminoglükosiidide toksilisuse suhtes tundlikumad, olgu see siis tingitud varasemast kuulmis- või tasakaaluhäirest või piiripealsest neerufunktsiooni häirest. Seetõttu tuleb ravi hoolikalt jälgida, sageli määrates gentamitsiini seerumikontsentratsiooni, hinnates neerufunktsiooni ja jälgides ototoksilisuse märke. Neerukahjustuse korral tuleb soovitatavat ööpäevast annust vähendada ja kohandada vastavalt neerufunktsioonile.

Rasvunud patsiendid Annus mg/kg tuleb arvutada vastavalt korrigeeritud kehakaalule: Korrigeeritud kehakaal = ideaalkaal1 + 0,43 × ülekaal (ülekaal = kogukaal – ideaalkaal)

1 Lorentzi valem (ideaalkaal väljendatuna kg-des): Naised = (pikkus (cm) – 100) – ([pikkus (cm) – 150] / 2) Mehed = (pikkus (cm) – 100) – ([pikkus (cm) – 150] / 4) Selle valemi kasutamise tingimused:

• vanus üle 18 aasta;
• pikkus vahemikus 140...220 cm.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Jälgimine Soovitatav on jälgida gentamitsiini kontsentratsiooni seerumis, eriti eakatel, vastsündinutel ja neerufunktsiooni häirega patsientidel. Gentamitsiini ei tohi määrata, kui seerumikontsentratsiooni ei ole võimalik jälgida.

Gentamitsiini terapeutilise kontsentratsiooni jälgimise kohta puuduvad üldtunnustatud juhised. Juhul kui kohalikud juhised seire ja annuse kohandamise kohta on olemas, tuleb neid järgida.

Soovitatav on jälgida kontsentratsiooni enne annuse manustamist („minimaalne kontsentratsioon”), et tagada õige annustevaheline intervall. Minimaalset kontsentratsiooni mõõdetakse annustamisintervalli lõpus ning see ei tohi ületada 1 mg/l ühekordse ööpäevase annuse puhul ega 2 mg/l mitmekordse ööpäevase annuse puhul. Nendest väärtustest kõrgemad kontsentratsioonid viitavad vajadusele pikendada annustevahelist intervalli, mitte annust vähendada. Soovitatav on jälgida kontsentratsiooni pärast annuse manustamist („tippkontsentratsioon”), et kontrollida annuse piisavust või tagada, et see ei ole liiga suur ega põhjusta tõenäoliselt toksilisust. Tippkontsentratsiooni tuleb mõõta üks tund pärast intravenoosse või intramuskulaarse boolusannuse manustamist või 30 minutit pärast infusiooni lõppu. Plasmakontsentratsioon < 4 mg/l näitab, et annus on tõenäoliselt ebapiisav ja tuleb kaaluda annuse suurendamist.

Iga annuse muutmist tuleb uuesti hinnata, võttes arvesse kontsentratsioone enne ja pärast annuse manustamist, et kinnitada uue annuse piisavust ja annuste vaheaja sobivust.

Manustamisviis Intravenoosne või intramuskulaarne.

Süstelahust võib manustada otse veeni ilma eelneva lahjendamiseta ning manustada aeglaselt (3...5 min). Teise võimalusena tuleb manustatav gentamitsiini kogus lahjendada kuni 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega ning lahust tuleb infundeerida mitte kauem kui 20 minuti jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus või tõsised toksilised reaktsioonid toimeaine, teiste aminoglükosiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine koos neurotoksiliste või nefrotoksiliste antibiootikumidega Tuleb vältida samaaegset ja/või järjestikust süsteemset või paikset ravi teiste potentsiaalselt neuro- ja/või nefrotoksiliste ravimitega.

Aminoglükosiidide manustamise järel on teatatud neuromuskulaarsest blokaadist ja hingamisparaalüüsist patsientidel, kes said anesteesia ajal mittedepolariseerivaid lihasrelaksante. Neid patsiente tuleb samuti väga hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Ototoksilisus Võimalik on vestibulokohleaarnärvi (kaheksas kraniaalnärv) kahjustus, mis mõjutab tasakaalu ja kuulmist. Vestibulaarne kahjustus on kõige sagedasem ototoksiline reaktsioon. Kuulmislangus avaldub esialgu kõrgete sageduste kuulmisteravuse vähenemisena ja on tavaliselt pöördumatu. Ototoksilisuse sümptomid on pearinglus, helin/vilistamine (tinnitus), vertigo ja harvemini kuulmislangus (vt lõik 4.8).

Ototoksilisuse risk on suurenenud patsientidel, kellel esinevad mitokondriaalse DNA mutatsioonid (eriti nukleotiidi 1555 asendamine A-st G-ks 12S rRNA geenis), isegi kui aminoglükosiidide seerumikontsentratsioonid jäävad ravi ajal soovitatud vahemikku. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Patsientidel, kelle emaliinis on olnud asjaomaseid mutatsioone või aminoglükosiididest tingitud kurtust, tuleb kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid või geneetiliste uuringute tegemist enne ravimi manustamist.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes saavad perioodilist hemodialüüsi või kroonilist peritoneaaldialüüsi, avaldub toksilisus peamiselt kuulmiskahjustusena, kuna neerud ei tööta enam.

Sekundaarsed infektsioonid Gentamitsiiniga ravi võib põhjustada ravimresistentsete mikroorganismide ülemäärast kasvu. Sellisel juhul tuleb alustada asjakohast ravi. Antibiootikumidega seotud kõhulahtisus ja pseudomembranoosne koliit Gentamitsiini kombinatsioonis teiste antibiootikumidega on täheldatud kõhulahtisust ja pseudomembranoosset koliiti. Neid diagnoose tuleb kaaluda igal patsiendil, kellel tekib kõhulahtisus ravi ajal või vahetult pärast ravi. Gentamitsiini manustamine tuleb katkestada, kui patsiendil tekib ravi ajal raske kõhulahtisus ja/või verine kõhulahtisus, ning tuleb alustada asjakohast ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi manustada (vt lõik 4.8).

Lihasnõrkus Kuna gentamitsiin võib põhjustada neuromuskulaarse ülekande blokaadi, tuleb erilist tähelepanu pöörata patsientidele, kellel on eelnevalt diagnoositud neuromuskulaarne haigus (nt Parkinsoni tõbi või myasthenia gravis). Selliseid patsiente tuleb alati hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Ühekordne ööpäevane annus Ühekordne ööpäevane annus optimeerib farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi parameetreid (vt lõik 5.1), soodustab kudedesse imendumist, on kliiniliselt vähemalt sama efektiivne kui mitmeks ööpäevaseks süstiks jagatud annus, põhjustab neerude ja kuulmise toksilisust, mis on võrreldav või isegi väiksem kui teiste manustamisviiside puhul, ning vähendab resistentsete mutatsioonide tekkimise riski.

Neerukahjustus

Ägeda või kroonilise eelneva neerukahjustuse korral tohib aminoglükosiide kasutada ainult siis, kui see on hädavajalik. Tuleb kaaluda kõiki võimalikke neerutoksilisi alternatiive. Neerufunktsiooni häirega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Neerukahjustuse kliinilised tunnused on proteinuuria, silinderuuria, hematuuria, oliguuria, kreatiniini ja uurea kontsentratsiooni tõus veres. Üksikjuhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Lapsed Kättesaadavate andmete kohaselt on neeru- ja kuulmiskahjustused vastsündinutel ja lastel haruldased.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel võib esineda neerufunktsiooni häireid, mis ei ilmne rutiinsetes analüüsides, nagu uurea lämmastik veres ja seerumi kreatiniin. Kreatiniini kliirensi määramine on praktilisem. Neerufunktsiooni kontrollimine on nendel patsientidel eriti oluline.

Raske põletusega patsiendid Rasket põletust põdenud patsiente tuleb muutunud farmakokineetika tõttu jälgida eriti hoolikalt.

Gentamicin Basi sisaldab naatriummetabisulfitit, mis on sulfit, mis võib teatavatel vastuvõtlikel isikutel põhjustada allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi sümptomeid ja eluohtlikke või kergemaid astmahooge. Sulfitite suhtes on astmaga patsiendid tavaliselt vastuvõtlikumad.

Gentamicin Basi sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati, mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilis-tüüpi) ning harvadel juhtudel bronhospasmi.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses (ampull), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nagu teiste aminoglükosiidide puhul, tuleb vältida teiste potentsiaalselt neurotoksiliste ja/või nefrotoksiliste ravimite samaaegset ja/või järjestikust süsteemset või paikset kasutamist. Gentamicin Basi samaaegne kasutamine teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega suurendab nefrotoksilisuse riski. Nende ravimite hulka kuuluvad aminoglükosiidid, vankomütsiin, polümüksiin B, kolistiin, plaatinaühendid, metotreksaat suurtes annustes, „ifosfamiid-pentamidiin”, foskarneet, mõned viirusevastased ravimid (atsikloviir, gantsikloviir, adefoviir, tsidofoviir, tenofoviir), amfoteritsiin B, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takrolimus, ning joodi sisaldav kontrastaine. Kui sellise kombinatsiooni kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida asjakohaste laboratoorsete uuringutega. Tuleb vältida ka gentamitsiini samaaegset kasutamist tugevate diureetikumidega, nagu etakrüünhape või furosemiid, kuna need diureetikumid võivad iseseisvalt põhjustada ototoksilisust. Samuti võivad diureetikumid intravenoosse manustamise korral suurendada aminoglükosiidide toksilisust, muutes antibiootikumide kontsentratsiooni seerumis ja kudedes (vt lõik 4.4).

Aminoglükosiidide ja mõnede tsefalosporiinide samaaegse manustamise järel on täheldatud nefrotoksilisuse suurenemist (vt lõik 4.4).

Kassidel, keda on ravitud gentamitsiini suurte annustega (40 mg/kg), on teatatud neuromuskulaarse blokaadi ja hingamisparaalüüsi juhtudest. Kui gentamitsiini manustatakse patsientidele, keda ravitakse neuromuskulaarsete blokaatoritega (nt suktsinüülkoliin, tubokurariin või dekametoniin), anesteetikumidega või tsitraatidega antikoaguleeritud vere massiivse vereülekandega, tuleb arvestada nende nähtude esinemise võimalusega ka inimestel. Blokaadi korral võib kaltsiumsoolade manustamine seda nähtust pöörata.

Aminoglükosiidi ja beetalaktaam-tüüpi antibiootikumide (penitsilliinid või tsefalosporiinid) in vitro segamine võib põhjustada märkimisväärset vastastikust inaktiveerimist. Neerupuudulikkusega

patsientidel ja mõnel normaalse neerufunktsiooniga patsiendil on täheldatud seerumi poolväärtusaega või aminoglükosiidi seerumikontsentratsiooni vähenemist isegi juhtudel, kus aminoglükosiidi ja penitsilliini tüüpi ravimit manustati eraldi erinevate manustamisviiside kaudu. Gentamitsiini seerumi poolväärtusaega on täheldatud lühemalt raske neerupuudulikkusega patsientidel, keda raviti nii karbenitsilliini kui ka gentamitsiiniga. Üldiselt on see aminoglükosiidide inaktiveerumine kliiniliselt oluline vaid raske neerupuudulikkusega patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Gentamitsiini kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad piisavad andmed. Loomkatsed on näidanud, et gentamitsiinil on reproduktiivtoksiline toime (vt lõik 5.3).

Gentamitsiin läbib platsenta. Kuna on olemas võimalik risk loote sisekõrva ja neerude kahjustumiseks, ei tohi gentamitsiini raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui on eluohtlik näidustus ja teisi ravivõimalusi ei ole.

Kui raseduse ajal on toimunud kokkupuude gentamitsiiniga, on soovitatav jälgida vastsündinu kuulmist ja neerufunktsiooni.

Imetamine Gentamitsiin eritub rinnapiima väga väikeses koguses. Kuna aminoglükosiidid võivad imetatavatel lastel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb kaaluda imetamise või ravi katkestamist, võttes arvesse ravimi tähtsust emale. Imetataval imikul võivad tekkida kõhulahtisus ja limaskestade seeneinfektsioon, mistõttu võib olla vaja imetamine katkestada. Tuleb arvestada ülitundlikkuse tekkimise võimalusega.

Fertiilsus Gentamitsiini mõju inimese viljakusele ei ole uuritud. Loomkatsetes on dokumenteeritud gentamitsiini kahjulik mõju meeste viljakusele (vt lõik 5.3). Meestele tuleb soovitada, et nad ravi ajal ei tohi last eostada ning peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu. Enne ravi alustamist tuleb meestel soovitada pöörduda nõu saamiseks sperma säilitamise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sõidukijuhtimise ja masinate kasutamise võimele avaldatava mõju kohta ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna see ravi võib põhjustada tasakaaluhäireid, tuleb autojuhte ja masinate operaatoreid hoiatada selle võimaliku ohu eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Teatavatel tingimustel avaldab gentamitsiin ototoksilist ja/või nefrotoksilist toimet. Gentamitsiiniga ravitud patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni häireid, mis on tavaliselt ravimi ärajätmisel pöörduvad. Enamikul juhtudel on nefrotoksilisus seotud liiga suure annuse või pikaajalise raviga, varasemate neeruhäiretega või teiste ainetega, millel on teatatud nefrotoksiline toime.

Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mis võivad olla raviga seotud, organsüsteemi ning absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik hinnata)

Kõrvaltoimete tabel

Organ- Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi ≥ 1/100 ≥ 1/1000 ≥ 1/10 000 < 1/10 000 (ei saa klass kuni < kuni < kuni < 1/1000 hinnata 1/10 1/100 olemas- Infektsiooni Superinfektsioon d ja (põhjustatud infestatsioon gentamitsiiniresisten id tsetest bakteritest), Vere ja Düskraasia Trombotsütopeenia, lümfisüstee retikulotsütopeenia, mi häired leukopeenia, Immuun- Erineva süsteemi raskusastmega häired ülitundlikkusreaktsio Ainevahetus Hüpokaleemia, Hüpofosfateemia

• ja toitumis- hüpokaltsemia,

häired hüpomagneseeem Psühhiaatrili Segasus, sed hallutsinatsioonid, häired depressioon Närvisüstee Polüneuropaatiad Entsefalopaatia, Letargia mi , perifeerne krambid, häired paresteesia neuromuskulaarne Silma Nägemishäired kahjustused

Organ- Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi ≥ 1/100 ≥ 1/1000 ≥ 1/10 000 < 1/10 000 (ei saa klass kuni < kuni < kuni < 1/1000 hinnata 1/10 1/100 olemas- Kõrva ja Vestibulaarsed Pöördumatu labürindi kahjustused, kuulmislang kahjustused kuulmislangus, us, kurtus Vaskulaarse Hüpotensioon, d hüpertensioon häired Seedetrakti Oksendamine, häired iiveldus, Maksa ja Aspartaataminotr sapiteede ansferaasi häired (ASAT) taseme Naha ja Allergiline Naha punetus Toksiline nahaaluse nahalööve epidermaalne koe nekrolüüs2 , Lyelli kahjustused sündroom2 , Lihaste, Lihasevalu Lihaste atoonia luustiku ja (müalgia) sidekoe kahjustused Neerude ja Neerufunktsio Vere Äge kuseteede oni häire2 jääklämmastiku neerupuudulikkus, häired tõus (pöörduv) hüperfosfatuuria,

Organ- Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi ≥ 1/100 ≥ 1/1000 ≥ 1/10 000 < 1/10 000 (ei saa klass kuni < kuni < kuni < 1/1000 hinnata 1/10 1/100 olemas- Üldised Kehatemperatuur Valu süstimiskohas häired ja i tõus manustamis koha reaktsioonid 1 Üldjuhul on nendel juhtudel kaasatud ka teised antibiootikumid. 2 Võivad esineda ülitundlikkusreaktsioonidena Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Gentamitsiinil on kitsas terapeutiline vahemik. Ravimi kogunemise korral (nt neerufunktsiooni häirete tõttu) võivad tekkida neerukahjustused ja vestibulokohleaarnärvi kahjustused.

Ravi üleannustamise korral Lõpetada ravimi manustamine. Spetsiifilist vastumürki ei ole. Gentamitsiini saab verest eemaldada hemodialüüsi abil (peritoneaaldialüüsi korral on eritumine aeglasem ja katkendlikum).

Neuromuskulaarse blokaadi ravi Neuromuskulaarse blokaadi korral (mida tavaliselt põhjustavad ravimite koostoimed, vt lõik 4.5) on soovitatav manustada kaltsiumkloriidi ja vajaduse korral teha kunstlikku hingamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: infektsioonivastased ained süsteemseks kasutamiseks, antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, aminoglükosiidid, teised aminoglükosiidid, ATC-kood: J01GB03

Gentamitsiin on aminoglükosiidantibiootikum, mida toodetakse aktinobakteri Micromonospora purpurea fermentatsiooni teel. Gentamitsiin on kompleksne antibiootikum, mis koosneb kolmest komponendist – gentamitsiin C1, gentamitsiin C1a ja gentamitsiin C2 sulfaadisoolana. Komponentide osakaal on järgmine: C1 – 25...50%; C1a – 15...40% ja C2 – 20...50%. Gentamicin Basi süstelahuses kasutatava gentamitsiinsulfaadi toimeaine sisaldus on vähemalt 590 mikrogrammi gentamitsiini 1 mg gentamitsiinsulfaadi kohta selle veevabas vormis. Toimemehhanism Gentamitsiini toimemehhanism põhineb bakterite ribosoomides toimuva valkude biosünteesi häirimisel, mis tuleneb rRNA-ga toimuva interaktsiooni ja sellele järgneva transleerimise pärssimise tagajärjel. Selle tulemuseks on bakteritsiidne toime. Ravim on bakteritsiidne ning selle antibakteriaalne toime on tugevam kui streptomütsiinil, neomütsiinil või kanamütsiinil.

Üldiselt on gentamitsiin aktiivne paljude aeroobsete gram-negatiivsete bakterite ja mõnede aeroobsete gram-positiivsete bakterite suhtes. Gentamitsiin ei mõju seentele, viirustele ega enamikule anaeroobsetele bakteritele.

Farmakokineetika/farmakodünaamika-suhe Ravimi efektiivsus sõltub suures osas patogeeni maksimaalse seerumikontsentratsiooni (Cmax) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) suhtest.

Resistentsuse mehhanism Resistentsus gentamitsiini suhtes võib põhineda järgmistel mehhanismidel:

• Ensümaatiline inaktiveerimine: aminoglükosiidimolekulide ensümaatilised modifikatsioonid on

kõige levinum resistentsusmehhanism. Selle eest vastutavad atsetüültransferaasid, fosfotransferaasid või nukleotidüültransferaasid, mis on enamasti plasmiidide poolt kodeeritud.

• Vähendatud penetratsioon ja aktiivne väljavool: neid resistentsusmehhanisme esineb peamiselt

Pseudomonas aeruginosa puhul.

• Sihtmärgi struktuuri muutus: resistentsuse põhjuseks on muutused ribosoomides. Need tekivad kas

mutatsiooni või metüültransferaaside moodustumise tagajärjel.

Gentamitsiinil on suures osas ristreisistentsus teiste aminoglükosiidantibiootikumide suhtes.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on gentamitsiini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.

Omandatud resistentsuse levimus võib eri liikide puhul varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul. Seetõttu on vaja kohalikku teavet resistentsuse olukorra kohta, eriti raske infektsioonide adekvaatseks raviks. Kui kohaliku resistentsuse olukorra põhjal on gentamitsiini efektiivsus kaheldav, tuleb küsida asjatundlikku ravialast nõu. Eriti raske infektsiooni või ravi ebaõnnestumise korral tuleb teha mikrobioloogiline diagnoosimine, mille käigus tuvastatakse patogeen ja selle tundlikkus gentamitsiini suhtes.

Tavaliselt tundlikud liigid Gram-positiivsed aeroobid Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, metitsilliinile tundlik

Gram-negatiivsed aeroobid Campylobacter coli Campylobacter jejuni Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Francisella tularensis Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Salmonella enterica subsp. enterica Serratia marcescens Yersinia enterocolitica Yersinia pseudotuberculosis Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleemiks Gram-positiivsed aeroobid

Staphylococcus aureus, metitsilliiniresistentne Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Gram-negatiivsed aeroobid Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Loomulikult resistentsed organismid Gram-positiivsed aeroobid Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus spp.

Gram-negatiivsed aeroobid Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobid Bacteroides spp. Clostridioides difficile

Muud Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nagu kõik aminoglükosiidid, imendub gentamitsiin suukaudsel manustamisel terve soolestiku limaskesta kaudu väga vähe. Seetõttu manustatakse ravimit parenteraalselt.

Kõrgemad tipp- ja madalamad miinimumkontsentratsioonid esinevad siis, kui ööpäevane koguannus manustatakse ühe ööpäevase infusioonina. Kui gentamitsiini manustati intravenoosse lühikese 30- minutilise infusioonina annuses 4 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas kolmes jaotatud annuses, olid täiskasvanud patsientidel mõõdetud gentamitsiini tipp- ja miinimumkontsentratsioonid vastavalt 4,7 μg/ml ja 1,0 μg/ml. Sama ööpäevase annuse manustamisel üks kord ööpäevas mõõdeti tipp- ja miinimumkontsentratsioonideks 9,5 μg/ml ja 0,4 μg/ml. Teraapilised seerumikontsentratsioonid jäävad üldjuhul vahemikku 2...8 μg/ml. Teraapilised seerumi maksimumkontsentratsioonid on vahemikus 5...10 μg/ml mitmekordse päevase manustamise korral ja 20...30 μg/ml ühekordse päevase manustamise korral. Tavalise manustamisviisi korral, st mitme annusena päevas, ei tohi seerumi maksimumkontsentratsioon ületada 10...12 μg/ml. Enne järgmise annuse manustamist peaks seerumikontsentratsioon tavapärase, mitu korda päevas manustamise korral olema langenud alla 2 μg/ml.

Jaotumine Gentamitsiini jaotusruumala on ligikaudu võrdne ekstratsellulaarse vee mahuga. Vastsündinutel moodustab vesi 70...75% kehakaalust, täiskasvanutel aga 50...55%.

Rakuvälise vee kamber on suurem (40% kehakaalust, võrreldes täiskasvanute 25% kehakaaluga). Seetõttu mõjutab see gentamitsiini jaotusruumala kehakaalu kilogrammi kohta ning see väheneb vanuse kasvades enneaegse vastsündinu 0,5...0,7 l/kg-lt nooruki 0,25 l/kg-ni. Suurem jaotusruumala kehakaalu kilogrammi kohta tähendab, et piisava maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks veres tuleb manustada suurem annus kehakaalu kilogrammi kohta.

Gentamitsiini jaotumine üksikutesse organitesse põhjustab erinevaid kontsentratsioone kudedes; kõrgeimad kontsentratsioonid esinevad neerukoes. Madalamad kontsentratsioonid esinevad maksas ja sapipõies, kopsudes ja põrnas.

Gentamitsiin läbib platsenta; loote kontsentratsioonid võivad moodustada 30% ema plasmakontsentratsioonidest. Gentamitsiini eritub väikestes kogustes rinnapiima (siin esineb 1/3 kontsentratsioonist, nagu ka ema plasmas).

Gentamitsiini korduva süstimise järel mõõdetakse sünoviaal-, pleura-, perikardiaal- ja peritoneaalvedelikus ligikaudu 50% plasmas saavutatud kontsentratsioonist. Gentamitsiini tungimine tserebrospinaalvedelikku on põletikuvabades ajukelmetes nõrk. Põletikulistes ajukelmetes ulatuvad kontsentratsioonid kuni 30%ni plasmas mõõdetud kontsentratsioonidest.

Seondumine plasmaproteiinidega on alla 10%.

Biotransformatsioon Gentamitsiini ei metaboliseerita organismis, vaid see eritub muutumatul kujul mikrobioloogiliselt aktiivses vormis.

Eritumine Gentamitsiin eritub muutumatul kujul mikrobioloogiliselt aktiivse vormina peamiselt uriiniga glomerulaarse filtratsiooni teel. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on peamine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 2...3 tundi.

Eakatel patsientidel eritub gentamitsiin aeglasemalt kui noorematel täiskasvanutel.

Lastel on poolväärtusaeg lühem ja kliirens kiirem kui täiskasvanutel. Kuni kolme nädala vanustel vastsündinutel pikeneb seerumi poolväärtusaeg umbes 1/3 võrra ja eritumiskiirus väheneb neerufunktsiooni ebaküpsuse tõttu. Poolväärtusaeg on keskmiselt ligikaudu 8 tundi 26...34 rasedusnädala vanustel vastsündinutel, võrreldes umbes 6,7 tunniga 35...37 rasedusnädala vanustel vastsündinutel. Vastavalt sellele suurenevad kliirensi väärtused ligikaudu 0,05 l/h-lt 27 rasedusnädala vanustel vastsündinutel kuni 0,2 l/h-ni 40 rasedusnädala vanustel vastsündinutel. Gentamitsiin koguneb neerukoore tubulaarrakkudesse. Gentamitsiini vabanemine sellest sügavast osast põhjustab lõpliku poolväärtusaega 100...150 tundi.

Eritumine toimub annusest sõltumatult. Kaugelt üle 90% ainest eritub neerude kaudu. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritub neeru väliselt vaid ligikaudu 2% manustatud annusest. Kogukliirens on ligikaudu 0,73 ml × min⁻¹× kg⁻¹.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg sõltuvalt neerufunktsiooni häire raskusastmest. Tavapärase annuse jätkamine põhjustab ravimi akumulatsiooni. Gentamitsiin on dialüüsitav.

Ekstrakorporaalse hemodialüüsi ajal eemaldatakse seerumist sõltuvalt dialüüsi kestusest 50...80% gentamitsiinist. Võimalik on ka peritoneaaldialüüs; sel juhul on eliminatsiooni poolestusaeg 12,5...28,5 tundi ja 25% annusest eemaldatakse 48...72 tunni jooksul (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Erinevatel loomaliikidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringutes (intramuskulaarne manustamine) täheldati nefrotoksilisi ja ototoksilisi toimeid.

Genotoksilisus ja kantserogeenne potentsiaal Gentamitsiin ei olnud in vitro ja in vivo katsetes genotoksiline. Gentamitsiini kantserogeense potentsiaali kohta loomadel ei ole läbi viidud pikaajalisi uuringuid.

Reproduktiivne toksilisus Nagu aminoglükosiidide klassi antibiootikumide puhul on täheldatud, on olemas potentsiaalne risk loote sisekõrva ja neerude kahjustumiseks. Rottidel ja merisigadel on pärast gentamitsiini manustamist emaloomadele dokumenteeritud loote neerude anomaaliaid.

Viljakuse häire Närilistel on täheldatud kahjulikku mõju isaste viljakusele (muutused spermatogeneesis ja sperma parameetrites).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Metüülparahüdroksübensoaat Propüülparahüdroksübensoaat Naatriummetabisulfit (E223) Dinaatriumedetaat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Klaasampullid. Pakend sisaldab 5, 6, 10 või 50 ampulli 2 ml lahusega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratórios Basi – Indústria Farmacêutica, S.A. Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, Lote 15

3450-232 Mortágua Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

1275926

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026