Galafold – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Galafold on näidustatud kinnitatud Fabry tõve (alfagalaktosidaas A puudulikkus) diagnoosiga ja ravile alluva mutatsiooniga (vt tabelid lõigus 5.1) täiskasvanute ning 12-aastaste ja vanemate noorukite raviks.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Galafold ja milleks seda kasutatakse

Galafold sisaldab toimeainena migalastaati.

Seda ravimit kasutatakse Fabry tõve pikaajaliseks raviks täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kellel on teatud geenimutatsioonid (geenimuutused).

Fabry tõbe põhjustab ensüümi alfagalaktosidaas A (α-Gal A) puudumine või puudulikkus. Sõltuvalt α-Gal A tootva geeni mutatsiooni (muutuse) iseloomust ensüüm kas ei toimi korralikult või puudub hoopis. See ensüümidefekt põhjustab globotriaosüültseramiidiks nimetatava rasvaine (GL-3) ebanormaalset ladestumist neerudesse, südamesse ja teistesse elunditesse, mis viibki Fabry tõve sümptomite tekkeni. Ravim stabiliseerib organismis looduslikult toodetavat ensüümi, nii et see toimib paremini ning vähendab rakkudesse ja kudedesse kuhjunud GL-3 kogust.

2. Mida on vaja teada enne Galafoldi võtmist

Galafoldi ei tohi võtta:  kui olete migalastaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Hoiatused ja ettevaatusabinõud

123 mg migalastaadi kapslid ei ole ette nähtud lastele (vanuses ≥ 12 aastat), kes kaaluvad vähem kui 45 kg.

Kui te saate praegu ensüümasendusravi, pidage enne Galafoldi võtmist nõu oma arstiga. Kui te saate ensüümasendusravi, ei tohi te Galafoldi võtta.

Kui te võtate Galafoldi, hindab arst iga kuue kuu tagant teie seisundit ja seda, kas ravim toimib. Kui teie seisund halveneb, võib arst pidada vajalikuks teha täpsemad uuringud või lõpetada ravi Galafoldiga.

Pidage enne Galafoldi võtmist nõu oma arstiga, kui teie neerufunktsioon on oluliselt vähenenud, sest Galafold ei ole soovitatud patsientidele, kellel on raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltatsiooni kiirus, GFR alla 30 ml/min/1,73 m2).

Lapsed

Lapsed vanuses < 12 aastat Seda ravimit ei ole uuritud alla 12-aastastel lastel, seega ei ole selle ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas kindlaks määratud. Muud ravimid ja Galafold

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka käsimüügiravimeid, sealhulgas toidulisandeid ja taimseid ravimeid.

Eriti oluline on öelda arstile, kui te võtate kofeiini sisaldavaid ravimeid või toidulisandeid, sest need ravimid võivad tühja kõhuga võttes mõjutada Galafoldi toimet.

Teadke, milliseid ravimeid te võtate. Tehke neist nimekiri ja näidake seda iga kord oma arstile ja apteekrile, kui teile uus ravim määratakse. Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus Selle ravimi kasutamise kogemused rasedatel on väga piiratud. Galafold ei ole raseduse ajal soovitatav. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Galafoldi võtmise ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine Kui te imetate, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Veel ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Teie arst kaalub imetamise eeliseid lapsele ja Galafoldi eeliseid emale ning otsustab, kas teil tuleb lõpetada imetamine või katkestada ajutiselt ravimi võtmine. Meeste viljakus Veel ei ole teada, kas see ravim mõjutab meeste viljakust. Galafoldi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud.

Naiste viljakus Veel ei ole teada, kas see ravim mõjutab naiste viljakust.

Kui te kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine On ebatõenäoline, et see ravim mõjutab teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

3. Kuidas Galafoldi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võtke üks kapsel ülepäeviti ühel ja samal kellaajal. Ärge võtke Galafoldi kahel järjestikusel päeval.

Ärge sööge toitu ega tarbige kofeiini vähemalt 2 tundi enne ja 2 tundi pärast ravimi võtmist. See vähemalt 4 tundi söömata olemine ravimi võtmisel on vajalik teie ravimi täielikuks imendumiseks.

4-tunnise söömataoleku jooksul võib juua vett (tavaline, maitsestatud, magustatud), viljalihata mahlu ja kofeiinivabu gaseeritud jooke.

Neelake kapsel tervelt alla. Ärge tükeldage, purustage ega närige kapslit.

Joonis A

Joonis B – avatud välispakend

Joonis C

Joonis D – blistri esikülg

Galafoldi kapsli võtmine Üks Galafoldi blister = 14 kõvakapslit = 28 ravipäeva Galafoldiga ja 14 valget pappringi. Valged pappringid tuletavad teile meelde võtta Galafoldi üle päeva. Nool suunab patsienti alustama 2 järgmist ravinädalat. Joonis E – Blistri esikülg

Joonis F – blistri esikülg

Joonis G – blistri tagakülg

Joonis H – blistri tagakülg

Joonis I – blistri esikülg

Joonis J – blistri esikülg

Pärast 2. päeva liikuge blistril 3. päeva juurde. Kuni 28. päevani (kaasa arvatud) toimige vaheldumisi: võtke vaheldumisi üks päev kapsel ja teine päev suruge välja valge ring. Joonis K – lahtikeeratud blistri esikülg

Kui te võtate Galafoldi rohkem kui ette nähtud Kui te võtate ettenähtust rohkem kapsleid, peate ravimi võtmise lõpetama ja pidama nõu oma arstiga. Teil võib tekkida peavalu ja pearinglus. Kui te unustate Galafoldi võtta Kui te unustate kapsli võtta tavalisel ajal, aga see meenub teile samal päeval hiljem, võite võtta kapsli vaid sel juhul, kui annuse võtmise tavalisest kellaajast on möödunud vähem kui 12 tundi. Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, peate jätkama Galafoldi võtmist annustamise järgmisel ettenähtud päeval ja kellaajal teie ülep äev iti annustamise ajakava järgi. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Galafoldi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi kasutamist arstiga nõu pidamata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Väga sage: võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st  Peavalu

Sage: võib tekkida kuni 1 inimesel 10st

 Palpitatsioonid  Kõhuvalu  Väsimus (südamepekslemine)  Kõhukinnisus  Kreatiinfosfokinaasi  Pööritustunne (vertiigo)  Suukuivus sisalduse suurenemine  Kõhulahtisus  Äkiline roojapakitsus vereanalüüsides  Iiveldus  Seedehäire (düspepsia)  Kehakaalu tõus

 Lihasspasmid  Lihasvalu (müalgia)  Valulik kaela jäikus (kõverkaelsus)  Torkimistunne jäsemetes (paresteesia)  Pearinglus  vähenenud puutetundlikkus (hüpoesteesia)  Depressioon  Valk uriinis (proteinuuria)  Õhupuudus (düspnoe)  Ninaverejooks (epistaksis)  Lööve  Püsiv sügelus (pruritus)  Valu

Aeg-ajalt: võib tekkida kuni 1 inimesel 100st

 Naha või limaskesta (nt huul, keel, silm jne) või mõlema äkki tekkinud turse (angioödeem) Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Galafoldi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast märget „ Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Galafold sisaldab

• Toimeaine on migalastaat. Iga kapsel sisaldab migalastaatvesinikkloriidi, mis vastab 123 mg

migalastaadile.

• Teised koostisosad on

kapsli sisu: eelželatiniseeritud maisitärklis ja magneesiumstearaat kapsli kate: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132) trükitint: šellak, must raudoksiid ja kaaliumhüdroksiid Kuidas Galafold välja näeb ja pakendi sisu Läbipaistmatud sini-valged suuruses 2 (6,4 x 18,0 mm) kõvakapslid, millel on musta tindiga trükitud „A1001” ja mis sisaldavad valget kuni kahvatupruuni pulbrit.

Galafold on müügil 14 kapslit sisaldavates blisterpakendites.

Müügiloa hoidja Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Iirimaa Tel: +353 (0) 1 588 0836 Faks: +353 (0) 1 588 6851 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole (kui te ei saa Amicuse kohaliku esindajaga ühendust telefoni teel, võtke palun ühendust alltoodud e-posti aadressil):

België/Belgique/Belgien Lietuva Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tél/Tel: (+32) 0800 89172 Tel: (+370) 8800 33167 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. El. paštas: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Teл.: (+359) 00800 111 3214 Tél/Tel: (+352) 800 27003 имейл: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tel.: (+420) 800 142 207 Tel.: (+36) 06 800 21202 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tlf.: (+45) 80 253 262 Tel: (+356) 800 62674 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Amicus Therapeutics GmbH Amicus Therapeutics BV Tel: (+49) 0800 000 2038 Tel: (+31) 0800 022 8399 E-Mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+372) 800 0111 911 Tlf: (+47) 800 13837 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ελλάδα Österreich Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Τηλ: (+30) 00800 126 169 Tel: (+43) 0800 909 639 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. E-Mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Amicus Therapeutics S.L.U. Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+34) 900 941 616 Tel.: (+48) 0080 012 15475 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Amicus Therapeutics SAS Amicus Therapeutics Europe Limited Tél: (+33) 0 800 906 788 Tel: (+351) 800 812 531 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+385) 0800 222 452 Tel.: (+40) 800 476 561 e-pošta: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+353) 1800 936 230 Tel.: (+386) 0800 81794 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-pošta: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Sími: (+354) 800 7634 Tel: (+421) 0800 002 437 Netfang: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Amicus Therapeutics S.r.l. Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+39) 800 795 572 Puh/Tel: (+358) 0800 917 780 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. sähköposti/e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Amicus Therapeutics Europe Limited Amicus Therapeutics Europe Limited Τηλ: (+357) 800 97595 Tfn: (+46) 020 795 493 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Amicus Therapeutics Europe Limited Tel: (+371) 800 05391 e-pasts: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Galafold 123 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab migalastaatvesinikkloriidi, mis vastab 123 mg migalastaadile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel. Läbipaistmatu sinise kapslikaane ja läbipaistmatu valge kapslikehaga kõvakapsel suurusega nr 2 (6,4 × 18,0 mm), mis sisaldab valget kuni kahvatupruuni pulbrit. Kapslikehale on mustaga trükitud „A1001”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Galafold on näidustatud kinnitatud Fabry tõve (alfagalaktosidaas A puudulikkus) diagnoosiga ja ravile alluva mutatsiooniga (vt tabelid lõigus 5.1) täiskasvanute ning 12-aastaste ja vanemate noorukite raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Galafoldiga peab alustama ja jälgima Fabry tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst. Galafold ei ole ette nähtud ensüümasendusraviga samal ajal kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovitatav annustamisskeem on 123 mg migalastaati (üks kapsel) ülepäeviti ühel ja samal kellaajal.

Vahelejäänud annus

Galafoldi ei tohi võtta kaks päeva järjest. Kui päevane annus on täiesti vahele jäänud, võib patsient võtta vahelejäänud Galafoldi annuse vaid sel juhul, kui annuse võtmise tavalisest kellaajast on möödunud vähem kui 12 tundi. Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, peab patsient jätkama Galafoldi võtmist annustamise järgmisel ettenähtud päeval ja kellaajal üle päeva annustamise ajakava järgi. Patsientide erirühmad

Eakad

Vanuse järgi annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Galafoldi ei ole soovitatav kasutada Fabry tõvega patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Galafoldi annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Noorukid vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat, kehakaaluga ≥ 45 kg

123 mg migalastaati (üks kapsel) ülepäeviti ühel ja samal kellaajal (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses < 12 aastat Galafoldi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 12 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Galafoldi võtmisel koos toiduga väheneb selle ekspositsioon ligikaudu 40% ja võtmisel koos kohviga 60% (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Seetõttu ei tohi vähemalt 2 tundi enne ja 2 tundi pärast Galafoldi võtmist süüa ega kohvi juua, et söömata olla vähemalt 4 tundi (vt lõik 4.5).

4-tunnise söömata aja jooksul võib juua (tavalist, maitsestatud, magustatud) vett, viljalihata mahlu ja kofeiinivabu gaseeritud jooke.

Galafoldi optimaalselt kasuliku toime tagamiseks tuleb patsiendil seda võtta ülepäeviti ühel ja samal kellaajal.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt. Kapsleid ei tohi tükeldada, purustada ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Migalastaadiga ravi alustanud või sellele üle läinud patsientidel on soovitatav perioodiliselt (iga 6 kuu tagant) jälgida neerufunktsiooni, ehhokardiograafilisi parameetreid ja biokeemilisi markereid. Kui seisund kliiniliselt oluliselt halveneb, tuleb kaaluda põhjalikumat kliinilist hindamist või Galafoldiga ravimise lõpetamist.

Galafold ei ole näidustatud kasutamiseks ravile allumatute mutatsioonidega patsientidel (vt lõik 5.1).

Galafoldiga ravitud patsientidel ei ole täheldatud proteinuuria vähenemist. Galafoldi kasutamine ei ole soovitatav raske neerupuudulikkusega patsientidel (määratletakse hinnangulise GFR-i järgi, mis on alla 30 ml/min/1,73m2) (vt lõik 5.2).

Piiratud andmed näitavad, et migalastaadi ühekordse annuse manustamine koos tavapärase ensüümasendusravi infusiooniga suurendab agalsidaasi ekspositsiooni kuni 5 korda. See uuring näitas ka, et agalsidaas ei mõjuta migalastaadi farmakokineetikat. Galafold ei ole ette nähtud ensüümasendusraviga samal ajal kasutamiseks.

Lapsed

123 mg migalastaadi kapslid ei ole ette nähtud lastele (vanuses ≥ 12 aastat), kes kaaluvad vähem kui 45 kg (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmete järgi ei ole migalastaat CYP1A2, 2B6 ega 3A4 indutseerija. Lisaks ei ole migalastaat CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4/5 inhibiitor ega substraat. Migalastaat ei ole MDR1 ega BCRP substraat ega inimese BCRP, MDR1 ega BSEP väljavoolu transporterite inhibiitor. Lisaks ei ole migalastaat MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ega OCT2 substraat ega inimese OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ega MATE2-K sissehaarde transporterite inhibiitor. Teiste ravimite toime migalastaadile

Migalastaadi manustamine koos kofeiiniga vähendab migalastaadi süsteemset kontsentratsiooni (AUC ja C ), mis võib vähendada Galafoldi efektiivsust (vt lõik 5.2). Galafoldi manustamist koos kofeiiniga tuleb max vältida vähemalt 2 tundi enne ja 2 tundi pärast Galafoldi võtmist (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased meetmed meestel ja naistel

Galafoldi ei soovitata fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Galafoldi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Küülikutel on arengutoksilisust täheldatud ainult emasloomale toksiliste annuste juures (vt lõik 5.3). Galafoldi kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav. Imetamine

Ei ole teada, kas Galafold eritub inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on siiski tõestatud migalastaadi sisaldumine emapiimas. Seetõttu ei saa välistada rinnaga toidetava imiku migalastaadiga kokkupuute riski. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada ravi Galafoldiga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Galafoldi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Isasrottidel täheldati kõigi uuritud migalastaadi annustega seoses ajutist ja täielikult pöörduvat viljatust. Täielik pöörduvus ilmnes neli nädalat pärast annustamise lõpetamist. Prekliiniliselt on pärast ravi teiste iminosahhariididega kirjeldatud samasuguseid leide (vt lõik 5.3). Emasrottide viljakust migalastaat ei mõjutanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Galafold ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime oli peavalu, mida esines ligikaudu 10% Galafoldi saanud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klasside kaupa ja raskusastme kahanemise järjekorras.

Tabel 1. Galafoldiga täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Vertiigo Südame häired Sage Südamepekslemine Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Naha ja nahaaluskoe Angioödeem* kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihasspasmid, müalgia, kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage * Teatatud turuletulekujärgselt Noorukite populatsioon Ohutuse hindamine 21 noorukil (vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 45 kg) põhineb ühe aasta ohutusandmetel avatud uuringust AT1001-020, milles osalejad said täiskasvanutega sama annustamisskeemi (vt lõik 5.2). Uuringus osalenud noorukite ja täiskasvanute kõrvaltoimetes vanusest tulenevaid erinevusi ei täheldatud. Nende andmete põhjal eeldatakse, et noorukite kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on sama kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav osutada üldist arstiabi. Galafoldi annustega kuni 1250 mg ja 2000 mg olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vastavalt peavalu ja pearinglus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX14.

Fabry tõbi on meestel ja naistel esinev progresseeruv X-liiteline lüsosomaalne ladestushaigus. Fabry tõbe põhjustavad GLA geeni mutatsioonid, mille tagajärjel tekib lüsosomaalse ensüümi alfagalaktosidaas A (α-Gal A) puudulikkus. See ensüüm on vajalik glükosfingolipiidide substraadi (nt GL-3, lyso-Gb ) ainevahetuseks. Seega on α-Gal A vähenenud aktiivsus seotud substraadi progresseeruva kuhjumisega vastuvõtlikesse elunditesse ja kudedesse, mis viib Fabry tõvega seotud haigestumuse ja suremuseni. Toimemehhanism GLA teatud mutatsioonid võivad põhjustada valesti koostatud ja ebastabiilsete α-Gal A mutantvormide teket. Migalastaat on farmakoloogiline tsaperon, mis on välja töötatud suure afiinsusega, selektiivselt ja pöörduvalt seonduma α-Gal A teatud mutantvormide ehk ravile alluvateks mutatsioonideks nimetatavate genotüüpide aktiivsete saitidega. Migalastaadi seondumine stabiliseerib α-Gal A mutantvorme endoplasma võrgustikus ja soodustab nende normaalset liikumist lüsosoomidesse. Lüsosoomides taastab migalastaadi dissotsiatsioon α-Gal A aktiivsuse, mille tulemusel toimub GL-3 ja seotud substraatide katabolism.

Galafoldile alluvad GLA mutatsioonid on loetletud allpool tabelis 2. GLA mutatsioonide loetelud on tervishoiutöötajatele kättesaadavad ka lingil www.galafoldamenabilitytable.com.

Nukleotiidide loetletud muutused on potentsiaalsed DNA järjestuse muutused, mis põhjustavad aminohapete mutatsioone. Aminohapete mutatsioon (muutus valgu järjestuses) on ravile alluvuse kindlaksmääramisel väga oluline. Kui topeltmutatsioon on samas kromosoomis (meestel ja naistel), allub see patsient ravile juhul, kui topeltmutatsioon on tabeli 2 ühes kirjes (nt D55V/Q57L). Kui topeltmutatsioon on erinevates kromosoomides (ainult naistel), allub see patsient ravile, kui tabelis 2 on esitatud kas üks või teine mutatsioon.

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.7C>G c.C7G L3V c.8T>C c.T8C L3P c.[11G>T; 620A>C] c.G11T/A620C R4M/Y207S c.13A>G c.A13G N5D c.15C>G c.C15G N5K c.16C>A c.C16A P6T c.16C>T c.C16T P6S c.17C>A c.C17A P6Q c.17C>G c.C17G P6R c.17C>T c.C17T P6L c.19G>A c.G19A E7K c.20A>T c.A20T E7V c.21A>T c.A21T E7D c.22C>A c.C22A L8I c.23T>A c.T23A L8Q c.23T>C c.T23C L8P c.25C>T c.C25T H9Y c.26A>G c.A26G H9R c.26A>T c.A26T H9L c.27T>A c.T27A H9Q c.28C>A c.C28A L10M c.28C>G c.C28G L10V c.29T>A c.T29A L10Q c.29T>C c.T29C L10P c.29T>G c.T29G L10R c.31G>A c.G31A G11S c.31G>C c.G31C G11R c.31G>T c.G31T G11C c.32G>A c.G32A G11D c.32G>T c.G32T G11V c.34T>A c.T34A C12S c.34T>C c.T34C C12R c.34T>G c.T34G C12G c.35G>A c.G35A C12Y c.37G>A c.G37A A13T c.37G>C c.G37C A13P c.38C>A c.C38A A13E c.38C>G c.C38G A13G c.40C>G c.C40G L14V c.40C>T c.C40T L14F c.41T>A c.T41A L14H c.43G>A c.G43A A15T c.44C>G c.C44G A15G c.49C>A c.C49A R17S c.49C>G c.C49G R17G c.49C>T c.C49T R17C c.50G>A c.G50A R17H

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.50G>C c.G50C R17P c.52T>A c.T52A F18I c.53T>G c.T53G F18C c.54C>G c.C54G F18L c.58G>C c.G58C A20P c.59C>A c.C59A A20D c.59C>G c.C59G A20G c.62T>A c.T62A L21H c.64G>A c.G64A V22I c.64G>C c.G64C V22L c.64G>T c.G64T V22F c.65T>C c.T65C V22A c.65T>G c.T65G V22G c.67T>A c.T67A S23T c.67T>C c.T67C S23P c.[70T>A; 1255A>G] c.T70A/A1255G W24R/N419D c.70T>C või c.70T>A c.T70C või c.T70A W24R c.70T>G c.T70G W24G c.71G>C c.G71C W24S c.72G>C või c.72G>T c.G72C või c.G72T W24C c.73G>C c.G73C D25H c.77T>A c.T77A I26N c.79C>A c.C79A P27T c.79C>G c.C79G P27A c.79C>T c.C79T P27S c.80C>T c.C80T P27L c.82G>C c.G82C G28R c.82G>T c.G82T G28W c.83G>A c.G83A G28E c.85G>C c.G85C A29P c.86C>A c.C86A A29D c.86C>G c.C86G A29G c.86C>T c.C86T A29V c.88A>G c.A88G R30G c.94C>A c.C94A L32M c.94C>G c.C94G L32V c.95T>A c.T95A L32Q c.95T>C c.T95C L32P c.95T>G c.T95G L32R c.97G>C c.G97C D33H c.97G>T c.G97T D33Y c.98A>C c.A98C D33A c.98A>G c.A98G D33G c.98A>T c.A98T D33V c.99C>G c.C99G D33E c.100A>C c.A100C N34H c.100A>G c.A100G N34D c.101A>C c.A101C N34T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.101A>G c.A101G N34S c.102T>G või c.102T>A c.T102G või c.T102A N34K c.103G>C või c.103G>A c.G103C või c.G103A G35R c.104G>A c.G104A G35E c.104G>C c.G104C G35A c.104G>T c.G104T G35V c.106T>A c.T106A L36M c.106T>G c.T106G L36V c.107T>C c.T107C L36S c.107T>G c.T107G L36W c.108G>C või c.108G>T c.G108C või c.G108T L36F c.109G>A c.G109A A37T c.109G>T c.G109T A37S c.110C>A c.C110A A37E c.110C>G c.C110G A37G c.110C>T c.C110T A37V c.112A>G c.A112G R38G c.112A>T c.A112T R38W c.113G>T c.G113T R38M c.114G>C c.G114C R38S c.115A>G c.A115G T39A c.115A>T c.A115T T39S c.116C>A c.C116A T39K c.116C>G c.C116G T39R c.116C>T c.C116T T39M c.121A>G c.A121G T41A c.122C>A c.C122A T41N c.122C>G c.C122G T41S c.122C>T c.C122T T41I c.124A>C või c.124A>T c.A124C või c.A124T M42L c.124A>G c.A124G M42V c.125T>A c.T125A M42K c.125T>C c.T125C M42T c.125T>G c.T125G M42R c.126G>A või c.126G>C või c.G126A või c.G126C või M42I c.126G>T c.G126T c.128G>C c.G128C G43A c.133C>A c.C133A L45M c.133C>G c.C133G L45V c.136C>A c.C136A H46N c.136C>G c.C136G H46D c.137A>C c.A137C H46P c.138C>G c.C138G H46Q c.142G>C c.G142C E48Q c.143A>C c.A143C E48A c.149T>A c.T149A F50Y c.151A>G c.A151G M51V c.152T>A c.T152A M51K

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.152T>C c.T152C M51T c.152T>G c.T152G M51R c.153G>A või c.153G>T või c.G153A või c.G153T või M51I c.153G>C c.G153C c.157A>C c.A157C N53H c.[157A>C; 158A>T] c.A157C/A158T N53L c.157A>G c.A157G N53D c.157A>T c.A157T N53Y c.158A>C c.A158C N53T c.158A>G c.A158G N53S c.158A>T c.A158T N53I c.159C>G või c.159C>A c.C159G või c.C159A N53K c.160C>G c.C160G L54V c.[160C>G; 937G>T] c.C160G/G937T L54V/D313Y c.160C>T c.C160T L54F c.161T>A c.T161A L54H c.161T>C c.T161C L54P c.161T>G c.T161G L54R c.163G>C c.G163C D55H c.163G>T c.G163T D55Y c.164A>C c.A164C D55A c.164A>G c.A164G D55G c.164A>T c.A164T D55V c.[164A>T; 170A>T] c.A164T/A170T D55V/Q57L c.165C>G c.C165G D55E c.167G>A c.G167A C56Y c.167G>T c.G167T C56F c.168C>G c.C168G C56W c.170A>G c.A170G Q57R c.170A>T c.A170T Q57L c.172G>A c.G172A E58K c.175G>A c.G175A E59K c.175G>C c.G175C E59Q c.176A>C c.A176C E59A c.176A>G c.A176G E59G c.176A>T c.A176T E59V c.177G>C c.G177C E59D c.178C>A c.C178A P60T c.178C>G c.C178G P60A c.178C>T c.C178T P60S c.179C>A c.C179A P60Q c.179C>G c.C179G P60R c.179C>T c.C179T P60L c.182A>T c.A182T D61V c.183T>A c.T183A D61E c.184_185insTAG c.184_185insTAG S62delinsLA c.184T>C c.T184C S62P c.184T>G c.T184G S62A

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.185C>A c.C185A S62Y c.185C>G c.C185G S62C c.185C>T c.C185T S62F c.190A>C c.A190C I64L c.190A>G c.A190G I64V c.193A>G c.A193G S65G c.193A>T c.A193T S65C c.195T>A c.T195A S65R c.196G>A c.G196A E66K c.197A>G c.A197G E66G c.197A>T c.A197T E66V c.198G>C c.G198C E66D c.199A>C c.A199C K67Q c.199A>G c.A199G K67E c.200A>C c.A200C K67T c.200A>T c.A200T K67M c.201G>C c.G201C K67N c.202C>A c.C202A L68I c.205T>A c.T205A F69I c.206T>A c.T206A F69Y c.207C>A või c.207C>G c.C207A või c.C207G F69L c.208A>T c.A208T M70L c.209T>A c.T209A M70K c.209T>G c.T209G M70R c.210G>C c.G210C M70I c.211G>C c.G211C E71Q c.212A>C c.A212C E71A c.212A>G c.A212G E71G c.212A>T c.A212T E71V c.213G>C c.G213C E71D c.214A>G c.A214G M72V c.214A>T c.A214T M72L c.215T>C c.T215C M72T c.216G>A või c.216G>T või c.G216A või c.G216T või M72I c.216G>C c.G216C c.217G>A c.G217A A73T c.217G>T c.G217T A73S c.218C>T c.C218T A73V c.[218C>T; 525C>G] c.C218T/C525G A73V/D175E c.220G>A c.G220A E74K c.221A>G c.A221G E74G c.221A>T c.A221T E74V c.222G>C c.G222C E74D c.223C>T c.C223T L75F c.224T>C c.T224C L75P c.226A>G c.A226G M76V c.227T>C c.T227C M76T c.229G>A c.G229A V77I

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.229G>C c.G229C V77L c.232T>C c.T232C S78P c.233C>T c.C233T S78L c.235G>A c.G235A E79K c.235G>C c.G235C E79Q c.236A>C c.A236C E79A c.236A>G c.A236G E79G c.236A>T c.A236T E79V c.237A>T c.A237T E79D c.238G>A c.G238A G80S c.238G>T c.G238T G80C c.239G>A c.G239A G80D c.239G>C c.G239C G80A c.239G>T c.G239T G80V c.242G>T c.G242T W81L c.244A>G c.A244G K82E c.245A>C c.A245C K82T c.245A>G c.A245G K82R c.245A>T c.A245T K82M c.246G>C c.G246C K82N c.247G>A c.G247A D83N c.248A>C c.A248C D83A c.248A>G c.A248G D83G c.248A>T c.A248T D83V c.249T>A c.T249A D83E c.250G>A c.G250A A84T c.250G>C c.G250C A84P c.250G>T c.G250T A84S c.251C>A c.C251A A84E c.251C>G c.C251G A84G c.251C>T c.C251T A84V c.253G>A c.G253A G85S c.[253G>A; 254G>A] c.G253A/G254A G85N c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.G253A/G254T/T255G G85M c.253G>C c.G253C G85R c.253G>T c.G253T G85C c.254G>A c.G254A G85D c.254G>C c.G254C G85A c.257A>T c.A257T Y86F c.260A>G c.A260G E87G c.261G>C või c.261G>T c.G261C või c.G261T E87D c.262T>A c.T262A Y88N c.262T>C c.T262C Y88H c.263A>C c.A263C Y88S c.263A>G c.A263G Y88C c.265C>G c.C265G L89V c.265C>T c.C265T L89F c.271A>C c.A271C I91L

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.271A>T c.A271T I91F c.272T>C c.T272C I91T c.272T>G c.T272G I91S c.273T>G c.T273G I91M c.286A>G c.A286G M96V c.286A>T c.A286T M96L c.287T>C c.T287C M96T c.288G>A või c.288G>T või c.G288A või c.G288T või M96I c.288G>C c.G288C c.289G>A c.G289A A97T c.289G>C c.G289C A97P c.289G>T c.G289T A97S c.290C>A c.C290A A97D c.290C>T c.C290T A97V c.293C>A c.C293A P98H c.293C>G c.C293G P98R c.293C>T c.C293T P98L c.295C>G c.C295G Q99E c.296A>C c.A296C Q99P c.296A>G c.A296G Q99R c.296A>T c.A296T Q99L c.301G>C c.G301C D101H c.302A>C c.A302C D101A c.302A>G c.A302G D101G c.302A>T c.A302T D101V c.303T>A c.T303A D101E c.304T>A c.T304A S102T c.304T>C c.T304C S102P c.304T>G c.T304G S102A c.305C>T c.C305T S102L c.310G>A c.G310A G104S c.311G>A c.G311A G104D c.311G>C c.G311C G104A c.311G>T c.G311T G104V c.313A>G c.A313G R105G c.314G>A c.G314A R105K c.314G>C c.G314C R105T c.314G>T c.G314T R105I c.316C>A c.C316A L106I c.316C>G c.C316G L106V c.316C>T c.C316T L106F c.317T>A c.T317A L106H c.317T>C c.T317C L106P c.319C>A c.C319A Q107K c.319C>G c.C319G Q107E c.320A>G c.A320G Q107R c.321G>C c.G321C Q107H c.322G>A c.G322A A108T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.323C>A c.C323A A108E c.323C>T c.C323T A108V c.325G>A c.G325A D109N c.325G>C c.G325C D109H c.325G>T c.G325T D109Y c.326A>C c.A326C D109A c.326A>G c.A326G D109G c.327C>G c.C327G D109E c.328C>A c.C328A P110T c.334C>G c.C334G R112G c.335G>A c.G335A R112H c.335G>T c.G335T R112L c.337T>A c.T337A F113I c.337T>C või c.339T>A või c.T337C või c.T339A või F113L c.339T>G c.T339G c.337T>G c.T337G F113V c.338T>A c.T338A F113Y c.341C>T c.C341T P114L c.343C>A c.C343A H115N c.343C>G c.C343G H115D c.346G>C c.G346C G116R c.350T>C c.T350C I117T c.351T>G c.T351G I117M c.352C>T c.C352T R118C c.361G>A c.G361A A121T c.362C>T c.C362T A121V c.367T>A c.T367A Y123N c.367T>G c.T367G Y123D c.368A>C c.A368C Y123S c.368A>G c.A368G Y123C c.368A>T c.A368T Y123F c.370G>A c.G370A V124I c.371T>G c.T371G V124G c.373C>A c.C373A H125N c.373C>G c.C373G H125D c.373C>T c.C373T H125Y c.374A>G c.A374G H125R c.374A>T c.A374T H125L c.376A>G c.A376G S126G c.376A>T c.A376T S126C c.377G>T c.G377T S126I c.379A>G c.A379G K127E c.383G>A c.G383A G128E c.383G>C c.G383C G128A c.385C>G c.C385G L129V c.388A>C c.A388C K130Q c.389A>T c.A389T K130M c.390G>C c.G390C K130N

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.391C>G c.C391G L131V c.397A>C c.A397C I133L c.397A>G c.A397G I133V c.397A>T c.A397T I133F c.398T>C c.T398C I133T c.399T>G c.T399G I133M c.[399T>G; 434T>C] c.T399G/T434C I133M/F145S c.403G>A c.G403A A135T c.403G>T c.G403T A135S c.404C>A c.C404A A135E c.404C>G c.C404G A135G c.404C>T c.C404T A135V c.406G>A c.G406A D136N c.407A>C c.A407C D136A c.407A>T c.A407T D136V c.408T>A või c.408T>G c.T408A või c.T408G D136E c.409G>A c.G409A V137I c.409G>C c.G409C V137L c.410T>A c.T410A V137D c.410T>C c.T410C V137A c.410T>G c.T410G V137G c.413G>C c.G413C G138A c.415A>C c.A415C N139H c.415A>T c.A415T N139Y c.416A>G c.A416G N139S c.416A>T c.A416T N139I c.417T>A c.T417A N139K c.418A>C c.A418C K140Q c.418A>G c.A418G K140E c.419A>C c.A419C K140T c.419A>G c.A419G K140R c.419A>T c.A419T K140I c.420A>T c.A420T K140N c.421A>T c.A421T T141S c.427G>A c.G427A A143T c.428C>A c.C428A A143E c.428C>G c.C428G A143G c.428C>T c.C428T A143V c.430G>A c.G430A G144S c.430G>C c.G430C G144R c.430G>T c.G430T G144C c.431G>A c.G431A G144D c.431G>C c.G431C G144A c.431G>T c.G431T G144V c.433T>G c.T433G F145V c.434T>A c.T434A F145Y c.434T>C c.T434C F145S c.434T>G c.T434G F145C

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.435C>G c.C435G F145L c.436C>A c.C436A P146T c.436C>G c.C436G P146A c.436C>T c.C436T P146S c.437C>A c.C437A P146H c.437C>G c.C437G P146R c.437C>T c.C437T P146L c.440G>C c.G440C G147A c.442A>G c.A442G S148G c.442A>T c.A442T S148C c.443G>C c.G443C S148T c.446T>G c.T446G F149C c.449G>A c.G449A G150E c.449G>T c.G449T G150V c.451T>G c.T451G Y151D c.452A>C c.A452C Y151S c.452A>G c.A452G Y151C c.454T>A c.T454A Y152N c.454T>C c.T454C Y152H c.454T>G c.T454G Y152D c.455A>C c.A455C Y152S c.455A>G c.A455G Y152C c.455A>T c.A455T Y152F c.457G>A c.G457A D153N c.457G>C c.G457C D153H c.457G>T c.G457T D153Y c.458A>C c.A458C D153A c.458A>T c.A458T D153V c.465T>A või c.465T>G c.T465A või c.T465G D155E c.466G>A c.G466A A156T c.466G>T c.G466T A156S c.467C>G c.C467G A156G c.467C>T c.C467T A156V c.469C>A c.C469A Q157K c.469C>G c.C469G Q157E c.470A>C c.A470C Q157P c.470A>T c.A470T Q157L c.471G>C või c.471G>T c.G471C või c.G471T Q157H c.472A>G c.A472G T158A c.472A>T c.A472T T158S c.473C>A c.C473A T158N c.473C>T c.C473T T158I c.475T>A c.T475A F159I c.475T>G c.T475G F159V c.476T>A c.T476A F159Y c.476T>G c.T476G F159C c.477T>A c.T477A F159L c.478G>A c.G478A A160T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.478G>T c.G478T A160S c.479C>A c.C479A A160D c.479C>G c.C479G A160G c.479C>T c.C479T A160V c.481G>A c.G481A D161N c.481G>C c.G481C D161H c.481G>T c.G481T D161Y c.482A>T c.A482T D161V c.484T>G c.T484G W162G c.485G>C c.G485C W162S c.490G>A c.G490A V164I c.490G>T c.G490T V164L c.491T>C c.T491C V164A c.493G>A c.G493A D165N c.493G>C c.G493C D165H c.494A>C c.A494C D165A c.494A>G c.A494G D165G c.495T>A c.T495A D165E c.496_497delinsTC c.496_497delinsTC L166S c.496C>A c.C496A L166M c.496C>G c.C496G L166V c.[496C>G; 497T>G] c.C496G/T497G L166G c.497T>A c.T497A L166Q c.499C>A c.C499A L167I c.499C>G c.C499G L167V c.505T>A c.T505A F169I c.505T>G c.T505G F169V c.506T>A c.T506A F169Y c.506T>C c.T506C F169S c.506T>G c.T506G F169C c.507T>A c.T507A F169L c.511G>A c.G511A G171S c.512G>C c.G512C G171A c.512G>T c.G512T G171V c.517T>C c.T517C Y173H c.518A>C c.A518C Y173S c.518A>G c.A518G Y173C c.518A>T c.A518T Y173F c.520T>C c.T520C C174R c.520T>G c.T520G C174G c.523G>C c.G523C D175H c.523G>T c.G523T D175Y c.524A>G c.A524G D175G c.524A>T c.A524T D175V c.525C>G või c.525C>A c.C525G või c.C525A D175E c.526A>T c.A526T S176C c.528T>A c.T528A S176R c.529T>A c.T529A L177M

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.529T>G c.T529G L177V c.530T>C c.T530C L177S c.530T>G c.T530G L177W c.531G>C c.G531C L177F c.532G>A c.G532A E178K c.532G>C c.G532C E178Q c.533A>C c.A533C E178A c.533A>G c.A533G E178G c.538T>A c.T538A L180M c.538T>G c.T538G L180V c.539T>C c.T539C L180S c.539T>G c.T539G L180W c.540G>C või c.540G>T c.G540C või c.G540T L180F c.541G>A c.G541A A181T c.541G>C c.G541C A181P c.542C>T c.C542T A181V c.544G>T c.G544T D182Y c.545A>C c.A545C D182A c.545A>G c.A545G D182G c.545A>T c.A545T D182V c.546T>A c.T546A D182E c.548G>A c.G548A G183D c.548G>C c.G548C G183A c.550T>A c.T550A Y184N c.550T>C c.T550C Y184H c.551A>C c.A551C Y184S c.551A>G c.A551G Y184C c.551A>T c.A551T Y184F c.553A>C c.A553C K185Q c.553A>G c.A553G K185E c.554A>C c.A554C K185T c.554A>T c.A554T K185M c.555G>C c.G555C K185N c.556C>A c.C556A H186N c.556C>G c.C556G H186D c.556C>T c.C556T H186Y c.557A>T c.A557T H186L c.558C>G c.C558G H186Q c.559_564dup c.559_564dup p.M187_S188dup c.559A>T c.A559T M187L c.559A>G c.A559G M187V c.560T>C c.T560C M187T c.561G>T või c.561G>A või c.G561T või c.G561A või M187I c.561G>C c.G561C c.562T>A c.T562A S188T c.562T>C c.T562C S188P c.562T>G c.T562G S188A c.563C>A c.C563A S188Y

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.563C>G c.C563G S188C c.563C>T c.C563T S188F c.565T>G c.T565G L189V c.566T>C c.T566C L189S c.567G>C või c.567G>T c.G567C või c.G567T L189F c.568G>A c.G568A A190T c.568G>T c.G568T A190S c.569C>A c.C569A A190D c.569C>G c.C569G A190G c.569C>T c.C569T A190V c.571C>A c.C571A L191M c.571C>G c.C571G L191V c.572T>A c.T572A L191Q c.574A>C c.A574C N192H c.574A>G c.A574G N192D c.575A>C c.A575C N192T c.575A>G c.A575G N192S c.576T>A c.T576A N192K c.577A>G c.A577G R193G c.577A>T c.A577T R193W c.578G>C c.G578C R193T c.578G>T c.G578T R193M c.[578G>T; 936G>C] c.G578T/G936C R193M/Q312H c.580A>C c.A580C T194P c.580A>G c.A580G T194A c.580A>T või c.581C>G c.A580T või c.C581G T194S c.581C>A c.C581A T194N c.581C>T c.C581T T194I c.583G>A c.G583A G195S c.583G>C c.G583C G195R c.583G>T c.G583T G195C c.584G>T c.G584T G195V c.586A>G c.A586G R196G c.587G>A c.G587A R196K c.587G>C c.G587C R196T c.587G>T c.G587T R196I c.589A>G c.A589G S197G c.589A>T c.A589T S197C c.590G>A c.G590A S197N c.590G>C c.G590C S197T c.590G>T c.G590T S197I c.593T>C c.T593C I198T c.593T>G c.T593G I198S c.594T>G c.T594G I198M c.595G>A c.G595A V199M c.595G>C c.G595C V199L c.596T>A c.T596A V199E c.596T>C c.T596C V199A

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.596T>G c.T596G V199G c.598T>A c.T598A Y200N c.599A>C c.A599C Y200S c.599A>G c.A599G Y200C c.601T>A c.T601A S201T c.601T>G c.T601G S201A c.602C>A c.C602A S201Y c.602C>G c.C602G S201C c.602C>T c.C602T S201F c.[602C>T; 937G>T] c.C602T/G937T S201F/D313Y c.607G>C c.G607C E203Q c.608A>C c.A608C E203A c.608A>G c.A608G E203G c.608A>T c.A608T E203V c.609G>C või c.609G>T c.G609C või c.G609T E203D c.610T>G c.T610G W204G c.611G>C c.G611C W204S c.611G>T c.G611T W204L c.613C>A c.C613A P205T c.613C>T c.C613T P205S c.614C>T c.C614T P205L c.616C>A c.C616A L206I c.616C>G c.C616G L206V c.616C>T c.C616T L206F c.617T>A c.T617A L206H c.617T>G c.T617G L206R c.619T>C c.T619C Y207H c.620A>C c.A620C Y207S c.620A>T c.A620T Y207F c.623T>A c.T623A M208K c.623T>G c.T623G M208R c.625T>A c.T625A W209R c.625T>G c.T625G W209G c.627G>C c.G627C W209C c.628C>A c.C628A P210T c.628C>T c.C628T P210S c.629C>A c.C629A P210H c.629C>T c.C629T P210L c.631T>C c.T631C F211L c.631T>G c.T631G F211V c.632T>A c.T632A F211Y c.632T>C c.T632C F211S c.632T>G c.T632G F211C c.635A>C c.A635C Q212P c.636A>T c.A636T Q212H c.637A>C c.A637C K213Q c.637A>G c.A637G K213E c.638A>G c.A638G K213R

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.638A>T c.A638T K213M c.640C>A c.C640A P214T c.640C>G c.C640G P214A c.640C>T c.C640T P214S c.641C>A c.C641A P214H c.641C>G c.C641G P214R c.641C>T c.C641T P214L c.643A>C c.A643C N215H c.643A>G c.A643G N215D c.643A>T c.A643T N215Y c.644A>C c.A644C N215T c.644A>G c.A644G N215S c.[644A>G; 937G>T] c.A644G/G937T N215S/D313Y c.644A>T c.A644T N215I c.645T>A c.T645A N215K c.646T>A c.T646A Y216N c.646T>C c.T646C Y216H c.646T>G c.T646G Y216D c.647A>C c.A647C Y216S c.647A>G c.A647G Y216C c.647A>T c.A647T Y216F c.649A>C c.A649C T217P c.649A>G c.A649G T217A c.649A>T c.A649T T217S c.650C>A c.C650A T217K c.650C>G c.C650G T217R c.650C>T c.C650T T217I c.652G>A c.G652A E218K c.652G>C c.G652C E218Q c.653A>C c.A653C E218A c.653A>G c.A653G E218G c.653A>T c.A653T E218V c.654A>T c.A654T E218D c.655A>C c.A655C I219L c.655A>T c.A655T I219F c.656T>A c.T656A I219N c.656T>C c.T656C I219T c.656T>G c.T656G I219S c.657C>G c.C657G I219M c.659G>A c.G659A R220Q c.659G>C c.G659C R220P c.659G>T c.G659T R220L c.661C>A c.C661A Q221K c.661C>G c.C661G Q221E c.662A>C c.A662C Q221P c.662A>G c.A662G Q221R c.662A>T c.A662T Q221L c.663G>C c.G663C Q221H

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.664T>A c.T664A Y222N c.664T>C c.T664C Y222H c.664T>G c.T664G Y222D c.665A>C c.A665C Y222S c.665A>G c.A665G Y222C c.670A>C c.A670C N224H c.671A>C c.A671C N224T c.671A>G c.A671G N224S c.673C>G c.C673G H225D c.679C>G c.C679G R227G c.682A>C c.A682C N228H c.682A>G c.A682G N228D c.683A>C c.A683C N228T c.683A>G c.A683G N228S c.683A>T c.A683T N228I c.685T>A c.T685A F229I c.686T>A c.T686A F229Y c.686T>C c.T686C F229S c.687T>A või c.687T>G c.T687A või c.T687G F229L c.688G>C c.G688C A230P c.689C>A c.C689A A230D c.689C>G c.C689G A230G c.689C>T c.C689T A230V c.694A>C c.A694C I232L c.694A>G c.A694G I232V c.695T>C c.T695C I232T c.696T>G c.T696G I232M c.698A>C c.A698C D233A c.698A>G c.A698G D233G c.698A>T c.A698T D233V c.699T>A c.T699A D233E c.703T>A c.T703A S235T c.703T>G c.T703G S235A c.710A>T c.A710T K237I c.712A>G c.A712G S238G c.712A>T c.A712T S238C c.713G>A c.G713A S238N c.713G>C c.G713C S238T c.713G>T c.G713T S238I c.715A>T c.A715T I239L c.716T>C c.T716C I239T c.717A>G c.A717G I239M c.718A>G c.A718G K240E c.719A>G c.A719G K240R c.719A>T c.A719T K240M c.720G>C või c.720G>T c.G720C või c.G720T K240N c.721A>T c.A721T S241C c.722G>C c.G722C S241T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.722G>T c.G722T S241I c.724A>C c.A724C I242L c.724A>G c.A724G I242V c.724A>T c.A724T I242F c.725T>A c.T725A I242N c.725T>C c.T725C I242T c.725T>G c.T725G I242S c.726C>G c.C726G I242M c.727T>A c.T727A L243M c.727T>G c.T727G L243V c.728T>C c.T728C L243S c.728T>G c.T728G L243W c.729G>C või c.729G>T c.G729C või c.G729T L243F c.730G>A c.G730A D244N c.730G>C c.G730C D244H c.730G>T c.G730T D244Y c.731A>C c.A731C D244A c.731A>G c.A731G D244G c.731A>T c.A731T D244V c.732C>G c.C732G D244E c.733T>G c.T733G W245G c.735G>C c.G735C W245C c.736A>G c.A736G T246A c.737C>A c.C737A T246K c.737C>G c.C737G T246R c.737C>T c.C737T T246I c.739T>A c.T739A S247T c.739T>G c.T739G S247A c.740C>A c.C740A S247Y c.740C>G c.C740G S247C c.740C>T c.C740T S247F c.742T>G c.T742G F248V c.743T>A c.T743A F248Y c.743T>G c.T743G F248C c.744T>A c.T744A F248L c.745A>C c.A745C N249H c.745A>G c.A745G N249D c.745A>T c.A745T N249Y c.746A>C c.A746C N249T c.746A>G c.A746G N249S c.746A>T c.A746T N249I c.747C>G või c.747C>A c.C747G või c.C747A N249K c.748C>A c.C748A Q250K c.748C>G c.C748G Q250E c.749A>C c.A749C Q250P c.749A>G c.A749G Q250R c.749A>T c.A749T Q250L c.750G>C c.G750C Q250H

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.751G>A c.G751A E251K c.751G>C c.G751C E251Q c.752A>G c.A752G E251G c.752A>T c.A752T E251V c.754A>G c.A754G R252G c.757A>G c.A757G I253V c.757A>T c.A757T I253F c.758T>A c.T758A I253N c.758T>C c.T758C I253T c.758T>G c.T758G I253S c.760-762delGTT või c.760_762delGTT või p.V254del c.761-763del c.761_763del c.760G>T c.G760T V254F c.761T>A c.T761A V254D c.761T>C c.T761C V254A c.761T>G c.T761G V254G c.763G>A c.G763A D255N c.763G>C c.G763C D255H c.763G>T c.G763T D255Y c.764A>C c.A764C D255A c.764A>T c.A764T D255V c.765T>A c.T765A D255E c.766G>C c.G766C V256L c.767T>A c.T767A V256D c.767T>G c.T767G V256G c.769G>A c.G769A A257T c.769G>C c.G769C A257P c.769G>T c.G769T A257S c.770C>G c.C770G A257G c.770C>T c.C770T A257V c.772G>C või c.772G>A c.G772C või c.G772A G258R c.773G>A c.G773A G258E c.773G>T c.G773T G258V c.775C>A c.C775A P259T c.775C>G c.C775G P259A c.775C>T c.C775T P259S c.776C>A c.C776A P259Q c.776C>G c.C776G P259R c.776C>T c.C776T P259L c.778G>T c.G778T G260W c.779G>A c.G779A G260E c.779G>C c.G779C G260A c.781G>A c.G781A G261S c.781G>C c.G781C G261R c.781G>T c.G781T G261C c.782G>C c.G782C G261A c.787A>C c.A787C N263H c.788A>C c.A788C N263T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.788A>G c.A788G N263S c.790G>A c.G790A D264N c.790G>C c.G790C D264H c.790G>T c.G790T D264Y c.793C>G c.C793G P265A c.794C>A c.C794A P265Q c.794C>T c.C794T P265L c.799A>G c.A799G M267V c.799A>T c.A799T M267L c.800T>C c.T800C M267T c.802T>A c.T802A L268I c.804A>T c.A804T L268F c.805G>A c.G805A V269M c.805G>C c.G805C V269L c.806T>C c.T806C V269A c.808A>C c.A808C I270L c.808A>G c.A808G I270V c.809T>C c.T809C I270T c.809T>G c.T809G I270S c.810T>G c.T810G I270M c.811G>A c.G811A G271S c.[811G>A; 937G>T] c.G811A/G937T G271S/D313Y c.812G>A c.G812A G271D c.812G>C c.G812C G271A c.814A>G c.A814G N272D c.818T>A c.T818A F273Y c.823C>A c.C823A L275I c.823C>G c.C823G L275V c.827G>A c.G827A S276N c.827G>C c.G827C S276T c.829T>G c.T829G W277G c.830G>T c.G830T W277L c.831G>T või c.831G>C c.G831T või c.G831C W277C c.832A>T c.A832T N278Y c.833A>T c.A833T N278I c.835C>G c.C835G Q279E c.838C>A c.C838A Q280K c.839A>G c.A839G Q280R c.839A>T c.A839T Q280L c.840A>T või c.840A>C c.A840T või c.A840C Q280H c.841G>C c.G841C V281L c.842T>A c.T842A V281E c.842T>C c.T842C V281A c.842T>G c.T842G V281G c.844A>G c.A844G T282A c.844A>T c.A844T T282S c.845C>T c.C845T T282I c.847C>G c.C847G Q283E

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.848A>T c.A848T Q283L c.849G>C c.G849C Q283H c.850A>G c.A850G M284V c.850A>T c.A850T M284L c.851T>C c.T851C M284T c.852G>C c.G852C M284I c.853G>A c.G853A A285T c.854C>G c.C854G A285G c.854C>T c.C854T A285V c.856C>G c.C856G L286V c.856C>T c.C856T L286F c.857T>A c.T857A L286H c.860G>T c.G860T W287L c.862G>C c.G862C A288P c.862G>T c.G862T A288S c.863C>G c.C863G A288G c.863C>T c.C863T A288V c.865A>C c.A865C I289L c.865A>G c.A865G I289V c.866T>C c.T866C I289T c.866T>G c.T866G I289S c.868A>C või c.868A>T c.A868C või c.A868T M290L c.868A>G c.A868G M290V c.869T>C c.T869C M290T c.870G>A või c.870G>C või c.G870A või c.G870C või M290I c.870G>T c.G870T c.871G>A c.G871A A291T c.871G>T c.G871T A291S c.872C>G c.C872G A291G c.874G>T c.G874T A292S c.875C>G c.C875G A292G c.877C>A c.C877A P293T c.880T>A c.T880A L294I c.880T>G c.T880G L294V c.881T>C c.T881C L294S c.882A>T c.A882T L294F c.883T>A c.T883A F295I c.883T>G c.T883G F295V c.884T>A c.T884A F295Y c.884T>C c.T884C F295S c.884T>G c.T884G F295C c.886A>G c.A886G M296V c.886A>T või c.886A>C c.A886T või c.A886C M296L c.887T>C c.T887C M296T c.888G>A või c.888G>T või c.G888A või c.G888T või M296I c.888G>C c.G888C c.889T>A c.T889A S297T c.892A>G c.A892G N298D

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.893A>C c.A893C N298T c.893A>G c.A893G N298S c.893A>T c.A893T N298I c.895G>A c.G895A D299N c.895G>C c.G895C D299H c.897C>G või c.897C>A c.C897G või c.C897A D299E c.898C>A c.C898A L300I c.898C>G c.C898G L300V c.898C>T c.C898T L300F c.899T>C c.T899C L300P c.901C>G c.C901G R301G c.902G>A c.G902A R301Q c.902G>C c.G902C R301P c.902G>T c.G902T R301L c.904C>A c.C904A H302N c.904C>G c.C904G H302D c.904C>T c.C904T H302Y c.905A>T c.A905T H302L c.907A>G c.A907G I303V c.907A>T c.A907T I303F c.908T>A c.T908A I303N c.908T>C c.T908C I303T c.908T>G c.T908G I303S c.911G>A c.G911A S304N c.911G>C c.G911C S304T c.911G>T c.G911T S304I c.916C>G c.C916G Q306E c.917A>C c.A917C Q306P c.917A>T c.A917T Q306L c.919G>A c.G919A A307T c.919G>C c.G919C A307P c.919G>T c.G919T A307S c.920C>A c.C920A A307D c.920C>G c.C920G A307G c.920C>T c.C920T A307V c.922A>C c.A922C K308Q c.922A>G c.A922G K308E c.923A>G c.A923G K308R c.923A>T c.A923T K308I c.924A>T või c.924A>C c.A924T või c.A924C K308N c.925G>A c.G925A A309T c.925G>C c.G925C A309P c.926C>A c.C926A A309D c.926C>T c.C926T A309V c.928C>A c.C928A L310I c.928C>G c.C928G L310V c.928C>T c.C928T L310F c.931C>A c.C931A L311I

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.931C>G c.C931G L311V c.934C>A c.C934A Q312K c.934C>G c.C934G Q312E c.935A>G c.A935G Q312R c.935A>T c.A935T Q312L c.936G>T või c.936G>C c.G936T või c.G936C Q312H c.937G>T c.G937T D313Y c.[937G>T; 1232G>A] c.G937T/G1232A D313Y/G411D c.938A>G c.A938G D313G c.938A>T c.A938T D313V c.939T>A c.T939A D313E c.940A>G c.A940G K314E c.941A>C c.A941C K314T c.941A>T c.A941T K314M c.942G>C c.G942C K314N c.943G>A c.G943A D315N c.943G>C c.G943C D315H c.943G>T c.G943T D315Y c.944A>C c.A944C D315A c.944A>G c.A944G D315G c.944A>T c.A944T D315V c.946G>A c.G946A V316I c.946G>C c.G946C V316L c.947T>C c.T947C V316A c.947T>G c.T947G V316G c.949A>C c.A949C I317L c.949A>G c.A949G I317V c.950T>C c.T950C I317T c.951T>G c.T951G I317M c.952G>A c.G952A A318T c.952G>C c.G952C A318P c.953C>A c.C953A A318D c.953C>T c.C953T A318V c.955A>T c.A955T I319F c.956T>C c.T956C I319T c.957C>G c.C957G I319M c.958A>C c.A958C N320H c.959A>C c.A959C N320T c.959A>G c.A959G N320S c.959A>T c.A959T N320I c.961C>A c.C961A Q321K c.962A>G c.A962G Q321R c.962A>T c.A962T Q321L c.963G>C või c.963G>T c.G963C või c.G963T Q321H c.964G>A c.G964A D322N c.964G>C c.G964C D322H c.965A>C c.A965C D322A c.965A>T c.A965T D322V

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.966C>A või c.966C>G c.C966A või c.C966G D322E c.967C>A c.C967A P323T c.968C>G c.C968G P323R c.970T>G c.T970G L324V c.971T>G c.T971G L324W c.973G>A c.G973A G325S c.973G>C c.G973C G325R c.973G>T c.G973T G325C c.974G>C c.G974C G325A c.974G>T c.G974T G325V c.976A>C c.A976C K326Q c.976A>G c.A976G K326E c.977A>C c.A977C K326T c.977A>G c.A977G K326R c.977A>T c.A977T K326M c.978G>C või c.978G>T c.G978C või c.G978T K326N c.979C>G c.C979G Q327E c.980A>C c.A980C Q327P c.980A>T c.A980T Q327L c.981A>T või c.981A>C c.A981T või c.A981C Q327H c.983G>C c.G983C G328A c.985T>A c.T985A Y329N c.985T>C c.T985C Y329H c.985T>G c.T985G Y329D c.986A>G c.A986G Y329C c.986A>T c.A986T Y329F c.988C>A c.C988A Q330K c.988C>G c.C988G Q330E c.989A>C c.A989C Q330P c.989A>G c.A989G Q330R c.990G>C c.G990C Q330H c.991C>G c.C991G L331V c.992T>A c.T992A L331H c.992T>C c.T992C L331P c.992T>G c.T992G L331R c.994A>G c.A994G R332G c.995G>C c.G995C R332T c.995G>T c.G995T R332I c.996A>T c.A996T R332S c.997C>G c.C997G Q333E c.998A>C c.A998C Q333P c.998A>T c.A998T Q333L c.1000G>C c.G1000C G334R c.1001G>A c.G1001A G334E c.1001G>T c.G1001T G334V c.1003G>T c.G1003T D335Y c.1004A>C c.A1004C D335A c.1004A>G c.A1004G D335G

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1004A>T c.A1004T D335V c.1005C>G c.C1005G D335E c.1006A>G c.A1006G N336D c.1006A>T c.A1006T N336Y c.1007A>C c.A1007C N336T c.1007A>G c.A1007G N336S c.1007A>T c.A1007T N336I c.1009T>G c.T1009G F337V c.1010T>A c.T1010A F337Y c.1010T>C c.T1010C F337S c.1010T>G c.T1010G F337C c.1011T>A c.T1011A F337L c.1012G>A c.G1012A E338K c.1013A>C c.A1013C E338A c.1013A>G c.A1013G E338G c.1013A>T c.A1013T E338V c.1014A>T c.A1014T E338D c.1015G>A c.G1015A V339M c.1016T>A c.T1016A V339E c.1016T>C c.T1016C V339A c.1021G>C c.G1021C E341Q c.1022A>C c.A1022C E341A c.1027C>A c.C1027A P343T c.1027C>G c.C1027G P343A c.1027C>T c.C1027T P343S c.1028C>T c.C1028T P343L c.1030C>G c.C1030G L344V c.1030C>T c.C1030T L344F c.1031T>G c.T1031G L344R c.1033T>C c.T1033C S345P c.1036G>T c.G1036T G346C c.1037G>A c.G1037A G346D c.1037G>C c.G1037C G346A c.1037G>T c.G1037T G346V c.1039T>A c.T1039A L347I c.1043C>A c.C1043A A348D c.1046G>C c.G1046C W349S c.1046G>T c.G1046T W349L c.1047G>C c.G1047C W349C c.1048G>A c.G1048A A350T c.1048G>T c.G1048T A350S c.1049C>G c.C1049G A350G c.1049C>T c.C1049T A350V c.1052T>A c.T1052A V351E c.1052T>C c.T1052C V351A c.1054G>A c.G1054A A352T c.1054G>T c.G1054T A352S c.1055C>G c.C1055G A352G

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1055C>T c.C1055T A352V c.1057A>T c.A1057T M353L c.1058T>A c.T1058A M353K c.1058T>C c.T1058C M353T c.1061T>A c.T1061A I354K c.1061T>G c.T1061G I354R c.1063A>C c.A1063C N355H c.1063A>G c.A1063G N355D c.1063A>T c.A1063T N355Y c.1064A>G c.A1064G N355S c.1066C>G c.C1066G R356G c.1066C>T c.C1066T R356W c.1067G>A c.G1067A R356Q c.1067G>C c.G1067C R356P c.1067G>T c.G1067T R356L c.1069C>G c.C1069G Q357E c.1072G>C c.G1072C E358Q c.1073A>C c.A1073C E358A c.1073A>G c.A1073G E358G c.1074G>T või c.1074G>C c.G1074T või c.G1074C E358D c.1075A>C c.A1075C I359L c.1075A>G c.A1075G I359V c.1075A>T c.A1075T I359F c.1076T>A c.T1076A I359N c.1076T>C c.T1076C I359T c.1076T>G c.T1076G I359S c.1078G>A c.G1078A G360S c.1078G>C c.G1078C G360R c.1078G>T c.G1078T G360C c.1079G>A c.G1079A G360D c.1079G>C c.G1079C G360A c.1082G>A c.G1082A G361E c.1082G>C c.G1082C G361A c.1084C>A c.C1084A P362T c.1084C>G c.C1084G P362A c.1084C>T c.C1084T P362S c.1085C>A c.C1085A P362H c.1085C>G c.C1085G P362R c.1085C>T c.C1085T P362L c.1087C>A c.C1087A R363S c.1087C>G c.C1087G R363G c.1087C>T c.C1087T R363C c.1088G>A c.G1088A R363H c.1088G>T c.G1088T R363L c.1090T>C c.T1090C S364P c.1091C>G c.C1091G S364C c.1093T>A c.T1093A Y365N c.1093T>G c.T1093G Y365D

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1094A>C c.A1094C Y365S c.1094A>T c.A1094T Y365F c.1096A>C c.A1096C T366P c.1096A>T c.A1096T T366S c.1097C>A c.C1097A T366N c.1097C>T c.C1097T T366I c.1099A>C c.A1099C I367L c.1099A>T c.A1099T I367F c.1101C>G c.C1101G I367M c.1102G>A c.G1102A A368T c.1102G>C c.G1102C A368P c.1103C>G c.C1103G A368G c.1105G>A c.G1105A V369I c.1105G>C c.G1105C V369L c.1105G>T c.G1105T V369F c.1106T>C c.T1106C V369A c.1106T>G c.T1106G V369G c.1108G>A c.G1108A A370T c.1108G>C c.G1108C A370P c.1109C>A c.C1109A A370D c.1109C>G c.C1109G A370G c.1109C>T c.C1109T A370V c.1111T>A c.T1111A S371T c.1112C>G c.C1112G S371C c.1117G>A c.G1117A G373S c.1117G>T c.G1117T G373C c.1118G>C c.G1118C G373A c.1120A>G c.A1120G K374E c.1121A>C c.A1121C K374T c.1121A>G c.A1121G K374R c.1121A>T c.A1121T K374I c.1123G>C c.G1123C G375R c.1124G>A c.G1124A G375E c.1124G>C c.G1124C G375A c.1126G>A c.G1126A V376M c.1126G>C c.G1126C V376L c.1127T>A c.T1127A V376E c.1127T>G c.T1127G V376G c.1129G>A c.G1129A A377T c.1129G>C c.G1129C A377P c.1129G>T c.G1129T A377S c.1130C>G c.C1130G A377G c.1135A>G c.A1135G N379D c.1136A>C c.A1136C N379T c.1136A>T c.A1136T N379I c.1137T>A c.T1137A N379K c.1138C>A c.C1138A P380T c.1138C>G c.C1138G P380A

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1139C>A c.C1139A P380H c.1139C>G c.C1139G P380R c.1139C>T c.C1139T P380L c.1142C>A c.C1142A A381D c.1147T>A c.T1147A F383I c.1148T>A c.T1148A F383Y c.1148T>G c.T1148G F383C c.1150A>T c.A1150T I384F c.1151T>C c.T1151C I384T c.1152C>G c.C1152G I384M c.1153A>G c.A1153G T385A c.1154C>T c.C1154T T385I c.1156C>A c.C1156A Q386K c.1157A>T c.A1157T Q386L c.1158G>C c.G1158C Q386H c.1159C>A c.C1159A L387I c.1159C>T c.C1159T L387F c.1160T>A c.T1160A L387H c.1160T>G c.T1160G L387R c.1162C>A c.C1162A L388I c.1162C>G c.C1162G L388V c.1162C>T c.C1162T L388F c.1163T>A c.T1163A L388H c.1163T>G c.T1163G L388R c.1168G>A c.G1168A V390M c.1171A>C c.A1171C K391Q c.1171A>G c.A1171G K391E c.1172A>C c.A1172C K391T c.1172A>G c.A1172G K391R c.1172A>T c.A1172T K391I c.1173A>T c.A1173T K391N c.1174A>G c.A1174G R392G c.1174A>T c.A1174T R392W c.1175G>A c.G1175A R392K c.1175G>C c.G1175C R392T c.1175G>T c.G1175T R392M c.1177A>C c.A1177C K393Q c.1177A>G c.A1177G K393E c.1178A>C c.A1178C K393T c.1179G>C c.G1179C K393N c.1180C>A c.C1180A L394I c.1181T>A c.T1181A L394Q c.1181T>C c.T1181C L394P c.1181T>G c.T1181G L394R c.1183G>C c.G1183C G395R c.1184G>A c.G1184A G395E c.1184G>C c.G1184C G395A c.1186T>A c.T1186A F396I

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1186T>G c.T1186G F396V c.1187T>G c.T1187G F396C c.1188C>G c.C1188G F396L c.1189T>A c.T1189A Y397N c.1189T>C c.T1189C Y397H c.1190A>C c.A1190C Y397S c.1190A>G c.A1190G Y397C c.1190A>T c.A1190T Y397F c.1192G>A c.G1192A E398K c.1192G>C c.G1192C E398Q c.1193A>G c.A1193G E398G c.1195T>A c.T1195A W399R c.1195T>G c.T1195G W399G c.1198A>C c.A1198C T400P c.1198A>G c.A1198G T400A

c.1198A>T c.A1198T T400S c.1199C>A c.C1199A T400N c.1199C>T c.C1199T T400I c.1201T>A c.T1201A S401T c.1201T>G c.T1201G S401A c.1202_1203insGACTTC c.1202_1203insGACTTC p.T400_S401dup c.1202C>T c.C1202T S401L c.1204A>G c.A1204G R402G c.1204A>T c.A1204T R402W c.1205G>C c.G1205C R402T c.1205G>T c.G1205T R402M c.1206G>C c.G1206C R402S c.1207T>G c.T1207G L403V c.1208T>C c.T1208C L403S c.1209A>T c.A1209T L403F c.1210A>G c.A1210G R404G c.1211G>A c.G1211A R404K c.1211G>C c.G1211C R404T c.1211G>T c.G1211T R404I c.1212A>T c.A1212T R404S c.1213A>G c.A1213G S405G c.1216C>G c.C1216G H406D c.1217A>T c.A1217T H406L c.1218C>G c.C1218G H406Q c.1219A>T c.A1219T I407L c.1220T>C c.T1220C I407T c.1221A>G c.A1221G I407M c.1222A>C c.A1222C N408H c.1222A>G c.A1222G N408D c.1222A>T c.A1222T N408Y c.1223A>C c.A1223C N408T c.1225C>A c.C1225A P409T

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1225C>G c.C1225G P409A c.1225C>T c.C1225T P409S c.1226C>T c.C1226T P409L c.1228A>G c.A1228G T410A c.1228A>T c.A1228T T410S c.1229C>T c.C1229T T410I c.1231G>A c.G1231A G411S c.1231G>T c.G1231T G411C c.1232G>A c.G1232A G411D c.1232G>C c.G1232C G411A c.1232G>T c.G1232T G411V c.1234A>C c.A1234C T412P c.1234A>G c.A1234G T412A c.1234A>T c.A1234T T412S c.1235C>A c.C1235A T412N c.1235C>T c.C1235T T412I c.1237G>A c.G1237A V413I c.1237G>T c.G1237T V413F c.1238T>G c.T1238G V413G c.1240T>G c.T1240G L414V c.1242G>C c.G1242C L414F c.1243C>A c.C1243A L415I c.1244T>A c.T1244A L415H c.1246C>G c.C1246G Q416E c.1247A>T c.A1247T Q416L c.1248G>C c.G1248C Q416H c.1249C>A c.C1249A L417I c.1252G>A c.G1252A E418K c.1252G>C c.G1252C E418Q c.1253A>C c.A1253C E418A c.1253A>G c.A1253G E418G c.1254A>T c.A1254T E418D c.1255A>G c.A1255G N419D c.1255A>T c.A1255T N419Y c.1256A>C c.A1256C N419T c.1256A>G c.A1256G N419S c.1256A>T c.A1256T N419I c.1258A>C c.A1258C T420P c.1258A>T c.A1258T T420S c.1259C>A c.C1259A T420K c.1259C>G c.C1259G T420R c.1261A>G c.A1261G M421V c.1261A>T c.A1261T M421L c.1262T>A c.T1262A M421K c.1262T>C c.T1262C M421T c.1262T>G c.T1262G M421R c.1263G>C c.G1263C M421I c.1265A>C c.A1265C Q422P

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus (pikk) Nukleotiidi muutus (lühike) Valgu järjestuse c.1267A>T c.A1267T M423L c.1268T>A c.T1268A M423K c.1268T>C c.T1268C M423T c.1269G>C c.G1269C M423I c.1271C>T c.C1271T S424L c.1275A>C c.A1275C L425F c.1279G>A c.G1279A D427N c.1286T>G c.T1286G L429R

Farmakodünaamilised toimed

II faasi farmakodünaamika uuringutes suurenes üldiselt Galafoldiga ravimise tulemusel enamikul patsientidest endogeense α-Gal A aktiivsus leukotsüütides, samuti nahas ja neerudes. Ravile alluvate mutatsioonidega patsientidel täheldati uriinis ja neerude interstitsiaalsetes kapillaarides GL-3 sisalduse vähenemise tendentsi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Galafoldi kliinilist efektiivsust ja ohutust hinnati kahes keskses III faasi kliinilises uuringus ja kahes kliinilises avatud jätku-uuringus. Kõik patsiendid said Galafoldi ülepäeviti soovitatavas annuses ehk 123 mg.

Esimene III faasi kliiniline uuring (ATTRACT) oli randomiseeritud avatud võrdlusravimiga uuring, milles hinnati Galafoldi efektiivsust ja ohutust võrreldes ensüümasendusraviga (beeta-agalsidaas, alfa-agalsidaas) 52 Fabry tõvega mees- ja naispatsiendil, kes olid enne kliinilises uuringus osalemist saanud ensüümasendusravi ja kellel olid ravile alluvad mutatsioonid (ensüümasendusravi saanute kliiniline uuring). Kliiniline uuring koosnes kahest perioodist. Esimesel perioodil (18 kuud) randomiseeriti varem ensüümasendusravi saanud patsiendid üleminekule ensüümasendusravilt Galafoldi kasutamisele või ensüümasendusraviga jätkamisele. Teine periood oli valikuline 12 kuud kestnud avatud jätku-uuring, milles manustati kõikidele uuringus osalejatele Galafoldi. Teine III faasi kliiniline uuring (FACETS) oli 6-kuuline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (kuni 6. kuu lõpuni), millele järgnes 18-kuuline avatud periood, et hinnata Galafoldi ohutust ja efektiivsust 50 Fabry tõvega mees- ja naispatsiendil, kes ei olnud varem ensüümasendusravi saanud või olid varem seda ravi saanud, aga ravi oli lõppenud vähemalt 6 kuud tagasi, ning kellel olid ravile alluvad mutatsioonid (ensüümasendusravi mittesaanute uuring).

Esimeses avatud jätku-uuringus (AT1001-041) osalesid II ja III faasi uuringute patsiendid ja see on lõpetatud. Turustatava migalastaadi 123 mg annust ülepäeva saanud patsiendid olid uuringu AT1001-041 lõpetamisel kasutanud ravimit keskmiselt 3,57 (±1,23) aastat (n = 85). Maksimaalne kasutamisaeg oli 5,6 aastat.

Teises kliinilises avatud jätku-uuringus (AT1001-042) osalevad patsiendid, kes on üle tulnud kas avatud jätku-uuringust AT1001-041 või otse III faasi uuringust ATTRACT. Turustatava Galafold 123 mg ülepäeva saanud patsiendid olid uuringu jooksul kasutanud ravimit keskmiselt 32,3 (±12,3) kuud (n = 82). Maksimaalne kasutamisaeg oli 51,9 kuud. Neerufunktsioon

Ensüümasendusravi saanute kliinilises uuringus jäi neerufunktsioon stabiilseks kuni 18 kuud kestnud ravi ajal Galafoldiga. Keskmine aastane eGFR muutus oli -0,40 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -2,272, 1,478; n = 34) Galafoldi rühmas võrreldes -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -3,636, 1,575; n = 18) ensüümasendusravi saanute rühmas. Keskmine eGFR aastane muutus algtasemega võrreldes oli Galafoldiga 30 kuud ravitud patsientidel -1,72 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -2,653, -0,782; n = 31). Ensüümasendusravi mittesaanute kliinilises uuringus ja avatud jätku-uuringus jäi kuni 5 aastat kestnud Galafoldi-ravi ajal neerufunktsioon stabiilseks. Pärast keskmiselt 3,4 aastat kestnud ravi oli keskmine aastane eGFR muutus -0,74 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -1,89, 0,40; n = 41). Esialgse 6-kuulise CKD-EPI platseebokontrolliga perioodi kestel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi. eGFR muutuse aastapõhised andmed koondati ensüümasendusravi mittesaanud patsientide ja CKD-EPI ensüümasendusravi varem saanud patsientide kohta, kellel esines võimalikke mutatsioone; aastapõhised tulemused näitasid neerufunktsiooni stabiilsust kuni 8,6 aasta jooksul. Pärast keskmist 5,2-aastast kestust oli ensüümasendusravi mittesaanud keskmine muutus algväärtusest -1,71 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,83; -0,60; n = 47). Pärast keskmist 4,3-aastast kestust oli ensüümasendusravi varem saanud patsientide keskmine muutus algväärtusest -1,78 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -3,76; 0,20; n = 49). Vasaku vatsakese massi indeks (LVMI) Pärast 18-kuulist ravi Galafoldiga oli ensüümasendusravi saanute rühmas LVMI statistiliselt oluliselt vähenenud (p < 0,05). Algtaseme väärtus oli Galafoldi ravirühmas 95,3 g/m2 ja ensüümasendusravi saanute rühmas 92,9 g/m2 ning LVMI keskmine muutus algtasemega võrreldes oli 18. kuuks Galafoldi kasutamisel -6,6 (95% usaldusvahemik: -11,0, -2,1; n = 31) ja ensüümasendusravi puhul -2,0 (95% usaldusvahemik: -11,0, 7,0; n = 13). Vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMI (g/m2) muutus 18. kuul võrreldes algväärtusega (naistel LVMI algväärtus > 95 g/m2 ja meestel LVMI algväärtus > 115 g/m2) -8,4 (95% usaldusvahemik: -15,7, 2,6; n = 13) Galafoldi ja 4,5 (95% usaldusvahemik: -10,7, 18,4; n = 5) ensüümasendusraviga. Pärast 30 kuud kestnud ravi Galafoldiga oli LVMi keskmine muutus algtasemega võrreldes -3,8 (95% usaldusvahemik: -8,9, 1,3; n = 28) ja algtasemel vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMi keskmine muutus algtasemega võrreldes -10,0 (95% usaldusvahemik: -16,6, -3,3; n = 10). Ensüümasendusravi mittesaanute kliinilises uuringus andis Galafold tulemuseks statistiliselt olulise LVMI vähenemise (p < 0,05); keskmine LVMI muutus 18. kuni 24. kuul võrreldes algväärtusega oli -7,7 (95% usaldusvahemik: -15,4, -0,01; n = 27). Pärast avatud jätku-uuringus tehtud järelkontrolli oli keskmine LVMI muutus võrreldes algväärtusega 36. kuul -8,3 (95% usaldusvahemik: -17,1, 0,4; n = 25) ja 48. kuul -9,1 (95% usaldusvahemik: -20,3, 2,0; n = 18). Uuringu alguses vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMI (g/m2) keskmine muutus 18. kuni 24. kuul võrreldes algväärtusega (naistel LVMI algväärtus > 95 g/m2 ja meestel LVMI algväärtus > 115 g/m2) -18,6 (95% usaldusvahemik: -38,2, 1,0; n = 8). Pärast avatud jätku- uuringus tehtud järelkontrolli oli uuringu alguses vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientide keskmine LVMI muutus võrreldes algväärtusega 36. kuul -30,0 (95% usaldusvahemik: -57,9, -2,2; n = 4) ja 48. kuul -33,1 (95% usaldusvahemik: -60,9, -5,4; n = 4). Esialgse 6-kuulise platseebokontrolliga perioodi kestel ei täheldatud LVMI-s kliiniliselt olulisi erinevusi. Ensüümasendusravi varem saanud patsientide ja ensüümasendusravi mittesaanud patsientide kliinilistes uuringutes, pärast avatud jätku-uuringu AT1001-042, oli LVMI keskmine muutus AT1001-042 algväärtusest vastavalt 1,2 g/m2 (95% CI: -5,3; 7,7; n = 15) ja -5,6 g/m2 (95% CI: -28,5; 17,2; n=4), seda patsientide puhul, kes said Galafoldi keskmiselt 2,4 ja 2,9 aastat (vastavalt kuni 4,0 ja 4,3 aastat). Haiguse substraat

Ensüümasendusravi saanute kliinilises uuringus lyso-Gb plasmakontsentratsioonid veidi tõusid, kuid jäid väikeseks ravile alluva mutatsiooniga patsientidel, keda raviti Galafoldiga kogu uuringu 30 kuu jooksul. Ka

kuni 18 kuu jooksul ensüümasendusravi saanud patsientidel jäid lyso-Gb plasmakontsentratsioonid väikeseks. Ensüümasendusravi mittesaanute kliinilises uuringus vähendas Galafold ravile alluva mutatsiooniga patsientidel statistiliselt olulisel määral lyso-Gb plasmakontsentratsiooni ja GL-3 inklusioone neerude interstitsiaalsetes kapillaarides. 1. etapis Galafoldi rühma randomiseeritud patsientidel täheldati 6. kuul GL-3 interstitsiaalsetesse kapillaaridesse keskmise ladestumise (–0,25 ±0,10; –39%) statistiliselt oluliselt suuremat vähenemist (± keskväärtuse standardviga) võrreldes platseeboga (+0,07 ±0,13; +14%) (p = 0,008). 1. etapis platseeborühma randomiseeritud patsientidel, kes viidi 6. kuul üle Galafoldile (2. etapp), täheldati 12. kuul samuti statistiliselt olulist GL-3 inklusioonide vähenemist neerude interstitsiaalsetes kapillaarides (-0,33 ±0,15; -58%) (p = 0,014). 12-kuulise ravi ajal Galafoldiga täheldati GL-3 sisalduse kvalitatiivset vähenemist eri tüüpi neerurakkudes – vastavalt podotsüütides, mesangiaalsetes rakkudes ja päsmakeste endoteelirakkudes. Kliinilised liittulemused Ensüümasendusravi saanute kliinilise uuringu renaalseid, kardiaalseid ja tserebrovaskulaarseid tüsistusi või surma hõlmava kliinilise liittulemuse analüüsi kohaselt oli Galafoldi ravirühmas nende juhtude esinemissagedus 18 kuu jooksul 29% võrreldes 44%-ga ensüümasendusravi saanute rühmas. Galafoldiga ravitud patsientidel oli nende juhtude esinemissagedus 30 kuu jooksul (32%) sarnane sagedusega 18 kuu jooksul.

Patsiendi hinnang ravitulemusele – seedetrakti sümptomite hindamisskaala

Ensüümasendusravi mittesaanute kliinilises uuringus näitas seedetrakti sümptomite hindamisskaala, et patsientidel, kellel esinesid uuringu alguses seedetrakti sümptomid, kaasnes Galafoldi-raviga kõhulahtisuse ja refluksi sümptomite statistiliselt oluline (p < 0,05) paranemine algväärtusest kuni 6. kuuni võrreldes platseeboga. Avatud jätku-uuringu ajal täheldati statistiliselt olulist (p < 0,05) paranemist võrreldes kõhulahtisuse ja seedehäirete sümptomite algväärtustega, paranes ka kõhukinnisus. Lapsed

Uuringus AT1001-020, mis oli üheaastane IIIb faasi avatud, kontrollrühmata, mitmekeskuseline uuring, hinnati migalastaadi ohutust, farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja efektiivsust 21-l Fabry tõvega noorukil (12 kuni < 18 aasta vanused ja kehakaaluga ≥ 45 kg), kellel olid alfagalaktosidaas A-d (GLA) kodeeriva geeni ravile alluvad mutatsioonid. Uuringus osalejad kas ei olnud varem ensüümasendusravi saanud või neil oli ensüümasendusravi lõpetatud vähemalt 14 päeva enne skriinimist. Keskmine aastate arv alates Fabry tõve diagnoosimisest oli 9,6 (±4,25) aastat.

1 aasta möödumisel olid efektiivsusega seotud tulemused noorukitel, kellel kasutati sama annustamisskeemi kui täiskasvanutel, kooskõlas neerude, südame ja farmakodünaamikaga seotud tulemuste osas ning patsientide hinnangutes ravitulemustele. Üldine keskmine (standardhälve) eGFR-i muutus ravieelsega võrreldes oli -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Üldine keskmine (standardhälve) LVMI muutus ravieelsega võrreldes oli -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). LVMI vähenes 10 uuringus osalejal ja suurenes 8 uuringus osalejal, kuid kõik uuringus osalejad jäid 12 kuu möödudes normaalsetesse piiridesse. Ravieelne plasma lyso-Gb oli 12,00 ng/ml ja plasma lyso-Gb keskmine (standardhälve) üldine muutus ravieelsega 3 3 võrreldes oli -0,06 (32,9) (n = 19). Ensüümasendusravi varem mittesaanud uuringus osalejatel täheldati plasma lyso-Gb vähenemist ravieelsega võrreldes (mediaan -2,23 ng/ml, n = 9) ning varem ensüümasendusravi saanud uuringus osalejatel jäid need sisaldused üldjuhul stabiilseks (mediaan 0,54 ng/ml, n = 10). Patsientide hinnangutes ravitulemustele märkimisväärseid muutusi ei olnud. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Galafoldiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Fabry tõve ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Migalastaatvesinikkloriidi ühekordse suukaudse 150 mg annuse manustamisel või ühekordse 150 mg intravenoosse infusiooni manustamisel kahe tunni jooksul oli absoluutne biosaadavus (AUC) ligikaudu 75%. Pärast ühekordset suukaudset 150 mg migalastaatvesinikkloriidi lahuse annust saabus tippkontsentratsioon plasmas ligikaudu kolme tunni pärast. Migalastaatvesinikkloriidi suukaudsete annuste 50 kuni 1250 mg manustamisel suurenesid täiskasvanutel migalastaadi plasmaekspositsioon (AUC ) ja C annusega proportsionaalselt. Migalastaadi manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga või üks tund enne suure rasvasisaldusega või kerget toitu või üks tund pärast kerget toitu vähenes migalastaadi keskmine koguekspositsioon (AUC0-∞) oluliselt (37% kuni 42%) ning migalastaadi keskmine suurim ekspositsioon (Cmax) 15% kuni 40% võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõik 4.2). Võrreldes migalastaadi ühekordse annuse veega manustamisega vähendas manustamine koos kohviga, mis sisaldas ligikaudu 190 mg kofeiini, oluliselt migalastaadi süsteemset kontsentratsiooni (AUC vähenes keskmiselt 55% ja C keskmiselt 60%). Migalastaadi imendumiskiirust (t ) kofeiiniga manustamine max max veega manustamisega võrreldes ei mõjutanud. Migalastaadi võtmisel koos looduslike (sahharoos) ja kunstlike (aspartaam või atsesulfaam K) magusainetega koostoimeid ei täheldatud (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Jaotumine Tervetel vabatahtlikel oli migalastaadi jaotusruumala (Vz/F) pärast suukaudseid suurenevaid üksikannuseid (25...675 mg migalastaatvesinikkloriidi) vahemikus 77...133 l. See näitab migalastaadi head kudedesse jaotuvust, mis on suurem kui keha veesisaldus kokku (42 liitrit). Pärast [14C]-migalastaatvesinikkloriidi manustamist ei tuvastatud kontsentratsioonivahemikus 1...100 M seonduvust plasmavalkudega. Biotransformatsioon

In vivo andmete alusel on migalastaat UGT substraat, mis on vähetähtis eritumisrada. Migalastaat ei ole P-glükoproteiini (P-gP) substraat in vitro ning migalastaadi mõjutatus tsütokroom P450-ga seotud ravimite koostoimetest on ebatõenäoline. Tervetel meessoost vabatahtlikel 150 mg [14C]-migalastaatvesinikkloriidiga tehtud farmakokineetikauuringus ilmnes, et 99% plasmas määratud radiomärgistatud annusest koosnes migalastaadist muutumatul kujul (77%) ja selle 3-dehüdrogeenitud O-glükuroniidiga konjugeeritud metaboliitidest M1–M3 (13%). Ligikaudu 9% koguradioaktiivsusest oli määramata.

Eritumine

Tervetel meessoost vabatahtlikel 150 mg [14C]-migalastaatvesinikkloriidiga tehtud farmakokineetikauuringus ilmnes, et ligikaudu 77% radiomärgistatud annusest leiti uriinist, sellest 55% eritus migalastaadina muutumatul kujul ja 5% kokku metaboliitide M1, M2 ja M3-na. Ligikaudu 3% proovi kogu radioaktiivsusest eritus määramata komponentidena. Ligikaudu 20% radiomärgistatud koguannusest eritus väljaheitega, ainus määratav komponent oli migalastaat muutumatul kujul. Pärast suurenevaid suukaudseid üksikannuseid (25...675 mg migalastaatvesinikkloriidi) kliirensi tendentse (CL/F) ei tuvastatud. 150 mg annuse juures oli CL/F ligikaudu 11...14 l/h. Pärast samade annuste manustamist oli keskmine eritumise poolväärtusaeg (t1/2) vahemikus 3...5 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Galafoldi ei ole uuritud Fabry tõvega patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on alla 30 ml/min/1,73 m2. Galafoldi üksikannuste uuringus Fabry tõveta uuritavatel, kellel oli erineva raskusastmega neerupuudulikkus, suurenes raske neerukahjustusega osalejatel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ekspositsioon 4,3 korda.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuringuid tehtud. Arvestades metabolismi ja eritumise radu, ei mõjuta halvenenud maksafunktsioon eeldatavasti migalastaadi farmakokineetikat. Eakad (üle 65-aastased)

Galafoldi kliinilistes uuringutes osales väike arv 65-aastaseid ja vanemaid patsiente. Vanuse mõju migalastaadi plasmakliirensile hinnati ensüümasendusravi mittesaanutel tehtud uuringupopulatsiooni farmakokineetika analüüsis. Kliirensi erinevus ≥ 65-aastaste ja < 65-aastaste Fabry tõvega patsientide vahel oli 20%, mida ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Lapsed

Migalastaadi farmakokineetikat iseloomustati 20 Fabry tõvega noorukist uuringus osalejal (12 kuni < 18 aastat, kehakaaluga ≥ 45 kg), kellel kasutati avatud IIIb faasi uuringus (AT1001-020) sama annustamisskeemi kui täiskasvanutel (123 mg migalastaadi kapsel ülepäeviti).

Kontsentratsiooni bioekvivalentsuse hindamist modelleeriti noorukitest uuringus osalejatel (12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 45 kg, kellele manustati 123 mg migalastaati üks kord ööpäevas ülepäeviti, võrreldes sama annustamiskeemi saanud täiskasvanutega. Noorukitest uuringus osalejatel (12 kuni < 18 aastat) mudelis saadud AUC -d olid sarnased täiskasvanutel saadud kontsentratsioonidega. Sugu Migalastaadi farmakokineetilistes omadustes ei täheldatud olulisi erinevusi tervete vabatahtlike ega Fabry tõvega mees- ja naissoost patsientide seas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniliste üksik- ja korduvannuste uuringute andmed ei viita spetsiifilisele ohule inimesel, v.a migalastaatraviga seotud mööduv ja täielikult pöörduv viljatus isasrottidel. Migalastaatraviga seotud viljatust täheldati kliiniliselt olulise ekspositsiooni korral. Täielik pöörduvus ilmnes neli nädalat pärast annustamise lõpetamist. Prekliiniliselt on pärast ravi teiste iminosahhariididega kirjeldatud samasuguseid leide. Küülikute embrüo- ja fetotoksilisuse uuringu leiud, sealhulgas embrüo või loote surm, loote keskmise kehakaalu langus, hilinenud luustumine ja luustiku väheoluliste väärarendite veidi suurem esinemissagedus ilmnesid ainult emasloomale toksiliste annustega. 104-nädalases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati kliiniliselt efektiivse annusega saavutatavast ekspositsioonist (AUC) 19 korda suuremate annuste juures isasloomadel kõhunäärmesaarekeste rakkude adenoomide suuremat esinemissagedust. See on ad libitum toidetud isasrottidel levinud spontaanne tuumor. Et puuduvad samasugused leiud emasrottidel, Tg.rasH2 hiirte genotoksilisuse katsete seerias ja kantserogeensuse uuringutes ning närilistel ja ahvidel ei ole kõhunäärme kasvajaeelseid muutusi avastatud, ei peeta seda isasrottide kohta tehtud tähelepanekut raviga seotuks ja selle tähtsus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

Trükitint

Šellak Must raudoksiid Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PE/PCTFE/alumiinium) Pakendis on 14 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Iirimaa Tel: +353 (0) 1 588 0836 Faks: +353 (0) 1 588 6851 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1082/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Galafold 123 mg kõvakapslid migalastaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab migalastaatvesinikkloriidi, mis vastab 123 mg migalastaadile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

14 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ärge sööge toitu ega tarbige kofeiini vähemalt 2 tundi enne ja 2 tundi pärast ravimi võtmist, et olla vähemalt 4 tundi söömata. Võtke ravimit iga päev ühel ja samal kellaajal. Neelake kapsel tervelt alla. Ärge tükeldage, purustage ega närige kapslit. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Võtke Galafoldi kapsel ülepäeviti. Neil päevadel, kui te Galafoldi ei võta, suruge blisterümbrisest välja perforeeritud ring.

Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval 1 2 3 4 5 6 7 8 Galafold Ärge Galafold Ärge Galafold Ärge Galafold Ärge Korda Päeval võtke Päeval võtke Päeval võtke Päeval võtke režiimi Galafoldi Galafoldi Galafoldi Galafoldi

Kuidas kapslit välja võtta

Pakendi infolehe lugemiseks skaneerige kood. Lisatakse QR-kood + www.galafoldsmpc.co.uk

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1082/001

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

galafold 123 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHEPAKENDIL

BLISTERÜMBRIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Galafold 123 mg kõvakapslid migalastaat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Amicus Therapeutics Europe Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

Lisateave on pakendi infolehel.

Päevadel, kui te Galafoldi ei võta, suruge välja perforeeritud ring.

Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval Päeval 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27

Galafoldi võetakse ülepäeviti.

Alustamise kuupäev:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHEPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU